Комбінована дозована форма, що містить тамсулозин та інгібітор тестостерон-5a-редуктази

Реферат: Винахід стосується комбінована дозована форма, що містить тамсулозин, фізично відокремлений від інгібітора тестостерон-5α-редуктази, де згадана комбінована дозована форма містить внутрішню капсулу, наповнену інгібітором тестостерон-5а-редуктази, і зовнішню капсулу, що повністю покриває внутрішню капсулу, де простір між внутрішньою капсулою і зовнішньою капсулою заповнений тамсулозином у формі множини пелет, що містять гідрохлорид тамсулозину, однорідно диспергований в матриці носія, в якій (і) згадані пелети в множині мають розмір менше ніж приблизно 1,4 мм і, переважно, принаймні 90 % пелет мають розмір більше ніж 0,30 мм; і (іі) середній вміст гідрохлориду тамсулозину в множині пелет становить приблизно 0,15 - 3,00 масових відсотків, що обраховано на основі сухих пелет. UA 99678 C2 (12) UA 99678 C2 UA 99678 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Представлений винахід відноситься до покритих тамсулозинвмісних пелет і до одиничних дозованих форм, виготовлених з них. Тамсулозин є спільною назвою для (R)-5-[2-[[2-(2-етоксифенокси)етил]-аміно]пропіл]-2метокси-бензолсульфонаміду формули (1). Він розкривається в документах ЕР 34432 і US 4731478 як фармацевтично активна речовина, яка має альфа-адренергічну блокувальну активність, яка корисна для лікування серцевої недостатності і доброякісної гіперплазії передміхурової залози. Медикаменти з гідрохлориду тамсулозину продаються на ринку під різними торгівельними назвами, які включають FLOMAX® (Boehringer Ingelheim) в США, HARNAL® (Yamanouchi) в Японії та OMNIC® (Yamanouchi) в Європі, для лікування симптомів доброякісної гіперплазії передміхурової залози (також відомої як ВРН), таких як проблеми з об'ємом сечі та частотою сечовипускання. Затверджені лікарські препарати включають капсульну дозовану форму для перорального призначення, яка містить 0,4 мг гідрохлориду тамсулозину в певній кількості пелет. Капсула забезпечує контрольоване вивільнення тамсулозину з пелет і є щоденною дозованою формою, хоча, в разі потреби, можуть використовуватися дві капсули, тобто, максимальна щоденна доза, що становить 0,8 мг. Продукт документа US 4772475 наведений серед Затверджених Адміністрацією США по Харчовим і Лікарським препаратам з Терапевтичними Еквівалентами ("Помаранчева Книга"), як той, що відповідає препарату FLOMAX®. Документ US 4772475 (ЕР 194838, ЕР 533297) розкриває фармацевтичні дозовані форми з контрольованим вивільненням, які містять багато гранульних одиниць, які містять тамсулозин, мікрокристалічну целюлозу і агент для контролю вивільнення. Гранулят поступово вивільняє тамсулозин з своєї матриці. Патент натякає, що ентеросолюбильне покриття непотрібне. Документ WO 2004/043449 компанії Synthon розкриває фармацевтичну пелетну композицію, яка містить тамсулозин як активний інгредієнт і має переважний покривний шар для одержання профілю подовженого вивільнення. Кожна пелета має ядро, яке має діаметр 0,1-1,5 мм і містить сіль тамсулозину, інертний носій, що формує пелету, агент для контролю вивільнення і необов'язково воду. Кожне ядро пелети оточене зовнішнім шаром покриття, який містить фармацевтично прийнятний стійкий до кислоти полімер в кількості, обрахованій на основі ядра сухої пелети, тобто в інтервалі 1-25 мас.%. Певна кількість пелет має профіль вивільнення при розчиненні в модельованій шлунковій текучій субстанції з використанням способу згідно з Європейською Фармакопеєю, у якому використовують корзинний пристрій (Ph. Eur. basket method) з швидкістю обертання корзини 100 об/хв., який включає вивільнення менше ніж 25 % тамсулозину протягом перших двох годин. Переважно ядро пелети містить від 0,05 до 5,0 % солі тамсулозину (обраховано для гідрохлориду тамсулозину). Маса зовнішнього шару покриття переважно становить 8-12 %, обрахованих на основі ядра сухої пелети. Усі відсотки є масовими. В консервативному лікуванні часто вважається корисним призначати тамсулозин разом з іншою активною речовиною. Такою іншою речовиною міг би бути той же або інший терапевтичний клас сполук і вона може діяти синергічно з тамсулозином. Зазвичай, можна окремо призначати дві активні речовини, проте в деяких випадках вигідніше призначати фіксовану порцію тамсулозину і іншого лікарського засобу в єдиній дозованій формі. Багато таких пропозицій розкрито в попередньому рівні техніки. Згідно з представленим медичним досвідом, терапевтичний ефект тамсулозину добре відомий, коли його призначають в полімерній матриці, яка змінює швидкість його вивільнення в текучих субстанціях тіла згідно з терапевтичними вимогами, завдяки чому швидкість вивільнення в шлунку є обмеженою. Таким чином, представлення тамсулозину у формі покритих монолітних пелет, як запропоновано в документі WO 2004/043449 компанії Synthon, завдяки чому матеріал покриття запобігає вивільненню тамсулозину в шлунку, а матеріал матриці змінює процес вивільнення тамсулозину в кишечнику, є вигідною формою з терапевтичної точки зору і повинне також зберігатися у комбінованій дозованій формі. Однак, з іншого боку, другий лікарський засіб, який повинен призначатися сумісно, може вимагати швидкості вивільнення, яку неможливо одержати, коли такий лікарський засіб повинен просто додаватися до тамсулозину в матриці пелети. На додаток до цього, другий лікарський засіб 1 UA 99678 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 може вступати в реакцію з тамсулозином або з матеріалом матриці з наданням небажаних побічних продуктів і домішок. По-третє, другий лікарський засіб може мати властивості, які повинні не дозволяти формувати з нього пелети. У такому випадку, обидва лікарські засоби, хоча й вони призначаються разом і одночасно, повинні призначатися у фізично відокремлених композиціях в кінцевій дозованій формі. Наприклад, відомо, що активна речовина, яка могла б призначатися сумісно з тамсулозином в консервативному лікуванні, наприклад у лікуванні доброякісної гіперплазії передміхурової залози, є інгібітором тестостерон-5-редуктази, наприклад фінастеридом або дутастеридом. Документ WO 03090753 натякає на можливість комбінованого медикаменту з тамсулозину і фінастериду або дутастериду, однак, він не наводить прикладу реальної комбінованої композиції, яка повинна реально бути терапевтично ефективною і повинна мати різні фізичні властивості обох сполук. Документ WO 2006055659 пропонує композицію фіксованої дози (FDC) дутастериду і тамсулозину, у якій дутастерид представлений у вигляді м'якого гелю, а тамсулозин представлений у формі кульок, які містять багатошарову композицію з тамсулозином, введеним в один з цих шарів. Очевидно, виготовлення багатошарової кульки, яка має достовірну швидкість вивільнення тамсулозину під час її руху в текучих субстанціях тіла, є технологічно досить важким і повинно бути бажаним спрощення дозованої форми. Можливим технічним рішенням цієї проблеми, яке, однак, не є об'єктом представленої заявки, є одержання дозованої форми, яка повинна мати внутрішню капсулу, завантажену лікарським засобом, який повинен сумісно призначатися в тамсулозині, і зовнішню капсулу, яка повністю покриває внутрішню капсулу, і поміщення тамсулозинвмісних покритих пелет в простір між внутрішньою і зовнішньою капсулою. Потім, після призначення, тамсулозинова композиція і інший медикамент незалежно вивільняються з капсул (після послідовного розчинення оболонок обох капсул), а потім вони взаємодіють з текучими субстанціями тіла своїми власними терапевтично ефективними способами. Технічне рішення схематично зображено на Фіг. 1 Для надання можливості пристосовувати тамсулозинові пелети до включення в таку комбіновану дозовану форму, повинні одночасно задовольнятися декілька умов, зокрема: - діаметр пелет встановлюється таким, щоб мати змогу ефективно заповнювати простір між поверхнями обох капсул - завантаження тамсулозину у відповідні пелети регулюють таким чином, щоб одержувати масу певної, однак досить обмеженої, кількості пелет, які містять, загалом, усю терапевтично ефективну дозу тамсулозину; - якісний і кількісний склад матриці тамсулозинової пелети і/або покриття регулюються так, щоб забезпечити бажану швидкість вивільнення тамсулозину після розчинення капсули. Придатне технічне рішення того, як пристосувати розмір і склад тамсулозинових пелет до вищезгаданих вимог, не надавалося в попередньому рівні техніки і, таким чином, було б бажаним надати його. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Представлений винахід стосується тамсулозинвмісних пелет, пристосованих до перорального призначення комбінованої дозованої форми, яка містить фізично відокремлену дозу тамсулозину у формі сукупності тамсулозинвмісних пелет і принаймні одну іншу дозу фармацевтично активної речовини, при цьому згадані пелети містять гідрохлорид тамсулозину, однорідно диспергований в матриці носія, у якому: (і) згадані пелети в масі мають розмір менше ніж 1,4 мм і, переважно, принаймні 90 % їх мають розмір більше ніж 0,30 мм і (іі) середній вміст гідрохлориду тамсулозину в масі пелет становить 0,15-3,00 масових відсотка, обрахованих на основі сухих пелет. Винахід також надає спосіб одержання тамсулозинвмісних пелет вищевказаного типу, у якому: 2 UA 99678 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 a) пелетизують суміш 0,15-3,00 % гідрохлориду тамсулозину з матеріалом, який формує матрицю, перед сушінням і покриванням ядер сформованих пелет стійким до кислоти покриттям; b) просівають масу пелет крізь сито з діаметром пор 1,4 мм і збирають масу пелет, яка проходить крізь сито c) необов'язково просівають масу пелет, одержану на етапі b), крізь сито з діаметром пор 0,30 мм і збирають масу пелет, яка не пройшла крізь сито. Винахід також надає застосування тамсулозинових пелет, як визначено вище, для одержання медикаменту для сумісного призначення тамсулозину і принаймні однієї іншої фармацевтично активної речовини у суміші фіксованої дози. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Виявлено, що може одержуватися сукупність ефективних тамсулозинвмісних пелет із зміненою швидкістю вивільнення тамсулозину, яка може використовуватися для перорального призначення у комбінованій дозованій формі, яка містить фізично відокремлену дозу тамсулозину у формі сукупності тамсулозинвмісних пелет і принаймні одну іншу дозу фармацевтично активної речовини. Наприклад, активною речовиною, яка могла б сумісно призначатися з тамсулозином, наприклад у лікуванні доброякісної гіперплазії передміхурової залози, є інгібітор тестостерон-5-редуктази. Зокрема, така дозована форма може переважно представлятися двома концентрично розташованими капсулами ("капсула в капсулі"), у якій внутрішня менша капсула містить фармацевтичну композицію, яка містить дозу принаймні однієї активної речовини, яка повинна призначатися сумісно з тамсулозином, а простір між внутрішньою та зовнішньою капсулою заповнюється масою тамсулозинових пелет представленого винаходу, які містять, загалом, необхідну дозу тамсулозину. Така дозована форма буде об'єктом іншої заявки на патент. Було виявлено, що прийнятна сукупність тамсулозинвмісних пелет, які переважно призначаються у суміші фіксованої дози з іншим лікарським засобом, є сукупністю пелет, які містять гідрохлорид тамсулозину, однорідно диспергований в матриці носія, у якій: (і) згадані пелети в сукупності мають розмір менше ніж 1,4 мм і, необов'язково, принаймні 90 % їх мають також розмір більше ніж 0,30 мм і (іі) середній вміст гідрохлориду тамсулозину в сукупності пелет становить 0,15-3,00 масових відсотка, обрахованих на основі маси сухих пелет. Пелети представленого винаходу мають ядро, яке містить гідрохлорид тамсулозину, і матрицю носія, яка містить носій, що формує пелету, агент для контролю вивільнення і, необов'язково, воду. Носій, який формує пелету, є інертним матеріалом, який здатен зв'язувати активний інгредієнт та інші ексципієнти з одержанням по суті сферичних частинок матеріалу, який зазвичай називають у фармацевтичній практиці пелетою. В переважній композиції ядра пелети, мікрокристалічна целюлоза (кристалічна целюлоза в іншій термінології) служить прийнятним інертним носієм. Також альфа лактоза, декстрин, маніт або хітозан окремо або в суміші можуть використовуватися як носії, що формують пелету. Переважна кількість носія, що формує пелету, становить 50-95 мас.%, обрахованих на основі сухої пелети. Агент для контролю вивільнення є ексципієнтом, який дозволяє вивільняти активну речовину з композиції тільки за певних навколишніх умов і/або при певній швидкості вивільнення. У винаході, переважний агент є фармацевтично прийнятним полімером, найбільш переважно водопроникним полімером. Наприклад, можуть використовуватися різні типи акрилових полімерів, полівінілацетат і/або похідні целюлози (наприклад, етилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза і модифіковані аналоги). Переважна кількість агента(ів) для контролю вивільнення в композиції становить від 2,5 до 25 мас.%, обрахованих на основі ядра сухої пелети. Акриловий полімер є переважним агентом для контролю вивільнення в ядрі пелети. У винаході, "акриловий полімер" означає фармацевтично прийнятний полімер акрилової кислоти, як той, що продається під брендом Carbopol, або співполімер метакрилової кислоти і/або естеру акрилової або метакрилової кислоти, як той, що продається під брендом Eudragit. Такі сполуки, наприклад, визначені в Handbook of Pharmaceutical excipients, edited by A.H.Kibbe, Pharmaceutical Press London, 3rd ed. (2000). Вивільнення активної речовини з добавки з такими акриловими полімерами може або може не залежати від pH навколишнього середовища. Переважно, акриловий полімер є стійким до кислоти акриловим полімером, який вивільняє тамсулозин в залежності від pH. Такі полімери включають продукти Eudragit L, головним чином Eudragit L 30 D. Eudragit L 30 D-55 доступний у вигляді 30 % (м/об) водної дисперсії акрилатного полімеру, який містить також полісорбат 80 і лаурилсульфат натрію як емульгатори. 3 UA 99678 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Альтернативно, два типи агентів для контролю вивільнення можуть змішуватися між собою для забезпечення вивільнення тамсулозину, яке залежить як від часу так і від pH. Застосування агентів, які вивільняють активну речовину незалежно від pH навколишнього середовища, запобігає втраті дози після входження в контакт поверхні ядра пелети з текучою субстанцією тіла, тоді як агенти, які вивільняють активну речовину в залежності від pH, дозволяють фокусувати вивільнення основної частини активного компонента в бажану частину шлунковокишкового тракту. Прикладом полімеру, який вивільняє речовини незалежно від pH, є гідроксипропілметилцелюлоза. Ядро пелети типово одержується в присутності гранулюючої рідини, яка переважно містить воду. Вода є найбільш придатним розчинником і/або гранулюючою рідиною в процесі формування пелети, однак, вона майже повністю видаляється після цього. Тим не менше, важливо, що вода переважно присутня у висушеній композиції ядра, оскільки вона інколи значним чином впливає на швидкість дифузії після розчинення покриття в текучій субстанції кишечника. Тому, ядро пелети переважно вимагає полишення води у його висушеному стані в кількості від 2 до 10 мас.% і переважно від 2 до 5 мас.%, обрахованих на основі ядра сухої пелети. "Інші" фармацевтично прийнятні ексципієнти, якщо вони присутні, головним чином використовуються для надання властивих характеристик композиції в процедурі пелетизації і включають, між іншим, пластифікатори (наприклад, тріетилцитрат) або агент, який зменшує липкість (наприклад, тальк). Ядро пелети після сушіння типово містить 0,2-2,5 % маси гідрохлориду тамсулозину, 5095 % маси мікрокристалічної целюлози, 1-25 %, переважно 2,5-10 % маси акрилового полімеру, 2-10 %, переважно 2-5 % маси води, і 0-25 %, переважно 0,5-25 % маси інших фармацевтично прийнятних ексципієнтів, обрахованих на основі загальної маси висушеного ядра. Використовуваний тут термін "висушене ядро" означає ядро, яке було по суті висушене, щоб бути готовим до покривання і має вміст залишкового розчинника з процесу його одержання, що становить 15 % або менше, більш переважно 10 % або менше. Окрім того, пелети представленого винаходу мають шар покриття, який оточує ядро і містить фармацевтично прийнятний стійкий до кислоти полімерний матеріал, переважно стійкий до кислоти акриловий полімер. Типово, маса згаданого шару покриття, обрахована на основі ядра сухої пелети, становить 2,5-17 %, найбільш переважно 8-15 % (м/м) маси ядра сухої пелети. Фармацевтично прийнятний стійкий до кислоти матеріал по суті захищає ядро пелети від контакту з текучою субстанцією шлунка і, таким чином, він мінімізує кількість тамсулозину, що може вивільнятися в шлунку. Переважний покривний матеріал включає стійкий до кислоти акриловий полімер. "Стійкий до кислоти акриловий полімер" є спеціальним видом вищезгаданого акрилового полімеру, який має вільні карбоксильні групи. Такі полімери не розчинні у кислому водному середовищі, хоча вони розчинні в нейтральному або основному водному середовищі. Переважні стійкі до кислоти акрилові полімери включають серію Eudragit L, таку як Eudragit L 30 D-55. Цей акриловий полімер доступний у формі водної суспензії, яка також містить малу кількість емульгаторів, і може безпосередньо використовуватися для покривання у придатному покривальному обладнанні. В особливому аспекті винаходу, "акриловий полімер", використовуваний для виготовлення ядра пелети, переважно ідентичний з "стійким до кислоти акриловим полімером" покриття пелети. Шар покриття може поперемінно або в суміші також містити інші стійкі до кислоти полімери, такі як ацетат целюлози, ацетатфталат целюлози, фталат гідроксипропілметилцелюлози, ацетатсукцинат гідроксипропілметилцелюлози і так далі. Окрім того, композиція покриття може містити інші фармацевтично прийнятні ексципієнти. Наприклад, агент, який зменшує липкість, такий як тальк, може додаватися до композиції покриття для уникнення злипання покритих гранул під час процесу виготовлення. Подібним чином, пластифікатор, такий як тріетилцитрат, може покращувати характеристики кінцевого плівкового покриття. Кількість стійкого до кислоти полімеру, зокрема акрилового полімеру, в композиції шару покриття переважно становить 25-95 мас%, більш переважно 30 - 75 %, і типово 50-75 %, обрахованих на основі сухого шару покриття. Переважно, акриловий полімер є стійким до кислоти полімером тільки в зовнішньому шарі. Решта шару покриття є фармацевтично прийнятними ексципієнтами і/або іншим(и) стійким(и) до кислоти полімером(и), як описано вище. Пелети представленого винаходу переважно мають профіль вивільнення при розчиненні при вимірюванні сукупності пелет, у якому менше ніж 25 % тамсулозину, переважно менше ніж 15 % тамсулозину і найбільш переважно менше ніж 10 % тамсулозину вивільняється протягом 4 UA 99678 C2 5 10 15 перших двох годин в модельованій шлунковій текучій субстанції в корзинному пристрої при швидкості обертання корзини 100 об/хв. Відповідно, після ковтання покритих пелет представленого винаходу, тамсулозин вивільняється в тілі зі швидкістю, яка відрізняється мінімізацією вивільнення протягом періоду утримування пелет в середовищі шлунку. Більш переважно, розмір ядра пелети і композиція, а також матеріал і відносна кількість покриття вибираються таким чином, щоб одержувана сукупність пелет мала принаймні одну з наступних швидкостей вивільнення в модельованій текучій субстанції кишечника (інколи називають фосфатним буфером з pH 6,8), використовуючи спосіб згідно з Європейською Фармакопеєю, у якому використовують корзинній пристрій (Ph.Eur.basket method) при швидкості обертання корзини 100 об/хв.: 30-65 %, переважно 40-60 % тамсулозину за одну годину, і/або більше ніж 80 % тамсулозину за шість годин. Більш переважно, пелети задовольняють усім двом швидкостям вивільнення. Для ясності, композиція модельованої шлункової текучої субстанції (SGF) і модельованої текучої субстанції кишечника (SIF), хоча й добре відомі в рівні техніки як стандартні розчини, наводяться нижче: Композиція SGF (Модельована Шлункова Текуча Субстанція без пепсину згідно з Фармакопеєю США): HCl NaCI вода qs (стандарт якості) pH 1,2 0,2 % qs 1000 мл. 20 Композиція SIF (Модельована Текуча Субстанція Кишечника без панкреатину згідно з Фармакопеєю США): KН2РО4 NaOH вода 25 30 35 40 45 50 6,8 г qs pH 6,8 qs1000 мл. Переважною технологією, використовуваною для виготовлення пелет представленого винаходу, є технологія, яка використовує екструзію і сферонізацію. В переважному способі, обрахована кількість гідрохлориду тамсулозину, яка відповідає 0,15-3,00 мас% загальної маси кінцевої пелети, змішується з обрахованою кількістю носія, який формує пелету, наприклад з мікрокристалічною целюлозою, і суміш перемішують у міксері з сильним зсувом з водним розчином або дисперсією агенту для контролю вивільнення, наприклад акрилового полімеру. Одержуваний вологий гранулят тамсулозину в матриці носія екструдують і сферонізують у відповідному обладнанні з відповідним просіювальним отвором, який в діаметрі переважно становить приблизно 1,0 мм. Сформовані ядра вологих пелет потім сушать у відповідній сушарці, доки вміст залишкової води не буде в наперед встановлених межах, який переважно становить 2-10 мас.%, переважно 2-5 мас.%. Контроль вмісту залишкової води в одержаних ядрах пелет може здійснюватися, наприклад, відбором зразків пелет і відпалюванням їх в печі при температурі 105 °C з вимірюванням втрати маси. Процес покриття ядер пелет покривною композицією, яка типово містить стійкий до кислоти акриловий полімер, може виконуватися на будь-якому придатному обладнанні, такому як покривний пристрій з псевдозрідженим шаром або установка для нанесення оболонки. Результати процедури покривання можуть регулярно перевірятися відбором зразка пелет і визначенням швидкості вивільнення тамсулозину в модельованій шлунковій текучій субстанції, як описано вище. Однак, якщо бажана кількість вивільнення не досягається, то процес покривання решти покритих пелет, може повторюватися до одержання бажаного результату. Насправді, також можна змішувати різні частини партій покритих пелет з різними швидкостями вивільнення для одержання кінцевої партії, яка має бажану швидкість вивільнення. Якщо одна частина партії не досягає бажаного гранулометричного складу пелет, то негативні ефекти можуть досягатися з іншими частинами партії. Після покривання пелет вони просіваються крізь сито, яке має діаметр пор 1,4 мм. Фракція, яка проходить крізь пори сита, збирається, фракція, яка не проходить крізь пори сита, викидається. Вся сукупність просіяних пелет має потім розмір, менший за 1,4 мм. Необов'язково, така сукупність може додатково просіватися крізь сито з діаметром пор 0,3 мм і фракція, яка проходить крізь сито і представляє пелети з розміром менше ніж 0,3 мм, 5 UA 99678 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 викидається. Потім пелети в кінцевій сукупності мають розмір менше ніж 1,4 мм і принаймні 90 % їх також мають розмір більше ніж 0,3 мм. Кінцева сукупність пелет зберігається у відповідному контейнері для використання у виготовленні кінцевих дозованих форм. Як вказано вище, одержані пелети можуть перетворюватися на дозовані одиниці для сумісного призначення тамсулозину з іншими терапевтично активними речовинами в композиції фіксованих доз. Придатною дозованою одиницею є, наприклад, зовнішня капсула, у якій поміщена внутрішня капсула, завантажена композицією, яка містить лікарський засіб, який необхідно сумісно призначати з тамсулозином, а певну кількість вищевказаних тамсулозинвмісних покритих пелет, які містять всю дозу тамсулозину, поміщають в простір між внутрішньою і зовнішньою капсулою. Відповідно, одинична дозована форма може містити певну кількість пелет, які містять дозу тамсулозину, що становить 0,1-1 мг гідрохлориду тамсулозину на одиницю, навіть більш переважно 0,1, 0,2, 0,4 або 0,8 мг гідрохлориду тамсулозину на одиницю. Другий лікарський засіб також міститься в терапевтично ефективній дозі. Капсули відповідного розміру можуть виготовлятися, наприклад, з твердого желатину або гідроксипропілметилцелюлози. Розмір внутрішньої капсули переважно вибирається таким, щоб простір між поверхнями обох капсул становив принаймні 1,5 мм в ширину. Така одинична доза зазвичай приймається від 1 до 3 раз на день, переважно один раз на день. На практиці, лікар буде визначати реальну дозу і режим приймання лікарського засобу, який буде найбільш прийнятним для окремого пацієнта. Капсули з покритими пелетами представленого винаходу, які містять одиничну дозу тамсулозину, можуть передбачатися для негайного використання у відповідній упаковці, яка містить переважно від 5 до 100 капсул. Така упаковка може включати блістерну упаковку, яка містить переважно 10, 14, 20, 28 або 30 капсул, або пластиковий або скляний контейнер/пляшку, яка містить ті ж кількості капсул. У виготовленні упаковки може використовуватися будь-який фармацевтично придатний пакувальний матеріал. Покриті пелети для перорального призначення тамсулозину згідно з представленим винаходом можуть використовуватися, наприклад, в функціональному лікуванні симптоматичної доброякісної гіпертрофії або гіперплазії передміхурової залози (ВРН) або інших розладів, здатних лікуватися тамсулозином (Розлади). Стійке до шлункового середовища покриття і подовжене вивільнення тамсулозину з ядра пелети гарантує утримування терапевтичної концентрації тамсулозину у крові протягом достатньо довгого періоду часу без початкового потрапляння в шлунок. Відповідно, представлений винахід додатково надає спосіб лікування і/або профілактики будь-якого одного або більшої кількості розладів, який включає пероральне призначення ефективної і/або профілактичної кількості тамсулозину особі, яка страждає від даного розладу, який має форму покритої пелети, як вказано вище. Переважно, пелети винаходу призначаються один раз на день і більш переважно після їди. Призначення після прийняття їжі є вигідним завдяки кращій дисперсії пелет в навколишньому середовищі і мінімізації ушкоджень тканин шлунково-кишкового тракту. Представлений винахід також стосується застосування покритої тамсулозинвмісної пелети, як вказано вище, а також застосування вищезгаданого способу виготовлення самої композиції тамсулозинової пелети для одержання комбінованого медикаменту фіксованої дози для лікування і/або профілактики будь-якого одного або більшої кількості розладів. Винахід додатково проілюстрований наступними прикладами, які не повинні бути обмежувальними для нього. Приклад 1: Стійкі до середовища кишечника пелети з гідрохлориду тамсулозину з середнім вмістом гідрохлориду тамсулозину 0,224 % Композиція Пелети: 50 Інгредієнти Ядро пелети: Тамсулозин.НСІ Eudragit L 30 D-55 Триетилцитрат Тальк Мікрокристалічна целюлоза 1 Вода (демінералізована) Загальна маса ядра пелети мг на капсулу 0,400 8,250 0,825 8,250 138,25 1 6,240 162,215 6 UA 99678 C2 Покриття пелети Ядра пелет Eudragit L 30 D-55 Тальк Триетилцитрат 2 Вода (демінералізована) Загальна маса покриття Загальна маса пелет 1 Після сушіння до одержання вмісту летких речовин 2-4 % 2 Повне видалення під час процесу покривання 5 10 15 20 25 30 35 162,215 10,815 4,325 1,081 2 16,221 178,436 Спосіб виготовлення: - Гідрохлорид тамсулозину змішували в міксері з сильним зсувом з тальком і мікрокристалічною целюлозою для формування однорідної порошкової суміші; - В окремій посудині готували суспензію Eudragit, триетилцитрату та води; - Суспензію додавали до порошкової суміші і суміш гранулювали при швидкості обертання 95 об/хв.; - Одержаний гранулят екструдували і сферонізували при наступних параметрах: Швидкість подавального пристрою: 20 об/хв. Швидкість крильчатки: 20 об/хв. Отвір сита: 1,0 мм Час наповнення човникової коробки: приблизно 184 с Швидкість сферонізатора: 500 об/хв. Тривалість сферонізації: 3 хв. - Сформовані пелети сушили в сушарці із псевдозрідженим шаром, доки величина втрати при сушінні (LOD) не становила 2-4 % - Суспензію покриття готували змішуванням триетилцитрату, води, Eudragit L30 D-55 і тальку - Пелети поміщали в покривний пристрій із псевдозрідженим шаром і покривали при температурі 60 °C за допомогою розпилювального сопла з діаметром 1,8 мм, до споживання кількості суспензії покриття, яка відповідає 50 % маси серцевинних пелет (відповідає до 10 % мас покриття). - Покриті пелети просівали крізь сито з діаметром отворів 1,4 мм. Результати покривання пелет: Вміст залишкової води, виміряний аналізатором вологи при температурі 105 °C, становить 2-4 % Гранулометричний склад частинок, виміряний просіванням з використанням сит з розміром отворів 1180, 850, 500 і 300 мікрометрів, є таким: 98 % частинок мають розмір 300-1180 мікрометрів. Профіль розчинення в модельованій шлунковій текучій субстанції: менше ніж 10 % через 2 години. Профіль розчинення в буферному розчині з pH 6,8 (SIF): 40-60 % через 1 годину, > 80 % через 6 годин. З опису винаходу фахівцям у цій галузі буде легко видно, що в нього та у його варіанти виконання можуть вноситися подальші зміни і модифікації або вони можуть витікати з практичної реалізації винаходу без виходу за правові рамки винаходу, визначені наступною формулою винаходу. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 40 45 1. Комбінована дозована форма, що містить тамсулозин, фізично відокремлений від інгібітора тестостерон-5α-редуктази, де згадана комбінована дозована форма містить внутрішню капсулу, наповнену інгібітором тестостерон-5α-редуктази, і зовнішню капсулу, що повністю покриває внутрішню капсулу, де простір між внутрішньою капсулою і зовнішньою капсулою заповнений тамсулозином у формі множини пелет, що містять гідрохлорид тамсулозину, однорідно диспергований в матриці носія, в якій (і) згадані пелети в множині мають розмір менше ніж приблизно 1,4 мм і, переважно, принаймні 90 % пелет мають розмір більше ніж 0,30 мм; і 7 UA 99678 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (іі) середній вміст гідрохлориду тамсулозину в множині пелет становить приблизно 0,15-3,00 масових відсотків, що обрахований на основі сухих пелет, так що профіль вивільнення, коли виміряний для множини пелет, є меншим за 25 % тамсулозину, що вивільнюється протягом перших двох годин в аналозі шлункової рідини, використовуючи спосіб корзини згідно з Європейською Фармакопеєю при 100 об./хв, і 30-65 % тамсулозину за одну годину і/або більше ніж 80 % тамсулозину за шість годин у фосфатному буферному розчині з рН 6,8, використовуючи спосіб корзини згідно з Європейською Фармакопеєю при 100 об./хв. 2. Комбінована дозована форма за п. 1, де інгібітором тестостерон-5α-редуктази є дутастерид або фінастерид. 3. Комбінована дозована форма за п. 1 або 2, де згадані пелети мають ядро, яке містить гідрохлорид тамсулозину, однорідно диспергований в матриці носія, і вільний від тамсулозину шар покриття, який містить стійкий до кислоти акриловий полімер. 4. Комбінована дозована форма за будь-яким з пунктів 1-3, де матриця носія містить: - пелетоформуючий носій, яким переважно є мікрокристалічна целюлоза, більш переважно в кількості 50-95 мас. %, обрахованій на основі ядра сухої пелети; - агент для контролю вивільнення, який переважно включає водопроникний акриловий полімер, більш переважно співполімер метакрилової кислоти і/або естеру акрилової або метакрилової кислоти, при цьому кількість агента для контролю вивільнення становить, переважно, від 2,5 до 25 мас. %, що обраховано на основі ядра сухої пелети; і воду, де переважно вміст води в ядрі пелети становить від 2 до 10 %, переважно від 2 до 5 %, що обраховано на основі ядра сухої пелети. 5. Комбінована дозована форма за пунктом 3 або 4, де згадане ядро пелети містить 0,2-0,5 мас. % гідрохлориду тамсулозину, 50-95 мас. % мікрокристалічної целюлози, 1-25 мас. % акрилового полімеру, 2-10 мас. % води і 0-25 мас. % інших фармацевтично прийнятних ексципієнтів, що обраховано на основі ядра сухої пелети. 6. Комбінована дозована форма за будь-яким з пунктів 3-5, де стійкий до кислоти полімер включає стійкий до кислоти акриловий полімер, переважно полімер Eudragit L. 7. Комбінована дозована форма за будь-яким з пунктів 3-6, де композиція згаданого зовнішнього шару покриття містить 25-95 мас. % згаданого стійкого до кислоти акрилового полімеру, що обраховано на основі ядра сухої пелети. 8. Комбінована дозована форма за будь-яким з пунктів 3-7, де згадана маса згаданого зовнішнього шару покриття, що обрахована на основі ядра сухої пелети, становить 2,5-17, переважно 8-15 мас. % ядра висушеної пелети. 9. Комбінована дозована форма за будь-яким з пунктів 1-8, де доза тамсулозину, що обрахована як гідрохлорид тамсулозин, становить від 0,1 до 1 мг і переважно згадана доза тамсулозину становить 0,1, 0,2, 0,4 або 0,8 мг. 10. Комбінована дозована форма за будь-яким з пунктів 1-9, де доза тамсулозину, що обрахована як гідрохлорид тамсулозину, становить 0,4 мг і середній вміст гідрохлориду тамсулозину в множині пелет становить 0,224 мас. %, що обраховано на основі сухої пелети. 11. Комбінована дозована форма за будь-яким з пунктів 1-10, де капсули виготовлені з твердого желатину або гідроксипропілметилцелюлози. 12. Комбінована дозована форма за будь-яким з пунктів 1-11, для використання в медицині, зокрема, при лікуванні симптомів доброякісної гіперплазії простати. 13. Множина тамсулозинвмісних пелет, що містять гідрохлориду тамсулозин, що однорідно диспергований в матриці носія, де і) згадані пелети мають розмір менше ніж приблизно 1,4 мм і принаймні 90 % з них мають розмір більше ніж 0,30 мм; і іі) середній вміст гідрохлориду тамсулозину в пелетах становить 0,15-3,00 масових відсотків, що обрахована на основі сухих пелет, для використання в медицині, зокрема, при лікуванні симптомів доброякісної гіперплазії простати, де згадане застосування включає введення комбінованої дозованої форми як визначено в пункті 1-11. 14. Спосіб одержання комбінованої дозованої форми згідно з пунктом 1-12, який включає: і) одержання зовнішньої заглочуваної капсули; іі) відбір внутрішньої капсули, що містить інгібітор тестостерон-5α-редуктази, і введення внутрішньої капсули у зовнішню капсулу, створюючи простір між внутрішньою капсулою і зовнішньою капсулою; ііі) наповнення простору множиною пелет, де діаметр пелет вибирають так чином, що вони заповнюють простір, і коригують середній вміст гідрохлориду тамсулозину в множині для того, 8 UA 99678 C2 5 щоб присутня була вся терапевтично ефективна доза тамсулозину з бажаною швидкістю вивільнення після розчинення зовнішньої капсули. 15. Спосіб за пунктом 14, де середній вміст гідрохлориду тамсулозину становить 0,224 мас. %, що обраховано на основі сухої пелети, і доза тамсулозину становить 0,4 мг, що обрахована як гідрохлорид тамсулозину. Комп’ютерна верстка Л.Литвиненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 9