Розгалужені похідні 3-фенілпропіонової кислоти і їх застосування

Реферат: Дана заявка стосується нових похідних 3-фенілпропіонової кислоти, які несуть розгалужений або циклічний алкільний замісник в 3-положенні, способів їх одержання, їх застосування для лікування і/або запобігання захворюванням і їх застосування для виготовлення лікарських засобів для лікування і/або запобігання захворюванням, зокрема для лікування і/або запобігання серцево-судинним захворюванням. UA 110054 C2 (12) UA 110054 C2 UA 110054 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Дана заявка відноситься до нових похідних 3-фенілпропіонової кислоти, які несуть розгалужений або циклічний алкільний замісник в 3-му положенні, до способів їх одержання, до їх застосування для лікування і/або запобігання захворювань і до їх застосування для виготовлення лікарських засобів для лікування і/або запобігання захворювань, зокрема для лікування і/або запобігання серцево-судинних захворювань. Одна із найважливіших клітинних систем передачі сигналів в клітинах ссавців представлена циклічним гуанозинмонофосфатом (цГМФ). Разом з монооксидом азоту (NO), який вивільняється із ендотелію і передає гормональні та механічні сигнали, він утворює NO/цГМФ систему. Гуанілатциклази каталізують біосинтез цГМФ із гуанозинтрифосфату (ГТФ). Розкриті до нашого часу представники цієї родини можуть бути розділені на дві групи, виходячи як із структурних ознак, так і типу лігандів: специфічні гуанілатциклази, які можуть стимулюватися натрійуретичними пептидами, і розчинні гуанілатциклази, які можуть стимулюватися за допомогою NO. Розчинні гуанілатциклази складаються із двох субодиниць і наймовірніше містять на гетеродимер один гем, який являє собою частину регуляторної ділянки. Остання має центральне значення в механізмі активації. NO може зв'язуватися з атомом заліза гема і таким чином значно підвищувати активність ферменту. На відміну від цього гем-вільні препарати не можуть стимулюватися за допомогою NO. Монооксид вуглецю (CO) також може приєднуватися до центрального атому заліза в гемі, але стимуляція за допомогою CO помітно слабкіша, ніж стимуляція за допомогою NO. Завдяки виробленню цГМФ і викликуваної ним регуляції фосфодіестераз, іонних каналів і протеїнкіназ, гуанілатциклаза відіграє ключову роль в різних фізіологічних процесах, зокрема в розслабленні та в проліферації клітин гладкої мускулатури, в агрегації і адгезії тромбоцитів та в нейрональній передачі сигналів, і в захворюваннях, викликаних порушенням представлених вище процесів. В патофізіологічних умовах, NO/цГМФ система може бути пригнічена, що може привести, наприклад, до високого кров'яного тиску, активації тромбоцитів, посиленню проліферації клітин, ендотеліальної дисфункції, атеросклерозу, стенокардії, серцевої недостатності, тромбозів, удару і інфаркту міокарда. Можливий шлях лікування таких порушень, який є незалежним від NO і націлений на вплив на цГМФ сигнальний шлях в організмах, являє собою перспективний підхід, через його очікувану високу ефективність і незначні побічні дії. До нашого часу для терапевтичної стимуляції розчинної гуанілатциклази застосовувалися винятково сполуки, такі як органічні нітрати, чия дія заснована на NO. NO виробляється шляхом біоконверсії і активує розчинну гуанілатциклазу шляхом приєднання до центрального атому заліза в гемі. Разом з побічними ефектами, розвиток переносимості є однією із ключових незручностей цього способу лікування [O.V. Evgenov і ін., Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755]. В останні роки були виявлені речовини, які безпосередньо стимулюють розчинну гуанілатциклазу, тобто за відсутності попереднього вивільнення NO. Похідна індазолу YC-1 була першим описаним NO-незалежним, але гем-залежним рГЦ стимулятором [Evgenov і ін., ibid.]. На основі YC-1, були виявлені подальші речовини, які є більш потужними, ніж YC-1, і не показують значимого інгібування фосфодіестерази (ФДЕ). Це привело до ідентифікації піразолопіридинових похідних BAY 41-2272, BAY 41-8543 і BAY 63-2521. Разом з нещодавно опублікованими структурно різними речовинами CMF-1571 і A-350619, ці сполуки утворюють новий клас рГЦ стимуляторів [Evgenov і ін., ibid.]. Загальною особливістю цього класу речовин є NO-незалежна і селективна активація гем-вмісної рГЦ. Крім того, рГЦ стимулятори в комбінації з NO проявляють синергічну дію на рГЦ активацію на основі стабілізації комплексу нітрозил-гем. Точний сайт зв'язування рГЦ стимуляторів на рГЦ все ще обговорюється. Якщо із розчинної гуанілатциклази видаляють групу гема, фермент все ще має каталітичну базальну активність, яку можна виявити, тобто цГМФ все ще утворюється. Залишкова каталітична базальна активність гем-вільного ферменту не може стимулюватися за допомогою жодного із стимуляторів, згаданих вище [Evgenov і ін., ibid.]. Крім того, були виявлені NO- і гем-незалежні активатори рГЦ, з BAY 58-2667 як прототипи цього класу. Загальною характеристикою цих речовин є те, що в комбінації з NO вони проявляють тільки адитивну дію на активацію ферменту, і що активація окисленого або гемвільного ферменту значно вища, ніж у випадку гем-вмісного ферменту [Evgenov і ін., ibid.; J.P. Stasch і ін., Br. J. Pharmacol. 136 (2002), 773; J.P. Stasch і ін., J. Clin. Invest. 116 (2006), 2552]. Спектроскопічні дослідження показують, що BAY 58-2667 зміщує окислену групу гема, яка, в результаті ослаблення зв'язку залізо-гістидин, приєднана до рГЦ дуже слабко. Крім того, було показано, що типовий, зв’язуючий гем рГЦ мотив Tyr-x-Ser-x-Arg, є абсолютно необхідним як для взаємодії негативно заряджених пропіонових кислот групи гема, так і для дії BAY 58-2667. З урахуванням цього, передбачається, що сайт зв’язування BAY 58-2667 на рГЦ є ідентичним 1 UA 110054 C2 5 10 15 20 25 сайтом зв’язування групи гема [J.P. Stasch і ін., J. Clin. Invest. 116 (2006), 2552]. Сполуки, описані в даному винаході, подібним чином здатні активувати гем-вільну форму розчинної гуанілатциклази. Це також підтверджується фактом, що ці нові активатори по-перше не проявляють синергетичну дію з NO на гем-вмісний фермент і, по-друге, їх дія не може бути заблокована гем-залежним інгібітором розчинної гуанілатциклази, 1H-1,2,4-оксадіазоло[4,3-a]хіноксалін-1-оном (ODQ), напроти, вона навіть посилюється цим інгібітором [порівн. O.V. Evgenov і ін., Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755; J.P. Stasch і ін., J. Clin. Invest. 116 (2006), 2552]. Таким чином, метою даного винаходу є забезпечення нових сполук, які діють як активатори розчинної гуанілатциклази способом, описаним вище, і можуть використовуватися як такі, зокрема, для лікування і запобігання серцево-судинних порушень. WO 00/64888-A1, EP 1 216 980-A1, EP 1 285 908-A1, EP 1 348 698-A1, EP 1 375 472-A1, EP 1 452 521-A1, US 2005/0187266-A1 і US 2005/0234066-A1 описують різні похідні арилалканкарбонових кислот як агоністів PPAR для лікування діабету, дисліпідемії, артеріосклерозу, ожиріння і інших порушень. EP 1 312 601-A1 і EP 1 431 267-A1 розкривають заміщені арилалканкарбонові кислоти як антагоністи рецептора PGE2 для лікування, наприклад, больових станів, урологічних порушень, хвороби Альцгеймера і раку. Крім того, в WO 2005/ 086661-A2 заявлені арилалканкарбонові кислоти як модулятори GPR40 для лікування діабету і дисліпідемій, а WO 2004/099170-A2, WO 2006/050097-A1 і WO 2006/055625-A2 описують фенілзаміщені карбонові кислоти як інгібітори PTP-1B для лікування діабету, раку і нейродегенеративних порушень. Крім того, окремі фенілацетамідо-заміщені фенілалканкарбонові кислоти, які, у вигляді нековалентних сумішей покращують доставку активних пептидних сполук в організмі, відомі із WO 96/12473-A1 і WO 96/30036-A1. В WO 2009/067493-A2 заявлені похідні 3,5-дизаміщеної фенілоцтової кислоти для лікування хвороби Альцгеймера. WO 2009/127338-A1 і WO 2010/ 102717-A1 розкривають похідні оксогетероциклічно заміщеної карбонової кислоти, які діють як активатори розчинної гуанілатциклази. Даний винахід забезпечує сполуки загальної формули (I) 4A R 4B R O R 3 R L 5 R 7 HO R 1 R 2 R HN 6 O R R R 30 35 40 45 10 8A 8B 9 R (I), у якій 1 2 3 R , R і R незалежно один від одного означають водень або метил, L означає зв’язок або означає -CH2-, 4A 4B R і R незалежно один від одного означають метил, трифторметил або етил, або 4A 4B R і R приєднані один до одного, і разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне або циклобутильне кільце, яке може бути заміщене до двох разів за допомогою фтору, 5 R означає водень, фтор, метил або метокси, 6 R означає водень, фтор, хлор, бром, ціано, метил, трифторметил, етил, метокси або трифторметокси, 7 R означає водень, фтор, хлор або метил, 8A R означає метил або етил, 8B R означає трифторметил, або 8A 8B R і R приєднані один до одного, і разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють необов’язково дифторзаміщене циклопентильне кільце формули 2 UA 110054 C2 або F , F 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 F , R означає фтор, хлор, бром, ціано, (C1-C4)-алкіл, (C2-C4)-алкеніл, циклопропіл або циклобутил, де (C1-C4)-алкіл і (C2-C4)-алкеніл можуть бути заміщені до трьох разів за допомогою фтору і циклопропіл і циклобутил можуть бути заміщені до двох разів за допомогою фтору, і 10 R означає водень, фтор, хлор, метил, трифторметил, етил або метокси, і їх солі, сольвати і сольвати солей. Сполуки відповідно до винаходу являють собою сполуки формули (I) і їх солі, сольвати і сольвати солей, сполуки, включені у формулу (I), описувані формулами, що згадуються далі, і їх солі, сольвати і сольвати солей, і сполуки, включені у формулу (I) і описувані далі як приклади варіантів здійснення і їх солі, сольвати і сольвати солей, якщо тільки сполуки, включені у формулу (I) і описувані далі вже не є солями, сольватами і сольватами солей. Кращими солями в контексті даного винаходу є фізіологічно прийнятні солі сполук відповідно до винаходу. Також включені солі, які самі не є придатними для фармацевтичних застосувань, але можуть застосовуватися, наприклад, для виділення, очистки або зберігання сполук відповідно до винаходу. Фізіологічно прийнятні солі сполук відповідно до винаходу включають, зокрема, солі звичайних основ, такі як, з метою прикладу та переважно, солі лужних металів (наприклад, солі натрію і калію), солі лужноземельних металів (наприклад, солі кальцію і магнію) і солі амонію, одержані із аміаку або органічних амінів, що містять від 1 до 16 атомів C, таких, як, з метою прикладу та переважно, етиламін, діетиламін, триетиламін, N,N-діізопропілетиламін, моноетаноламін, діетаноламін, триетаноламін, диметиламіноетанол, діетиламіноетанол, прокаїн, дициклогексиламін, дибензиламін, N-метилпіперидин, N-метилморфолін, аргінін, лізин і 1,2-етилендіамін. Сольватами в рамках винаходу називають ті форми сполук відповідно до винаходу, які утворюють комплекс в твердому або рідкому стані шляхом координації з молекулами розчинника. Гідрати є особливою формою сольватів, в яких координація відбувається з водою. Як сольвати в рамках даного винаходу кращими є гідрати. Сполуки відповідно до винаходу, залежно від їх структури, можуть існувати в різних стереоізомерних формах, тобто у вигляді конфігураційних ізомерів або, якщо доречно, також у вигляді конформаційних ізомерів (енантіомерів і/або діастереомерів, включаючи такі у випадку атропоізомерів). Внаслідок цього, даний винахід охоплює енантіомери або діастереомери і їх відповідні суміші. Стереоізомерно однорідні компоненти можуть бути виділені із таких сумішей енантіомерів і/або діастереомерів відомим шляхом; для цього переважно використовують хроматографічні способи, зокрема ВЕРХ хроматографію на ахіральній або хіральній фазі. Коли сполуки відповідно до винаходу можуть зустрічатися в таутомерних формах, даний винахід охоплює всі таутомерні форми. Даний винахід також охоплює всі придатні ізотопні варіанти сполук відповідно до винаходу. Ізотопний варіант сполуки відповідно до винаходу в даному документі розуміють у значенні сполуки, у якій принаймні один атом в рамках сполуки відповідно до винаходу замінений на інший атом того ж атомного номера, але з атомною масою, іншою, ніж атомна маса, яка звичайно або переважно зустрічається в природі. Прикладами ізотопів, які можуть бути включені в сполуку відповідно до винаходу, є ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, 2 3 13 14 15 17 18 32 33 сірки, фтору, хлору, брому і йоду, такі як H (дейтерій), H (тритій), C, C, N, O, O, P, P, 33 34 35 36 18 36 82 123 124 129 131 S, S, S, S, F, Cl, Br, I, I, I і I. Окремі ізотопні варіанти сполуки відповідно до винаходу, особливо варіанти, в які включені один або декілька радіоактивних ізотопів, можуть бути корисними, наприклад, для дослідження механізму дії або поширення активної сполуки в організмі; завдяки порівняній легкості одержання і виявлення, для цієї мети є особливо 3 14 придатними сполуки, мічені ізотопами H або C. Крім того, введення ізотопів, наприклад, дейтерію, може приводити до особливих терапевтичних переваг в результаті більшої метаболічної стабільності сполуки, наприклад подовження періоду напіврозпаду в організмі або зниження необхідної активної дози; такі модифікації сполук відповідно до винаходу можуть внаслідок цього в деяких випадках також складати кращий варіант здійснення даного винаходу. 9 5 F 3 UA 110054 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Ізотопні варіанти сполук відповідно до винаходу можуть бути одержані звичайно використовуваними способами, відомими спеціалістам в даній галузі техніки, наприклад за допомогою методів, описаних нижче, і методів, описаних в робочих прикладах, при використанні в них відповідних ізотопних модифікацій окремих реагентів і/або вихідних сполук. Крім того, даний винахід також включає проліки сполук відповідно до винаходу. Термін "проліки" в даному випадку означає сполуки, які самі можуть бути біологічно активними або неактивними, але які перетворюються (наприклад, метаболічно або гідролітично) на сполуки відповідно до винаходу під час їх перебування в організмі. Як проліки, даний винахід, зокрема, включає здатні гідролізуватися складноефірні похідні карбонових кислот формули (I) відповідно до винаходу. Такі похідні слід розуміти в значенні складних ефірів, які можуть бути гідролізовані до вільних карбонових кислот, як сполук, які переважно є активними біологічно, в фізіологічних середовищах, в умовах біологічних досліджень, описаних далі, і, зокрема, in vivo ферментативними або хімічними шляхами. (C1-C4)алкілові складні ефіри, в яких алкільні групи можуть містити нормальний або розгалужений ланцюг, є кращими представниками таких складних ефірів. Особливу перевагу віддають метиловим, етиловим або трет-бутиловим складним ефірам. В рамках даного винаходу, замісники мають наступне значення, якщо не зазначено інше: (C1-C4)-Алкіл в рамках винаходу означає алкільний радикал з нормальним або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Наступні радикали можуть бути наведені як приклади і з метою переваги: метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил і трет-бутил. (C2-C4)-Алкеніл і (C2-C3)-алкеніл в рамках винаходу означають алкенільний радикал з нормальним або розгалуженим ланцюгом, що містить подвійний зв’язок і від 2 до 4 і 2 або 3 атомів вуглецю, відповідно. Алкенільний радикал з нормальним або розгалуженим ланцюгом, що містить 2 або 3 атома вуглецю, є кращим. Наступні радикали можуть бути наведені як приклади і з метою переваги: вініл, аліл, н-проп-1-ен-1-іл, ізопропеніл, н-бут-1-ен-1-іл, н-бут-2ен-1-іл, н-бут-3-ен-1-іл, 2-метилпроп-1-ен-1-іл і 2-метилпроп-2-ен-1-іл. В рамках даного винаходу, всі радикали, які зустрічаються більше ніж один раз, визначаються незалежно один від одного. Якщо радикали в сполуках відповідно до винаходу є заміщеними, такі радикали, якщо не зазначено інше, можуть бути моно- або полізаміщеними. Заміщення одним, двома або трьома однаковими або різними замісниками є кращим. Особливу перевагу віддають заміщенню одним або двома однаковими або різними замісниками. У рамках даного винаходу, перевагу віддають сполукам формули (I), у якій 1 R означає водень або метил, 2 R означає водень, 3 R означає водень або метил, L означає зв’язок або означає -CH2-, 4A 4B R і R обидва означають метил або приєднані один до одного, і разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне або циклобутильне кільце, яке може бути заміщене до двох разів за допомогою фтору, 5 R означає водень, фтор, метил або метокси, 6 R означає фтор, хлор, метил або етил, 7 R означає водень або фтор, 8A R означає метил, 8B R означає трифторметил, або 8A 8B R і R приєднані один до одного, і разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють дифторзаміщене циклопентильне кільце формули або F F F 50 55 F , R означає фтор, хлор, (C1-C4)-алкіл, (C2-C3)-алкеніл, циклопропіл або циклобутил, де (C1-C4)-алкіл і (C2-C3)-алкеніл можуть бути заміщені до трьох разів за допомогою фтору і циклопропіл і циклобутил можуть бути заміщені до двох разів за допомогою фтору, і 10 R означає водень, фтор, хлор, метил або метокси, 9 4 UA 110054 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 і їх солям, сольватам і сольватам солей. Окремий варіант здійснення даного винаходу включає сполуки формули (I), у якій 1 2 R і R обидва означають водень, і їх солі, сольвати і сольвати солей. Додатковий окремий варіант здійснення даного винаходу включає сполуки формули (I), у якій 3 R означає водень або метил, і L означає зв'язок, і їх солі, сольвати і сольвати солей. Додатковий окремий варіант здійснення даного винаходу включає сполуки формули (I), у якій 3 R означає водень і L означає -CH2-, і їх солі, сольвати і сольвати солей. Додатковий окремий варіант здійснення даного винаходу включає сполуки формули (I), у якій 4A 4B R і R обидва означають метил, і 5 R означає водень, і їх солі, сольвати і сольвати солей. Додатковий окремий варіант здійснення даного винаходу включає сполуки формули (I), у якій 4A 4B R і R приєднані один до одного, і разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне або циклобутильне кільце, яке може бути заміщене до двох разів за допомогою фтору, і 5 R означає водень, фтор або метил, і їх солі, сольвати і сольвати солей. Додатковий окремий варіант здійснення даного винаходу включає сполуки формули (I), у якій 6 R означає хлор і 7 R означає водень, і їх солі, сольвати і сольвати солей. Додатковий окремий варіант здійснення даного винаходу включає сполуки формули (I), у якій 8A R означає метил, і 8B R означає трифторметил, і їх солі, сольвати і сольвати солей. Додатковий окремий варіант здійснення даного винаходу включає сполуки формули (I), у якій 8A 8B R і R приєднані один до одного, і разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють дифторзаміщене циклопентильне кільце формули F 50 55 F , і їх солі, сольвати і сольвати солей. Додатковий окремий варіант здійснення даного винаходу включає сполуки формули (I), у якій 9 R означає фтор, хлор, (C1-C4)-алкіл або циклопропіл, де (C1-C4)-алкіл може бути заміщений до трьох разів за допомогою фтору, і циклопропіл може бути заміщений до двох разів за допомогою фтору, і їх солі, сольвати і сольвати солей. Додатковий окремий варіант здійснення даного винаходу включає сполуки формули (I), у 5 UA 110054 C2 5 10 15 20 якій 10 R означає водень, фтор, хлор, метил або метокси, і їх солі, сольвати і сольвати солей. Особливу перевагу в рамках даного винаходу віддають сполукам формули (I), у якій 1 2 R і R обидва означають водень, 3 R означає водень або метил, L означає зв’язок або означає -CH2-, 4A 4B R і R обидва означають метил або приєднані один до одного, і разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне або циклобутильне кільце, яке може бути заміщене до двох разів за допомогою фтору, 5 R означає водень, фтор або метил, 6 R означає хлор, 7 R означає водень, 8A R означає метил, 8B R означає трифторметил, 9 R означає фтор, хлор, метил, трифторметил, етил, 2,2,2-трифторетил, ізопропіл, третбутил, циклопропіл або 2,2-дифторциклопропіл, і 10 R означає водень, фтор, метил або метокси, і їх солям, сольватам і сольватам солей. Особливо важливими в рамках даного винаходу є сполуки формули (I-A) R O R 3 4A R R L 4B 5 HO R O HN R * 8A R 25 30 6 R 8B R 9 (I-A), у якій атом вуглецю, позначений *, фенілацетамідної групи має показану S-конфігурацію і 3 4A 4B 5 6 8A 8B 9 10 кожний із радикалів R , R , R , R , R , R , R , R і R і L має значення, наведені вище, і їх солі, сольвати і сольвати солей. Визначення радикалів, зазначені особливим чином у відповідних комбінаціях або кращих комбінаціях радикалів, замінюють при бажанні, незалежно від конкретних комбінацій, зазначених для радикалів, також визначеннями радикалів інших комбинацій. Комбінації із двох або декількох зазначених вище кращих діапазонів, є особливо кращими. Крім того, винахід забезпечує спосіб одержання сполук формули (I) відповідно до винаходу, який відрізняється тим, що карбонову кислоту формули (II) HO O R R 8A 8B 9 10 8A R 35 10 8B 9 R (II), 10 у якій R , R , R і R мають значення, наведені вище, сполучають в інертному розчиннику за допомогою конденсуючого агента, або через проміжне утворення відповідного карбонілхлориду, за присутності основи з аміном формули (III) 6 UA 110054 C2 R O T 1 R 3 4A R R L 4B 5 R 7 O R 1 R 2 R 6 NH 2 (III), у якій L, R , R , R , R , R , R , R і R мають значення, наведені вище і 1 T означає (C1-C4)-алкіл або бензил, з одержанням карбоксаміду формули (IV) 4A R 4B R 1 5 2 3 4A 4B 5 6 O T 1 7 R 3 R L 5 R 7 O R 1 R 2 R HN 6 O R R R 10 15 20 25 30 35 10 8A 8B 9 R (IV), 1 2 3 4A 4B 5 6 7 8A 8B 9 10 1 у якій L, R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і T мають значення, наведені вище, 1 і складноефірний радикал T потім видаляють шляхом основного або кислотного сольволізу 1 або, у випадку, якщо T означає бензил, також шляхом гідрогенолізу з одержанням карбонової кислоти формули (I) і сполуки формули (I) необов’язково розділяють методами, відомими спеціалісту в даній галузі техніки, на їх енантіомери і/або діастереомери і/або піддають реакції з придатними (i) розчинниками і/або (ii) основами з одержанням їх сольватів, солей і/або сольватів солей. Інертними розчинниками для стадії способу (II) + (III)  (IV) [амідне сполучення] є, наприклад, ефіри, такі як діетиловий ефір, трет-бутил-метиловий ефір, тетрагідрофуран, 1,4діоксан, диметиловий ефір гліколю або диметиловий ефір діетиленгліколю, вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан або фракції мінерального масла, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, чотирихлористий вуглець, 1,2-дихлоретан, трихлоретилен або хлорбензол, або інші розчинники, такі як ацетон, ацетонітрил, етилацетат, піридин, диметилсульфоксид (ДМСО), N,N-диметилформамід (ДМФА), N,N'диметилпропіленсечовина (DMPU) або N-метилпіролідинон (NMP). Також можливе використання сумішей згаданих розчинників. Перевагу віддають використанню дихлорметану, тетрагідрофурану, диметилформаміду або сумішей цих розчинників. Придатними конденсуючими агентами для цих реакцій сполучення є, наприклад, карбодііміди, такі як N,N'-діетил-, N,N'-дипропіл-, N,N'-діізопропіл-, N,N'дициклогексилкарбодіімід (DCC) або N-(3-диметиламінопропіл)-N'-етилкарбодіімід гідрохлорид (EDC), похідні фосгену, такі як N,N'-карбонілдіімідазол (CDI) або ізобутил хлорформіат, сполуки 1,2-оксазолію, такі як 3-сульфат 2-етил-5-феніл-1,2-оксазолію або перхлорат 2-трет-бутил 5метилізоксазолію, ациламіносполуки, такі як 2-етоксі-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохінолін, αхлорєнаміни, такі як 1-хлор-2-метил-1-диметиламіно-1-пропен, сполуки фосфору, такі як ангідрид пропанфосфонової кислоти, діетилціанофосфонат, біс(2-оксо-3оксазолідиніл)фосфорил хлорид, гексафторфосфат бензотриазол-1-ілокситрис(диметиламіно)фосфонію або гексафторфосфат бензотриазол-1-ілокси-трис(піролідино)фосфонію (PyBOP), або сполуки уронію, такі як тетрафторборат O-(бензотриазол-1-іл)N,N,N',N'-тетраметилуронію (TBTU), гексафторфосфат O-(бензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'тетраметилуронію (HBTU), тетрафторборат 2-(2-оксо-1-(2H)-піридил)-1,1,3,3-тетраметилуронію (TPTU), гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'-тетраметилуронію (HATU) або 7 UA 110054 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 тетрафторборат O-(1H-6-хлорбензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію (TCTU), якщо доречно, в комбінації з додатковими допоміжними засобами, такими як 1-гідроксибензотриазол (HOBt) або N-гідроксисукцинімід (HOSu), і, як основами, карбонатами лужних металів, наприклад, карбонатом натрію або карбонатом калію, або основами-третинними амінами, такими як триетиламін, N-метилморфолін, N-метилпіперидин, N,N-діізопропілетиламін, піридин або 4-N,N-диметиламінопіридин. Перевагу віддають використанню гексафторфосфату O-(7азабензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'-тетраметилуронію (HATU) в комбінації з піридином або N,Nдіізопропілетиламіном, або гідрохлориду N-(3-диметиламінопропіл)-N'-етилкарбодііміду (EDC) в комбінації з 1-гідроксибензотриазолом (HOBt) і триетиламіном, або 1-хлор-2-метил-1-диметиламіно-1-пропену разом з піридином. Реакцію (II) + (III)  (IV) звичайно проводять в температурному діапазоні від 0 °C до +60 °C, переважно від +10 °C до +40 °C. Якщо використовують карбонілхлорид, що відповідає сполуці (II), сполучення з амінним компонентом (III) проводять за присутності звичайної органічної допоміжної основи, такої як триетиламін, N-метилморфолін, N-метилпіперидин, N,N-діізопропілетиламін, піридин, 4-N,Nдиметиламінопіридин, 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) або 1,5-діазабіцикло[4.3.0]нон-5ен (DBN). Перевагу віддають використанню триетиламіну або N,N-діізопропілетиламіну. Реакцію аміну (III) з карбонілхлоридом звичайно проводять в температурному діапазоні від 20 °C до +60 °C, переважно в діапазоні від -10 °C до +30 °C. У свою чергу, одержання карбонілхлоридів проводять звичайним чином шляхом обробки карбонової кислоти (II) тіонілхлоридом або оксалілхлоридом. 1 Видалення складноефірної групи T на стадії способу (IV)  (I) проводять звичайними методами шляхом обробки складного ефіру в інертних розчинниках кислотами або основами, причому в останньому варіанті сіль, що спочатку утворилася, перетворюють шляхом обробки кислотою на вільну карбонову кислоту. У випадку трет-бутилових ефірів, розщеплення складного ефіру переважно проводять з використанням кислот. Складні бензилові ефіри переважно розщеплюють шляхом гідрогенолізу (гідрування) за присутності придатного каталізатора, такого як, наприклад, паладій на активованому вугіллі. Придатними інертними розчинниками для цих реакцій є вода або органічні розчинники, звичайні для реакцій розщеплення складного ефіру. Такі розчинники переважно включають спирти, такі як метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол, н-бутанол або трет-бутанол, або ефіри, такі як діетиловий ефір, тетрагідрофуран, діоксан або диметиловий ефір гліколю, або інші розчинники, такі як ацетон, дихлорметан, диметилформамід або диметилсульфоксид. Також можливе використання сумішей згаданих вище розчинників. У випадку гідролізу складного ефіру основою, перевагу віддають використанню сумішей води з діоксаном, тетрагідрофураном, метанолом і/або етанолом. У випадку реакції з трифтороцтовою кислотою, перевагу віддають використанню дихлорметану, а у випадку реакції з хлороводнем, перевагу віддають використанню тетрагідрофурану, діетилового ефіру, діоксану або води. Придатними основами є звичайні неорганічні основи. Такі основи включають, зокрема, гідроксиди лужних або лужноземельних металів, такі як, наприклад, гідроксид літію, гідроксид натрію, гідроксид калію або гідроксид барію, або карбонати лужних або лужноземельних металів, такі як, карбонат натрію, карбонат калію або карбонат кальцію. Перевагу віддають гідроксиду літію, гідроксиду натрію або гідроксиду калію. Придатними кислотами для розщеплення складного ефіру є, загалом, сірчана кислота, хлороводень/соляна кислота, бромоводень/бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота або трифторметансульфонова кислота або їх суміші, якщо доречно, з додаванням води. Перевагу віддають хлороводню або трифтороцтовій кислоті у випадку трет-бутилових ефірів, і соляній кислоті у випадку складних метилових ефірів. Розщеплення складного ефіру звичайно проводять в температурному діапазоні від -20 °C до +100 °C, переважно від 0 °C до +60 °C. Проміжні сполуки формули (II) можуть бути одержані, наприклад, шляхом [A] початкового депротонування карбонової кислоти формули (V) T 2 R O O 8A R 8B (V), 8 UA 110054 C2 8A 5 8B у якій R і R мають значення, наведені вище і 2 T означає (C1-C4)-алкіл або бензил, в інертному розчиннику за допомогою основи, і потім арилювання за присутності придатного паладієвого каталізатора фенілбромідом формули (VI) R 10 Br 9 9 R (VI), 10 у якій R і R мають значення, наведені вище, з одержанням сполуки формули (VII) T 2 O O R R R 10 8A 8B 9 10 10 8A 8B 9 R (VII), 2 у якій R , R , R , R і T мають значення, наведені вище, або [Б] алкілування складного ефіру фенілоцтової кислоти формули (VIII) T 2 O O R 10 9 9 15 R (VIII), 10 у якій R і R мають значення, наведені вище і 2 T означає (C1-C4)-алкіл або бензил, в інертному розчиннику за присутності основи сполукою формули (IX) R 1 8A X R 20 8B (IX), 8A 8B у якій R і R мають значення, наведені вище і 1 X означає придатну відхідну групу, таку як, наприклад, бром або йод, з одержанням сполуки формули (VII) T 2 O O R R R 8A 25 30 8B 9 10 10 8A 8B 9 R (VII), 2 у якій R , R , R , R і T мають значення, наведені вище, 2 і потім, в кожному випадку, видалення складноефірного радикала T шляхом основного або 2 кислотного сольволізу або, у випадку, якщо T означає бензил, також шляхом гідрогенолізу, з одержанням карбонової кислоти (II). Реакцію арилювання на стадії способу (V) + (VI)  (VII) переважно проводять в толуолі або сумішах толуол/тетрагідрофуран в температурному діапазоні від +20 °C до +100 °C. У даному випадку основа, що використовується для депротонування складного ефіру (V), переважно являє собою біс(триметилсиліл)амід літію. Придатними паладієвими каталізаторами є, 9 UA 110054 C2 5 10 15 20 25 наприклад, ацетат паладію(II) або трис(дибензиліденацетон)дипаладій, в кожному випадку в комбінації з багатим електронами фосфіновим лігандом, що накладає стеричні обмеження на структуру рецептора, таким як 2-дициклогексилфосфіно-2'-(N,N-диметиламіно)біфеніл або 2-дитрет-бутилфосфіно-2'-(N,N-диметиламіно)біфеніл [порівн., наприклад, W.A. Moradi, S.L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 123, 7996-8002 (2001)]. Інертними розчинниками для реакції алкілування (VIII) + (IX)  (VII) є, наприклад, ефіри, такі як діетиловий ефір, метил-трет-бутиловий ефір, діоксан, тетрагідрофуран, диметиловий ефір гліколю або диметиловий ефір діетиленгліколю, вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан або фракції мінерального масла, або диполярні апротонні розчинники, такі як N,N-диметилформамід (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), N,N'-диметилпропіленсечовина (DMPU) або N-метилпіролідинон (NMP). Також можливе використання сумішей згаданих розчинників. Перевагу віддають використанню тетрагідрофурану, диметилформаміду або їх сумішей. Придатними основами для стадії способу (VIII) + (IX)  (VII) є звичайні сильні неорганічні або органічні основи. Такі основи включають, зокрема, алкоголяти лужних металів, такі як метилат натрію або метилат калію, етилат натрію або етилат калію або трет-бутилат натрію або трет-бутилат калію, гідриди лужних металів, такі як гідрид натрію або гідрид калію, або аміди, такі як біс(триметилсиліл)амід літію, біс(триметилсиліл)амід натрію або біс(триметилсиліл)амід калію або діізопропіламід літію. Перевагу віддають використанню трет-бутилату калію, гідриду натрію або діізопропіламіду літію. Реакцію (VIII) + (IX)  (VII) звичайно проводять в температурному діапазоні від -80 °C до +40 °C, переважно від -20 °C до +20 °C. 2 Видалення складноефірної групи T на стадії способу (VII)  (II) проводять шляхом, 1 аналогічним описаному вище для складноефірного радикала T . Альтернативно, проміжні сполуки формули (II-A) HO O R 10 R F 9 F (II-A), у якій R і R мають значення, наведені вище, також можуть бути одержані шляхом початкового перетворення складного ефіру фенілоцтової кислоти формули (VIII) 9 10 T 2 O O R 10 9 30 9 10 R (VIII), 2 у якій R , R і T мають значення, наведені вище, за допомогою індукованого основою приєднання до 2-циклопентен-1-ону на сполуку формули (X) T 2 O O R 10 R O 35 9 (X), у якій R , R і T мають значення, наведені вище, 4 потім фторування цієї сполуки 1,1'-[(трифтор-λ -сульфаніл)іміно]біс(2-метоксіетаном) при каталізі трифторидом бору з одержанням сполуки формули (VII-A) 9 10 2 10 UA 110054 C2 T 2 O O R F 10 R 10 F 2 O O T 1 OR P O R 15 9 (VII-A), у якій R , R і T мають значення, наведені вище, 2 і згодом видалення складноефірної групи T , знову з одержанням карбонової кислоти (II-A). На стадії способу (VIII)  (X), для депротонування складного ефіру (VIII), перевагу віддають використанню амідної основи, такої як діізопропіламід літію або біс(триметилсиліл)амід літію. 4 Для деоксифторування у перетворенні (X)  (VII-A), замість 1,1'-[(трифтор-λ -сульфаніл)іміно]біс(2-метоксіетану) ("дезоксофтор"), згаданого вище, також можливо, якщо доречно, використовувати інші відомі агенти фторування, такі як трифторид діетиламіносірки (DAST) або трифторид морфоліносірки (морфо-DAST) [для послідовності реакцій (VIII)  (X)  (VII-A), порівн., наприклад, T. Mase і ін., J. Org. Chem. 66 (20), 6775-6786 (2001)]. Проміжні сполуки формули (III), залежно від їх схеми заміщення, можуть бути одержані, наприклад, шляхом або [В-1] реакції складного ефіру фосфонооцтової кислоти формули (XI) 9 5 10 OR 11 11 1 (XI), 1 1 у якій R і T мають значення, наведені вище і 11 R означає (C1-C4)-алкіл, в інертному розчиннику, в індукованій основою реакції олефінування, з 3-нітробензоїльною сполукою формули (XII) R R 4A 4B R 5 L R 7 O R 20 6 NO2 (XII), у якій L, R , R , R , R і R мають значення, наведені вище, з одержанням сполуки формули (XIII) 4A 4B 5 6 7 R 1 4B R O T R 4A L 5 R O R 1 R NO2 25 7 6 (XIII), 1 4A 4B 5 6 7 1 у якій L, R , R , R , R , R , R і T мають значення, наведені вище, і потім гідрогенізування цієї сполуки за присутності придатного паладієвого або платинового каталізатора з одержанням складного ефіру 3-(3-амінофеніл) пропіонової кислоти формули (III 11 UA 110054 C2 A) R 1 4B R O T R 4A 5 L R 7 O R 1 R 6 NH2 5 (III-A), 1 4A 4B 5 6 7 1 у якій L, R , R , R , R , R , R і T мають значення, наведені вище, або [В-2] реакції складного ефіру фосфонооцтової кислоти формули (XI) O O T 1 P O R 10 OR OR 11 11 1 (XI), 1 1 у якій R і T мають значення, наведені вище і 11 R означає (C1-C4)-алкіл в інертному розчиннику, в індукованій основою реакції олефінування, із захищеною 3-амінобензоїльною сполукою формули (XIV) R R 4A 4B R 5 L R 7 O R PG PG (XIV), у якій L, R , R , R , R і R мають значення, наведені вище і PG означає бензил або 4-метоксибензил як інертну амінозахисну групу, з одержанням сполуки формули (XV) 4A 15 N 4B 5 6 7 R T 1 R 4A 4B R O 5 L R 7 O R 1 R PG N PG 6 (XV), у якій L, PG, R , R , R , R , R , R і T мають значення, наведені вище, і потім або (i) відновлення цієї сполуки магнієм в метанолі з одержанням сполуки формули (XVI) 1 20 6 4A 4B 5 6 7 1 12 UA 110054 C2 R 1 4B R O T R 4A 5 L R O R 1 R N PG 6 PG (XVI), у якій L, PG, R , R , R , R , R , R і T мають значення, наведені вище, з одержанням після видалення амінозахисних груп PG згідно з звичайними методами, шляхом гідрогенолізу або окиснення, складного ефіру 3-(3-амінофеніл)пропіонової кислоти формули (III-A) 1 5 7 4A 4B 5 6 7 1 R 1 4B R O T R 4A 5 L R 7 O R 1 R 6 NH2 10 (III-A), 1 4A 4B 5 6 7 1 у якій L, R , R , R , R , R , R і T мають значення, наведені вище, або (ii) перетворення сполуки формули (XV) в одностадійному способі шляхом гідрування за присутності придатного паладієвого або платинового каталізатора на складний ефір 3-(3-амінофеніл) пропіонової кислоти формули (III-A), або [Г] сполучення похідної складного ефіру акрилової кислоти формули (XVII) R 1 5 L H O R 1 (XVII), у якій L, R , R , R , R і T мають значення, наведені вище, в інертному розчиннику при каталізі паладієм з 3-аміно- або 3-нітрофенілбромідом формули (XVIII) 1 15 4B R O T R 4A 4A 4B 5 1 R 7 Br R R 6 20 6 12 (XVIII), 7 у якій R і R мають значення, наведені вище і 12 R означає аміно або нітро, з одержанням сполуки формули (XIX) 13 UA 110054 C2 R 1 4B R O T R 4A 5 L R O R 1 R R 5 7 6 12 (XIX), 1 4A 4B 5 6 7 12 1 у якій L, R , R , R , R , R , R , R і T мають значення, наведені вище, і потім відновлення цієї сполуки воднем за присутності придатного паладієвого або 12 платинового каталізатора або, у випадку, якщо R означає аміно, альтернативно, магнієм в метанолі з одержанням складного ефіру 3-(3-амінофеніл)пропіонової кислоти формули (III-A) R 1 4B R O T R 4A 5 L R 7 O R 1 R 6 NH2 (III-A), 1 4A 4B 5 6 7 1 у якій L, R , R , R , R , R , R і T мають значення, наведені вище, або [Д-1] перетворення фенілйодиду формули (XX) R 7 I 6 10 6 R (XX), 7 у якій R і R мають значення, наведені вище, в інертному розчиннику реакцією з ізопропілмагнійхлоридом за присутності хлориду літію з одержанням відповідної сполуки фенілмагнію, потім сполучення цієї сполуки in situ при каталізі міддю(I) зі складним ефіром алкіліденмалонової кислоти формули (XXI) R O T 15 3 R 4A R 3 5 L R O T 4B O O 3 (XXI), у якій L, R , R , R і R мають значення, наведені вище і 3 T означає метил або етил, з одержанням сполуки формули (XXII) 3 4A 4B 5 14 UA 110054 C2 R O T 3 5 4A 4B 5 6 3 R R L 4B 5 R 7 O T 3 R 4A 3 7 O 6 O R (XXII), 3 у якій L, R , R , R , R , R , R і T мають значення, наведені вище, потім видалення однієї із двох складноефірних груп шляхом нагрівання з хлоридом літію в суміші ДМСО/вода, потім перетворення одержуваного складного ефіру 3-фенілпропіонової кислоти формули (XXIII) R O T 3 R 3 4A R R L 4B 5 R 7 O 6 3 4A 4B 5 6 7 R (XXIII), 3 у якій L, R , R , R , R , R , R і T мають значення, наведені вище, за реакцією з тетрафторборатом нітронію в 3-нітрофенільну похідну формули (XXIV) R O T 3 R 3 4A R R L 4B 5 R 7 O R 6 NO2 10 (XXIV), у якій L, R , R , R , R , R , R і T мають значення, наведені вище, і, на закінчення, гідрогенізування за присутності придатного паладієвого або платинового каталізатора з одержанням складного ефіру 3-(3-амінофеніл) пропіонової кислоти формули (IIIB) 3 4A 4B 5 6 7 3 R O T 3 R 3 4A L R R 4B 5 R 7 O R NH 2 15 6 (III-B), 3 4A 4B 5 6 7 3 у якій L, R , R , R , R , R , R і T мають значення, наведені вище, або [Д-2] перетворення захищеного 3-амінофенілйодиду формули (XXV) 15 UA 110054 C2 R 7 I R N PG PG (XXV), у якій R і R мають значення, наведені вище і PG означає бензил або 4-метоксибензил як інертної амінозахисної групи, в інертному розчиннику, реакцією з ізопропілмагнійхлоридом за присутності хлориду літію у відповідну фенілмагнієву сполуку, потім сполучення цієї сполуки in situ при каталізі міддю(I) зі складним ефіром алкіліденмалонової кислоти формули (XXI) 6 5 7 R T 3 4B R R 3 O 3 O (XXI), у якій L, R , R , R і R мають значення, наведені вище і 3 T означає метил або етил, з одержанням сполуки формули (XXVI) 3 4A 4B 5 R O T 3 R 3 4A L R R 4B 5 R 7 O T 3 O O R PG N 6 PG (XXVI), у якій L, PG, R , R , R , R , R , R і T мають значення, наведені вище, потім зняття захисту з цієї сполуки шляхом гідрогенолізу або шляхом обробки придатним окисником, таким як, наприклад, 2,3-дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохінон (DDQ), з одержанням сполуки формули (XXVII) 4A R 4B R 3 4A 4B 5 6 7 O T 3 3 R 3 R L 5 R 7 O T 3 O O R NH 2 6 (XXVII), у якій L, R , R , R , R , R , R і T мають значення, наведені вище, і, потім, видалення однієї із двох складноефірних груп шляхом нагрівання з хлоридом літію в суміші ДМСО/вода, з одержанням 3-(3-амінофеніл)пропіонової кислоти формули (III-B) 3 20 5 L O T 15 R 4A O 10 6 4A 4B 5 6 7 3 16 UA 110054 C2 R O T 3 R 3 4A R R L 4B 5 R 7 O R 6 NH 2 (III-B), у якій L, R , R , R , R , R , R і T мають значення, наведені вище, або [Е] алкілування складного ефіру карбонової кислоти формули (XXVIII) O 3 4A 4B 5 6 7 3 T 5 1 R O R 2 1 (XXVIII), 1 2 1 у якій R , R і T мають значення, наведені вище, в інертному розчиннику, після α-депротонування, за допомогою 3-бромбензильної сполуки формули (XXIX) 4B 4A R R 5 R L R 7 2 X R 6 Br 10 (XXIX), у якій L, R , R , R , R і R мають значення, наведені вище і 2 X означає придатну відхідну групу, таку як хлор, бром, йод, мезилат, трифлат або тозилат, з одержанням сполуки формули (XXX) 4A 4B 5 6 7 R O T 1 R 4A 4B R 5 L R 7 O R 1 R 2 R Br 15 6 (XXX), у якій L, R , R , R , R , R , R , R і T мають значення, наведені вище, потім реакції з бензиламіном за присутності основи і паладієвого каталізатора з одержанням сполуки формули (XXXI) 1 2 4A 4B 5 6 7 1 17 UA 110054 C2 R O T 1 R 4A 4B R 5 L R 7 O R 1 R 2 R 6 HN (XXXI), 1 2 4A 4B 5 6 7 1 у якій L, R , R , R , R , R , R , R і T мають значення, наведені вище, і потім видалення N-бензильної групи шляхом гідрогенолізу, з одержанням складного ефіру 3-(3-амінофеніл)пропіонової кислоти формули (III-C) 4B 4A R R 5 R O T 1 L R 7 O R 1 R 2 R 5 10 15 20 25 30 35 NH2 6 (III-C), у якій L, R , R , R , R , R , R , R і T мають значення, наведені вище. Придатними для депротонування складного фосфоноефіру (XI) в реакціях олефінування (XI) + (XII)  (XIII) і (XI) + (XIV)  (XV) є, зокрема, ненуклеофільні сильні основи, такі як, наприклад, гідрид натрію або гідрид калію, біс(триметилсиліл)амід літію, біс(триметилсиліл)амід натрію або біс(триметилсиліл)амід калію або діізопропіламід літію; перевагу віддають використанню гідриду натрію. Гідрування в стадіях способу (XIII)  (III-A), (XV)  (III-A), (XIX)  (III-A) і (XXIV)  (III-B) звичайно проводять в стаціонарній атмосфері водню при атмосферному або підвищеному тиску. Переважно використовуваний каталізатор являє собою паладій або платину на активованому вугіллі (як підкладки каталізатора). Видалення амінозахисної групи(груп) в перетвореннях (XVI)  (III-A), (XXVI)  (XXVII) і (XXXI)  (III-C) звичайно проводять шляхом гідрогенолізу згідно з такою ж методикою; якщо PG в (XVI) або (XXVI) означає п-метоксибензил, зняття захисту альтернативно також можна провести шляхом окиснення, наприклад за допомогою 2,3-дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохінону (DDQ) або нітрату амонію-церію(IV). Кращим для застосування як паладієвого каталізатора для реакції (XVII) + (XVIII)  (XIX) [реакція Хека] є ацетат паладію(II) або трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0), в кожному випадку в комбінації з фосфіновим лігандом, таким як, наприклад, три-трет-бутилфосфін, трифенілфосфін або три-2-толілфосфін. Перетворення фенілйодиду (XX) на відповідну фенілмагнієву сполуку та її опосередковане міддю(I) 1,4-приєднання до алкіліденмалонату (XXI) з одержанням продукту формули (XXII) проводять звичайним методом, відомим із літератури [див., наприклад, P. Knochel і ін., Tetrahedron 56, 2727-2731 (2000), і літературу, цитовану там]; це також відноситься і до аналогічної реакції (XXV) + (XXI)  (XXVI). Особливо придатними для α-депротонування складних ефірів карбонових кислот (XXVIII) в реакціях алкілування (XXVIII) + (XXIX)  (XXX) є ненуклеофільні сильні основи, такі як, наприклад, трет-бутилат натрію або трет-бутилат калію, гідрид натрію або гідрид калію, діізопропіламід літію або біс(триметилсиліл)амід літію; біс(триметилсиліл)амід натрію або біс(триметилсиліл)амід калію; перевагу віддають використанню діізопропіламіду літію. Кращими інертними розчинниками для цієї реакції є ефіри, такі як діетиловий ефір, діізопропіловий ефір, метил трет-бутиловий ефір, тетрагідрофуран, диметиловий ефір гліколю або диметиловий ефір діетиленгліколю. Реакцію звичайно проводять в температурному діапазоні від -80 °C до +25 °C. 1 2 4A 4B 5 6 7 1 18 UA 110054 C2 5 10 15 20 25 30 Для перетворення (XXX)  (XXXI) [сполучення Бухвальда-Хартвіга з бензиламіном], переважним каталізатором є трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) в комбінації з ()-2,2'біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтилом як фосфіновим лігандом, і кращою основою є третбутилат натрію або трет-бутилат калію [порівн., наприклад, J. P. Wolfe і S. L. Buchwald, Organic Syntheses, Coll. т. 10, 423 (2004), т. 78, 23 (2002)]. Реакції, описані вище, можна проводити при атмосферному тиску, при підвищенному тиску або при зниженому тиску (наприклад, в діапазоні від 0.5 до 5 бар); як правило, зазначені реакції в кожному випадку проводять при атмосферному тиску. Розділення сполук відповідно до винаходу на відповідні енантіомери і/або діастереомери може здійснюватися у випадку необхідності, залежно від доцільності, вже на стадії сполук (II), (III), (IV), (VII), (XVI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXVI), (XXVII), (XXX) або (XXXI), які потім вводять в подальшу реакцію в розділеному вигляді відповідно до описаних вище послідовностей способу. Таке розділення ізомерів можна проводити звичайними методами, відомими спеціалісту в даній галузі техніки. У рамках даного винаходу, перевагу віддають використанню хроматографічних методів на ахіральних або хіральних розділових фазах; у випадку карбонових кислот як проміжних сполук або кінцевих продуктів, розділення альтернативно також можна здійснювати через діастереомерні солі. Сполуки формул (V), (VI), (VIII), (IX), (XI), (XII), (XIV), (XVII), (XVIII), (XX), (XXI), (XXV), (XXVIII) і (XXIX) є або доступними для придбання, або описані як такі в літературі, або вони можуть бути одержані способом, очевидним для спеціаліста в даній галузі техніки, аналогічно методам, опублікованим в літературі. Численні докладні методики і посилання на літературу, що описують одержання вихідних речовин, також можна знайти в експериментальній частині в розділі, що стосується одержання вихідних речовин і проміжних сполук. Одержання сполук відповідно до винаходу може бути проілюстровано за допомогою схем реакцій, наведених як приклади нижче: Схема 1 Схема 2 19 UA 110054 C2 Схема 3a 5 Схема 3b 20 UA 110054 C2 Схема 4 5 21 UA 110054 C2 Схема 5a 5 Схема 5b 22 UA 110054 C2 Схема 6 R O T 1 R 3 HATU / Піридин або 1-Хлор-N,N,2-триметилпроп-1-ен-1-амін / Піридин (X = OH) 4A R R L 4B X 5 + O R O 8A R iPr2NEt (X = Cl) 8B R Cl 9 NH2 R O T 1 R 3 4A R R L R 4B 5 O R 3 4A R R L 4B 5 HO O Cl HN R HOAc / водн. H2SO4 (T1 = Me або Et) O Cl HN ТФО або HCl (T1 = tBu) 8A R R 8B R 8A R 9 O 8B R 9 5 10 15 20 25 30 35 Сполуки відповідно до винаходу мають цінні фармакологічні властивості і можуть застосовуватися для запобігання і лікування порушень у людей і тварин. Сполуки відповідно до винаходу є сильними активаторами розчинної гуанілатциклази. Вони приводять до розширення судин, інгібування агрегації тромбоцитів і зниження кров'яного тиску та збільшення коронарного кровотоку. Ці ефекти опосередковуються через пряму гемнезалежну активацію розчинної гуанілатциклази і збільшення внутрішньоклітинного цГМФ. Крім того, сполуки відповідно до винаходу мають вигідні фармакокінетичні властивості, зокрема, що стосується їх біодоступності і/або тривалості дії після внутрішньовенного або перорального введення. Сполуки відповідно до винаходу є особливо придатними для лікування і/або запобігання серцево-судинних, легеневих, тромбоемболічних і фіброзних порушень. Відповідно, сполуки згідно з винаходом можуть застосовуватися в лікарських засобах для лікування і/або запобігання серцево-судинних порушень, таких як, наприклад, високий кров’яний тиск (гіпертензія), серцева недостатність, коронарна хвороба серця, стабільна і нестабільна стенокардія, легенева артеріальна гіпертензія (PAH) і інші форми легеневої гіпертензії (PH), ниркова гіпертензія, периферійні і серцево-судинні порушення, аритмії, передсердні і шлуночкові аритмії і порушення провідності, такі як, наприклад, передсердно-шлуночкова блокада I-III ступеня, надшлуночкова тахіаритмія, фібриляція передсердь, тріпотіння передсердь, фібриляція шлуночків, тріпотіння шлуночків, шлуночкова тахіаритмія, двонаправлена шлуночкова тахікардія, передсердна і шлуночкова екстрасистолії, ПШ-вузлова екстрасистолія, синдром слабкості синусного вузла, непритомність, ПШ-вузлова реципрокна тахікардія, синдром Вольфа-Паркінсона-Уайта, гострий коронарний синдром (ACS), аутоімунні порушення з боку серця (перикардит, ендокардит, вальвуліт, аортит, кардіоміопатії), кардіоміопатія боксерів, аневризми, шок, такий як кардіогенний шок, септичний шок і анафілактичний шок, крім того для лікування і/або запобігання тромбоемболічних ускладнень і ішемій, таких як міокардіальна ішемія, інфаркт міокарда, удар, гіпертрофія серця, транзиторні і ішемічні атаки, прееклампсія, запальні серцево-судинні порушення, спазми коронарних артерій і периферичних артерій, утворення набряків, таких як, наприклад, набряк легенів, набряк головного мозку, набряк нирок або набряк, викликаний серцевою недостатністю, периферичними порушеннями кровообігу, реперфузійними ушкодженнями, артеріальним і венозним тромбозом, мікроальбумінурією, міокардіальною недостатністю, ендотеліальною 23 UA 110054 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 дисфункцією, мікросудинним і макросудинним ушкодженням (васкуліт), а також для запобігання рестенозів, наприклад, після тромболізисної терапії, черезшкірної транслюмінальної ангіопластики (PTA), черезшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики (PTCA), пересадок серця і операцій з його відключенням. У рамках даного винаходу, термін серцева недостатність включає як гострий, так і хронічний прояв серцевої недостатності, а також більш специфічні або зв'язані типи захворювань, такі як гостра декомпенсована серцева недостатність, правостороння серцева недостатність, лівостороння серцева недостатність, глобальна серцева недостатність, ішемічна кардіоміопатія, дилатаційна кардіоміопатія, гіпертрофічна кардіоміопатія, ідіопатична кардіоміопатія, уроджені пороки серця, пороки клапана серця, серцева недостатність, пов'язана з пороками клапана серця, стеноз мітральних клапанів, мітральна недостатність, аортальний стеноз, аортальна недостатність, трикуспідальний стеноз, трикуспідальна недостатність, стеноз легеневого стовбура, недостатність легеневого стовбура, комбіновані пороки клапана серця, запалення міокарда (міокардит), хронічний міокардит, гострий міокардит, вірусний міокардит, серцева недостатність при цукровому діабеті, алкогольна кардіоміопатія, "хвороби накопичення" серця, і діастолічна і систолічна серцева недостатність. Крім того, сполуки відповідно до винаходу також можна застосовувати для лікування і/або запобігання артеріосклерозу, порушення ліпідного обміну, гіполіпопротеїнемій, дисліпідемій, гіпертригліцеридемій, гіперліпідемій, комбінованих гіперліпідемій, гіперхолестеринемій, абеталіпопротеїнемій, ситостеролемії, ксантоматозу, танжерської хвороби, тучності, ожиріння і метаболічного синдрому. Крім того, сполуки відповідно до винаходу можна застосовувати для лікування і/або запобігання первинного і вторинного феномена Рейно, порушень мікроциркуляції, перемежованої хромоти, шуму в вухах, периферичної і вегетативної невропатії, діабетичної мікроангіопатії, діабетичної ретинопатії, діабетичних язв на кінцівках, гангрени, CRESTсиндрому, еритематозу, оніхомікозу і ревматичних порушень. Крім того, сполуки відповідно до винаходу можна застосовувати для запобігання пов'язаних з ішемією і/або реперфузією ушкоджень органів або тканей, а також як добавки в розчини для перфузії і консервування органів, частин органів, тканин або частин тканин людини або тварин, зокрема при оперативному втручанні або в галузі трансплантаційної медицини. Сполуки відповідно до винаходу, крім того, є придатними для лікування і/або запобігання порушень нирок, зокрема ниркової недостатності і відмови нирок. В рамках даного винаходу, терміни ниркова недостатність і відмова нирки включають і гострий і хронічний прояв таких, а також первопричинні або зв'язані захворювання нирок, такі як ниркова гіпоперфузія, інтрадіалізна гіпотензія, обструктивна уропатія, гломерулопатія, гломерулонефрит, гострий гломерулонефрит, гломерулосклероз, тубулоінтерстиціальні захворювання, нефропатичні захворювання, такі як первинне і уроджене захворювання нирок, нефрит, імунологічні захворювання нирок, такі як відторгнення трансплантата нирки і викликані імунним комплексом захворювання нирок, нефропатія, викликана токсичними речовинами, нефропатія, викликана контрастними речовинами, діабетична і не- діабетична нефропатія, пієлонефрит, кісти нирки, нефросклероз, гіпертонічний нефросклероз і нефротичний синдром, який можна охарактеризувати діагностично, наприклад, аномально зниженим(-ою) креатиніном і/або екскрецією води, аномально підвищеними концентраціями в крові сечовини, азоту, калію і/або креатиніну, зміненою активністю ниркових ферментів, таких як, наприклад, глутамілсинтетаза, зміненою(-им) осмолярністю сечі або об'ємом сечі, підвищеним вмістом мікроальбуміну, макроальбуміну в сечі, ушкодженням клубочків і артеріол, тубулярною дилатацією гіперфосфатемією і/або потребою в діалізі. Даний винахід також включає застосування сполук відповідно до винаходу для лікування і/або запобігання ускладнень ниркової недостатності, таких як, наприклад, гіпертензія, набряк легенів, серцева недостатність, уремія, анемія, електролітні порушення (наприклад, гіперкаліємія, гіпонатріємія) і порушення обміну речовин в кістковій тканині і вуглеводного обміну. Крім того, сполуки відповідно до винаходу придатні для лікування і/або запобігання порушень сечостатевої системи, таких як, наприклад, доброякісний синдром передміхурової залози (BPS), доброякісна гіперплазія передміхурової залози (BPH), доброякісне збільшення передміхурової залози (BPE), обструкція вихідного отвору сечового міхура (BOO), синдром нижніх сечовивідних шляхів (LUTS), нейрогенний гіперактивний сечовий міхур (OAB), нетримання, таке як, наприклад, змішане, ургентне, нетримання при напруженні або внаслідок переповнення сечового міхура (MUI, UUI, SUI, OUI), тазовий біль, і також еректильна дисфункція і жіноча сексуальна дисфункція. Сполуки відповідно до винаходу також є придатними для лікування і/або запобігання 24 UA 110054 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 астматичних порушень, хронічного обструктивного захворювання легенів (ХОЗЛ), гострого респіраторного дистрес-синдрому (ARDS) і гострого ушкодження легенів (ALI), альфа-1антитрипсинової недостатності (AATD), фіброзу легенів, емфіземи легенів (наприклад, емфіземи легенів, викликаної сигаретним димом) і фіброзно-кістозної дегенерації (CF), а також легеневої артеріальної гіпертензії (PAH) і інших форм легеневої гіпертензія (PH), в тому числі хвороб лівого відділу серця, ВІЛ, серповидно-клітинної анемії, тромбоемболії, саркоїдозу, ХОЗЛ або асоційованої з фіброзом легенів легеневої гіпертензії. Сполуки, описані в даному винаході, також є активними сполуками для боротьби з захворюваннями центральної нервової системи, що характеризуються порушеннями NO/цГМФ системи. Вони є придатними, зокрема, для покращання сприйняття, концентрації уваги, навчання або пам'яті після когнітивних порушень, подібних тим, які зустрічаються, зокрема, у зв'язку з станами/захворюваннями/синдромами, такими як помірні когнітивні порушення, пов'язані з віком порушення навчання і пам'яті, пов'язана з віком втрата пам'яті, судинна деменція, черепно-мозкова травма, удар, деменція, виникаюча після ударів (післяударна деменція), післятравматичний стан, пов'язаний з черепно-мозковою травмою, загальні порушення концентрації уваги, порушення концентрації уваги у дітей з проблемами навчання і пам'яті, хвороба Альцгеймера, деменція з тільцями Леві, деменція з дегенерацією лобових долей, включаючи синдром Піка, хвороба Паркінсона, прогресуючий ядерний параліч, деменція з кортикобазальною дегенерацією, аміолатеральний склероз (ALS), хвороба Хантінгтона, демієлінізація, розсіяний склероз, таламічна дегенерація, деменція Крейтцфельда-Якоба, деменція при ВІЛ, шизофренія з деменцією або психоз Корсакова. Такі сполуки також є придатними для лікування і/або запобігання порушень центральної нервової системи, таких як стани страху, напруги і депресії, пов'язані з ЦНС сексуальні дисфункції і порушення сну, а також для боротьби з патологічними порушеннями приймання їжі, стимуляторів і речовин, що викликають звикання. Сполуки відповідно до винаходу, крім того, також є придатними для контролювання церебрального кровотоку і, таким чином, являть ефективні засоби для боротьби з мігренню. Вони також є придатними для профілактики і боротьби з ускладненнями церебрального інфаркту (Apoplexia cerebri), наприклад, удару, церебральної ішемії і черепно-мозкової травми. Сполуки відповідно до винаходу також можуть застосовуватися для боротьби з больовими станами. Крім того, сполуки відповідно до винаходу мають протизапальну дію і внаслідок цього можуть застосовуватися як протизапальні засоби для лікування і/або запобігання сепсису (SIRS), поліорганної недостатності (MODS, MOF), запальних захворювань нирок, хронічного запалення кишечнику (IBS, хвороба Крона, неспецифічний виразковий коліт), панкреатиту, перитоніту, ревматоїдних порушень,запальних шкірних захворювань і запальних хвороб очей. Сполуки відповідно до винаходу, крім того, є придатними для лікування і/або запобігання фіброзних порушень внутрішніх органів, таких як, наприклад, легеня, серце, нирка, кістковий мозок і, зокрема, печінка, а також фіброзів шкіри і фіброзних хвороб очей. У рамках даного винаходу, термін фіброзні порушення включає, зокрема, наступні порушення: фіброз печінки, цироз печінки, фіброз легенів, ендоміокардіальний фіброз, нефропатія, гломерулонефрит, інтерстиціальний фіброз нирок, фіброзні ушкодження, викликані діабетом, фіброз кісткового мозку і подібні фіброзні порушення, склеродермія, кільцеподібна склеродермія, келоїди, гіпертрофовані рубци, невуси, діабетична ретинопатія, проліферативна вітреоретинопатія і порушення сполучної тканини (наприклад, саркоїдоз). Сполуки відповідно до винаходу також можна застосовувати для стимулювання загоєння ран, для боротьби з післяопераційними рубцями, наприклад в результаті операцій з приводу глаукоми, і косметично для старіючої і кератинізованої шкіри. Завдяки своєму профілю активності, сполуки відповідно до винаходу є особливо придатними для лікування і/або запобігання серцево-судинних порушень, таких як серцева недостатність, стенокардія, гіпертензія і легенева гіпертензія, а також тромбоемболічних ускладнень і ішемій, судинних порушень, порушень мікроциркуляції, ниркової недостатності, фіброзних порушень і артеріосклерозу. Даний винахід крім того, відноситься до застосування сполук відповідно до винаходу для лікування і/або запобігання порушень, особливо зазначених вище порушень. Даний винахід крім того, відноситься до застосування сполук відповідно до винаходу для виготовлення лікарського засобу для лікування і/або запобігання порушень, особливо зазначених вище порушень. Даний винахід крім того, відноситься до застосування сполук відповідно до винаходу в способі лікування і/або запобігання порушень, особливо зазначених вище порушень. 25 UA 110054 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Даний винахід крім того, відноситься до способу лікування і/або запобігання порушень, особливо зазначених вище порушень, шляхом застосування ефективної кількості принаймні однієї сполуки відповідно до винаходу. Сполуки відповідно до винаходу можуть використовуватися окремо або, за необхідності, в комбінації з іншими активними сполуками. Даний винахід додатково забезпечує лікарські засоби, що містять принаймні одну із сполук відповідно до винаходу і одну або декілька додаткових активних сполук, особливо для лікування і/або запобігання зазначених вище порушень. Кращі приклади придатних комбінацій активних сполук включають: - органічні нітрати і донори NO, наприклад, нітропрусид натрію, нітрогліцерин, ізосорбід мононітрат, ізосорбід динітрат, молсидомін або SIN-1, і NO для інгаляції; - сполуки, які інгібують руйнування циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), такі як, наприклад, інгібітори фосфодіестераз (ФДЕ) 1, 2 і/або 5, зокрема інгібітори ФДЕ 5, такі як силденафіл, варденафіл і тадалафіл; - NO-незалежні, але гем-залежні стимулятори гуанілатциклази, такі як, зокрема, ріоцигуат і сполуки, описані в WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 і WO 03/095451; - засоби, що мають антитромботичну дію, наприклад, і переважно, із групи інгібіторів агрегації тромбоцитів, антикоагулянтів або профібринолітичних речовин; - активні сполуки, які знижують кров’яний тиск, наприклад і переважно із групи антагоністів кальцію, антагоністів ангіотензину AII, інгібіторів ACE, антагоністів ендотеліну, інгібіторів реніну, блокаторів альфа-рецепторів, блокаторів бета-рецепторів, антагоністів рецептора до мінералокортикоїдів, і діуретиків; і/або - активні сполуки, які змінюють ліпідний обмін, наприклад, і переважно, із групи агоністів рецептора щитовидної залози, інгібіторів синтезу холестерину, таких як, як приклад, і переважно, HMG-CoA, інгібітори редуктази або інгібітори синтезу сквалену, інгібіторів ACAT, інгібіторів CETP, інгібіторів MTP, PPAR-альфа, PPAR-гамма і/або PPAR-дельта агоністів, інгібіторів абсорбції холестерину, інгібіторів ліпази, полімерних адсорбентів жовчної кислоти, інгібіторів реабсорбції жовчної кислоти і антагоністів ліпопротеїну(а). Засоби, що мають антитромботичну активність, переважно являють собою сполуки із групи інгібіторів агрегації тромбоцитів, антикоагулянтів або профібринолітичних речовин. В кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводять в комбінації з інгібітором агрегації тромбоцитів, таким як, як приклад і переважно, аспірин, клопідогрель, тиклопідин або дипіридамол. В кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводять в комбінації з інгібітором тромбіну, таким як, як приклад і переважно, ксимелагатран, мелагатран, дабігатран, бівалірудин або клексан. В кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводять в комбінації з GPIIb/IIIa антагоністом, таким як, як приклад і переважно, тирофібан або абциксимаб. В кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводять в комбінації з інгібітором фактору Xa, таким як, як приклад і переважно, ривароксабан, апіксабан, фідексабан, разаксабан, фондапарінукс, ідрапарінукс, DU-176b, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 або SSR-128428. В кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводять в комбінації з гепарином або похідних низькомолекулярного (НММ) гепарину. В кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводять в комбінації з антагоністом вітаміну K, таким як, як приклад і переважно, кумарин. Під засобами, які знижують кров’яний тиск, переважно мають на увазі сполуки із групи антагоністів кальцію, антагоністів ангіотензину AII, інгібіторів ACE, антагоністів ендотеліну, інгібіторів реніну, блокаторів альфа-рецепторів, блокаторів бета-рецепторів, антагоністів рецептора до мінералокортикоїдів, і діуретиків. В кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводять в комбінації з антагоністом кальцію, таким як, як приклад і переважно, ніфедипін, амлодипін, верапаміл або дильтіазем. В кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводять в комбінації з блокатором альфа-1 рецептора, таким як, як приклад і переважно, празозин. В кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводять в комбінації з блокатором бета-рецептора, таким як, як приклад і переважно, пропранолол, атенолол, тимолол, піндолол, алпренолол, окспренолол, пенбутолол, бупранолол, метипранолол, надолол, мепіндолол, каразалол, соталол, метопролол, бетаксолол, 26 UA 110054 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 целіпролол, бізопролол, картеолол, есмолол, лабеталол, карведілол, адапролол, ландіолол, небіволол, епанолол або буциндолол. В кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводять в комбінації з антагоністом ангіотензину AII таким як, як приклад і переважно, лозартан, кандесартан, валсартан, телмісартан або ембусартан. В кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводять в комбінації з інгібітором ACE, таким як, як приклад і переважно, еналаприл, каптоприл, лізиноприл, раміприл, делаприл, фозиноприл, хіноприл, периндоприл або трандоприл. В кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводять в комбінації з антагоністом ендотеліну, таким як, як приклад і переважно, бозентан, дарусентан, амбрисентан або ситаксентан. В кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводять в комбінації з інгібітором реніну, таким як, наприклад і переважно, аліскірен, SPP-600 або SPP800. В кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводять в комбінації з антагоністом рецептора до мінералокортикоїдів, таким як, наприклад і переважно, спіронолактон або еплеренон. В кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводять в комбінації з діуретиком, таким як, наприклад і переважно, фуросемід, буметанід, торсемід, бендрофлуметіазид, хлортіазид, гідрохлортіазид, гідрофлуметіазид, метиклотіазид, політіазид, трихлорметіазид, хлорталідон, індапамід, метолазон, хінетазон, ацетазоламід, дихлорфенамід, метазоламід, гліцерин, ізосорбід, маніт, амілорид або тріамтерен. Під засобами, які змінюють ліпідний обмін, переважно мають на увазі сполуки із групи інгібіторів CETP, агоністів рецептора щитовидної залози, інгібіторів синтезу холестерину, таких як інгібітори HMG-CoA редуктази або інгібітори синтезу сквалену, інгібіторів ACAT, інгібіторів MTP, PPAR-альфа, PPAR-гамма і/або PPAR-дельта агоністів, інгібіторів абсорбції холестерину, полімерних адсорбентів жовчної кислоти, інгібіторів реабсорбції жовчної кислоти, інгібіторів ліпази і антагоністів ліпопротеїну(а). В кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводять в комбінації з інгібітором CETP таким як, як приклад і переважно, торцетрапіб (CP-529 414), JJT705 або CETP вакцина (Avant). В кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводять в комбінації з агоністом рецепторів щитовидної залози, таким як, як приклад і переважно, Dтироксин, 3,5,3'-трийодтиронін (T3), CGS 23425 або акситиром (CGS 26214). В кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводять в комбінації з інгібітором HMG-CoA редуктази із класу статинів, таким як, як приклад і переважно, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин або пітавастатин. В кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводять в комбінації з інгібітором синтезу сквалену, таким як, як приклад і переважно, BMS-188494 або TAK-475. В кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводять в комбінації з інгібітором ACAT таким як, як приклад і переважно, авазиміб, мелінамід, пактиміб, ефлуциміб або SMP-797. В кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводять в комбінації з інгібітором MTP, таким як, як приклад і переважно, імплітапід, BMS-201038, R103757 або JTT-130. В кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводять в комбінації з PPAR-гамма агоністом, таким як, як приклад і переважно, піоглітазон або росиглітазон. В кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводять в комбінації з PPAR-дельта агоністом, таким як, наприклад і переважно, GW 501516 або BAY 685042. В кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводять в комбінації з інгібітором абсорбції холестерину, таким як, як приклад і переважно, езетиміб, тиквесид або памаквесид. В кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводять в комбінації з інгібітором ліпази, таким як, як приклад і переважно, орлістат. 27 UA 110054 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 В кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводять в комбінації з полімерним адсорбентом жовчної кислоти, таким як, як приклад і переважно, холестирамін, колестипол, колесолвам, ХолестаГель або колестимід. В кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводять в комбінації з інгібітором реабсорбції жовчної кислоти, таким як, як приклад і переважно, інгібітори ASBT (= IBAT), наприклад AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 або SC-635. В кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводять в комбінації з антагоністом ліпопротеїну(а) таким як, як приклад і переважно, гемкабен кальцій (CI-1027) або нікотинова кислота. Даний винахід додатково забезпечує лікарські засоби, які включають принаймні одну із сполук відповідно до винаходу, типово разом з одним або декількома інертними, нетоксичними, фармацевтично придатними допоміжними речовинами, і їх застосування для вищезазначених цілей. Сполуки відповідно до винаходу можуть діяти системно і/або місцево. Для цієї цілі, вони можуть бути введені відповідним чином, наприклад пероральним, парентеральним, пульмональним, назальним, сублінгвальним, лінгвальним, букальним, ректальним, дермальним, трансдермальним, кон’юнктивальним, вушним шляхом або у вигляді імплантату або стента. Сполуки відповідно до винаходу можна вводити в лікарських формах, придатних для цих шляхів введення. Придатними лікарськими формами для перорального введення є форми, які використовуються відповідно до відомого рівня техніки, які вивільняють сполуки відповідно до винаходу швидко і/або модифікованим чином і які містять сполуки відповідно до винаходу в кристалічній і/або аморфізованій і/або розчиненій формі, наприклад, таблетки (непокриті або покриті оболонкою таблетки, наприклад зі стійким до шлункового соку або таким, що забезпечує уповільнене розчинення, або нерозчинними покриттями, які контролюють вивільнення сполук відповідно до винаходу), таблетки або плівки/облатки, які швидко розпадаються в ротовій порожнині, плівки/ліофілізати або капсули (наприклад, тверді або м'які желатинові капсули), таблетки з цукровим покриттям, гранули, пелети, порошки, емульсії, суспензії, аерозолі або розчини. Парентеральне введення може дозволити обійти стадію абсорбції (наприклад, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньосерцеве, інтраспінальне або інтралюмбальне введення) або включає абсорбцію (наприклад, внутрішньом'язове, підшкірне, внутрішньошкірне, черезшкірне або внутрішньочеревне введення). Лікарські форми, придатні для парентерального введення, включають препарати для ін'єкції та інфузії в формі розчинів, суспензій, емульсій, ліофілізатів або стерильних порошків. Для інших шляхів введення, придатними прикладами є лікарські форми, призначені для інгаляції (включаючи застосування порошкових інгаляторів, аерозольних інгаляторів), краплі в ніс, розчини або рідини для розпилення, таблетки, плівки/облатки або капсули для лінгвального, сублінгвального або букального введення, супозиторії, препарати для введення в вуха або в очі, вагінальні капсули, водні суспензії (суміші, що потребують струшування), ліпофільні суспензії, мазі, креми, трансдермальні терапевтичні системи (наприклад, пластири), молочко, пасти, піни, порошки для опудрювання, імплантати або стенти. Пероральне або парентеральне введення є кращим, особливо пероральне і внутрішньовенне введення. Сполуки відповідно до винаходу можуть бути переведені в згадані лікарські форми. Це може бути виконано способом, відомим per se, шляхом змішування з інертними, нетоксичними, фармацевтично придатними наповнювачами. Ці наповнювачі включають носії (наприклад, мікрокристалічну целюлозу, лактозу, маніт), розчинники (наприклад, рідкі поліетиленгліколі), емульгатори і диспергатори або змочувальні речовини (наприклад, додецилсульфат натрію, поліоксісорбітанолеат), зв’язуючі речовини (наприклад, полівінілпіролідон), синтетичні і природні полімери (наприклад, альбумін), стабілізатори (наприклад, антиоксиданти, наприклад аскорбінову кислоту), барвники (наприклад, неорганічні пігменти, наприклад, оксиди заліза) і добавки для корекції смаку і/або запаху. Загалом, було виявлено, що у випадку парентерального введення для досягнення ефективних результатів вигідно вводити сполуки в кількостях приблизно від 0.001 до 1 мг/кг, переважно приблизно від 0.01 до 0.5 мг/кг маси тіла. У випадку перорального введення, дозування становить приблизно від 0.01 до 100 мг/кг, переважно приблизно від 0.01 до 20 мг/кг і найбільш переважно від 0.1 до 10 мг/кг маси тіла. 28