Похідні 3-фенілпропіонової кислоти для лікування діабету

1. Похідні 3-фенілпропіонової кислоти за формулою (І): C2 2 (19) 1 3 етил N-(2-бензотіазоліл)-О-[3-(5,6,7,8-тетрагідро1,8-нафтиридин-2-іл)пропіл]-L-тирозинат, N-(бензоксазоліл)-О-[3-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8нафтиридин-2-іл)пропіл]-L-тирозин і етил N-(бензоксазоліл)-О-[3-(5,6,7,8-тетрагідро1,8-нафтиридин-2-іл)пропіл]-L-тирозинат. 2. Сполука за п.1, в якій W являє собою СООН. 3. Сполука за пп.1 або 2, в якій Y являє собою NH. 4. Сполука за пп.1 або 2, в якій Y являє собою NС1-С4-алкіл, зокрема N-СН3. 5. Сполука за будь-яким з пп.1-4, в якій Z являє собою О. 6. Сполука за будь-яким з пп.1-4, в якій Z являє собою S. 7. Сполука за будь-яким з пп.1-4, в якій Z являє собою N-С1-С4-алкіл, зокрема N-CH3. 8. Сполука за будь-яким з пп.1-4, в якій Z являє собою N-феніл. 9. Сполука за п.1, в якій W являє собою СООН, Y являє собою NH, Z являє собою О, а X являє собою О. 10. Сполука за п.1, в якій W являє собою СООН, Y являє собою NH, Z являє собою О, а X являє собою NSО2-С1-С4-алкіл, зокрема NSO2-CH3. 11. Сполука за будь-яким з пп.1-10, в якій кожний компонент від R1 до R8 являє собою атом водню. 12. Сполука за будь-яким з пп.1-11, в якій n дорівнює 1 або 2. 13. Сполука за будь-яким з пп.1-12, в якій А являє собою гетероцикліл, причому даний гетероцикліл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними із групи, що включає С1-С4-алкіл, С1-С4-алкокси, С1-С4тіоалкокси, CN, атом галогену та феніл. 14. Сполука за п.13, в якій А являє собою ізоксазоліл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи С1-С4-алкілу, зокрема -СН3. 15. Сполука за будь-яким з пп.1-12, в якій А являє собою феніл, причому даний феніл необов'язково заміщений етилендіоксигрупою. 16. Сполука за будь-яким з пп.1-12, в якій А являє собою -N(С1-С4-алкіл)-СО-С3-С7-циклоалкіл. 17. Сполука за п.16, в якій А являє собою -N(СН3)СО-циклогексил. 18. Сполука за будь-яким з пп.1-12, в якій А являє собою -N(С1-С4-алкіл)-СО-гетероарил, причому даний гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, до складу якої входять С1-С4-алкіл, С1С4-алкокси, С1-С4-тіоалкокси, CN, атом галогену або феніл, причому даний феніл, необов'язково, заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з С1-С4-алкілу, С1-С4алкокси і галогену. 19. Сполука за п.18, в якій гетероатомом є піримідиніл, необов'язково, заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними із групи, до складу якої входять С1-С4-алкіл, С1-С4алкокси, атом галогену і феніл, причому даний феніл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з С1-С4алкілу, С1-С4-алкокси і атома галогену. 20. Сполука за будь-яким з пп.1-19, що має стереохімічну конфігурацію, відповідну до формули (ІА): 89807 4 R1 R2 A (CH2)n W Y X R5 N R4 Z R3 R6 R8 R7 , (ІА) і її фармацевтично прийнятні солі. 21. Сполука за будь-яким з пп.1-19, що має стереохімічну конфігурацію, відповідну до формули (IB): R1 R2 A (CH2)n W Y X R5 N R4 Z R3 R6 R7 R8 , (IB) і її фармацевтично прийнятні солі. 22. Сполука за п.1, причому дана сполука вибрана із наступних сполук: (2S)-2-(1,3-бензоксазол-2-іламіно)-3-[4-(2,3дигідро-1,4-бензодіоксин-6ілметокси)феніл]пропіонова кислота, (2S)-2-(1,3-бензоксазол-2-іламіно)-3-[4-((3,5диметилізоксазол-4-іл)метокси)феніл]пропіонова кислота, (2S)-2-(1,3-бензоксазол-2-іламіно)-3-[4-(2[(циклогексилкарбоніл)(метил)аміно]етокси)феніл]пропіонова кислота, (2S)-2-(1,3-бензоксазол-2-іламіно)-3-[4-(2-[5-метил2-(3,4,5-триметоксифеніл)-1,3-оксазол-4іл]етокси)феніл]пропіонова кислота, (2S)-2-(1,3-бензоксазол-2-іламіно)-3-[4-(4-{2-[[6-(2хлорофеніл)-5-ціано-2-(метилтіо)піримідин-4іл](метил)аміно]етокси})феніл]пропіонова кислота, (2S)-2-(1,3-бензоксазол-2-іламіно)-3-[4-(2-(2-тертбутил-5-метил-1,3-оксазол-4іл)етокси)феніл]пропіонова кислота, (2S)-2-(1,3-бензоксазол-2-іламіно)-3-[4-(2-(2-тертбутил-5-метил-1,3-оксазол-4іл)етокси)феніл]пропіонова кислота, і її фармацевтично прийнятні солі. 23. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп.1-22 або її фармацевтично прийнятну сіль разом з фармацевтично прийнятними носіями і/або наповнючами. 24. Сполука за будь-яким з пп.1-22, призначена для використання як медикаменту. 25. Використання сполуки за формулою (І): R1 R2 A (CH2)n W Y X N R5 R4 R3 Z R6 R R8 7 , (І) де: W являє собою СООН або її біоізостери, або алкілову групу -COO-C1-C4-; Y являє собою NH, N-С1-С10-алкіл або О; 5 Z являє собою NH, N-C1-С10-алкіл, N-арил, Nгетероарил, S або О; X являє собою О, S, NH, N-С1-С10-алкіл, N-арил, NSО2-С1-С10-алкіл, N-SО2-арил або N-SO2гетероарил; компоненти від R1 до R8, кожний, незалежно один від одного являють собою атом водню або замісника, вибраного із групи, до складу якої належать: С1-С4-алкіл, С1-С4-алкокси, С3-С7-циклоалкіл, С3С7-циклоалкокси, С1-С4-тіоалкокси, С3-С7циклотіоалкокси, атом галогену, галогензаміщений С3-С7-циклоалкіл, арил, гетероарил, -NO2, -CN, SO2-NH2, -SО2-NН-С1-С4-алкіл, -SO2-N(С1-С4алкіл)2, -СО-С1-С4-алкіл, -О-СО-1С4-алкіл, -СО-ОС1-С4-алкіл, -СО-арил, -CO-NH2, -CO-NH-С1-С4алкіл, -СО-N(С1-С4-алкіл)2; А являє собою С1-С4-алкіл, С3-С7-циклоалкіл, галогензаміщений С3-С7-циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, -NН-СО-С1-С4-алкіл, -N(С1-С4-алкіл)СО-С1-С4-алкіл, -NH-CO-арил, -N(С1-С4-алкіл)-СОарил, -N(С1-С4-алкіл)-СО-гетероарил, -N(С1-С4алкіл)-СО-С3-С7-циклоалкіл, -NH-CO-NH2, -NH-CONH-С1-С4-алкіл, -NН-СS-NН-С1-С4-алкіл, -NH-CONH-арил, -NH-CS-NH-арил, -SO2-С1-С4-алкіл, -SО2арил або -SО2-гетероарил; де арил, гетероарил і гетероцикліл необов'язково заміщаються одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, до складу якої належать С1-С4-алкіл, С1-С4-алкокси, С1-С4-тіоалкокси, етилендіокси, CN, галоген або феніл, причому даний феніл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з С1-С4-алкілу, С1-С4алкокси і атома галогену; і n являє собою ціле число від 0 до 4, включно; або її фармацевтично прийнятних солей для приготування медикаменту, призначеного для лікування або профілактики захворювань або хворобливих станів, спричинених гамма-рецептором, активізованим проліфератором пероксисоми (PPARγ). 26. Використання за п.25, при якому хвороба або хворобливий стан вибирається з групи, що включає діабет типу 1, діабет типу 2, несприйнятливість до інсуліну, метаболічний синдром, ускладнення, викликані діабетом або асоційовані з діабетом, серцево-судинні захворювання, атеросклероз, ожиріння, розлад розумової діяльності, а також розлад ліпідного метаболізму. 27. Спосіб лікування і/або профілактики захворювань і хворобливих станів, викликаних гаммарецептором, активізованим проліфератором пероксисоми (PPARγ), у ссавців, що потребують подібного лікування і профілактики, при цьому даний спосіб включає призначення вказаному ссавцю сполуки за формулою (І): Даний винахід відноситься до нових сполук, а саме, до похідних 3-фенілпропіонової кислоти, фармацевтичних композицій, що містять дані похідні, і до способів їх використання для лікування і/або профілактики хвороб і хворобливих станів, викликаних за посередництва гамма-рецептора, 89807 6 R1 R2 A (CH2)n W Y X N R5 R4 R3 Z R6 R8 R7 , де: W являє собою СООН або її біоізостери, або алкілову групу -COO-C1-C4-; Y являє собою NH, N-С1-С10-алкіл або О; Z являє собою NH, N-С1-С10-алкіл, N-арил, Nгетероарил, S або О; X являє собою О, S, NH, N-С1-С10-алкіл, N-арил, SО2-С1-С10-алкіл, N-SO2-арил або N-SО2гетероарил; компоненти від R1 до R8, кожний, незалежно один від одного являють собою атом водню або замісника, вибраного із групи, до складу якої належать: C1-C4-алкіл, C1-C4-алкокси, С3-С7-циклоалкіл, С3С7-циклоалкокси, C1-C4-тіоалкокси, С3-С7циклотіоалкокси, атом галогену, галогензаміщений С3-С7-циклоалкіл, арил, гетероарил, -NO2, -CN, SO2-NH2, -SО2-NН-С1-С4-алкіл, -SO2-N(C1-C4алкіл)2, -СО-С1-С4-алкіл, -О-СО-C1-C4-алкіл, -СОО-C1-C4-алкіл, -СО-арил, -CO-NH2, -СО-NН-С1-С4алкіл, -СО-N(С1-С4-алкіл)2; А являє собою С1-С4-алкіл, С3-С7-циклоалкіл, галогензаміщений С3-С7-циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, -NH-CO-С1-С4-алкіл, -N(С1-С4-алкіл)СО-С1-С4-алкіл, -NH-CO-арил, -N(С1-С4-алкіл)-СОарил, -N(С1-С4-алкіл)-СО-гетероарил, -N(С1-С4алкіл)-СО-С3-С7-циклоалкіл, -NH-CO-NH2, -NН-СОNН-С1-С4-алкіл, -NH-CS-NH-С1-С4-алкіл, -NH-CONH-арил, -NH-CS-NH-арил, -SО2-С1-С4-алкіл, -SО2арил або -SО2-гетероарил; де арил, гетероарил і гетероцикліл необов'язково заміщаються одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, до складу якої належать С1-С4-алкіл, С1-С4-алкокси, С1-С4-тіоалкокси, етилендіокси, CN, галоген або феніл, причому даний феніл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з С1-С4-алкілу, С1-С4алкокси і атома галогену; і n являє собою ціле число від 0 до 4, включно; або її фармацевтично прийнятних солей в терапевтично або профілактично ефективній кількості. 28. Спосіб за п.27, при якому захворювання або хворобливий стан вибирають із групи, що включає діабет типу 1, діабет типу 2, несприйнятливість до інсуліну, метаболічний синдром, ускладнення, що спричиняються діабетом або асоційовані з діабетом, серцево-судинні захворювання, атеросклероз, ожиріння, розлад розумової діяльності, а також розлад ліпідного метаболізму. активізованого проліфератором пероксисоми (PPAR ). Сполуки проявляють здатність зв'язуватися з рецептором PPAR і змінювати його активність. Більше 20 років тому була розкрита група сполук тіазолідиндіону, що проявляє активність при 7 роз'їдаючих моделях діабету типу 2 і при несприйнятливості до інсуліну. Не дивлячись на невідомість механізму дії даних сполук, вони були успішно використані при лікуванні діабету типу 2. Тільки в середині 90-х років минулого століття з'явилися публікації, які демонструють той факт, що активність даних сполук забезпечується ядерним гамма-рецептором PPAR. В даний час добре відомо, що внутріклітинні рецепторні протеїни сімейства PPAR контролюють експресію генів, залучених до регулювання ліпідно-вуглеводного метаболізму. Такі хвороби, як гіперліпідемія, атеросклероз, ожиріння і діабет типу 2 складають серйозну проблему не тільки для розвинених промислових соціальних формацій. Згідно підрахункам, більше 150 мільйонів людей в усьому світі страждають від діабету типу 2, і існує загроза подвоєння цієї кількості до 2025 року. В даний час в Польщі близько 2 мільйонів чоловік страждає від цього захворювання, і така ж кількість населення складає групу ризику. Вартість медичного обслуговування хворих діабетом становить від 6 до 8 відсотків від усіх засобів, закладених в бюджеті на медичне обслуговування в цілому. На початковій стадії діабет може протікати безсимтомно і має тенденцію виникати в будьякому віці; проте, найчастіше він виникає в середньому віці і у осіб похилого віку. Зростання захворюваності діабетом типу 2 є результатом нашарування фізіологічних порушень, наприклад, тканинна несприйнятливість до інсуліну, недостатня інсулін-виробляюча функція підшлункової залози, підвищена інтенсивність вироблення інсуліну з подальшим інтенсифікованим глюконеогенезом. Діабетичними ускладненнями, які найчастіше зустрічаються, є мікросудинні зміни в сітківці, нирках і нервовій системі, що веде до підвищеного ризику виникнення сліпоти, ниркової недостатності, а також невропатії. Діабет є також основним чинником, що викликає інфаркт серця і інсульт мозку. Рецептори PPAR , що належать до сімейства ядерних рецепторів, приймають участь в регулюванні ліпідного метаболізму і накопиченні. Вони експресуються в жирових тканинах і товстій кишці; крім того, вони залучаються до процесу ліпогенезу. Ліганди, що активізують рецептор PPAR , можуть підсилювати інсуліновий ефект і знижувати рівень глюкози в плазмі. Вони також можуть бути використані в управлінні i лікуванні розладів ліпідного метаболізму i енергетичного дисбалансу. Відомі сполуки, прикладами яких є похідні Lтирозину або аналогічні речовини, які проявляють свою активність за допомогою модулювання відповідної реакції PPAR -рецептора, впливаючи таким чином на метаболізм глюкози (цукровий обмін), ліпідний гемостаз і енергетичний баланс. У міжнародних патентних заявках №№WO 03/011834 і WO 03/011814 розкриті похідні N-(2бензоїл-феніл) -L-тирозину, які володіють частковою активністю PPAR -агоніста і можуть бути використані для лікування і профілактики inter alia зниженої здатності переносити дію інсуліну, діабету типу 1 і типу 2, дісліпідемії, захворювань, пов'язаних з синдромом X, наприклад, гіпертензії, ожиріння, несприйнятливості до інсуліну, гіперглікемії, 89807 8 атеросклерозу, міокардіальної ішемії, коронарної хвороби серця, ниркових хвороб, а також для поліпшення розумових функцій і для лікування ускладнень, викликаних діабетом. Розкритими сполуками є похідні L-тирозину, в яких гідроксильна група тирозину заміщена вініловою групою, азот, в аміновій групі тирозину заміщений 2бензоїлфеніловою групою. У міжнародній патентній заявці №WO 01/17994 розкриті сполуки оксазолу як PPAR -антагоністи, які можуть бути використані для лікування діабету, ожиріння, метаболічного синдрому, зниженої здатності переносити інсулін, синдрому X і серцевосудинних захворювань, включаючи дісліпідемію. Сполуками є похідні L-тирозину, в яких карбоксильна група тирозину заміщена (п'яти) 5елементною гетероциклічною групою, гідроксильна група тирозину заміщена (5-метил-2фенілоксазол-4-іл)-етиловою групою, азот в аміновій групі тирозину заміщений 2бензоїлфеніловою групою. У міжнародній патентній заявці №WO 97/31907 розкриті похідні 4-гідрокси-феніл-алканойної кислоти з агоністичною активністю відносно PPAR . Серед інших речовин розкриті похідні Lтирозину, в яких гідроксильна група тирозину заміщена 5-елементною гетероциклічною групою, яка сама може бути заміщена, а азот в аміновій групі тирозину заміщений 2-заміщеною феніловою групою, включаючи 2-бензоїлфенілову групу. Виходячи з аналізу рівня техніки, можна зробити висновок про нагальну необхідність у створенні нових сполук-лігандів PPAR , які можуть бути використані для лікуванні і/або профілактики діабету і ускладнень, викликаних діабетом або асоційованих з діабетом, зокрема, порушень в ліпідному метаболізмі (обміні) і серцево-судинних захворювань. Даний винахід відноситься до нових сполук, похідних 3-фенілпропіонової кислоти, відповідно до формули (І) (І) де: W являє собою групу СООН або її біоізостери, або -СОО-С1-С4-алкілову групу; Υ являє собою ΝΗ, N-С1-С10-алкіл, О або S; Ζ являє собою ΝΗ, N-С1-С10-алкіл, N-арил, Nгетероарил, S або О, X являє собою О, S, NH, N-С1-С10-алкіл, Nарил, NSО2-С1-С10-алкіл, N-SO2apил або N-SО2гетероарил; 9 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 кожний незалежно один від одного являє собою атом водню або замісника, вибраного із групи, яка містить: С1-С4-алкіл, С1-С4-алкокси, С3-С7-циклоалкіл, С3-С7-циклоалкокси, С1-С4-тіоалкокси, С3-С7циклотіоалкокси, атом галогену, галогензаміщений С3-С7-циклоалкіл, арил, гетероарил, NO2, -CN, -SO2-NH2, -SО2-NН-С1-С4-алкіл, -SО2N(С1-С4-алкіл)2, -СО-С1-С4-алкіл, -О-СО-С1-С4алкіл, -CO-O-С1-С4-алкіл, -СО-арил; -CO-NH2, -CONH-С1-С4-алкіл, -СО-N(С1-С4-алкіл)2; А являє собою С1-С4-алкіл, С3-С7-циклоалкіл, галоген-заміщений С3-С7-циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, -NH-CO-С1-С4-алкіл, -N(С1С4-алкіл)-СО-С1-С4-алкіл, -NH-CO-арил, -N(С1-С4алкіл)-СО-арил, -N(С1-С4-алкіл)-СО-С3-С7циклоалкіл, -NH-CO-NH2, -NН-СО-NН-С1-С4-алкіл, NH-CS-NH-С1-С4-алкіл, -NH-CO-NH-арил, -NH-CSNH-арил, -SО2-С1-С4-алкіл, -SО2-арил, або -SО2гетероарил; де арил, гетероарил и гетероцикліл необов'язково заміщаються одним або декількома замісниками, незалежно вибраними із групи, до якої входять С1-С4-алкіл, С1-С4-алкокси, С1-С4тіоалкокси, етилендіокси, CN, галоген або феніл, при цьому даний феніл необов'язково може бути заміщеним одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, до якої входить С1С4-алкіл, С1-С4-алкокси та атом галогену; і n являє собою ціле число від 0 до 4, включно; та їх фармацевтично прийнятні солі. Одна група сполук за даним винаходом включає такі сполуки, в яких W є СООН. Інша група сполук за даним винаходом включає такі сполуки, в яких Υ є ΝΗ. Ще одна група сполук за даним винаходом включає такі сполуки, в яких Υ є О. Інша група сполук за даним винаходом включає такі сполуки, в яких Υ являє собою N-С1-С4алкіл, зокрема, N-CH3. Ще одна група сполук за даним винаходом включає такі сполуки, в яких Ζ являє собою О. Ще одна група сполук за даним винаходом включає такі сполуки, в яких Ζ являє собою S. Інша група сполук за даним винаходом включає такі сполуки, в яких Ζ являє собою N-С1-С4алкіл, зокрема, N-СН3. Ще одна група сполук за даним винаходом включає такі сполуки, в яких Ζ являє собою Nфеніл. Ще одна група сполук за даним винаходом включає такі сполуки, в яких X являє собою О. Ще одна група сполук за даним винаходом включає такі сполуки, в яких X являє собою S. Інша група сполук за даним винаходом включає такі сполуки, в яких X являє собою NSО2-С1С4-алкіл, зокрема NSO2-CH3. Ще одна група сполук за даним винаходом включає такі сполуки, в яких W є СООН, Υ є ΝΗ, Ζ являє собою О та X являє собою О. Ще одна група сполук за даним винаходом включає такі сполуки, в яких W є СООН, Υ є О, Ζ являє собою О та X являє собою О. Ще одна група сполук за даним винаходом включає такі сполуки, в яких W є СООН, Υ є ΝΗ, Ζ 89807 10 являє собою О та X являє собою NSО2-С1-С4алкіл, зокрема, NSO2-CH3. Ще одна група сполук за даним винаходом включає такі сполуки, в яких W є СООН, Υ є ΝΗ, Ζ являє собою S та X являє собою NSО 2-С1-С4алкіл, зокрема, NSO2-CH3. Одним з прикладів здійснення сполук за наданою вище формулою (І), являються сполуки, в яких кожний компонент від R1 до R8 являє собою атом водню. Ще одним прикладом здійснення сполук за наданою вище формулою (І), являються сполуки, в яких n дорівнює 1 або 2 Інша група сполук за даним винаходом включає сполуки, у яких А являє собою гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно відібраними із групи, до складу якої входять С1-С4-алкіл, С1-С4-алкокси, С1С4-тіоалкокси, CN, атом галогену і феніл. У межах названої вище групи А, переважно, являє собою ізоксазоліл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно відібраними із групи, що включає С1-С4-алкіл, зокрема, -СН3. Еще одна группа сполук за даним винаходом містить сполуки, в яких А представляє собою феніл, причому, даний феніл може бути факультативно заміщений, зокрема, етилендіокси-групою. Ще одна група сполук за даним винаходом включає сполуки, в яких А являє собою -N(С1-С4алкіл)-СО-С3-С7-циклоалкіл, зокрема, -N(СН3)-СОциклогексил. Ще одна група сполук за даним винаходом включає сполуки, у яких А являє собою -N(С1-С4алкіл)-СО-гетероарил, де гетероарил необов'язково заміщено одним або декількома замісниками, незалежно відібраними з групи, до складу якої входить С1-С4-алкіл, С1-С4-алкокси, С1-С4тіоалкокси, CN, атом галогену, феніл, при цьому, феніл необов'язково заміщено одним або декількома замісниками, незалежно відібраними з групи, до складу якої входить С1-С4-алкіл, С1-С4-алкокси і атом галогену. Переважним гетероарилом являється піримідиніл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалеєжно вибраними із групи, що складається з С1-С4-алкілу, С1-С4-алкокси, атома галогену, фенілу, причому феніл необов'язково заміщається одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає С1-С4-алкіл, С1-С4-алкокси і атом галогену. Прикладами специфічних сполук за даним винаходом можуть бути названi: (2S)-2-(1,3-бензоксазол-2-іламіно)-3-[4-(2,3дигідро-1,4-бензодіоксин-6ілметокси)феніл]пропіонова кислота, (2S)-2-(1,3-бензоксазол-2-іламіно)-3-[4-((3,5диметилізоксазол-4-іл)метокси)феніл]пропіонова кислота, (2S)-2-(1,3-бензоксазол-2-іламіно)-3-[4-(2[(циклогексилкарбоніл)(метил)аміно]етокси)феніл]пропіонова кислота, 11 (2S)-2-(1,3-бензоксазол-2-іламіно)-3-[4-(2-[5метил-2-(3,4,5-триметоксифеніл)-1,3-оксазол-4іл]етокси)феніл]пропіонова кислота, (2S)-2-(1,3-бензоксазол-2-іламіно)-3-[4-(4-{2[[6-(2-хлорофеніл)-5-ціано-2-(метилтіо)піримідин-4іл](метил)аміно]етокси})феніл]пропіонова кислота, (2S)-2-(1,3-бензоксазол-2-іламіно)-3-[4-(2-(2терт-бутил-5-метил-1,3-оксазол-4іл)зтокси)феніл]пропіонова кислота, (2S)-2-(1,3-бензоксазол-2-іламіно)-3-[4-(2-(2терт-бутил-5-метил-1,3-оксазол-4іл)етокси)феніл]пропіонова кислота, (2S)-2-(1,3-бензоксазол-2-іламіно)-3-[4-(2[(циклогексилкарбоніл)(метил)аміно]тіоетокси)феніл]пропіонова кислота, (2S)-2-(1,3-бензоксазол-2-іламіно)-3-[4-(2[(циклогексилкарбоніл)(метил)аміно]етилметансульфоніламіно)феніл] пропіонова кислота, i (2S)-2-(1,3-бензоксазол-2-ілокси)-3-[4-(2[(циклогексилкарбоніл)(метил)аміно]етокси)фенілі]пропіонова кислота, та їх фармацевтично прийнятні солі. Сполуки за даним винаходом володіють високою афінністю по відношенню до гамма-рецептора (PPAR ), активізованого проліфератором пероксисоми. Таким чином, дані сполуки демонструють здатність зв'язуватися з PPAR і модулювати його активність. Даний винахід відноситься також до фармацевтичної композиції, що містить, щонайменше, одну сполуку за представленою вище формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, необов'язково, у поєднанні з іншим фармакологічно активним інгредієнтом, разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями і/або наповнювачами Винахід відноситься також до сполуки за наданою вище формулою (І), призначеної для використання як медикаменту. Винахід відноситься також до використання сполуки за наданою вище формулою (І), або її фармацевтично прийнятної солі для приготування медикаменту, призначеного для лікування і/або профілактики хвороб і хворобливих станів, викликаних за посередництва гамма-рецептора (PPAR ), активізованого проліфератором пероксисоми. Крім того, даний винахід відноситься до способів лікування і/або профілактики хвороб і хворобливих станів, викликаних за посередництва гамма-рецептора (PPAR ), активізованого проліфератором пероксисоми, у ссавців, що потребують такого лікування; причому даний спосіб включає призначення вказаним ссавцем вказаної вище сполуки за формулою (І) у кількості, що є ефективною для проведення лікування і профілактики. Перелік таких PPAR -опосредкованих хвороб і хворобливих станів включає, зокрема, понижену здатність "переносити інсулін, несприйнятливість до інсуліну, діабет типу 1 і типу 2, ускладнення, що викликаються діабетом або асоційовані з діабе 89807 12 том, наприклад, периферійна невропатія, ниркова недостатність, ретинопатія, дісліпідемія, синдром Х-асиційовані порушення, наприклад, гіпертензія, ожиріння, гіперглікемія, атеросклероз, міокардіальна ішемія, коронарна хвороба серця і інші серцево-судинні захворювання, а також хвороби нирок. Сполуки за даним винаходом можуть бути також використані для поліпшення розумової діяльності. Визначення (терміни) Термін "біоізостера" в контексті даного опису відноситься до хімічної складової, яка заміщає іншу складову в молекулі активної сполуки без значного впливу на її біологічну активність. Таким чином можна впливати на інші властивості активної сполуки, наприклад на його стійкість як лікарської речовини. Складовими біоізостери для карбоксильної (СООН) групи можуть бути названі, зокрема, 5компонентні гетероциклічні групи, що містять від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з переліку речовин, що включає азот, кисень і сірку, наприклад, 1,3,4оксадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,5оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,5тіадіазоліл, фурил, тієніл, пірроліл, піразоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл і N-заміщений тетразоліл. 5-Компонентні гетероциклічні групи можуть бути, необов'язково, заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними з групи, що включає феніл, піридиніл, алкілову групу з прямими або розгалуженими зв'язками, амінову групу, гідроксильну групу, фторо, хлоро, бромо, іодо, трифторометил, трифторометокси, трифторотіометокси, алкокси і тіоалкокси. Прикладами складових біоізостери для карбоксильної (СООН) групи можуть бути названі, зокрема, феніл і 6-компонентні гетероциклічні групи, що містять від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з переліку речовин, що включають азот, кисень і сірку, наприклад, піридиніл, піразиніл, піридазиніл, піримідиніл, тріазиніл, тетразиніл, та інші, Феніл і 6-компонентні гетероциклічні групи можуть бути, необов'язково, заміщені 1 або 2 заступниками, вибраними з групи, що включає феніл, піридиніл, алкілову групу з прямими або розгалуженими зв'язками, амінову групу, гідроксильну групу, фторо, хлоро, бромо, іодо, трифторометил, трифторометокси, трифторотіометокси, алкокси і тіоалкокси. Термін "галоген" відноситься до атому, вибраного з переліку F, СІ, Вr і І. Термін "алкіл" відноситься до насиченої вуглеводневої групи з прямими або розгалуженими зв'язками, що має задане число атомів вуглецю. Як специфічні замісники алкілу, можуть бути згадані наступні речовини: метил, етил, пропіл, 1метилетил, бутил, 1-метилпропіл, 2-метилпропіл, 1,1-диметилетил, феніл, 1-метил-бутил, 2метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл, 2,2-диметилпропіл, 1етилпропіл, гексил, 1-метилпентил, 2-метилфеніл, 1-етилбутил, 2-етилбутил, 3,3-диметилбутил, гептил, 1-етилпентил, октил, ноніл і децил. 13 89807 Термін "арил" відноситься домоно- або біциклічної групи, що містить від 6 до 14 атомів вуглецю. Прикладами арилових груп є феніл, толіл, ксиліл, нафтил, наприклад, нафтил-1-іл, нафтил-2іл, 1,2,3,4-тетрагідронафт-5-іл і 1,2,3,4тетрагідронафт-6-іл. Термін "гетероарил" відноситься до моно- або біциклічної гетероароматичної групи, що має від 5 до 13 атомів вуглецю і від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з Ν, Ο і S. Прикладами гетероарилових груп є пірол-1-іл, пірол-2-іл, пірол-3-іл, фурил, тієніл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, 1,2,4-триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридиніл, піримідиніл, 1,3,5-триазиніл, індоліл, бензо[b]фурил, бензо[b]тієніл, індазоліл, бензімідазоліл, азаїндоліл, цинноліл, ізохінолініл і карбазоліл. Термін "циклоалкіл" відноситься до насичених або частково ненасичених циклічних вуглеводневих груп, що мають від 3 до 7 атомів вуглецю. Прикладами циклоалкілових груп є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклопентадієніл, циклогексил, циклогексеніл і циклогептил. Термін "гетероцикліл" відноситься до насичених або частково ненасичених 5-6-елементних циклічних вуглеводневих груп, що мають від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з Ν, Ο і S. Переважним насиченим або частково ненасиченим циклічним вуглеводнем є моноциклічний вуглеводень, який включає від 4 до 5 атомів вуглецю і від 1 до 3 гетероатомів. Прикладами гетероциклічних груп є піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, а також пірролідиніл. Сполуки за даним винаходом володіють хіральним центром в атомі вуглецю, що несе W-групу, і можуть існувати у вигляді відповідних енантіомерів, енантіомерних сумішей, а також у вигляді рацемічних сумішей. Тому R - і S - енантіомери, енантіомерні суміші, а також рацемічні суміші сполук за формулою (І) складають частину об'єму захисту по даному винаходу. Отже, в одному із специфічних прикладів здійснення винахід відноситься до сполуки за формулою (І), що має стереохимічну конфігурацію, подібну тій, яка представлена формулою (ІА): (ІA) де W, Χ, Υ, Z, А, n, і від R1 до R8 мають ті ж значення, що й значення, визначені для вказаної вище формулы (І), а також до їх фармацевтично прийнятних солей. Відповідно до другого специфічного прикладу здійснення, винахід відноситься до сполук за формулою (І), що мають стереохімічну конфігурацію відповідно до формули (IB): 14 (ІB) де W, X, Υ, Ζ, Α, n, і від R1 до R8 мають ті ж самі значення, що і значення, визначені для формули (І), а також до їх фармацевтично прийнятних солей. Сполуки за формулою (І), що несуть основну групу, можуть бути перетворені на солі унаслідок взаємодії з неорганічними або органічними кислотами, організованої відомими традиційними способами шляхом обробки відповідною кислотою в органічному розчиннику, наприклад, спирті, кетоні, ефірі, або в хлорованому розчиннику, і відновлення солі традиційним способом. Прикладами таких солей є солі фармацевтично прийнятних неорганічних або органічних кислот. Як приклади солей неорганічних кислот, можуть бути названі: гідрохлорид, гідробромід, нітрат, сульфат, гідросульфат, піросульфат, сульфіт, піросульфіт, фосфат, моногідрофосфат, дигідрофосфат, метафосфат і пірофосфат. Як приклади солей органічних кислот, можуть бути названі: ацетат, пропіонат, акрілат, 4гидроксибутурат, капрілат, капронат, деканоат, оксалат, малонат, сусцинат, глутарат, адіпат, пімелат, малеат, фумарат, цитрат, тартарат, лактат, фенілацетат, манделат, себакат, суберат, бензоат, фталат, алкіл- і арилсульфонати, наприклад, метансульфонат, пропансульфонат, ртолуолсульфонат, ксиленсульфонат, саліцилат, цинамат, глутамат, аспартат, глюкуронат і галактуронат. Сполуки за формулою (І), що несуть кислотну групу, можуть бути перетворені на солі, унаслідок взаємодії з неорганічними або органічними основами, використовуючи відомі традиційні способи шляхом забезпечення протікання реакції між сполукою за формулою (І) і відповідною органічною або неорганічнною основою. Перелік солей фармацевтично прийнятних основ включає солі лужних або лужноземельних металів, наприклад, Li, Na, K, Mg або солі амонію або Са, а також солі основних органічних сполук, наприклад, аргінін, гістидин, піперідин, морфолін, піперазин, етилендіамін або триетиламін, а також четвертинні амонієві солі. Даний винахід відноситься також до фармацевтичних композицій, що містять сполуку за формулою (І) із фармацевтичними наповнювачами, залежно від вибраного способу прийому. Одним з прикладів здійснення винаходу являються фармацевтичні композиції, придатні для орального введення. Фармацевтичні композиції, придатні для орального введення, можуть бути виконані у вигляді таблеток, капсул, пілюль, коржиків, порошків або гранул, або розчинів і дисперсій рідин, або інших подібних форм. Кожна із згаданих форм повинна містити задану кількість сполуки за данним винаходом, яка є активним інг 15 редієнтом. Композиція у формі таблетки може бути приготована з використанням будь-яких призначених для цих цілей фармацевтичних наповнювачів, відомих з рівня техніки і традиційно використовуваних при приготуванні твердих фармацевтичних композицій. Прикладами таких наповнювачів є крохмаль, лактоза, мікрокристалічна целюлоза, стеарат магнію і зв'язуючі речовини, наприклад, полівінілпіролідон. Крім того, активна сполука може бути приготована у вигляді препарату з контрольованим секретуванням, наприклад, таблеток, що містять гідрофільну або гідрофобну матрицю. Фармацевтична композиція у формі капсули може бути приготована шляхом використання традиційних технологій, наприклад, шляхом розміщення суміші активної сполуки і наповнювачів в твердих желатинових капсулах. Як альтернатива, може бути приготована напівзатверділа матриця активної сполуки і високомолекулярного поліетиленгліколю і введена в тверді желатинові капсули, або м'які желатинові капсули можуть бути наповнені розчином активної сполуки в поліетиленгліколі або їх дисперсією в харчовій олії. Також можуть застосовуватися порошкові форми, реконструйовані перед використанням (наприклад, ліофілізовані порошки). Крім того, як альтернатива, для приготування ін'єкцій можуть бути використані масляні носії. Рідкі форми для парентерального прийому можуть готуватися у вигляді форм, придатних для введення шляхом ін'єкції або безперервного вливання. Прийнятними способами ін'єкцій являються внутрішньовенні, внутрішньочеревинні, внутрішньом'язові і підшкірні ін'єкції. Внутрішньовенні ін'єде Χ, Υ, Ζ, Α, n, і від R1 до R8 мають значення, відповідне до визначеного вище для формули (І), a W має значення, відмінне від -СООН або -СООС1-С4-алкілу. 89807 16 кції є переважними. Типова композиція для внутрішньовенної ін'єкції містить стерильний ізотонічний водний розчин або дисперсію, що включає, наприклад, активну сполуку і декстрозу або хлорид натрію. Іншими прикладами придатних наповнювачів є: лактатований розчин Рінгера для ін'єкцій, лактатований розчин Рінгера для ін'єкцій з декстрозою, Normosol-N з декстрозою, ацилований розчин Рінгера для ін'єкцій. Склади для ін'єкцій можуть, необов'язково, включати співрозчинник, наприклад, поліетиленгліколь, речовину, що сприяє утворенню хелатів, наприклад, етилендіамінотетраоцтову кислоту, що стабілізує речовину, наприклад, циклодекстрин, і антиоксидант, наприклад, піросульфат натрію. Призначене дозування залежить від стану пацієнта, вибору способу введення ліків і встановлюється лікарем. Сполуки за даним винаходом можуть бути приготовані відповідно до способів, описаних нижче, і використані в прикладах здійснення винаходу. Сполуки по формулі (І), в яких W має значення, відмінне від -СООН або -СОО-С1-С4-алкілу, можуть бути приготовані шляхом заміщення атома водню А(СН2)n-групою в позиції X у сполуці по формулі (II) (IІ) Дане заміщення може бути здійснено в результаті реакції Mitsunobu (Мицунобу) сполуки по формулі (II), як визначено вище, із сполукою по формулі А(СН2)n-ОН, де А і n мають значення, як визначено вище, відповідні до схеми 1: Схема 1 Реакція Mitsunobu (Міцунобу) може проводитися в безводних розчинниках, наприклад, ефірі або галогенізованому алкані, у присутності діазосполук, наприклад, DEAD, DIAD, ADDP, і трифенілфосфіну, як правило, при температурі від -20 to +20°С. Як альтернатива, дане заміщення атома водню у позиції X може здійснюватися шляхом алкілування сполуки за формулою (II), де Χ, Υ, Ζ і від R1 до R8 мають значення, визначене вище для фор мули (І), a W має значення, відмінне від -СООН або -СОО-С1-С4-алкілу, сполукою по формулі A(CH2)n-V, де А і n мають значення, визначене вище для формули (І), а V є залишковою групою, вибраною з галогенів і алкілсульфонілових або арилсульфонілових груп, у присутності сильної основи, здатної забезпечувати утворення аніона із сполуки (II), наприклад, гідриду натрію, формувати сполуку по формулі (І), відповідно до схеми 2: 17 89807 18 Схема 2 Реакція алкілування може здійснюватися в інертному органічному розчиннику, наприклад, безводному DMF, THF, DMSO. Сильною основою, здатною генерувати аніон, може бути гідрид натрію. Гідрид натрію може бути використаний в сухому виді або у вигляді суспензії в мінеральному маслі. Генерування аніона здійснюється при кімнатній температурі до завершення виділення водню. Після цього на другій стадії додають алкілуючу речовину А(СН2)n-V без нерозводжувану речовину або у вигляді розчину в інертному органічному розчиннику, наприклад, DMF, THF, DMSO. Другий етап алкілування може виконуватися при температурі від 0 до 100°С. Сполуки за даним винаходу, відповідно до формули (І), де W є -СООН або -СОО-С1-С4-алкіл, і Χ, Υ, Ζ, Α, n і від R1 до R8 мають значення, визначені вище для формули (І), можуть бути приготовані методом: а) заміщення атома водню в положенні X групою А(СН2)n- в сполуці по формулі (III) (ІIІ) де R є алкіловою групою С1-С4, а Χ, Υ, Z, від R1 до R8 мають значення, визначені вище для формули (І), з метою формування сполуки по формулі (І), де W є групою ефіру -COOR, в якій R є алкіловою групою С1-С4, а Χ, Υ, Ζ, Α, n, і від R1 до R8 мають значення, визначені вище для формули (І), після чого здійснюють b) необов'язково, основний гідроліз від групи ефіру -COOR до групи -СООН, з метою формування сполуки по формулі (І), де W є -СООН. Вказану вище реакцію а) заміщення можуть здійснювати в результаті реакції Mitsunobu сполуки по формулі (III) із сполукою по формулі А(СН2)nОН, де А і n мають значення, визначені вище для формули (І), з метою формування сполуки по формулі (IV), відповідно до схеми 3: Схема 3 Реакція Mitsunobu може здійснюватися за описаною вище технологією в безводних розчинниках, наприклад, ефірі або галогенізованому алкані у присутності діазосполук, наприклад, DEAD, DIAD, ADDP, і трифенілфосфіну, звичайно, при температурі від -20 до 20°С. Як альтернатива, дана операція заміщення атома водню у позиції X може проводитися шляхом забезпечення хімічної взаємодії сполуки по формулі (III), де R є С1-С4-алкіл, а Χ, Υ, Ζ і від R1 до R8 мають значення, визначені вище для формули (І), із сполукою по формулі A(CH2)n-V, де А(СН2)n- має значення, визначене вище для формули (І), а V є залишковою групою, вибраною з галогенів і алкілсульфонілових або арилсульфонілових груп, у присутності сильної основи, здатної генерувати аніон із сполуки (III), наприклад, гідриду натрію, з метою формування сполуки по формулі (IV), відповідно до схеми 4: Схема 4 19 Реакція може здійснюватися за описаною вище технологією приготування сполук по формулі (І), де W має значення, відмінні від СООН або СОО-С1-С4-алкілу. Гідроліз ефірної групи в операції b) може здійснюватися в основній атмосфері з використанням технологій, відомих з рівня техніки. Як приклади основ, можуть бути названі гідроокиси лужних металів, наприклад, гідроокиси натрію, калію, літію. Для приготування одиночних енантіомерів сполуки по формулі (І), переважно, здійснюють гідроліз з 89807 20 використанням гідроокису літію, який забезпечує збереження конфігурації. Основний гідроліз в операції b) може здійснюватися, наприклад, в системі з трьох розчинників, що включає THF (тетрагідрофуран), метанол і воду, яка дозволяє одержати гомогенізовану реактивну суміш. В кінці процесу гідролізу реакційна суміш може бути нейтралізована хлористоводневою кислотою і, при необхідності, вільний кислотний продукт може бути нейтралізований за допомогою, наприклад, етилацетату, відповідно до схеми 5, показаної нижче. Схема 5 Сполуки по формулі (І), де Υ=S, а X, W, Ζ, Α, n і від R1 до R8 мають значення, визначені вище, можуть бути приготовані в результаті реакції сполуки по формулі (V), де W, Χ, Α, n і від R1 до R4 мають значення, визначені вище для формули (І), із сполукою по формулі (VI), де Ζ і від R5 до R8 мають значення, визначені вище для формули (І), у присутності основи в спиртовому розчині, відповідно до схеми 6. Схема 6 У разі приготування сполуки за формулою (І), де W є групою СООН, початковою сполукою в згаданому вище способі є сполука по формулі (V), де W являється ефір-захищеною групою СООН, як показано на схемі 7. Наприкінці реакції з групи СООН знімається захист в процесі основного гідролізу. Відповідно до схеми 7, перший етап реакції, що забезпечує отримання похідних етил 2-хлоро3-фенілпропіонату, здійснюється відповідно до способу, описаного Y.Kawamatsu, H.Asakawa, T.Saraie, E.lmamiya, K.Nishikawa, Y.Hamuro, Arzneim.Forsch./Drug Res./, 30 (I), 4, 1980, 585-589. Хлороефір, одержаний в результаті реакції Мейервейна (Meerwein), вступає в реакцію з 1,3бензоксазол-2-тіолом у присутності основи в спиртовому розчині, що забезпечує отримання відповідного етил А-(1,3-бензоксазол-2-ілтіо)ефіру. Ефір гідролізується у водно-спиртовому розчині NaOH або КОН Вільні кислоти виділяються із солей розбавленою хлористоводневою кислотою. Схема 7 21 Аналогічно були отримані наступні приклади здійснення винаходу. Сполуки по формулі (І) можуть бути приготовані як в рацемічній формі, так і в формі одиночного енантіомеру, якщо початковою формою явля 89807 22 ються оптично активні матеріали. По вибору, рацемічні сполуки по формулі (І) можуть розкладатися на енантіомери за допомогою традиційних технологій, відомих з рівня техніки. Похідні тирозину по формулі (III), де X=О, Υ=ΝΗ, а Ζ=О, були одержані відповідно до способу, описаного в роботі Shyam В. Advani, Joseph Sam, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.57, 10, 1968. Наприклад, відповідно до схеми 8, гідрохлорид L-тирозинметилового ефіру (L-тирозин-метилефір-гідрохлорид) був одержаний шляхом етерифікації L-тирозину метанолом у присутності тіонілхлориду, після чого слідувала реакція гідрохлориду L-тирозинметилового ефіру (L-тирозин-метилефір-гідрохлориду) з 2-хлоро-1,3бензоизоксазолом в бензолі у присутності триетиламіну. Аналогічні методики були використані у випадках з D-тирозином і D,L-тирозином. Схема 8 Сполуки тирозину по формулі (III), де X=О, Υ=ΝΗ, а Ζ=ΝΗ, N-алкіл, N-арил, Ν-гетероарил або S, можуть бути приготовані шляхом адаптації способу Shyam В. Advani, Joseph Sam, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.57, 10, 1968, описаного вище. Похідні тирозину по формулі (III), де X=О, Υ=ΝΗ, a Z=S, можуть бути приготовані відповідно до способу, описаного в роботі Edward S. Lazer, Clara K.Міао, Hin-Chor Wong, Rondla Sorcek, Denice M. Spero, Alex Galman, Kollol Pal, Mark Behnke, Anne G. Graham, Jane M. Watrous, Carol A. Homon, Juergen Nagle, Arvind Shah, Yvan Guindon, Peter R.Farina, Julian Adams, J.Med.Chem., 1994, 37, 913-923, відповідно до схеми 9. Схема 9 23 Похідні 4-меркаптофенілаланіну за формулою (III), де Υ=ΝΗ, Ζ=О, а X=S, були приготовані згідно схемі 10 з 4-меркаптофенілаланіну, який був одержаний відповідно до способу Helen S.M. Lu, Martin Volk, Yuriy Kholodenko, Edward Gooding, Robin M. Hochstrasser, William F. DeGrado, Journal of the American Chemical Society, 119, 31, 1997, 89807 24 7173-7180. Меркапто (SH) - група в 4меркаптофенілаланіні була захищена тритиловою групою, після чого здійснювалося заміщення одного атома водню в атомі r-аміноазоту 2бензоксазолілом. Кінцевим етапом синтезу є зняття захисту з SH-групи. Схема 10 Похідні 4-амінофенілаланіну за формулою (III), де Υ=ΝΗ, Ζ=О, а X=NSO2-CH3, були одержані відповідно до схеми 11 сполуки, де X=NSO2-CH3, з метилового ефіру 4-нітро-М-фталоілфенілаланіну. Перший етап синтезу здійснювали відповідно до способу F. Bergel, J.A. Stock, Journal of Organic Chemistry, 1956, 90-96. Одержаний у такий спосіб метиловий ефір 4-аміно-N-фталоілфенілаланін був мезильований мезилхлоридом у піридині у присутності каталітичних кількостей DMAP. Пода льшим етапом було видалення фталоілової групи при нагріванні з 6М водної НСІ. Одержаний таким чином 4-метансульфоніламінофенілаланін був перетворений на гідрохлорид метилового ефіру шляхом етерифікації в метанолі у присутності тіонілхлориду. Наступним етапом являлася реакція гідро хлориду метилового ефіру 4метансульфоніламінофенілаланіну з 2хлоробензоксазолом у присутності триетиламіну в бензолі. Схема 11 25 Вихідні сполуки за формулою (VI), де Ζ=О, тобто заміщені 2-меркаптобензоксазоли можуть бути одержані за способом Roger Lok, Rondla E. Leone, Antony J. Williams, J.Org.Chem., 61, 32893297, в результаті реакції сполуки по формулі (VII), де компоненти від R5 до R8 мають значення, визначені вище для формули (І), відповідно до схеми 12. Схема 12 Вихідні сполуки за формулою (VIII), тобто заміщені 2-хлоробензоксазоли можуть бути одержані за розкритими або вдосконаленими розкритими способами, опублікованими в роботі Fortuna Haviv, James D. Ratajczyk, Robert W. DeNet, Francis A.Kerdesky, Rolad L.Walters, Steven P. Schmidt, James H. Holmes, Patrick R Young, George W. Carter, J.Med.Chem., 1988, 31, 1719-1728, в результаті реакції сполуки по формулі (VI), де ком 89807 26 поненти від R5 до R8 мають значення, визначені вище для формули (І), з пентоксидом фосфору, відповідно до схеми 13 Схема 13 Етиловий ефір 3-[4-(Бензілокси)феніл]-2гідроксипропіонової кислоти був одержаний відповідно до способу Takamura Makoto, Yanagisawa Hiroaki, Kanai Motoru, Shibasaki Masakatsu, Efficient Synthesis of Antihyperglycemic (S)-