Похідні 3-фенілпропіонової кислоти

1. Нові похідні 3-фенілпропіонової кислоти, відповідно до формули (І) C2 2 (19) 1 3 89940 9.Сполука за п.1, в якій Z являє собою N-феніл. 10. Сполука за п.1, в якій X являє собою О. 11. Сполука за п.1, в якій W являє собою СООН, Y представлено NH, Z являє собою S і X являє собою О. 12. Сполука за п.1, в якій W представлено -СООС1-С4-алкілом, зокрема -СОО-СН3, Y представлено NH, Z представлено S, і X представлено О. 13. Сполука за будь-яким з пп.1-12, в якій кожний елемент від R1 до R6 є атомом водню. 14. Сполука за будь-яким з пп.1-13, в якій n дорівнює числу 1 або 2. 15. Сполука за будь-яким з пп.1-14, в якій А являє собою арил або гетероарил, причому згадані вище арил або гетероарил факультативно заміщаються одним або декількома замісниками, незалежно вибраними із групи, яка включає С1-С4-алкіл, С1С4-алкокси, С1-С4-тіоалкокси, CN, галоген і феніл. 16. Сполука за п.15, в якій А, являє собою ізоксазоліл, факультативно заміщений одним або декількома замісниками, незалежно один від одного вибраними із групи, що складається з С1С4-алкілу, зокрема -СН3. 17. Сполука за будь-яким з пп.1-14, в якій А представлено фенілом. 18. Сполука за будь-яким з пп.1-14, в якій А являє собою -N(С1-С4-алкіл)-СО-С3-С7-циклоалкіл. 19. Сполука за п.18, в якій А являє собою -N(СН3)СО-циклогексил. 20. Сполука за будь-яким з пп.1-19, в якій один елемент з R5 і R6 є фенілом, факультативно заміщеним замісником, вибраним із групи, що включає до свого складу С1-С4-алкіл, С1-С4алкокси, С3-С7-циклоалкіл, С3-С7-циклоалкокси, С1С4-тіоалкокси, С3-С7-циклотіоалкокси, атом галогену, галогензаміщений -С1-С4-алкіл, галогензаміщений -С3-С7-циклоалкіл, -NO2, -CN, SO2-NH2, -SO2-NH-C1-C4-aлкіл, -SO2-N(C1-C4aлкіл)2, -О-СО-С1-С4-алкіл, -CO-NH2, а інший елемент з R5 і R6 являє собою атом водню. 21. Сполука за п.20, в якій один з R5 і R6 являє собою феніл, факультативно заміщений одним із замісників, вибраних із CN і С1-С4-алкілу, зокрема СН3. 22. Сполука за будь-яким з пп.1-21, яка має стереохімічну конфігурацію за структурною формулою (ІА) R1 R2 A (CH2)n W N Y R4 X R6 Z R3 R5 , (ІА) та її фармацевтично прийнятні солі. 23. Сполука за будь-яким з пп.1-21, яка має стереохімічну конфігурацію за структурною формулою (IB) R1 R2 A (CH2)n W N Y R4 X R3 R6 Z R5 , (IB) 4 та її фармацевтично прийнятні солі. 24. Сполука за п.1, яку вибирають із наступного переліку сполук: метил (2S)-3-{4-[(3,5-диметилізоксазол-4іл)метиленокси]феніл}-2-[(4-феніл-1,3-тіазол-2іл)аміно]пропіонат, (2S)-3-{4-[(3,5-диметилізоксазол-4іл)метиленокси]феніл}-2-[(4-феніл-1,3-тіазол-2-іл)аміно]пропіонова кислота, метил (2S)-3-(4-{2[(циклогексилкарбоніл)(метил)аміно]етокси}феніл)2-[(4-феніл-1,3-тіазол-2-іл)аміно]пропіонат, (2S)-3-(4-{2[(циклогексилкарбоніл)(метил)аміно]етокси}феніл)2-[(4-феніл-1,3-тіазол-2-іл)-аміно]пропіонова кислота, метил (2S)-3-(4-{2[(циклогексилкарбоніл)(метил)аміно]етокси}феніл)2-[4-(4-ціанофеніл-1,3-тіазол-2-іл)аміно]пропіонат, (2S)-3-(4-{2[(циклогексилкарбоніл)(метил)аміно]етокси}феніл)2-[4-(4-ціанофеніл-1,3-тіазол-2-іл)аміно]пропіонова кислота, метил (2S)-3-(4-{2[(циклогексилкарбоніл)(метил)аміно]етокси}феніл)2-[4-(4-метилфеніл-1,3-тіазол-2-іл)аміно]пропіонат, (2S)-3-(4-{2[(циклогексилкарбоніл)(метил)аміно]етокси}феніл)2-[4-(4-метилфеніл-1,3-тіазол-2іл)аміно]пропіонова кислота, та їх фармацевтично прийнятні солі. 25. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп.1-24 або її фармацевтично прийнятна сіль разом з фармацевтично прийнятними носієм і/або наповнювачами. 26. Сполука за будь-яким з пп.1-24, призначена для використання як медикаменту. 27. Використання сполуки за будь-яким з пп.1-24 для приготування медикаменту, призначеного для лікування і/або профілактики хвороб і хворобливих станів, викликаних за посередництва гаммарецептора, активізованого проліфератором пероксисоми (PPAR ). 28. Використання за п.27, при якому хворобу або хворобливий стан вибрано із групи, що включає діабет типу 1, діабет типу 2, інсулінорезистентність, метаболічний синдром, ускладнення, що викликаються діабетом або асоційовані з діабетом, серцево-судинні захворювання, атеросклероз, ожиріння, зниження розумової діяльності, а також розлад у ліпідному метаболізмі. 29. Спосіб лікування і/або профілактики хвороб і хворобливих станів, викликаних за посередництва гамма-рецептора, активізованого проліфератором пероксисоми (PPAR ), у ссавців, що потребують такого лікування і/або профілактики, при цьому даний спосіб включає призначення вказаним ссавцям сполуки за будь-яким з пп.1-28 у терапевтично або профілактично ефективній кількості. 30. Спосіб за п.29, при якому хворобу або хворобливий стан вибрано із групи, що включає діабет типу 1, діабет типу 2, 5 89940 6 інсулінорезистентність, метаболічний синдром, ускладнення, що викликаються діабетом або асоційовані з діабетом, серцево-судинні захворювання, атеросклероз, ожиріння, зниження розумової діяльності, а також розлад у ліпідному метаболізмі. Даний винахід відноситься до нових сполук, а саме, до похідних 3-фенілпропіонової кислоти, фармацевтичних композицій, що містять дані похідні, і до способів їх використання для лікування і/або профілактики хвороб і хворобливих станів, викликаних за посередництва гаммарецептора, активізованого проліфератором пероксисоми (PPAR ). Сполуки проявляють здатність зв'язуватися з рецептором PPAR і змінювати його активність. Більше 20 років тому була розкрита група сполук тіазолідиндіону, що проявляє активність при роз'їдаючих моделях діабету типу 2 і при несприйнятливості до інсуліну. Не дивлячись на невідомість механізму дії даних сполук, вони були успішно використані при лікуванні діабету типу 2. Тільки в середині 90-х років минулого століття з'явилися публікації, які демонструють той факт, що активність даних сполук забезпечується ядерним гамма-рецептором PPAR. В даний час добре відомо, що внутріклітинні рецепторні протеїни сімейства PPAR контролюють експресію генів, залучених до регулювання ліпідновуглеводного метаболізму. Такі хвороби, як гіперліпідемія, атеросклероз, ожиріння і діабет типу 2 складають серйозну проблему не тільки для розвинених промислових соціальних формацій. Згідно підрахункам, більше 150 мільйонів людей в усьому світі страждають від діабету типу 2, і існує загроза подвоєння цієї кількості до 2025 року. В даний час в Польщі близько 2 мільйонів чоловік страждає від цього захворювання, і така ж кількість населення складає групу ризику. Вартість медичного обслуговування хворих діабетом становить від 6 до 8 відсотків від усіх засобів, закладених в бюджеті на медичне обслуговування в цілому. На початковій стадії діабет може протікати безсимптомно і має тенденцію виникати в будьякому віці; проте, найчастіше він виникає в середньому віці і у осіб похилого віку. Зростання захворюваності діабетом типу 2 є результатом нашарування фізіологічних порушень, наприклад, тканинна несприйнятливість до інсуліну, недостатня інсулін-виробляюча функція підшлункової залози, підвищена інтенсивність вироблення інсуліну з подальшим інтенсифікованим глюконеогенезом. Діабетичними ускладненнями, які найчастіше зустрічаються, є мікросудинні зміни в сітківці, нирках і нервовій системі, що веде до підвищеного ризику виникнення сліпоти, ниркової недостатності, а також невропатії. Діабет є також основним чинником, що викликає інфаркт серця і інсульт мозку. Рецептори PPAR , що належать до сімейства ядерних рецепторів, приймають участь в регулюванні ліпідного метаболізму і накопиченні. Вони експресуються в жирових тканинах і товстій кишці; крім того, вони залучаються до процесу ліпогенезу. Ліганди, що активізують рецептор PPAR , можуть підсилювати інсуліновий ефект і знижувати рівень глюкози в плазмі. Вони також можуть бути використані в управлінні і лікуванні розладів ліпідного метаболізму і енергетичного дисбалансу. Відомі сполуки, прикладами яких є похідні Lтирозину або аналогічні речовини, які проявляють свою активність за допомогою модулювання відповідної реакції PPAR -рецептора, впливаючи таким чином на метаболізм глюкози (цукровий обмін), ліпідний гемостаз і енергетичний баланс. У міжнародних патентних заявках №№WO 03/011834 і WО 03/011814 розкриті похідні N-(2бензоїл-феніл)-L-тирозину, які володіють частковою активністю PPAR -агоніста і можуть бути використані для лікування і профілактики inter alia зниженої здатності переносити дію інсуліну, діабету типу 1 і типу 2, дісліпідемії, захворювань, пов'язаних з синдромом X, наприклад, гіпертензії, ожиріння, несприйнятливості до інсуліну, гіперглікемії, атеросклерозу, міокардіальної ішемії, коронарної хвороби серця, ниркових хвороб, а також для поліпшення розумових функцій і для лікування ускладнень, викликаних діабетом. Розкритими сполуками є похідні L-тирозину, в яких гідроксильна група тирозину заміщена вініловою групою, азот, в аміновій групі тирозину заміщений 2-бензоїлфеніловою групою. У міжнародній патентній заявці №WO 01/17994 розкриті сполуки оксазолу як PPAR -антагоністи, які можуть бути використані для лікування діабету, ожиріння, метаболічного синдрому, зниженої здатності переносити інсулін, синдрому X і серцевосудинних захворювань, включаючи дісліпідемію. Сполуками є похідні L-тирозину, в яких карбоксильна група тирозину заміщена (п'яти) 5-елементною гетероциклічною групою, гідроксильна група тирозину заміщена (5-метил-2фенілоксазол-4-іл)-етиловою групою, азот в аміновій групі тирозину заміщений 2бензоїлфеніловою групою. У міжнародній патентній заявці №WO 97/31907 розкриті похідні 4-гідрокси-феніл-алканойної кислоти з агоністичною активністю відносно PPAR . Серед інших речовин розкриті похідні Lтирозину, в яких гідроксильна група тирозину заміщена 5-елементною гетероциклічною групою, яка сама може бути заміщена, а азот в аміновій групі тирозину заміщений 2-заміщеною феніловою групою, включаючи 2-бензоїлфенілову групу. Виходячи з аналізу рівня техніки, можна зробити висновок про нагальну необхідність у створенні нових сполук-лігандів PPAR , які можуть бути використані для лікуванні і/або профілактики діабету і ускладнень, викликаних діабетом або асоційованих з діабетом, зокрема, порушень в 7 89940 ліпідному метаболізмі (обміні) і серцево-судинних захворювань. Даний винахід відноситься до нових сполук, похідних 3-фенілпропіонової кислоти, відповідно до формули (І) (І) де: W являє собою групу СООН або її біоізостери, або -СОО-С1-С4-алкілову групу; Υ являє собою ΝΗ, N-С1-С10-алкіл, О або S; Ζ являє собою ΝΗ, N-С1-С10-алкіл, N-арил, Nгетероарил, S або О, X являє собою О, S, NH, N-С1-С10-алкіл, Nарил, NSО2-С1-С10-алкіл, N-SO2apил або N-SО2гетероарил; Компонент з групи від R1 до R6, кожний, незалежно один від одного являє собою атом водню або замісника, вибраного із групи, яка містить: С1-С4-алкіл, С1-С4-алкокси, С3-С7-циклоалкіл, С3-С7-циклоалкокси, С1-С4-тіоалкокси, С3-С7циклотіоалкокси, атом галогену, галогензаміщений С1-С4-алкул, галоген-заміщений С3-С7циклоалкіл, -NO2, -CN, -SO2-NH2, -SO2-NH-(С1-С4)алкіл, -SО2-N(С1-С4-алкіл)2, -СО-(С1-С4-)-алкіл, -ОСО-(С1-С4)-алкіл, -СО-О-(С1-С4)-алкіл, -СО-арил, CO-NH2, -СО-NН-(С1-С4)-алкіл, -СО-N(С1-С4алкіл)2, арил та гетероарил, даний арил та гетероарил необов'язково можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що містить С1С4-алкіл, С1-С4-алкокси, С3-С7-циклоалкіл, С3-С7циклоалкокси, С1-С4-тіоалкокси, С3-С7циклотіоалкокси, атом галогену; галогензаміщений С1-С4-алкіл, галоген-заміщений С3-С7циклоалкіл; -NO2, -CN, -SO2-NH2, -SO2-NH-(С1-С4)алкіл, -SO2-N(С1-С4C4-алкіл)2, -СО-(С1-С4)-алкіл, О-СО-(С1-С4)-алкіл, -СО-О-(С1-С4)-алкіл, -СО-арил, -CO-NH2, -СО-NH-(С1-С4)-алкіл,-СО-N(С1-С4алкіл)2; А являє собою С1-С4-алкіл, С3-С7-циклоалкіл, галоген-заміщений С1-С4-алкіл, галоген-заміщений С3-С7-циклоалкіл, арил, гетеоларил, гетероцикліл, -NH-СО-(С1-С4)-алкіл, -N(С1-С4-алкіл)-СО-(С1-С4)алкіл, -NH-CO-арил, -N(С1-С4-алкіл)-СО-арил, N(С1-С4-алкіл)-CO-C3-С7-циклоалкіл, -NH-CO-NH2, NН-СО-NН-(С1-С4)-алкіл, -NH-CS-NH-(С1-С4)-aлкіл, -NH-CO-NH-арил, -NH-CS-NH-арил, -SО2-(С1-С4)алкіл, -SО2-арил або -SО2-гетероарил, при цьому арил, гетероарил і гетероцикліл необов'язково можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що складається з С1-С4-алкілу, С1-С4-алкокси і атому галогену; і n являє собою ціле число від 0 до 4, включно; а також їх фармацевтично прийнятні солі. 8 Одна група сполук за даним винаходом являють собою сполуки, в яких W представлено СООН. Інша група сполук за даним винаходом являють собою сполуки, в яких W представлено СОО-С1-С4-алкілом, причому група -СОО-СН3 має перевагу. Інша група сполук за даним винаходом включає такі сполуки, в яких Υ є ΝΗ. Ще одна група сполук за даним винаходом включає такі сполуки, в яких Υ є О. Інша група сполук за даним винаходом включає такі сполуки, в яких Υ являє собою N-С1С4-алкіл, зокрема, N-СН3 має перевагу. Ще одна група сполук за даним винаходом включає такі сполуки, в яких Ζ являє собою О. Ще одна група сполук за даним винаходом включає такі сполуки, в яких Ζ являє собою S. Інша група сполук за даним винаходом включає такі сполуки, в яких Ζ являє собою N-С1С4-алкіл, зокрема, N-СН3. Ще одна група сполук за даним винаходом включає такі сполуки, в яких Ζ являє собою Νфеніл. Ще одна група сполук за даним винаходом включає такі сполуки, в яких X являє собою О. Ще одна група сполук за даним винаходом включає такі сполуки, в яких X являє собою S. Інша група сполук за даним винаходом включає такі сполуки, в яких X являє собою NSO2С1-С4-алкіл, зокрема NSO2-CH3. Інша група сполук за даним винаходом включає такі сполуки, в яких W являє собою СООН, Υ представлено ΝΗ, Ζ являє собою S і X являє собою О. Інша група сполук за даним винаходом включає такі сполуки, в яких W представлено СОО-С1-С4-алкілом, зокрема -СОО-СН3, Υ представлено ΝΗ, Ζ представлено S, і X представлено О. Інша група сполук за даним винаходом включає такі сполуки, в яких W представлено СООН, Υ представлено ΝΗ, Ζ представлено О, і X представлено О. Інша група сполук за даним винаходом включає такі сполуки, в яких W представлено СООН, Υ представлено ΝΗ, Ζ являє собою О, а X являє собою МSО2-С1-С4-алкіл, зокрема NSO2CH3. Ще одна група сполук за даним винаходом включає такі сполуки, в яких W представлено СООН, Υ являє собою ΝΗ, Ζ являє собою S, а X являє собою NSO2-С1-С4-алкіл, зокрема NSO2-CH3. Окремим прикладом здійснення розкритих вище сполук за формулою (l) є сполуки, де кожний елемент від R1 до R6 являється атомом водню. Ще одним прикладом здійснення розкритих вище сполук за формулою (l) є сполуки, де n дорівнює 1 або 2. Ще одна група сполук за даним винаходом включає сполуки, де А представляє собою арил або гетероарил, причому згадані вище арил або гетероарил вибірково заміщаються одним або декількома замісниками, незалежно вибраними із 9 групи, яка включає С1-С4-алкіл, С1-С4-алкокси, С1С4-тіоалкокси, CN, атом галогену і феніл. В межах наведеної вище групи, А, переважно, являє собою ізоксазоліл, вибірково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно один від одного вибраними із групи, що складається з С1-С4-алкілу, головним чином, -СН3. Також є переважним, коли А представлено фенілом, причому даний феніл факультативно може заміщатися одним або декількома замісниками, незалежно відібраними з групи, що включає С1-С4-алкіл, С1-С4-алкокси, С1-С4тіоалкокси, CN, атом галогену і феніл, переважно, CN або -СН3. Наступна група сполук за даним винаходом включає сполуки, де А являє собою -N(С1-С4алкіл)-СО-С3-С7-циклоалкіл, зокрема, -N(СН3)-СОциклогексил. Наступна група сполук за даним винаходом включає сполуки, де один елемент з R5 i R6 є фенілом, необов'язково заміщеним замісником, вибраним із групи, що включає до свого складу С1С4-алкіл, С1-С4-алкокси, С3-С7-циклоалкіл, С3-С7циклоалкокси, С1-С4-тіоалкокси, С3-С7циклотіоалкокси, атом галогену, галогензаміщений -С1-С4-алкіл, галоген-заміщений -С3-С7циклоалкіла, -NO2, -CN, -SO2-NH2, -SО2-NH-С1-С4алкіл, -SO2-N(С1-С4-алкіл)2, -СО-С1-С4-алкіл, -ОСО-С1-С4-алкіл, -СО-О-С1-С4-алкіл, -СО-арил, -CONH2, -CO-NH-С1-С4-алкіл і -CO-N(С1-С4-алкіл)2, а інший елемент з R5 і R6 являє собою атом водню. Перевагу становить, коли один з R5 і R6 являє собою феніл, факультативно заміщений одним із замісників, вибраних із CN і С1-С4-алкілу, зокрема, -СН3. Нижче наведені приклади характерних сполук за даним винаходом: метил (2S)-3-{4-[(3,5-диметилізоксазол-4іл)метиленокси]феніл}-2-[(4-феніл-1,3-тіазол-2іл)аміно]пропіонат, (2S)-3-{4-[(3,5-диметилізоксазол-4іл)метиленокси]феніл}-2-[(4-феніл-1,3-тіазол-2-іл)аміно]пропіонова кислота, метил (2S)-3-(4-{2[(циклогексилкарбоніл)(метил)аміно]етокси}феніл)2-[(4-феніл-1,3-тіазол-2-іл)аміно]пропіонат, (2S)-3-(4-{2[(циклогексилкарбоніл)(метил)аміно]етокси}феніл)2-[(4-феніл-1,3-тіазол-2-іл)-аміно]пропіонова кислота, метил (2S)-3-(4-{2[(циклогексилкарбоніл)(метил)аміно]етокси}феніл)2-[4-(4-ціанофеніл-1,3-тіазол-2-іл)аміно] пропіонат, (2S)-3-(4-{2[(циклогексилкарбоніл)(метил)аміно]етокси}феніл)2-[4-(4-ціанофеніл-1,3-тіазол-2-іл)аміно] пропіонова кислота, метил (2S)-3-(4-{2[(циклогексилкарбоніл)(метил)аміно]етокси}феніл)2-[4-(4-метилфеніл-1,3-тіазол-2-іл)аміно]пропіонат, (2S)-3-(4-{2[(циклогексилкарбоніл)(метил)аміно]eтокси}феніл)2-[4-(4-метилфеніл-1,3-тіазол-2іл)аміно]пропіонова кислота, 89940 10 метил 3-(4-{2[(циклогексилкарбоніл)(метил)аміно]етокси}феніл)2-[4-(5-феніл-1,3-оксазол-2-іл)окси]пропіонат, 3-(4-{2[(циюіогексилкарбоніл)(метил)аміно]етокси}феніл)2-[4-(5-феніл-1,3-оксазол-2-іл)окси]пропіонова кислота, метил 3-[4-(бензилокси)феніл]-2-(5-феніл-1Hімідазол-2-ілтіо)пропіонат, і 3-[4-(бензилокси)феніл]-2-(5-феніл-1Hімідазол-2-ілтіо)пропіонова кислота, та їх фармацевтично прийнятні солі. Сполуки за даним винаходом володіють високою афінністю по відношенню до гаммарецептора (PPAR ), активізованого проліфератором пероксисоми. Таким чином, дані сполуки демонструють здатність зв'язуватися з PPAR і модулювати його активність. Сполуки за даним винаходом, в яких W являє собою -СОО-С1-С4-алкил, є проліками тих сполук за даним винаходом, де W являє собою групу СООН. Даний винахід відноситься також до фармацевтичної композиції, що містить, щонайменше, одну сполуку за представленою вище формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, необов'язково, у поєднанні з іншими фармакологічно активними інгредієнтами, разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями і/або наповнювачами. Винахід відноситься також до сполуки за наданою вище формулою (І), призначеної для використання як медикаменту. Винахід відноситься також до використання сполуки за наданою вище формулою (І), або її фармацевтично прийнятної солі для приготування медикаменту, призначеного для лікування і/або профілактики хвороб і хворобливих станів, викликаних за посередництва гамма-рецептора (PPAR ), активізованого проліфератором пероксисоми. Перелік таких PPAR -опосредкованих хвороб і хворобливих станів включає, зокрема, знижену здатність переносити інсулін, несприйнятливість до інсуліну, діабет типу 1 і типу 2, ускладнення, що викликаються діабетом або асоційовані з діабетом, наприклад, периферійна невропатія, ниркова недостатність, ретинопатія, дісліпідемія, синдром Х-асиційовані порушення, наприклад, гіпертензія, ожиріння, гіперглікемія, атеросклероз, міокардіальна ішемія, коронарна хвороба серця і інші серцево-судинні захворювання, а також хвороби нирок. Сполуки за даним винаходом можуть бути також використані для поліпшення розумової діяльності, наприклад, при деменції. Визначення (терміни) Термін "біоізостера" в контексті даного опису відноситься до хімічної складової частини, яка заміщає іншу складову частину в молекулі активної сполуки без значного впливу на її біологічну активність. Таким чином можна впливати на інші властивості активної сполуки, наприклад на його стійкість як лікарської речовини. 11 Складовими біоізостери для карбоксильної (СООН) групи можуть бути названі, зокрема, 5компонентні гетероциклічні групи, що містять від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з переліку речовин, що включає азот, кисень і сірку, наприклад, 1,3,4оксадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,5оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,5тіадіазоліл, фуріл, тієніл, пірроліл, піразоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл і N-заміщений тетразоліл. 5-Компонентні гетероциклічні групи можуть бути, необов'язково, заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними з групи, що включає феніл, піридиніл, алкілову групу з прямими або розгалуженими зв'язками, амінову групу, гідроксильну групу, фторо, хлоро, бромо, іодо, трифторометил, трифторометокси, трифторотіометокси, алкокси і тіоалкокси. Прикладами складових біоізостери для карбоксильної (СООН) групи можуть бути названі, зокрема, феніл і 6-компонентні гетероциклічні групи, що містять від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з переліку речовин, що включають азот, кисень і сірку, наприклад, піридиніл, піразиніл, піридазиніл, піримідиніл, триазиніл, тетразиніл, та інші. Феніл і 6-компонентні гетероциклічні групи можуть бути, необов'язково, заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними з групи, що включає феніл, піридиніл, алкілову групу з прямими або розгалуженими зв'язками, амінову групу, гідроксильну групу, фторо, хлоро, бромо, іодо, трифторометил, трифторометокси, трифторотіометокси, алкокси і тіоалкокси. Термін "галоген" відноситься до атому, вибраного з переліку F, СІ, Вr і І. Термін "алкіл" відноситься до насиченої вуглеводневої групи з прямими або розгалуженими зв'язками, що має задане число атомів вуглецю. Як специфічні замісники алкілу, можуть бути згадані наступні речовини: метил, етил, пропіл, 1-метилетил, бутил, 1-метилпропіл, 2-метилпропіл, 1,1-диметилетил, феніл, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл, 2,2диметилпропіл, 1-етилпропіл, гексил, 1метилпентил, 2-метилфеніл, 1-етилбутил, 2етилбутил, 3,3-диметилбутил, гептил, 1етилпентил, октил, ноніл і децил. Термін "арил" відноситься до моно- або біциклічної ароматичної групи, що містить від 6 до 14 атомів вуглецю. Прикладами арилових груп є феніл, толіл, ксиліл, нафтил, наприклад, нафтил1-іл, нафтил-2-іл, 1,2,3,4-тетрагідронафт-5-іл і 1,2,3,4-тетрагідронафт-6-іл. Термін "гетероарил" відноситься до моно- або біциклічної гетероароматичної групи, що має від 5 до 13 атомів вуглецю і від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з Ν, Ο і S. Прикладами гетероарилових груп є пірол-1-іл, пірол-2-іл, пірол-3-іл, фурил, тієніл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, 1,2,4-триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридиніл, піримідиніл, 1,3,5-триазиніл, індоліл, бензо[b] фурил, бензо[b]тієніл, індазоліл, бензімідазоліл, азаїндоліл, цінноліл, ізохінолініл і карбазоліл. 89940 12 Термін "циклоалкіл" відноситься до насиченої або частково ненасиченої циклічної вуглеводневої групи, що має від 3 до 7 атомів вуглецю. Прикладами циклоалкілових груп є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклопентадієніл, циклогексил, циклогексеніл і циклогептил. Термін "гетероцикліл" відноситься до насичених або частково ненасичених 5-6елементних циклічних вуглеводневих груп, що мають від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з Ν, Ο і S. Переважним насиченим або частково ненасиченим циклічним вуглеводнем є моно циклічний вуглеводень, який включає від 4 до 5 атомів вуглецю і від 1 до 3 гетероатомів. Прикладами гетероциклічних груп є піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, а також пірролідиніл. Сполуки за даним винаходом володіють хіральним центром в атомі вуглецю, що несе Wгрупу, і можуть існувати у вигляді відповідних енантіомерів, енантіомерних сумішей, а також у вигляді рацемічних сумішей. Тому R- і S-енантіомери, енантіомерні суміші, а також рацемічні суміші сполук за формулою (І) складають частину об'єму захисту по даному винаходу. Отже, в одному із специфічних прикладів здійснення винахід відноситься до сполук за формулою (І), що має стереохімічну конфігурацію, подібну тій, яка представлена формулою (ІА): (ІA) де W, Χ, Υ, Ζ, Α, n, і від R1 no R6 мають ті ж самі значення, які визначені вище для формули (l), а також до їх фармацевтично прийнятних солей. У своєму другому специфічному прикладу здійснення даний винахід відноситься до сполук за формулою (l) із стереохімічною конфігурацією, що представлена формулою (lВ): (ІB) де W, Χ, Υ, Ζ, Α, n і від R1 no R6 мають значення, наведені вище для формули (l), а також до їх фармацевтично прийнятних солей. Сполуки за формулою (І), що несуть основну групу, можуть бути перетворені на солі унаслідок взаємодії з неорганічними або органічними кислотами, організованої відомими традиційними способами шляхом обробки відповідною кислотою в органічному розчиннику, наприклад, спирті, кетоні, ефірі, або в хлорованому розчиннику, і відновлення солі традиційним способом. Прикладами таких солей є солі, отримані за 13 допомогою фармацевтично прийнятних неорганічних або органічних кислот. Як приклади солей неорганічних кислот, можуть бути названі: гідрохлорид, гідробромід, нітрат, сульфат, кислий сульфат (бісульфат), піросульфат, сульфіт, піросульфіт, фосфат, кислий моно(орто)фосфат, кислий дифосфат, метафосфат і пірофосфат. Як приклади солей органічних кислот, можуть бути названі: ацетат, пропіонат, акрілат, 4гидроксибутурат, капрілат, капронат, деканоат, оксалат, малонат, сусцинат, глутарат, адіпат, пімелат, малеат, фумарат, цитрат, тартарат, лактат, фенілацетат, манделат, себакат, суберат, бензоат, фталат, алкіл- і арилсульфонати, наприклад, метансульфонат, пропансульфонат, ртолуолсульфонат, ксиленсульфонат, саліцилат, цинамат, глутамат, аспартат, глюкуронат і галактуронат. Сполуки за формулою (І), що несуть кислотну групу, можуть бути перетворені на солі, унаслідок взаємодії з неорганічними або органічними основами, використовуючи відомі традиційні способи шляхом забезпечення протікання реакції між сполукою за формулою (І) і відповідною органічною або неорганічною основою. Перелік солей фармацевтично прийнятних основ включає солі лужних або лужноземельних металів, наприклад, Li, Na, K, Mg або Са, солі амонію, а також солі основних органічних сполук, наприклад, аргінін, гістидин, піперідин, морфолін, піперазин, етилендіамін або триетиламін, а також четвертинні амонієві солі. Даний винахід відноситься також до фармацевтичних композицій, що містять сполуку по формулі (І) із фармацевтичними наповнювачами, залежно від вибраного способу прийому. Одними з прикладів здійснення винаходу являються фармацевтичні композиції, придатні для орального введення. Фармацевтичні композиції, придатні для орального введення, можуть бути виконані у вигляді таблеток, капсул, пілюль, коржиків, порошків або гранул, або розчинів і дисперсій в рідині, або інших подібних форм. Кожна із згаданих форм повинна містити задану кількість сполуки по даному винаходу, яка є активним інгредієнтом. Композиція у формі таблетки може бути приготована з використанням будь-яких призначених для цієї мети фармацевтичних наповнювачів, відомих з рівня техніки і традиційно використовуваних при приготуванні твердих фармацевтичних композицій. Прикладами таких наповнювачів є крохмаль, лактоза, мікрокристалічна целюлоза, стеарат магнію і зв'язуючі речовини, наприклад, полівінілпіролідон. Крім того, активна сполука може бути приготована у вигляді препарату з контрольованим секретуванням, наприклад, таблетки, що містять гідрофільну або гідрофобну матрицю. Фармацевтична композиція у формі капсули може бути приготована шляхом використання традиційних технологій, наприклад, шляхом розміщення суміші активної сполуки і наповнювачів в твердих желатинових капсулах. Як 89940 14 альтернатива, може бути приготована напівзатверділа матриця активної сполуки і високомолекулярного поліетиленгліколю і введена в тверді желатинові капсули, або м'які желатинові капсули можуть бути наповнені розчином активної сполуки в поліетиленгліколі або їх дисперсією в харчовій олії. Також можуть застосовуватися порошкові форми, що розбавляються до прийнятної густини перед використанням (наприклад, ліофілізовані порошки). Крім того, як альтернатива, для приготування ін'єкцій можуть бути використані масляні носії. Рідкі форми для парентерального прийому можуть готуватися у вигляді форм, придатних для введення шляхом ін'єкції або безперервного вливання. Прийнятними способами ін'єкцій являються внутрішньовенні, внутрішньочеревинні, внутрішньом'язові і підшкірні ін'єкції. Внутрішньовенні ін'єкції є переважними. Типова композиція для внутрішньовенної ін'єкції містить стерильний ізотонічний водний розчин або дисперсію, що включає, наприклад, активну сполуку і декстрозу або хлорид натрію. Іншими прикладами придатних наповнювачів є: лактатирований розчин Рінгера для ін'єкцій, лактатирований розчин Рінгера для ін'єкцій з декстрозою, Normosol-M з декстрозою, ацилірований розчин Рінгера для ін'єкцій. Склади для ін'єкцій можуть, необов'язково, включати співрозчинник, наприклад, поліетиленгліколь, речовину, що сприяє утворенню хелатів, наприклад, етилендіамінотетраоцтову кислоту, стабілізуючу речовину, наприклад, циклодекстрин, і антиоксидант, наприклад, піросульфат натрію. Призначене дозування залежить від стану пацієнта, вибору способу введення ліків і встановлюється лікуючим лікарем. Сполуки за даним винаходом можуть бути приготовані відповідно до способів, описаних нижче, і використані в прикладах здійснення винаходу. Сполуки за даним винаходом, що відповідають структурній хімічній формулі (1), де W являє собою -СООН або -СОО-С1-С4-алкіл, а Χ, Υ, Ζ, Α, n та елементи від R1 по R6 мають значення, які описано вище для формули (l), можуть одержуватися за наступними способами: а) заміщенням атома водню в позиції X А(СН2)n-групою в сполуці за формулою (II) (IІ) де R означає С1-С4-алкіл, а Χ, Υ, Ζ та від R1 пo R6 мають значення, згідно з описом, наданим вище для формулы (l) для отримання сполуки, представленої структурною хімічною формулою (II), де R означає С1-С4-алкіл, а Χ, Υ, Ζ і елементи 15 від R1 no R6 мають значення, які описано выше для формулы (І), а після цього б) факультативно проводять лужний гідроліз ефірної групи -COOR до -СООН групи для отримання сполуки за формулою (І), де W означає -СООН. 89940 16 Для здійснення описаного заміщення на етапі а) можна застосувати Міцунобу реакцію сполуки за формулою (II), де R означає С1-С4-алкіл, а Χ, Β, Ζ і від R1 пo R6 мають значення, як описано вище для формули (І), із сполукою за формулою А(СНг)п-ОН, де А і n мають значення, вказані вище для формули (І), відповідно до схеми 1: Схема 1 Реакція Mitsunobu (Міцунобу) може проводитися в безводних розчинниках, наприклад, ефірі або галогенізованому алкані, у присутності діазо-сполук, наприклад, DEAD, DIAD, ADDP, і трифенілфосфіні, як правило, при температурі від -20 дo +20°С. Як альтернатива, дане заміщення атома водню у позиції X може здійснюватися шляхом алкілування сполуки за формулою (II), де R представлено С1-C4 алкілом, Χ, Υ, Ζ і від R1 до R6 мають значення, визначені вище для формули (І), a W має значення, відмінне від -СООН або -СООС1-С4-алкілу, сполукою по формулі A(CH2)n-V, де А(СН2)n має значення, визначене вище для формули (І), а V є залишковою групою, вибраною з галогенів і алкілсульфонілових або арилсульфонілових груп, у присутності сильної основи, здатної забезпечувати утворення аніону із сполуки (II), наприклад, гідриду натрію, відповідно до схеми 2: Схема 2 Реакція алкілування може здійснюватися в інертному органічному розчиннику, наприклад, безводному DMF, THF, DMSO. Сильною основою, здатною генерувати аніон, може бути гідрид натрію. Гідрид натрію може бути використаний в сухому виді або у вигляді суспензії в мінеральному маслі. Генерування аніона здійснюється при кімнатній температурі до завершення виділення водню. Після цього на другій стадії додають алкілуючу речовину A(CH2)n-V без домішок або у вигляді розчину в інертному органічному розчиннику, наприклад, DMF, THF, DMSO. Другий етап алкілування може виконуватися при температурі від 0 до 100°С. Гідроліз ефірної групи на етапі б) виконується при звичайних умовах, забезпечених основами, з використанням способiв, відомих з рівня техніки. Прикладами основ можуть бути гідроксиди лужних металів, наприклад, гідроксиди натрію, калію, і літію. Для отримання одиничних енантіомерів сполуки за формулою (l), переважно, проводять гідроліз з гідроксидом літію, який дозволяє зберегти конфігурацію. Основний гідроліз на етапі б) можна виконати, наприклад, в системі, що складається з трьох розчинників: тетрагідрофурану, метанолу і води, що дозволяє отримати однорідну реактивну суміш. Після закінчення гідролізу реактивну суміш можна нейтралізувати соляною кислотою і, при необхідності, екстрагувати вільний кислий продукт, наприклад, за допомогою етилацетату, відповідно до схеми 3, показаної нижче: 17 89940 18 Схема 3 Сполуки по формулі (І), де Υ=S, а X, W, Ζ, Α, n і від R1 до R6 мають значення, визначені вище, можуть бути приготовані в результаті реакції сполуки по формулі (IV), де W, Χ, Α, n і від R1 до R4 мають значення, визначені вище для формули (І), із сполукою по формулі (V), де Ζ і від R5 до R6 мають значення, визначені вище для формули (І), у присутності основи в спиртовому розчині, відповідно до схеми 4. Схема 4 У разі приготування сполуки по формулі (І), де W є групою СООН, початковою сполукою в згаданому вище способі є сполука по формулі (V), де W являється ефір-захищеною групою СООН. Наприкінці реакції з групи СООН знімається захист в процесі основного гідролізу. Сполуки по формулі (І) можуть бути приготовані як в рацемічній формі, так і в формі одиночного енантіомеру, якщо початковою формою являються оптично активні матеріали. По вибору, рацемічні сполуки за формулою (І) можуть розкладатися на енантіомери за допомогою традиційних технологій, відомих з рівня техніки. Вихідні матеріали для формулы (II), де Υ=ΝΗ можуть бути отримані шляхом використання або адаптації способу, описаного Йоахимом Рудольфом в роботі "Facile Acces to N-Thiazolyl Amino Acids from a-bromo ketones and -Amino Acids, Tetrahedron», 56 (2000) 3161-3165, відповідно до схеми 5. Схема 5 Отримання вихідних похідних етил 2-хлоро-3фенілпропіонату за формулою IV здійснюється відповідно до способу, описаного Y.Kawamatsu, H.Asakawa, T.Saraie, E.Imamiya, K.Nishikawa, Y.Hamuro, Arzneim.Forsch./Drug Res./, 30 (I), 4, 1980, 585-589. Спосіб продемонстровано на схемі 6. Відповідно до схеми 6, хлороефір, одержаний в 19 результаті реакції Мейервейна (Meerwein), вступає-в реакцію з похідними 1,3-тіазол-2-тіолу у присутності основи в спиртовому розчині, що забезпечує отримання відповідного етил α-(1,3 89940 20 тіазол-2-ілтіо)ефіру. Ефір гідролізується у водноспиртовому розчині NaOH або KОН. Вільні кислоти виділяються із солей розбавленою хлористоводневою кислотою. Схема 6 Таким чином отримують зразки наступних сполук: Вихідні похідні тирозину по формулі (II), де X=О, Υ=ΝΗ, а Ζ=О, були одержані відповідно до способу, описаного в роботі Shyam В. Advani, Joseph Sam, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.57, 10, 1968. Наприклад, відповідно до схеми 7, гідрохлорид L-тирозинметилового ефіру (Lтирозин-метил-eфір-гідрохлорид) був одержаний шляхом етерифікації L-тирозину метанолом у присутності тіонілхлориду, після чого слідувала реакція гідрохлориду L-тирозинметилового ефіру (L-тирозин-метил-eфір-гідрохлориду) з 2-хлоро-5феніл-1,3-оксазолом в бензолі у присутності триетиламіну. Аналогічні методики були використані у випадках з D-тирозином і D,Lтирозином. Схема 7 21 Сполуки тирозину по формулі (II), де X=О, Υ=ΝΗ, а Ζ=ΝΗ, N-алкіл, N-арил, Ν-гетероарил або S, можуть бути приготовані шляхом адаптації способу Shyam В. Advani, Joseph Sam, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.57,10,1968, описаного вище. Похідні тирозину по формулі (II), де X=О, Υ=ΝΗ, a Z=S, можуть бути приготовані відповідно 89940 22 до способу, описаного в роботі Edward S. Lazer, Clara K.Miao, Hin-Chor Wong, Rondla Sorcek, Denice M. Spero, Alex Galman, Kollol Pal, Mark Behnke, Anne G. Graham, Jane M. Watrous, Carol A. Homon, Juergen Nagle, Arvind Shah, Yvan Guindon, Peter R.Farina, Julian Adams, J.Med.Chem., 1994, 37, 913-923, відповідно до схеми 8. Схема 8 Вихідні похідні 4-меркаптофенілаланіну по формулі (II), де Υ=ΝΗ, Ζ=О, а X=S, були приготовані згідно схемі 9 з 4меркаптофенілаланіну, який був одержаний відповідно до способу Helen S.M. Lu, Martin Volk, Yuriy Kholodenko, Edward Gooding, Robin M. Hochstrasser, William F. DeGrado, Journal of the American Chemical Society, 119, 31, 1997, 71737180. Меркапто (SH)-група в 4меркаптофенілаланіну була захищена тритиловою групою, після чого здійснювалося заміщення одного атома водню в атомі α-аміноазоту 5-феніл 1,3-оксазол-2-ілом. Кінцевим етапом синтезу є зняття захисту з SH-групи. Схема 9 Похідні 4-амінофенілаланіну по формулі (II), де Υ=ΝΗ, Ζ=О, а X=NSO2-CH3, були одержані, відповідно до схеми 10 сполуки, з метилового ефіру 4-нітро-Ν-фталоілфенілаланіну. Перший етап синтезу здійснювали відповідно до способу F. Bergel, J.A. Stock, Journal of Organic Chemistry, 1956, 90-96. Одержаний у такий спосіб метиловий ефір 4-аміно-N-фталоілфенілаланін був 23 мезильований мезилхлоридом у піридині у присутності каталітичних кількостей DMAP. Подальшим етапом було видалення фталоілової групи при нагріванні з 6М водної НСl. Одержаний таким чином 4-метансульфоніламінофенілаланін був перетворений на гідрохлорид метилового 89940 24 ефіру шляхом етерифікації в метанолі у присутності тіонілхлориду. Наступним етапом являлася реакція гідрохлориду метилового ефіру 4-метансульфоніламінофенілаланіну з 2-хлоро-5феніл-1,3-оксазолом у присутності триетиламіну в бензолі. Схема 10 Вихідні сполуки по формулі (V), де Ζ=О, тобто заміщені 1,3-оксазол-2(3Н)-тіони, можуть бути отримані згідно з описом G. Kjellin, J. SandstroemActa.Chem.Scand. 23, 2879, 1969, при забезпеченні реакції сполуки за формулою (VI), де R5 i R6 мають значення, як і у формулі (І), відповідно до схеми 11. Схема 11 Вихідні сполуки за формулою (VII), тобто заміщені 2-хлоро-1,3-оксазоли можуть бути отримані шляхом використовування або адаптації способу, описаного в роботі Roger Garick Harrison, FR 2313372, шляхом забезпечення реакції сполуки по формулі (V) де Z=O a R5 і R6 мають значення як у формулі (І), з пентаоксидом фосфору, відповідно до схеми 11. Схема 11 Етиловий ефір 3-[4-(Бензілокси)феніл]-2гідроксипропіонової кислоти був одержаний відповідно до способу Takamura Makoto, Yanagisawa Hiroaki, Kanai Motoru, Shibasaki Masakatsu, Efficient Synthesis of Antihyperglycemic (S)-