Похідні 2-етокси-3-фенілпропіонової кислоти для лікування ліпідних розладів

1. Сполука формули І T OC 2H 5 3 81810 Представлений винахід стосується деяких нових похідних 3-феніл-2-арилалкілтіопропіонової кислоти, способів одержання таких композицій, їх використання у лікуванні клінічних станів, що включають ліпідні розлади (дисліпідемії), що пов'язані чи не пов'язані з інсулінорезистентністю й іншими проявами метаболічного синдрому, до способів їх терапевтичного застосування і до фармацевтичних композицій, що містять їх. Метаболічний синдром, включаючи 2 тип цукрового діабету, відноситься до групи проявів, що включає інсулінорезистеність із супутньою гіперінсулінемією, можливо, 2 тип цукрового діабету, артеріальну гіпертензію, центральне (вісцеральне) ожиріння, дисліпідемію, яка спостерігається як порушені рівні ліпопротеїнів, що зазвичай характеризуються збільшенням ЛПДНЩ (ліпопротеїнів дуже низької щільності), маленьких щільних часток ЛПНЩ і зменшенням концентрацій ЛПВЩ (ліпопротеїнів високої щільності) і зменшеним фібрінолізом. Недавнє епідеміологічне дослідження виявило, що індивідууми з інсулінорезистентністю мають дуже високий ризик серцево-судинної захворюваності і смертності, особливо страждаючи від інфаркту міокарду і інсульту. При 2 типі цукрового діабету стани, пов'язані з атеросклерозом, спричиняють до 80% усіх летальних випадків. У клінічній медицині існує потреба підвищити чутливість до інсуліну у пацієнтів з метаболічним синдромом і, таким чином, коригувати дисліпідемію, яка, як вважається, є причиною прискореного прогресування атеросклерозу. Однак, у даний час це не є універсально прийнятним діагнозом з добре визначеними фармакотерапевтичними ознаками. S-енантіомер сполуки формули А, наведеної нижче 4 у якій R1 представляє хлор, фтор або гідрокси, а також її оптичні ізомери і рацемати, також як і їх фармацевтично прийнятні солі, проліки, сольвати і кристалічні форми, способи одержання таких сполук, їх корисність у лікуванні клінічних станів, включаючи ліпідні розлади (дисліпідемії), що пов'язані чи не пов'язані з інсулінорезистентністю, способи їх терапевтичного застосування і фармацевтичні композиції, що містять їх. [WO 02/100813] розкриває, що сполуки формули С у яких Аr є заміщеною або незаміщеною ароматичною групою; Q-ковалентний зв'язок, -СН2або -СН2-СН2-; W є заміщеною або незаміщеною алкіленовою або заміщеною або незаміщеною гетероалкіленовою зв'язувальною групою, довжиною від 2 до 10 атомів; фенільне кільце необов'язково має до чотирьох замісників на додаток до R1 і W; і R1 серед інших означає -(CH2)n-CH(OR2)-(-CH2)mE або -(CH)=C(OR 2)-(CH2)mE, де Ε серед інших означає COOR3; R2 означає N, аліфатичну гр упу і т.ін.; R3 означає Н, аліфатичну гр упу і т.ін; і n і m незалежно дорівнюють 0,1 або 2; є модуляторами PPAR рецепторів. Несподівано тепер був виявлений ряд сполук, котрі є подвійними модуляторами PPARα/PPARg. Даний винахід охоплює сполуки формули І I 2-етокси-3-[4-(2-{4метансульфонілоксифеніл}етокси)феніл]пропанов а кислота розкрита у заявці РСТ з номером публікації [WO 99/62872]. Ця сполука, як повідомляється, є модулятором пероксисомальних проліфератор-активованих рецепторів (PPAR, для огляду PPAR [див. T.M.Willson та інші, J. Med. Chem., 2000, Vol 43, 527]) і поєднує активність PPARα/PPARg агоністів [Structure, 2001, Том 9, 699, P. Cronet та інші]. Ця сполука є ефективною у лікуванні станів, пов'язаних з інсулінорезистентністю. [Заявка PCT/GB02/05743], що знаходиться на стадії розгляду, розкриває сполуку формули А в якій Т означає О, S або NR і де R означає Н, С1-С6алкільну груп у або фенілС 1-С6алкільну гр упу і їх фармацевтично прийнятні солі. Фахівцям в даній галузі буде зрозуміло, що сполуки формули І містять оптично активний центр і тому можуть існувати як енантіомери, що можуть бути відокремлені, як описано далі. Очікується, що більша частина, якщо не вся, активність сполук формули І властива одному енантіомеру: або S, або R енантіомеру, або (+), або (-) енантіомеру. Енантіомери, які є більш активними в дослідженнях, що описані пізніше, є переважними формами в даному винаході. Буде зрозуміло, що представлений винахід включає всі суміші цього активного енантіомера з іншим енантіомером, наприклад рацемічну суміш, що є корисним інтермедіатом для активного енантіомера. Активні енантіомери можуть бути виділені розділенням рацемату, наприклад, фракційною кристалізацією, розчиненням або 5 81810 високоефективною рідинною хроматографією (ВЕРХ) на хіральній колонці (наприклад, колонці Chiralpak™ AD 250X50). Альтернативно, активні енантіомери можуть бути одержані хіральним синтезом з хіральних вихідних речовин в умовах, що не будуть спричиняти рацемізацію або епімеризацію, або шляхом дериватизації з хіральним реагентом. Термін «проліки», який використовується в цьому описі, включає похідні карбоксильної кислотної групи, що конвертуються в організмі ссавця, особливо людини, у карбоксильну кислотну групу або її сіль, або її кон'югат. Термін «проліки» також включає похідні гідроксизамісника (коли R1 представляє гідрокси), які конвертуються в організмі ссавця, особливо людини, у гідроксигрупу або її сіль або кон'югат. Слід мати на увазі, що незалежно від теорії, вважається, що більша частина активності, пов'язаної з проліками, є результатом активності сполуки формули І, у яку проліки конвертуються. Проліки можуть бути одержані стандартними способами, добре відомими фахівцям в даній галузі. В даній галузі відомі різні проліки карбокси- та гідроксигруп. Для прикладів таких похідних, що мають властивості проліків, див.: [a) Design of Prodrug, під редакцією N. Bundgaard, (Elsevier, 1985) і Methods in Enzymology. 42: 309-396, під редакцією К. Widder і інших. (Academic Press, 1985); b) A Te xtbook of Drug Design and Development, під редакцією Krogsgaard-Larsen та Н. Bundgaard, Розділ 5" Design and Application of Prodrug", H. Bundgaard, crop.113-191 (1991); c) Н. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews. 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard та ін., Journal of Pharmaceutical Sciencies, 77: 285 (1988); і e) N.Kakeya та ін., Chem. Pharm. Bull., 32: 692 (1984)]. Вищезгадані документи а)-e) включені тут як посилання. Естери, здатні до розщеплювання in vivo, є тільки одним типом проліків вихідної молекули. Здатний до гідролізу (або розщеплення) in vivo естер сполуки формули (І), що містить, карбоксиабо гідроксигрупу є, наприклад, фармацевтично прийнятним естером, що гідролізується в організмі людини або тварини з одержанням вихідної кислоти або спирту. Фармацевтично прийнятні естери для карбоксигрупи включають С 1естери, наприклад, 6алкоксиметилові метоксиметил; С1-6алканоїлоксиметилові естери, наприклад, півалоїлоксиметил; фталідилові естери; С3-8циклоалкоксикарбонілоксиС 1-6алкілові естери, наприклад, 1циклогексилкарбонілоксиетил; 1,3-діоксолен-2онілметилові естери, наприклад, 5-метил-1,3діоксолен-2-онілметил; та С16алкоксикарбонілоксиетилові естери, наприклад, 1-метоксикарбонілоксиетил; і можуть бути утворені з будь-якою карбоксигрупою в сполуках даного винаходу. Здатний до гідролізу (або розщеплення) in vivo естер сполуки формули (І), що містить гідроксигрупу включає неорганічні естери, такі як 6 фосфа тні естери (включаючи фосфорамідні циклічні естери) та а-ацилоксиалкілові естери і споріднені сполуки, які в результаті гідролізу естеру in vivo розпадаються з утворенням вихідних(ої) гідроксигруп(и). Приклади α-ацилоксиалкілових етерів включають ацетоксиметокси і 2,2диметилпропіонілоксиметокси. Набір здатних до гідролізу in vivo естер утворювальних груп для гідрокси включає: алканоїл, бензоїл, фенілацетил і заміщені бензоїл і фенілацетил, алкоксикарбоніл (для одержання алкілкарбонатних естерів), діалкілкарбамоїл та N-(діалкіламіноетил)-Nалкілкарбамоїл (для одержання карбаматів), діалкіламіноацетил nf карбоксиацетил. Приклади замісників на бензоїлі включають морфоліно і піперазино, що зв'язані з атомом азоту кільця через метиленову груп у в 3 або 4 положенні бензоїльного кільця. Характерною сполукою винаходу є: (2S)-2-етокси-3-[4-(2-{4[(метилсульфоніл)окси]фенокси}етил)феніл]пропа нова кислота і її фармацевтично прийнятні солі. Слід мати на увазі, що деякі сполуки представленого винаходу можуть існувати в сольватованій, наприклад, гідратованій формі, а також у несольватованих формах. Слід розуміти, що представлений винахід охоплює всі такі сольватовані форми. Певні сполуки представленого винаходу можуть існувати як таутомери. Слід розуміти, що представлений винахід охоплює усі такі таутомери. Способи одержання. Сполуки винаходу можуть бути одержані, як наведено нижче. Однак, винахід не обмежується лише цими способами, сполуки можуть також бути одержані, як описано для структурно споріднених сполук у попередньому рівні техніки. Реакції можуть бути здійснені відповідно до стандартних методик або як описано в експериментальному розділі. Сполуки формули І можуть бути одержані, взаємодією сполуки формули II, у якій Т є таким, як визначено раніше, та Rp означає захисну гр упу для карбоксильної гідроксигрупи, як описано в ["Protective Groups in Organic Synthesis/Захисні Групи в Органічному Синтезі", 2 Видання (1991), Greene і Wuts], з депротектувальним реагентом. Захисна група може бути смолою, такою як, наприклад Wang смола або 2-хлоротритилхлоридна смола. Захисні групи можуть бути видалені способами, добре відомими фахівцям в даній галузі. Однією такою захисною групою є група, в якій Rp означає С1-6 алкоксигрупу або арилалкоксигрупу, наприклад бензилоксигрупу, за умови, що COR2 представляє естер. Такі естери можуть реагувати з депротектувальним реагентом, наприклад, гідролізувальним агентом, наприклад гідроксидом 7 81810 літію у суміші ТГФ і води, при температурі в діапазоні 0-100°С з одержанням сполук формули І. Вважається, що сполуки формули II є новими проміжними сполуками і заявлені як інший аспект представленого винаходу. Сполуки формули II, у яких Т означає О, можуть бути одержані взаємодією сполуки формули III із сполукою формули IV IV в якій Rp означає захищену гідрокси групу, наприклад, Rp - бензилокси або етокси, у присутності агента сполучення, наприклад, ціанометилентри-ІЧ-бутилфосфорану. Сполуки формули II, у яких Т означає S або NR, можуть бути одержані аналогічними шляхами або іншими способами, відомими фахівцям у даній галузі. Наприклад, коли Т є NR, може утворюватись первинний амін, що містить одну частину формули І, і потім шляхом алкілування або відновного алкілування може бути одержаний, в залежності від необхідності, вторинний або третинний амін формули І, із стадіями необов'язкового захисту та зняття захисту, в залежності від обставин. Сполуки формули III та IV можуть бути одержані способами, описаними в прикладах або аналогічними способами, відомими фахівцям у даній галузі. Сполуки винаходу можуть бути виділені із їх реакційних сумішей з використанням звичайних способів. Фахівцеві в даній галузі буде зрозумілим, що для того, щоб одержати сполуки винаходу альтернативним, а в деяких інших випадках, більш зручним способом, окремі стадії процесу, згадані вище, можуть бути виконані в різному порядку та/або окремі реакції можуть здійснені на різних стадіях загальним шляхом (тобто, хімічні перетворення можуть бути здійснені на різних інтермедіатах щодо, ти х, що пов'язані вище із окремою реакцією). Вираз "інертний розчинник" стосується розчинника, котрий не взаємодіє з вихідними матеріалами, реагентами, проміжними сполуками або продуктами таким чином, що несприятливо впливає на вихід бажаного продукту. Фармацевтичні препарати Сполуки винаходу будуть зазвичай призначатися перорально, парентерально, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, підшкірно або іншими ін'єкційними шляхами, буккально, ректально, вагінально, трансдермально та/або назально, та/або інгаляційно у формі фармацевтичних препаратів, що містять сполуку представленого винаходу або фармацевтично 8 прийнятну сіль у фармацевтично прийнятній дозованій формі. В залежності від розладу і пацієнта, який підлягає лікуванню, і шляху введення сполуки можуть призначатися в дозах, що змінюються. Прийнятні щоденні дози сполук винаходу при лікуванні людей складають приблизно 0,0001-100 мг/кг ваги тіла, переважно 0,001-10мг/кг ваги тіла. Перевага надається оральним композиціям, особливо таблеткам або капсулам, що можуть бути утворені способами, відомими фахівцям у даній галузі, для забезпечення доз активної сполуки в діапазоні 0,5-500мг, наприклад 1мг, 3мг, 5мг, 10мг, 25мг, 50мг, 100мг і 250мг. Відповідно до подальшого аспекту винахід стосується фармацевтичної композиції, що включає будь-яку сполуку винаходу або її фармацевтично прийнятні похідні у суміші з фармацевтично прийнятними ад'ювантами, розбавниками та/або носіями. Фармакологічні властивості Представлені сполуки формули (І) є корисними для профілактики або лікування клінічних станів, пов'язаних із уродженою або індукованою зменшеною чутливістю до інсуліну (інсулінорезистеність) і пов'язаними метаболічними розладами (також відомими як метаболічний синдром). Ці клінічні стани будуть включати, але не будуть обмежуватися ними, наступні: загальне ожиріння, абдомінальне ожиріння, артеріальна гіпертензія, гіперінсулінемія, гіперглікемія, 2 тип цукрового діабету і дисліпідемія, що характерно виникає з інсулінорезистентністю. Така дисліпідемія, також відома, як атерогенний ліпопротеїновий профіль, характеризується помірним підвищенням неестерифікованих жирних кислот, підвищенням ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), високими рівнями Аро В, зменшенням рівнів ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ), пов'язаних з низькими рівнями частинок Аро АІ і високими Аро В рівнями в присутності маленьких, щільних частинок ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ), фенотипом В. Сполуки представленого винаходу, як очікується, будуть корисними в лікуванні пацієнтів з комбінованими або змішаними гіперліпідеміями або різними ступенями гіпертригліцеридемій та постпрандиальною дисліпідемією з або без інших проявів метаболічного синдрому. Лікування представленими сполуками, як очікується, зменшить серцево-судинну захворюваність і смертність, пов'язану з атеросклерозом, завдяки їх як антидисліпідемічним, так і протизапальним властивостям. Стани серцево-судинних хвороб включають макро-ангіопатії різних внутрішніх органів, що є причиною інфаркту міокарду, застійної серцевої недостатності, цереброваскулярної хвороби і периферичної артеріальної недостатності нижніх кінцівок. Очікується також, що сполуки формули І завдяки їх інсулін-сенсибілізувальному ефекту будуть попереджувати або уповільнювати розвиток діабету 2 типу від метаболічного синдрому і 9 81810 діабету вагітни х. Тому розвиток довгострокових ускладнень, пов'язаних з хронічною гіперглікемією при цукровому діабеті, таких як мікроангіопатії, що спричиняють хворобу нирок, пошкодження сітківки і захворювання периферичних судин нижніх кінцівок, як очікується, буде уповільнюватись. Крім того, сполуки можуть бути корисними в лікуванні різних станів екстракардіоваскулярної системи, що пов'язані чи не пов'язані з інсулінорезистентністю, подібно синдрому полікістозного яєчника, ожирінню, раку і запальних станів, що включають нейродегенеративні розлади типу помірного когнитивного пошкодження, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона і розсіяного склерозу. Сполуки представленого винаходу, як очікується, будуть корисними в контролюванні рівнів глюкози у пацієнтів, що страждають від діабету 2 типу. Представлений винахід забезпечує спосіб лікування або профілактики дисліпідемії, інсулінрезистентного синдрому та/або метаболічних розладів (як визначено вище), який полягає у введенні сполуки формули І ссавцеві (особливо людині), що має в цьому потребу. Представлений винахід охоплює спосіб лікування або профілактики діабету 2 типу, що полягає у введенні ефективної кількості сполуки формули І ссавцеві (особливо людині), що має в цьому потребу. В подальшому аспекті представлений винахід охоплює застосування сполуки формули І як медикаменту. В подальшому аспекті представлений винахід охоплює застосування сполуки формули І у виробництві медикаменту для лікування інсулінорезистентності або метаболічних розладів. Комбінована терапія. Сполуки винаходу можуть комбінуватися з іншим терапевтичним агентом, що є корисним в лікуванні розладів, пов'язаних з розвитком і прогресуванням атеросклерозу, таких як гіпертензіїя, гіперліпідемії, дисліпідемії, діабет і ожиріння. Сполуки винаходу можуть комбінуватися з іншим терапевтичним агентом, що зменшує співвідношення ЛПНЩ:ЛПВЩ, або агентом, що спричиняє зменшення циркулюючих рівнів ЛПНЩхолестерин. У пацієнтів з цукровим діабетом сполуки винаходу можуть також комбінуватися з терапевтичними агентами, що використовуються для лікування ускладнень, пов'язаних з мікроангіопатіями. Сполуки винаходу можуть використовуватися з іншими терапевтичними агентами для лікування метаболічного синдрому або діабету 2 типу і пов'язаних з ними ускладненнями, що включають бігуаніди, наприклад метформін, фенформін та буформін, інсулін (синтетичні аналоги інсуліну, амілін) і пероральні антигіперглікемічні агенти (вони розділені на регулятори прандіальної глюкози та інгібітори альфа-глюкозидази). Прикладом інгібітора альфа-глюкозидази є акарбоза або воглібоза або міглітол. Прикладом регулятора прандіальної глюкози є репаглінід або натеглінід. 10 В іншому аспекті винаходу, сполука формули І або її фармацевтично прийнятні солі можуть призначатися сумісно з модуляторами PPAR. Модулятори PPAR включають, але не обмежуються ними: PPAR альфа- та/або гамата/або дельта-агоністи абоїх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, сольвати таких солей або їх проліки. Прийнятні альфа- та/або гамаагоністи PPAR, їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, сольвати таких солей або проліки відомі в даній галузі. Вони включають сполуки, описані в [WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, WO 04/000790, WO 04/000295, WO 04/000294, WO 03/051822, WO 03/051821, WO 02/096863, WO 03/051826, WO 02/085844, WO 01/040172, J Med Chem, 1996,39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5), 623-634 (особливо сполуки, описані в патентних заявках, перелічених на сторінці 634) і J. Med Chem, 2000, 43, 527], які усі включені тут як посилання. Зокрема, альфа- та/або гама- та/або дельтаагоністами PPAR є мураглітазар (BMS 298585), рівоглітазон (CS-011), нетоглітазон (МСС-555), балаглітазон (DRF-2593, NN-2344), клофібрат, фенофібрат, безафібрат, гемфіброзил, ципрофібрат, піоглітазон, розиглітазон, AVE-0847, AVE-8134, CLX-0921, DRF-10945, DRF-4832, LY518674, LY-818, LY-929,641597, GW-590735, GW677954, GW-501516, МВХ-102, ONO-5129, KRP101, R-483 (ВМ131258), ТАК-559 або ТАК-654. Зокрема, до альфа- та/або гама- та/або дельтаагоністів PPAR відносять тезаглітазар ((S)-2етокси-3-[4-(2-{4метансульфонілоксифеніл}етокси)феніл]пропанов у кислоту) та її фармацевтично прийнятні солі. Крім того, комбінація згідно з винаходом може використовува тися сумісно з похідними сульфонілсечовини, наприклад: глімепіридом, глібенкламідом (глібуридом), гліклазидом, гліпізидом, гліквідоном, хлорпропамідом, толбутамідом, ацетогексамідом, глікопірамідом, карбутамідом, глібонуридом, глізоксепідом, глібутіазолом, глібузолом, глігексамідом, глімідином, гліпінамідом, фенбутамідом, толціламідом, толазамідом. Переважними похідними сульфонілсечовини є глімепірид або глібенкламід (глібурид). Більш переважним похідним сульфонілсечовини є глімепірид. Тому представлений винахід включає введення сполуки представленого винаходу сумісно з однією, двома або декількома існуючими терапевтичними засобами, описаними в цьому параграфі. Дозування інших існуючи х терапевтичних засобів для лікування діабету 2 тип у та пов'язаних з ним ускладнень будуть такими, які відомі у даній галузі і схвалені для використання регулятивними органами, наприклад, FDA, і можуть бути знайдені у Orange Book, виданій FDA. Альтернативно, як результат переваг, отриманих з комбінації, можуть використовува тися менші дози. Представлений винахід також включає сполуку винаходу в комбінації з гіпохолестеринемічним агентом. Гіпохолестеринемічні агенти, згадані в цій заявці, включають, але не обмежуються ними, інгібітори 11 81810 ГМГ-КоА редуктази (3-гідрокси-3-метилглутарил коензим А редуктази). Прийнятним інгібітором ГМГ КоА редуктази є ста тин, вибраний із групи, що включає: аторвастатин, бервастатин, церивастатин, далвастатин, флуваста тин, ітавастатин, ловастатин, мевастатин, нікостатин, нівастатин, правастатин і симвастатин або їх фармацевтично прийнятні солі, особливо натрієві або кальцієві, або їх сольвати або сольвати таких солей. Переважним статином є аторвастатин або його фармацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або проліки. Більш переважним статином є кальцієва сіль аторвастатину. Особливо переважним статином є, однак, сполука з хімічною назвою (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6ізопропіл-2-[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-еноєва кислота [також відома як (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6ізопропіл-2-[N-метил-N(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл](3R,5S)-3,5дигідроксигепт-6-еноєва кислота] або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, або сольват такої солі. Сполука (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)6-ізопропіл-2-[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6еноєва кислота та її кальцієва і натрієва солі розкриті у Європейській заявці на патент з Номером публікації [ЕР-А-0521471 та в Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444]. Цей останній статин тепер відомий під його генеричною назвою розувастатин. В представленій заявці термін "гіпохолестеринемічний агент" також включає хімічні модифікації інгібіторів ГМГ КоА редуктази, такі як естери, проліки і метаболіти як активні, так і неактивні. Представлений винахід також включає сполуку даного винаходу у комбінації з секвестрантами жовчних кислот, наприклад холестиполом або холестираміном, або холестагелем. Представлений винахід також включає сполуку даного винаходу у комбінації з інгібітором ілеальої транспортної системи жовчних кислот (ІВАТ інгібітор). Прийнятні сполуки, що мають ІВАТ активність, були описані, див., наприклад, окремі сполуки, описані в [WO93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 94/24087, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/07749, WO 98/38182, WO 98/40375, WO 98/56757, WO 99/32478, WO 99/35135, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/20392, WO 00/20393, WO 00/20410, WO 00/20437, WO 01/34570, WO 00/35889, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 01/68637, WO 01/68096, WO 02/08211, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, DE19825804, JP 10072371, США 5070103, ЕР 251 315, ЕР 417 725, ЕР 489 423, ЕР 549 967, ЕР 573848, ЕР 624 593, ЕР 624 594, ЕР 624 595, ЕР 869 121, ЕР864 582 та ЕР1 070 703], і зміст цих патентних заявок, особливо сполук, описаних у пункті 1 і названих прикладах, включених тут як посилання. 12 Особливими класами ІВАТ інгібіторів, придатних для використання в представленому винаході, є бензотієпіни і сполуки, описані у пунктах формули, особливо пункті 1 [заявок WO 00/01687, WO 96/08484 і WO 97/33882], що включені тут як посилання. Іншими прийнятними класами ІВАТ інгібіторів є 1,2-бензотіазепіни, 1,4бензотіазепіни і 1,5-бензотіазепіни. Подальшим прийнятним класом ІВАТ інгібіторів є 1,2,5бензотіадіазепіни. Особливо придатною сполукою, що має ІВАТ активність, є (3R,5S)-3-бутил-3-етил-1,1-діоксидо5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,4-бензотіазепін-8-іл βD-глюкопіранозидуронова кислота [ЕР 864 582]. Інші прийнятні ІВАТ інгібітори включають один з наступних: 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8(N-{(R)-1'-феніл-1'-[N'-(карбоксиметил)карбамоїл]метил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8(N-{(R)-α-[N'-(карбоксиметил)карбамоїл]-4гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8(N-{(R)-1'-феніл-1'-[N'-(2сульфоетил)карбамоїл]метил}карбамоїлметокси)2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо8-(N-{(R)-1'-феніл-1'-[N'-(2сульфоетил)карбамоїл]метил}карбамоїлметокси)2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8(N-{(R)-α-[N'-(2-сульфоетил)карбамоїл]-4гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо8-(N-{(R)-α-[N'-(2-сульфоетил)карбамоїл]-4гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-фент-7-метилтіо-8(N-{(R)-α-[N'-(2-карбоксиетил)карбамот]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8(N-{(R)-α-[N'-(2-карбоксиетил)карбамоїл]-4гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо8-(N-{(R)-α-{N'-(5карбоксипентил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметок си)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8(N-{(R)-α-[N'-(2карбоксиетил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси )-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8(N-{α-[N'-(2-сульфоетил)карбамоїл]-2фторбензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-гідрокси-1-карбоксиетил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 13 81810 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-гідрокси-1карбоксиетил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси )-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8{N-[(R)-α-(N'-{(R)-1-[N"-(R)-(2-гідрокси-1карбоксиетил)карбамоїл]-2гідроксиетил}карбамоїл)бензил]карбамоїлметокси) -2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-фент-7-метилтіо-8{N-{α-[N'(карбоксиметил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметок си)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-фент-7-метилтіо-8(N-{α-[N'-((етокси)(метил)фосфорилметил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-фент-7-метилтіо-8{N-[(R)-α-(N'-{2-[(гідрокси)(метил)фосфорил]етил}карбамоїл)бензил]карбамоїлметокси}-2,3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8(N-{(R)-α-[N'-(2-метилтіо-1-карбоксиетил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8{N-[(R)-α-(N'-{2[(метил)(етил)фосфорил]етил}карбамоїл)-4гідроксибензил]карбамоїлметокси}-2, 3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8{N-[(R)-α-(N'-{2[(метил)(гідрокси)фосфорил]етил}карбамоїл)-4гідроксибензил]карбамоїлметокси}-2,3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-фент-7-метил-по-8(N-{(R)-α-[(R)-N'-(2-метилсульфініл-1карбоксиетил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси )-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метокси-8-[N{(R)-α-[N'-(2-сульфоетил)карбамоїл]-4гідроксибензил}карбамо(лметокси]-2,3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-[N{(R)-α-[N-((R)-1-карбокси-2-метилтіоетил)карбамоїл]-4-гідроксибензил}карбамоїлметокси)2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбокси-2-(R)гідроксипропіл)карбамоїл]-4гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбокси-2-метил пропіл)карбамоїл]-4-гідроксибензил}карбамоїлметокси)2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-дioкco-3,3-дибyтил-5-фeнiл-7-мeтилтіоo-8(N-{(R)-α-[N((S)-1-кapбoкcибyтил)кapбaмoїл]-4гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксипропіл)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро1,2,5-бензотіадіазепін; 14 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксиетил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-фент-7-метилтіо-8-(N{(R)-α-[N-((S)-1-карбокси-2-(R)гідроксипропіл)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокс и)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-фент-7-метил-по-8(N-{(R)-α-[N-(2-сульфоетил)карбамоїл]-4гідроксибензил}карбамоїліиетокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксиетил)карбамоїл]-4гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8(N-{(R)-α-[N-((R)-1-карбокси-2-метилтіоетил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-гідрокси-1карбоксиетил)карбамоїл]пропіл}карбамоїл]бензил} карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбокси-2-метилпропіл)карбамоїл]бензил}карбамоїпметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксипропіл)карбамоїл]-4гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-гідрокси-1-(3,4дигідроксифеніл)пропіл-2-іл]карбамоїл}-4гідроксибензил)карбамоїлметокси]-2,3,4,5тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6пентагідроксигексил)карбамоїл]-4гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6пентагідроксигексил)карбамоїл]бензил}карбамоїлм етокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; або їх фармацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або проліки. Відповідно до подальшого аспекту представленого винаходу забезпечується комбіноване лікування, що полягає у введенні ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, необов'язково разом з фармацевтично прийнятним розбавником або носієм, з одночасним, послідовним або окремим введенням одного або декількох наступних агентів, вибраних з: інгібітора СЕТР (трансферний протеїн холестеринового естеру), наприклад, такий, що згадується та описаний у [WO 00/38725 сторінка 7, рядок 22 - сторінка 10, рядок 17], які включені тут як посилання; 15 81810 антагоніста абсорбції холестерину, наприклад азетидинонів, таких як SCH58235, і тих, що описані в [US 5,767,115], що включені тут як посилання; інгібітора МТР (мікросомальний трансферний протеїн), наприклад, такий, що описаний в [Science, 282,751-54,1998], що включено тут як посилання; похідної нікотинової кислоти, у тому числі продуктів уповільненого вивільнення і комбінованих, наприклад, нікотинової кислоти (ніаціну), аципимоксу і ніцеритролу; фітостерольної сполуки, наприклад етанолу; пробуколу; омега-3 жирної кислоти, наприклад, Omacor™; сполуки проти ожиріння, наприклад, орлістату [ЕР 129,748] та сибутраміну [GB 2,184,122 та US 4,929,629]; антигіпертензивної сполуки, наприклад, інгібітора ангіотензинконвертуючого ферменту, антагоніста рецептора ангіотензину II, адренергічного блокатора, альфа-адренергічного блокатора, бета-адренергічного блокатора, наприклад метопрололу, змішаного альфа/бета адренергічного блокатора, адренергічного агоніста, блокатора кальцієвого каналу, АТ-1 блокатора, салуретика, діуретика або вазодилататора; СВ 1 антагоніста або інверсивного агоніста, наприклад, як описано в [WO 01/70700 і ЕР65635]; аспірину; антагоністу меланін-концетруючого гормону (МСН); інгібітора PDK; або модуляторів ядерних рецепторів, наприклад, LXR, FXR, R XR, і RORальфа; або фармацевтично їх прийнятних солей, сольватів, сольватів таких солей або проліків, необов'язково разом з фармацевтично прийнятним розбавником або носієм теплокровному ссавцеві, такому як людина, яка потребує такого терапевтичної лікування. Конкретні інгібітори ангіотензин-конвертуючого ферменту або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, сольвати таких солей або проліки, включаючи активні метаболіти, що можуть використовува тися в комбінації із сполукою формули І, включають, але не обмежується ними, наступні сполуки: алацеприл, алатріоприл, алтіоприл-кальцій, анковенін, гідрохлорид беназеприлу, беназеприлат, бензоїлкаптоприл, каптоприл, каптоприл-цистеїн, каптоприлглутатіон, церанаприл, цераноприл, церонаприл, цилазаприл, цилазаприлат, делаприл, делаприлдіацид, еналаприл, еналаприлат, енаприл, епікаптоприл, фороксимітин, фосфеноприл, фозеноприл, фозеноприл-натрій, фозиноприл, фозиноприл-натрій, фозиноприлат, фозиноприлова кислота, глікоприл, геморфін-4, ідраприл, імідаприл, індолаприл, індолаприлат, лібензаприл, лізиноприл, ліціумін А, ліціумін В, міксанприл, моексиприл, моексиприлат, мовелтиприл, мурацеїн А, мурацеїн В, мурацеїн С, пентоприл, периндоприл, периндоприлат, півалоприл, півоприл, квінаприл, гідрохлорид квінаприлу, квінаприлат, раміприл, раміприлат, спіраприл, гідрохлорид спіраприлу, спіраприлат, 16 спіроприл, гідрохлорид спіроприлу, гідрохлорид темокаприлу, тепротид, трандолаприл, трандолаприлат, утибаприл, забіциприл, забіциприлат, зофеноприл і зофеноприлат. Переважними інгібіторами АКЕ для використання в представленому винаході є раміприл, раміприлат, лізиноприл, еналаприл і еналаприлат. Більш переважними інгібіторами АКЕ для використання в представленому винаході є раміприл і раміприлат. Переважні антагоністи ангіотензину II, їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або сольвати таких солей або проліки для використання в комбінації із сполукою формули І включають, але не обмежуються ними, наступні сполуки: кандезартан, кандезартан цілексетил, лозартан, валзартан, ірбезартан, тазозартан, телмизартан і епрозартан. Особливо переважними антагоністами ангіотензину II або їх фармацевтично прийнятними похідними для використання в представленому винаході є кандезартан і кандезартан цілексетил. Таким чином, додатковим аспектом винаходу є спосіб лікування діабету 2 типу і пов'язаних з ним ускладнень у теплокровного ссавця, такого як людина, яка потребує такого лікування, що полягає у призначенні згаданому ссавцеві ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків при одночасному, послідовному або окремому введенні ефективної кількості однієї з інших сполук, описаних в цьому розділі про комбінування, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків. Тому, в додатковому аспекті винаходу забезпечується спосіб лікування гіперліпідемічних станів у теплокровного ссавця, такого як людина, яка потребує такого лікування, що полягає у призначенні згаданому ссавцеві ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків з одночасним, послідовним або окремим введенням ефективної кількості однієї з інших сполук, описаних у цьому розділі про комбінування, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків. Відповідно до подальшого аспекту винаходу забезпечується фармацевтична композиція, що містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки, і одну з інши х сполук, описаних у цьому розділі про комбінування, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки разом з фармацевтично прийнятним розбавником або носієм. Відповідно до подальшого аспекту представленого винаходу забезпечується набір, що включає сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки і одну з інших сполук, описаних у цьому розділі про комбінування, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки. 17 81810 Відповідно до подальшого аспекту представленого винаходу, забезпечується набір, що включає: a) сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки у першій одиничній дозованій формі; b) одну з інших сполук, описаних у цьому розділі про комбінування, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки у др угій одиничній дозованій формі; і c) контейнерні засоби для утримання згадуваних першої і другої дозованих форм Відповідно до подальшого аспекту представленого винаходу забезпечується набір, що включає: а) сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки разом з фармацевтично прийнятним розбавником або носієм у першій одиничній дозованій формі; б) одну з інших сполук, описаних у цьому розділі про комбінування, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки у др угій одиничній дозованій формі; і с) контейнерні засоби для утримання згадуваних першої і другої дозованих форм Відповідно до іншого аспекту винаходу забезпечується застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків і однієї з інших сполук, описаних у цьому розділі про комбінування, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків у виробництві медикаментів для застосування у лікуванні метаболічного синдрому або діабету 2 типу і пов'язаних з ним ускладнень у теплокровного ссавця, такого як людина. Відповідно до іншого аспекту винаходу забезпечується застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків і однієї з інших сполук, описаних у цьому розділі про комбінування, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків у виробництві медикаментів для застосування у лікуванні гіперліпідемічних станів у теплокровного ссавця, такого як людина. Відповідно до подальшого аспекту представленого винаходу забезпечується комбіноване лікування, що полягає у призначенні ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, необов'язково разом з фармацевтично прийнятним розбавником або носієм, з одночасним, послідовним або окремим введенням ефективної кількості однієї з інших сполук, описаних у цьому розділі про комбінування, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, необов'язково разом з фармацевтично прийнятним розбавником або носієм теплокровному ссавцю, такому як людина, що потребує такого терапевтичного лікування. Приклади 18 1 Н ЯМР та 13С ЯМР вимірювання були виконані на спектрометрах Varian Mercuri 300 або Varian UNITY plus 400, 500 або 600, що працюють при 1Н частотах 300,400, 500 і 600МГц, відповідно, і при 13С частотах 75,100,125 і 150МГц, відповідно. Вимірювання були виконані по дельта-шкалі (δ). Якщо не вказано інакше, хімічні зсуви подаються в млн.ч. з розчинником у якості внутрішнього стандарту. Скорочення DMSO(ДMCO) - диметилсульфоксид; ЕtOАс - е тилацетат; DMF(ДMФ) - Ν,Ν-диметилформамід; TGF(TГФ) - тетрагідрофуран; MeCN - ацетонітрил; МеОН - метанол; TFA(TФК) - три фтороцтова кислота; triflic - трифтороцтовий; NF4Oac - ацетат амонію; 9-BBNis т -триплет; с - синглет; д - дублет; к - квартет м - мультиплет; шс - широкий синглет Приклад 1 а) Етил (2S)-2-етокси-3-(4{[(трифторметил)сульфоніл]окси}феніл)пропаноат Охолоджений розчин трифтороцтового ангідриду (1,24г, 4,39ммоль) у СН 2СІ2 (13мл) повільно додавали до розчину триетиламіну (0,61г, 6,0ммоль) і етил (2S)-2-етокси-3-(4гідроксифеніл)пропаноату (одержаного, як описано у [WO 99/62872]) (0,95г, 4,0ммоль) у СН2СІ2 (20мл) при -40°С під аргоном. Реакційну суміш перемішували при -40°С протягом 1,5 годин і промивали охолодженим 0,5Μ водним розчином KHSO4, насиченим водним розчином NaHCO3, і насиченим сольовим розчином, висушували над Na2SO4 і випаровували до одержання сполуки у вигляді масла (1,42г, 96%). 1Н ЯМР (CDCI3, 400МГц): δ 1,09 (т, 3N, J=7Гц), 1,18 (т, 3N, J=7Гц), 2,99 (д, 1N, J=8Гц), 3,00 (д, 1N, J=5Гц), 3,30 (дк, 1N, J=7 і 9Гц), 3,60 (дк, 1N, J=7 і 9Гц), 3,97 (дд, 1H,J=5 і 8Гц), 4,13 (к, 2H,J=7Гц), 7,15 (дм, 2N, J=9Гц), 7,30 (дм, 2H,J=9Гц). 13С Я МР (CDCI3, 100МГц,): δ 14,0, 14,8, 38,4, 60,8, 66,2, 79,4,118,6 (к, J=320Гц), 120,9, 131,1,137,9,148,3, 171,9. б) Етил(2S)-2-етокси-3-(4вінілфеніл)пропаноат Трибутил(вініл)станан (0,98г, 3,1ммоль) додавали до суміші дихлорбіс(трифенілфосфін)паладію (II) (95мг, 0,13ммоль), LiCI (0,57г, 13,5ммоль) і етил(2S)-2етокси-3-(4{[(трифторметил)сульфоніл]окси}феніл)пропаноат у (1,00г, 2,70ммоль) у безводному ДМФ (20мл) під аргоном. Реакційну суміш нагрівали зі зворотним 19 81810 холодильником протягом ночі, охолоджували до кімнатної температури і виливали у воду. Водну фазу екстрагували етером і об'єднані органічні екстракти промивали водою і насиченим сольовим розчином, висушували (MgSO 4) і фільтрували, і розчинник видаляли під зниженим тиском. Сирий продукт піддавали хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш етилацетату і гептану (20:1) у якості мобільної фази з одержанням названої сполуки (0,45г, 67%). 1 Н ЯМР (CDCI3, 400МГц): δ 1,16 (т, 3N, J=7Гц), 1,22 (т, 3N, J=7Гц), 3,00 (м, 2N), 3,35 (дк, 1Н, J=7 і 9Гц), 3,60 (дк, 1N, J=7 і 9Гц), 4,00 (дд, 1H,J=6 і 7Гц), 4,17 (к, 2H,J=7Гц), 5,20 (дд, 1N, J=11 і 1Гц), 5,71 (дд, 1N, J=18 і 1Гц), 6,69 (дд, 1N, J=18 і 11Гц), 7,20 (дм, 2N, J=8Гц), 7,33 (дм, 2N, J=8Гц). 13 C Я МР (CDCI3, 100МГц,): δ 14,2, 15,0, 39,0, 60,8, 66,2, 80,1, 113,3,126,1,129,5,135,9, 136,6, 136,9, 172,4. с) Етил (2S)-2-етокси-3-[4-(2гідроксиетил)феніл]пропаноат 9-ΒΒΝ (3,0ммоль, 6мл 0,5Μ розчин в гексані) додавали при перемішуванні до розчину етил(2S)2-етокси-3-(4-вінілфеніл)пропаноату (0,37г, 1,48ммоль) у сухому ТГФ під аргоном. Реакційну суміш перемішували протягом 22 годин під аргоном. Додавали дигідрат триметиламін Nоксиду (0,60г, 5,4ммоль) і суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі і розбавляли етером (50мл). Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (´3), висушували (MgSO 4), фільтр ували і випаровували. Сирий продукт очищали флеш-хроматографією (кремній, гептан/етилацетат 3:1) з одержанням названої сполуки у вигляді безбарвної олії (0,24г, 62%). 1 Н ЯМР (CDCI3,600МГц): δ 1,17 (т, 3N, J=7Гц), 1,22 (т, 3N, J=7Гц), 2,84 (т, 2N, J=7Гц), 2,99 (м, 2N), 3,36 (дк, 1N, J=7 і 9Гц), 3,60 (дк, 1N, J=7 і 9Гц), 3,84 (м, 1 N), 4,00 (т, 2N, J=7Hz), 4,17 (к, 2H, J=7Hz), 7,14 (дм, 2Н, J=8Hz), 7,19 (дм, 2Н, J=8Гц). 13 С ЯМР (CDCI3 ,75МГц): δ 14,2, 15,1, 38,8, 38,9, 60,8, 63,6, 66,1, 80,1, 128,7, 129,4, 135,1, 136,6, 172,3. д) Етил (2)-2-етокси-3-[4-(2-{4[(метилсульфоніл)окси]фенокси}етил)феніл]пропаноат Розчин ціанометилентри-г4-бутилфосфорану (0,663г, 2,75ммоль) у ТГФ (1,5мл) додавали до розчину етил(2S)-2-етокси-3-[4-(2гідроксиетил)феніл]пропаноату (0,244г, 0,92ммоль) і 4-гідроксифенілметансульфонату (0,172г, 0,92ммоль) у ТГФ (1,5мл). Реакційну суміш нагрівали при 150°С у мікрохвильовій печі протягом 10 хвилин. Розчинник видаляли при зниженому тиску. Сирий продукт очищували флеш-хроматографією (кремній, ептан/етилацетат 3:1 у якості мобільної фази) з одержанням 0,167г (42%) названої сполуки. 1 Н ЯМР (CDCI3, 400МГц): 1,17 (т, 3N, J=7Гц), 1,21 (т, 3N, J=7Гц), 2,99 (м, 2N), 3,06 (т, 2N, J=7Гц), 3,10 (с, 3N), 3,36 (дк, 1N, J=7 і 9Гц), 3,61 (дк, 1N, J=7 і 9Гц), 4,01 (м, 1N), 4,10-4,20 (м, 4N), 6,89 (дм, 2N), 7,18 (дм, 2N), 7,19 (шс, 4N). 20 13 С ЯМР (CDCI3,75МГц): 14,2, 15,0, 35,2, 36,9, 38,8, 60,7, 66,1, 69,0, 80,0, 115,3, 122,8, 128,6, 129,3, 135,2, 136,0, 142,4, 157,5, 172,2. Е) (2S)-2-Етокси-3-[4-(2-{4[(метилсульфоніл)окси]фенокси}етил)феніл]пропа нова кислота Гідроксид літію (27мг, 1,15ммоль) додавали до розчину етил(2S)-2-етокси-3-[4-(2-{4[(метилсульфоніл)окси]фенокси}етил)феніл]пропа ноату (167мг, 0,38ммоль) у ТГФ/вода 4:1 (5мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і додавали 1Μ НСІ (2мл). ТГФ видаляли під зниженим тиском. Водну фазу розбавляли водою і тричі екстрагували СН2СІ2 у фазовому сепараторі. Об'єднані органічні шари випаровували. Залишок очищали препаративною ВЕРХ з одержанням продукту у вигляді безбарвного масла (129мг, 83%). 1 Н ЯМР (CD3 OD, 500МГц): δ 1,08 (т, 3N, J=7Гц), 2,86 (дд, 1N, J=9 і 14Гц), 2,96-3,02 (м, 3N), 3,12 (с, 3N), 3,27 (дк, 1N, J=7 і 9Гц), 3,57 (дк, 1Н, J=7 і 9Гц), 3,93 (дд, 1N, J=4 і 9Гц), 4,12 (т, 2N, J=7Гц), 6,90 (дм, 2N, J=9Гц), 7,16-7,22 (м, 6Н). 13 С ЯМР (CD3 OD, 100МГц): δ 15,3, 36,2, 37,1, 40,1, 66,7, 70,3, 82,5,116,5, 124,2, 129,8, 130,5, 137,5, 137,7, 144,3, 159,2, 178,2. Термін феніл С 1-6алкільна група, як використовується в цьому описі, означає, що ця група приєднана до залишку молекули алкільною групою, наприклад, до бензилу. Біологічна активність Сполуки винаходу були перевірені в дослідженнях, описаних у WO 03/051821. Сполуки формули І мають афінність щодо PPARα і PPARg. Сполуки формули І вибрані внаслідок їхнього найкращого PPAR альфа/гама профілю in vitro та/або більш високої афінності, та/або кращої ефективності in vivo. Сполуки також мають кращий профіль селективности, що, як очікується, покращить безпеку in vi vo. Крім того, сполуки представленого винаходу можуть мати поліпшені властивості DMPK (метаболізм і фармакокінетику препарату), наприклад, поліпшену метаболічну стабільність in vitro або біодоступність. Сполуки також мають поліпшену солюбільність або перспективний токсикологічний профіль.