Гетероциклічні сполуки як антагоністи ccr2b

1. Сполука формули (І) O O C2 2 (19) 1 3 2. Сполука за п.1 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де R2 означає С1-4алкіл. 3. Сполука за п.2 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Р означає феніл, заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи: галоген, С1-4алкіл, ціано, трифлуорметил, С14алкоксил та трифлуорметилтіо. 4. Сполука за п.1 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Р означає феніл, заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи: галоген, С1-4алкіл, ціано, трифлуорметил, С14алкоксил та трифлуорметилтіо. 5. Сполука за п.4 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Р означає феніл, заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з галогену. 6. Сполука за п.5 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де згаданий галоген незалежно вибраний з хлору та флуору. 7. Сполука за п.1 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де R2 означає С1-4алкіл, а Р означає феніл, заміщений 1 або 2 галогенами. 8. Сполука за п.7 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де згаданий галоген незалежно вибраний з хлору та флуору. 9. Сполука за п.1 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Р означає феніл, заміщений 2 замісниками, незалежно вибраними з групи: галоген, С1-4алкіл, ціано, трифлуорметил, С1-4алкоксил та трифлуорметилтіо. 10. Сполука за п.9 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Р означає феніл, заміщений 2 замісниками, незалежно вибраними з галогену. 11. Сполука за п.1 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де згаданий галоген незалежно вибраний з хлору та флуору. 12. Сполука за п.1 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де R2 означає С1-4алкіл, а Р означає феніл, заміщений 2 галогенами. 13. Сполука за п.12 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де згаданий галоген незалежно вибраний з хлору та флуору. 14. Сполука за п.1, вибрана з групи, яку складають: N-(4-хлорфеніл)-4-{[(2R)-4-етилпіперазин-2іл]карбоніл}піперазин-1-карбоксамід; N-(3-хлорфеніл)-4-{[(2R)-4-етилпіперазин-2іл]карбоніл}піперазин-1-карбоксамід; N-(3,4-дихлорфеніл)-4-{[(2R)-4-етилпіперазин-2іл]карбоніл}піперазин-1-карбоксамід; N-(3,4-дихлорфеніл)-4-{[(2R)-4-ізопропілпіперазин-2іл]карбоніл}піперазин-1-карбоксамід; 4-[(2R)(4-цикпопропілпіперазин-2-іл)карбоніл]-N-(3,4дихлорфеніл)піперазин-1-карбоксамід; N-(3,4-дихлорфеніл)-4-{[(2R)-4-(2фенілетил)піперазин-2-іл]карбоніл}піперазин-1карбоксамід; N-(3,4-дихлорфеніл)-4-{[(2R)-4-метилпіперазин2-іл]карбоніл}піперазин-1-карбоксамід; N-(3-хлорфеніл)-4-{[(2R)-4-ізопропілпіперазин-2іл]карбоніл}піперазин-1-карбоксамід; 4-{[(2R)-4-ізопропілпіперазин-2-іл]карбоніл}-N[4-(трифлуорметил)феніл]піперазин-1карбоксамід; 93489 4 N-[4-хлор-3-(трифлуорметил)феніл]-4-{[{2R)-4ізопропілпіперазин-2-іл]карбоніл}піперазин-1карбоксамід; 4-{[(2R)-4-ізопропілпіперазин-2-іл]карбоніл}-N[3-(трифлуорметил)феніл]піперазин-1карбоксамід; N-(4-хлорфеніл)-4-{[{2R)-4-ізопропілпіперазин-2іл]карбоніл}піперазин-1-карбоксамід; N-(3-хлор-4-флуорфеніл)-4-{[(2R)-4ізопропілпіперазин-2-іл]карбоніл}піперазин-1карбоксамід; N-(3,4-дифлуорфеніл)-4-{[{2R)-4ізопропілпіперазин-2-іл]карбоніл}піперазин-1карбоксамід; N-(3-флуор-4-метилфеніл)-4-{[(2R)-4ізопропілпіперазин-2-іл]карбоніл}піперазин-1карбоксамід; 4-{[(2R)-4-втор-бутилпіперазин-2-іл]карбоніл}-N(3,4-дихлорфеніл)піперазин-1-карбоксамід; N-(3,4-дихлорфеніл)-4-{[(2R)-4-(тетрагідро-2Нпіран-4-іл)піперазин-2-іл]карбоніл}піперазин-1карбоксамід; N-(4-хлор-3-флуорфеніл)-4-{[(2R)-4ізопропілпіперазин-2-іл]карбоніл}піперазин-1карбоксамід; N-(3-хлор-4-метилфеніл)-4-{[(2R)-4ізопропілпіперазин-2-іл]карбоніл}піперазин-1карбоксамід; N-[3-хлор-4-(трифлуорметил)феніл]-4-{[(2R)-4ізопропілпіперазин-2-іл]карбоніл}піперазин-1карбоксамід; N-(4-хлор-3-метилфеніл)-4-{[(2R)-4ізопропілпіперазин-2-іл]карбоніл}піперазин-1карбоксамід; N-(4-хлор-3-флуорфеніл)-4-{[(2R)-4ізопропілпіперазин-2-іл]карбоніл}піперазин-1карбоксамід; 4-{[(2R)-4-(циклопропілметил)піперазин-2іл]карбоніл}-N-(3,4-дихлорфеніл)піперазин-1карбоксамід; N-(3,4-дихлорфеніл)-4-{[(2R)-4-(3-гідрокси-1,3диметилбутил)піперазин-2іл]карбоніл}піперазин-1-карбоксамід; N-(3,4-дихлорфеніл)-4-{[{2R)-4-(1метилбутил)піперазин-2-іл]карбоніл}піперазин-1карбоксамід; N-(3,4-дихлорфеніл)-4-{[(2R)-4-(тетрагідрофуран3-ілметил)піперазин-2-іл]карбоніл}піперазин-1карбоксамід; N-(3,4-дихлорфеніл)-4-{[(2R)-4-(4,4,4трифлуорбутил)піперазин-2-іл]карбоніл}піперазин-1карбоксамід; N-(3,4-дихлорфеніл)-4-({(2R)-4-[3-(5-флуорпіримідин-2іл)пропіл]піперазин-2-іл}карбоніл)піперазин-1карбоксамід; N-(3,4-дихлорфеніл)-4-{[(2R)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4ілметил)піперазин-2-іл]карбоніл}піперазин-1карбоксамід; 4-{[(2R)-4-циклобутилпіперазин-2-іл]карбоніл}-N-(3,4дихлорфеніл)піперазин-1-карбоксамід; 4-{[(2R)-4-циклопентилпіперазин-2-іл]карбоніл}-N-(3,4дихлорфеніл)піперазин-1-карбоксамід; 4-{[(2R)-4-циклогексилпіперазин-2-іл]карбоніл}-N-(3,4дихлорфеніл)піперазин-1-карбоксамід; 5 93489 6 N-(3,4-дихлорфеніл)-4-[(2R)-піперазин-2ілкарбоніл]піперазин-1-карбоксамід; N-(3,4-дихлорфеніл)-4-{[(2R)-4-(4-гідрокси-4-піридин2-ілциклогексил)піперазин-2-іл1карбоніл}піперазин-1карбоксамід; N-(3,4-дихлорфеніл)-4-{[(2R)-4-(тетрагідро-2Н-тіопіран4-іл)піперазин-2-іл]карбоніл}піперазин-1-карбоксаіиід; 4-{[(2R)-4-(1-циклопропілетил)піперазин-2-іл]карбоніл}N-(3,4-дихлорфеніл)піперазин-1-карбоксамід; N-(3,4-дихлорфеніл)-4-{[(2R)-4-(1Н-індазол-3ілметил)піперазин-2-іл]карбоніл}піперазин-1карбоксамід; 4-{[(2R)-4-циклобутилпіперазин-2-іл]карбоніл}-N-[4(трифлуорметил)феніл]піперазин-1-карбоксамід; N-(5-хлор-2-метоксифеніл)-4-{[(2R)-4циклобутилпіперазин-2-іл]карбоніл}піперазин-1карбоксамід; N-(3,5-дихлорфеніл)-4-{[(2R)-4-ізопропілпіперазин-2іл]карбоніл}піперазин-1-карбоксамід; N-[3-флуор-5-(трифлуорметил)феніл]-4-{[(2R)-4ізопропілпіперазин-2-іл]карбоніл}піперазин-1карбоксамід; N-[4-ціано-3-(трифлуорметил)феніл]-4-{[(2R)-4ізопропілпіперазин-2-іл]карбоніл}піперазин-1карбоксамід; N-(3,4-дихлорфеніл)-4-{[(2R)-4-(проп-2-ен-1іл)піперазин-2-іл]карбоніл}піперазин-1-карбоксамід; N-(3,4-дихлорфеніл)-4-{[(2R)-4-(2-метилпроп-2-ен-1іл)піперазин-2-іл]карбоніл}піперазин-1-карбоксамід; N-(3,4-дихлорфеніл)-4-{[(2R)-4-(проп-2-ін-1іл)піперазин-2-іл]карбоніл}піперазин-1-карбоксамід; 4-[(4-трет-бутилпіперазин-2-іл)карбоніл]-N-(3,4дихлорфеніл)піперазин-1-карбоксамід; N-(3-ціанофеніл)-4-{[(2R)-4-ізопропілпіперазин-2іл]карбоніл}піперазин-1-карбоксамід; N-[3,5-біс(трифлуорметил)феніл]-4-{[(2R)-4ізопропілпіперазин-2-іл]карбоніл}піперазин-1карбоксамід; N-(3-хлор-4-метоксифеніл)-4-{[(2R)-4ізопропілпіперазин-2-іл]карбоніл}піперазин-1карбоксамід; N-(4-ціанофеніл)-4-{[(2R)-4-ізопропілпіперазин-2іл]карбоніл}піперазин-1-карбоксамід; N-(4-бромфеніл)-4-{[(2R)-4-ізопропілпіперазин-2іл]карбоніл}піперазин-1-карбоксамід; N-[4-флуор-3-(трифлуорметил)феніл]-4-{[(2R)-4ізопропілпіперазин-2-іл]карбоніл}піперазин-1карбоксамід; 4-{[(2R)-4-ізопропілпіперазин-2-іл]карбоніл}-N-{4[(трифлуорметил)тіо]феніл}піперазин-1-карбоксамід; 4-{[{2R)-4-трет-бутилпіперазин-2-іл]карбоніл}-N-(3,4дихлорфеніл)піперазин-1-карбоксамід; 4-{[(2R)-4-(проп-1-іл)піперазин-2-іл]карбоніл}-N-(4трифлуорметилфеніл)піперазин-1-карбоксамід; 4-{[(2R)-4-(проп-2-ін-1-іл)піперазин-2-іл]карбоніл}-N-(4трифлуорметилфеніл)піперазин-1-карбоксамід та N-(3,4-дихлорфеніл)-4-{[(2R)-4-(проп-1-іл)піперазин-2іл]карбоніл}піперазин-1-карбоксамід; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват або їх суміш. 15. Застосування сполуки або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату за будь-яким з пп.1-14 у виробництві медикаменту для лікування хвороб або станів людини, де є сприятливою модуляція активності рецептора хемокіну. 16. Застосування сполуки або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату за п.15, де хвороба або стан людини вибрані з астми, алергічного риніту, ХОХР, запальної хвороби кишечнику, синдрому подразненого кишечнику, остеоартриту, остеопорозу, ревматоїдного артриту та псоріазу. 17. Фармацевтична композиція, що містить сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват за будь-яким з пп.1-14 та фармацевтично прийнятний розріджувач або носій. 18. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват за будь-яким з пп.1-14 для застосування як медикаменту для лікування астми, алергічного риніту, ХОХР, запальної хвороби кишечнику, синдрому подразненого кишечнику, остеоартриту, остеопорозу, ревматоїдного артриту або псоріазу. 19. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват за будь-яким з пп.1-14 для застосування як медикаменту. Представлений винахід стосується фармацевтичних композицій, котрі містять сполуки, що діють через антагонізм рецептору ССR2b, для котрого МСР-1 є одним з відомих лігандів, а тому їх можна застосовувати для лікування запальних хвороб, котрі опосередковані цими рецепторами. Ці сполуки містять циклічну ароматичну частину. Винахід крім того стосується нових сполук для застосування у композиції, способів їх отримання, інтермедіатів, корисних в їх отриманні, та їх застосування як терапевтичних агентів. Хемокіни грають важливу роль в імунних та запальних реакціях у різних хворобах та розладах, як-то ревматоїдний артрит, хронічна обструктивна хвороба легень, атеросклероз та інші автоімунні патології, як-то запальна хвороба кишковику, діабет, астма та алергічні хвороби. Хемокіни також грають роль в ангіогенезі, а модуляція хемокінів може бути благотворною у лікуванні раку. Хемокі ни є невеликими секретованими молекулами, що належать до збільшеної надродини білків 8-14кДа, охарактеризованих збереженим мотифом з чотирьох цистеїнів. Надродина хемокінів може бути розділена на дві основні групи, виявляючі характеристичні структурні мотифи, родини Суs-Х-Суs (С-Х-С) та Суs-Суs (С-С). Вони відрізняються на базисі одиничної амінокислотної вставки між NНпроксимальною парою залишків цистеїну та подібності послідовностей. Хемокіни С-С охоплюють потужні хемоатрактанти моноцитів та лімфоцитів, як-то хемоатрактантні білки моноцитів 1-3 (МСР-1, МСР-2 та МСР-3), RАNТЕS (регульовані на активацію, нормальні Текспресовані та секретовані), еотаксин та запальні білки макрофагів 1 та 1 (МІР-1 та МІР-1). Хемокіни С-Х-С охоплюють кілька потужних хемоатрактантів та активаторів нейтрофілів, як-то інтерлейкін-8 (ІL-8) та нейтрофіл-активуючий пеп 7 тид 2 (NАР-2). Дослідження продемонстрували, що дія хемокінів опосередкована підродинами сполучених з Gбілком рецепторів, серед яких є рецептори, позначені ССR1, ССR2, ССR2А, ССR2В, ССR3, ССR4, ССR5, ССR6, ССR7, ССR8, ССR9, ССR10, СХСR1, СХСR2, СХСR3, СХСR4, СХСR5 та СХ3СR1. Ці рецептори є гарними цілями для розробки ліків, оскільки агенти, котрі модулюють ці рецептори, могли б бути корисними у лікуванні розладів та хвороб, як-то згаданих вище. Патент США №5,712,270 описує ряд похідних тіазолу, корисних для лікування неврологічних хвороб. WО-03/072197 (Рfіzеr) розкриває біпіперидинові похідні, корисні як інгібітори ацетилкоферменту А карбоксилази для застосування у лікуванні серцево-судинних розладів. Заявники виявили клас сполук, що містять циклічну частину, котрі мають корисний антагонізм стосовно рецепторів хемокінів С-С та зокрема рецептору ССR2b. Заявлений винахід стосується сполуки формули (І) Q – L - W - С(=Х) – Z – Р (І) де Q – амін формули –N(R1)(R2), де R1 та 2 R незалежно вибрано з групи: гідроген (за умови, що R1 та R2 не є разом гідрогенами), С1-6 алкіл, С37 циклоалкіл, С2-6 алкеніл, С2-6 алкініл, циклоалкілалкіл з числом кільцевих та ланцюгових атомів до 14, гетероцикліл з числом кільцевих атомів до 7, гетероцикліл-алкіл з числом кільцевих та ланцюгових атомів до 14, гетероцикліл-циклоалкіл з числом кільцевих атомів до 14, гетероциклілгетероцикліл-алкіл з числом кільцевих та ланцюгових атомів до 20, гетероцикліл-арил-алкіл з числом кільцевих та ланцюгових атомів до 20, гетероцикліл-алкіл з числом кільцевих атомів до 20; арил-алкіл з числом кільцевих та ланцюгових атомів до 14, арил-гетероцикліл-алкіл з числом кільцевих та ланцюгових атомів до 20, арил-оксіалкіл з числом кільцевих та ланцюгових атомів до 14, арил-циклоалкіл з числом кільцевих атомів до 14, арил-арил-алкіл з числом кільцевих та ланцюгових атомів до 20; де кожний ланцюг або кільце незалежно, як варіант, заміщено замісниками числом до 3, кожний з яких незалежно вибрано з групи: галоген, гідроксил, С1-6 алкіл, С1-4 алкоксил, як варіант, заміщений С1-4 алкоксилом, ціано, С1-4 алкілсульфоніл, трифлуорметил, карбоксил, С1-4 алкоксикарбоніл, С1-2 алкілоксикарбонілфеніл, феніл, NН2, NО2, =О, С1-4 алкілкарбоніл, С3-7 циклоалкілгетероарил з числом кільцевих атомів до 10, та атом нітрогену гетероароматичного кільця може бути заміщеним оксидною групою. або R1 та R2 разом з атомом нітрогену Q представляють 4-7-членне насичене кільце, що має, як варіант, ще один гетероатом, вибраний з О, N або S, та як варіант, заміщене замісниками числом до 3, кожний з яких незалежно вибрано з замісників, перерахованих вище; L – лінкер, що містить С1-6 алкіл, С1-6 алкіл-С410 циклоалкіл або С4-10 циклоалкіл-С1-6 алкіл, де у 93489 8 кожному випадку алкіл та/або циклоалкіл можуть крім того містити 1, 2, або 3 гетероатоми, вибрані незалежно з N, О, S та/або =О-групи, або L разом з атомом нітрогену аміну Q та R2 – гетероцикліл або гетероцикліл-С1-6 алкіл, де гетероцикліл має кільцеві атоми числом до 10, а на додаток до атому нітрогену аміну Q гетероцикліл та/або алкіл може, як варіант містити ще 1 або 2 гетероатоми, вибрані незалежно з N, О, S та/або =О-групи; а кожний ланцюг або кільце незалежно, як варіант, заміщено гідроксилом, галогеном або С1-4 алкілом; за умови, що (і) там, де L – С5-7 циклоалкіл-С1 алкіл, який визначено вище, Q – ненасичене гетероциклічне кільце, що має два гетероатоми нітрогену та є незаміщеним або заміщеним на кільцевому гетероатомі нітрогену захисною групою, а (іі) там, де L – гетероцикліл-С1-6 алкіл, який визначено вище, та гетероцикліл не містить інших гетероатомів, R1 не є насиченим гетерокільцем, що має єдиний гетероатом нітрогену, а таке кільце є незаміщеним або має захисну групу на гетероатомі нітрогену; МСР-1 діє через рецептор ССR2. МСР-2, МСР3 та МСР-4 можуть також діяти, принаймні частково, через цей рецептор. Тому у цьому описі, коли посилання є зроблене на “інгібування або антагонізм МСР-1” або “опосередковану МСР-1 дію”, це охоплює інгібування або антагонізм опосередкованої МСР-2 та/або МСР-3 та/або МСР-4 дії, коли МСР-2 та/або МСР-3 та/або МСР-4 є діючими через рецептор ССR2. На додаток ми виявили, що деякі сполуки формули (І) модулюють функцію рецептору ССR5. Рецептор ССR5 експресується на Т-лімфоцитах, моноцитах, макрофагах, дендритичних клітинах, мікрогліях та інших типах клітин. Це визначено та стосується кількох хемокінів, головним чином “регульованих на активацію нормальних експресованих та секретованих Т-клітин ” (RАNТЕS, ССL5), запальних білків макрофагів (МІР) МІР-1 (ССL3) та МІР-1 (ССL4) та білку-2 хемоатрактанту моноцитів (МСР-2, ССL8). Це призводить до збільшення притоку клітин імунної системи до ділянки хвороби. У багатьох хворобах є клітини, що експресують ССR5, що сприяє, безпосередньо або небезпосередньо, пошкодженню тканин. Тому, інгібування збільшення притоку цих клітин є благотворним у багатьох хворобах. ССR5 є також співрецептором для ВІЛ-1 та інших вірусів, дозволяючи цим вірусам проникати у клітини. Блокування рецептору антагоністом ССR5 або індукування інтерналізації рецептору агоністом ССR5 захищає клітини від вірусної інфекції. У сполуках формули 1 кожний із замісників вибрано незалежно від нижченаведених значень, або будь-якої їх комбінації: Q – амін формули –N(R1)(R2), де R1 та R2незалежно вибрано з групи: гідроген (за умови, що R1 та R2 не є разом гідрогенами), С1-4 алкіл, С36 циклоалкіл, С2-4 алкеніл або С2-4 алкініл, циклоалкіл-алкіл з числом кільцевих та ланцюгових атомів до 10, гетероцикліл з числом кільцевих атомів 9 до 6, гетероцикліл-алкіл з числом кільцевих та ланцюгових атомів до 10, гетероцикліл-циклоалкіл з числом кільцевих атомів до 12, гетероциклілгетероцикліл-алкіл з числом кільцевих та ланцюгових атомів до 14, гетероцикліл-арил-алкіл з числом кільцевих та ланцюгових атомів до 14, гетероцикліл-арил з числом кільцевих атомів до 12; арил-алкіл з числом кільцевих та ланцюгових атомів до 10, арил-гетероцикліл-алкіл з числом кільцевих та ланцюгових атомів до 14, арил-оксіалкіл з числом кільцевих та ланцюгових атомів до 12, арил-циклоалкіл з числом кільцевих атомів до 12, арил-арил-алкіл з числом кільцевих та ланцюгових атомів до 14; де кожний ланцюг або кільце незалежно, як варіант, заміщено замісниками числом до 3, кожний з яких незалежно вибрано з групи: галоген, гідроксил, С1-4 алкіл, С1-4 алкоксил (як варіант, заміщений С1-2 алкокси), ціано, С1-2 алкілсульфоніл, трифлуорметил, карбоксил, карбокси- С1-2 алкіл, карбокси-бензил, феніл, NН2, NО2, карбоніл-С1-2 алкіл, С3-6 циклоалкіл, гетероарил з числом кільцевих атомів до 6, а атом нітрогену гетероароматичного кільця може бути заміщеним оксидною групою. або R1 та R2 разом з Q – 5-6-членне насичене кільце, що має, як варіант, ще один гетероатом, вибраний з О, N або S, та як варіант, заміщене С1-2 алкіл, галоген або гідроксил; L – лінкер, що містить лінійний С1-4 алкіл або С4-8 циклоалкілалкіл, де у кожному випадку алкіл або циклоалкіл може крім того містити гетероатом, вибраний з О, N або S, та/або карбоніл, або L разом з атомом нітрогену аміну Q та R2 – гетероциклілалкіл, як-то насичений гетероцикліл з числом кільцевих та ланцюгових атомів до 8, де на додаток до атому нітрогену аміну Q гетероцикл та/або алкіл може мати ще 1 або 2 гетероатоми, вибрані незалежно з N, О або S, та/або карбонілу; а кожний ланцюг або кільце незалежно, як варіант, заміщено гідроксилом, галогеном або С1-4 алкілом; W – 6–7-членне аліфатичне кільце, що має кільцеві атоми Y1 та Y2, та приєднане через Y1 та Y2 до груп L та С(=Х) відповідно, а W, як варіант, заміщено на будь-якому кільцевому атомі 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з групи: С1-4 алкіл, гідроксил, =О або галоген; Y1 та Y2незалежно вибрано з N та С; Х – N, О або S; Z – NR3, де R3 – гідроген або С1-2 алкіл, або коли Y2 – N, тоді Z може також бути О, Р – моноциклічний або біциклічний С5-10 арил або гетероарил з кільцевими атомами числом до 10, кожний з яких, як варіант, заміщено 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з групи: галоген, С1-3 алкіл, С2-4 алкеніл, С2-4 алкініл, ціано, трифлуорметил, трифлуорметоксил, феніл, феноксил, С1-3 алкоксил, С1-3 алкілтіо, трифлуорметилтіо, С1-3 алкоксикарбоніл та NО2; або Р, як варіант, заміщено фенілом, феноксилом або аралкілоксилом з числом атомів карбону до 10, кожний, як варіант, заміщено 1 або 2 з групи: галоген, С1-3 алкіл або гідроксил, кожний з яких вибрано незалежно; або її фармацевтично прийнятна сіль або со 93489 10 льват. Більш підхоже у сполуках формули І Q – вторинний або третинний амін формули – N(R1)(R2), де R1 та R2незалежно вибрано з групи: будь-що одне або комбінація гідрогену, метилу, етилу, пропілу, пропенілу, пропінілу, ізопропілу, циклопропілметилу, циклопропілетилу, бутилу, тбутилу, циклопентилметилу, циклопентилетилу, циклогексилу, циклогексилметилу, циклогексилетилу, бензилу, фенетилу, фенілпропілу, тієнілетилу, тієнілметилу, фуранілетилу, фуранілметилу, піролідинілу, піролідинілметилу, піролідинілетилу, піролілетилу, піролілметилу, піридилетилу, піридилметилу, тіазолілетилу, тіазолілметилу, бензімідазолу, ізоксазолу, ізоксазолілетилу, імідазолілетилу, імідазолілметилу, піразолілетилу, піразолілметилу, індолілметилу, індолілетилу, індолінілметилу, піперидинілметилу, піперазинілметилу, морфолінілу, морфолінілметилу, піридазинілу, піридазинілметилу, піримідинілу, піримідинілметил; а кожний ланцюг або кільце незалежно, як варіант, заміщено 1або 2 замісниками, вибраними з групи: флуор, гідроксил, гідроксиметил, метил, метоксил, етил, етоксил, пропеніл, карбоксил, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, ціано, або метилсульфоніл, кожний з яких вибрано незалежно, або R1 та R2 разом з Q – піперидин, морфолін або піролін; L – метилен, етилен або пропілен, наприклад, метилен, або разом з атомом нітрогену аміну Q та 2 з R – насичений гетероциклілалкіл з числом кільцевих та ланцюгових атомів до 8, де на додаток до атому нітрогену аміну Q гетероцикл може мати ще 1 або 2 гетероатоми, вибрані незалежно з N, О або S, як-то N або О, наприклад, N, а алкіл можуть мати =О-групу; як-то наприклад, 3піперидинілметилен, 3-морфолінілметилен, 3піперазинілкарбоніл або 3-піперазинілметилен, зокрема 3-піперазинілкарбоніл; а кожний ланцюг або кільце незалежно, як варіант, заміщено гідроксилом, галогеном або С1-4 алкілом; W – піперидин, піперазин або 1,4-діазепан, якто піперазин, як варіант, заміщений на будь-якому кільцевому атомі 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з групи: С1-4 алкіл, гідроксил, =О або галоген, як-то незаміщені або монозаміщені гідроксилом, =О або галогеном; Х–О Z – NR3, де R3 – гідроген або метил, або коли 2 Y – N, тоді Z може також бути О; Р – феніл або нафтил, або гетероарил з числом кільцевих членів до 10, що має 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з О, N або S, як-то тіофен, ізоксазол, бензізоксазол, тіазол, ізотіазол, тіадіазол, піридин, піразол, бензтіазол; усі які, як варіант, заміщені 1, 2 або 3 замісниками, кожний з яких незалежно вибрано з групи: хлор, флуор, бром, метил, етил, ціано, трифлуорметил, метоксил, трифлуорметоксил, феніл, феноксил, бензоксил, тіометил, тіоетил, трифлуорметилтіо, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл та NО2. Сполуки винаходу, що мають стереохімію 2R є особливим аспектом цього винаходу. Як це застосовано тут, термін “гетероатом” 11 стосується атомів не карбону, як-то атоми оксигену, нітрогену або сульфур. Термін „алкіл‟ при застосуванні поодинці або як суфікс охоплює лінійні та розгалужені структури. Ці групи можуть містити атоми карбону числом до 10, підхоже числом до 6 та більше підхоже числом до 4. Подібним чином терміни “алкеніл” та “алкініл” стосуються ненасичених лінійних чи розгалужених структур, що містять наприклад, від 2 до 10, переважно від 2 до 6, як-то 2-4 атомів карбону. Циклічні частини, як-то циклоалкіл, циклоалкеніл та циклоалкініл є подібними, але мають принаймні 3 атоми карбону. Вони можуть бути зв‟язані містком. Терміни, як-то “алкокси” та “алканоїл” мають алкільні частини, які визначено вище, приєднані до прийнятних функціональних груп. Термін “галоген” охоплює флуор, хлор, бром та йод. Посилання на арили охоплюють ароматичні карбоциклічні групи, як-то феніл та нафтил. Термін “гетероцикліл” охоплює ароматичні або неароматичні кільця, або частково ненасичені кільцеві системи, що містить, наприклад, 4 – 20 атомів, як-то числом до 16, числом до 14, числом до 12 або числом до 10 кільцевих атомів, або ті, що містять 5 -10 кільцевих атомів, як-то 5-7 кільцевих атомів, принаймні один з котрих є гетероатомом, як-то оксиген, сульфур або нітроген. Кільця можуть бути моно-, бі- або трициклічними. Вони можуть також містити містки, зокрема алкіл містки з числом атомів карбону до 4, 3 чи 2. Приклади таких груп охоплюють фурил, тієніл, піроліл, піролідиніл, імідазоліл, тіазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазиніл, хінолініл, ізохінолініл, хіноксалініл, бензтіазоліл, бензоксазоліл, бензотієніл, бензофураніл, тетрагідрофурил, хроманіл, піперидиніл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, піперазиніл, хіноксалініл, хіназолініл, цинолініл, індоліл, індолініл, бензімідазоліл, індазоліл, оксазоліл, бензоксазоліл, ізоксазоліл, морфолініл,діоксолан, бензодіоксолан, 4Н-1,4-бензоксазиніл, 4Н-1,4-бензотіазиніл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, оксадіазоліл, фуразаніл, тіадіазоліл, дибензофураніл, дибензотієніл оксираніл, оксетаніл, азетидиніл, оксепаніл, оксазепаніл, тетрагідро-1,4-тіазиніл, 1,1-діоксотетрагідро-1,4-тіазиніл, гомопіперидиніл, гомопіперазиніл, дигідропіридиніл, тетрагідропіридиніл, дигідропіримідиніл, тетрагідропіримідиніл, тетрагідротієніл, тетрагідротіопіраніл або тіоморфолініл. “Гетероарил” стосується груп, описаних вище, котрі мають ароматичний характер. Термін “аралкіл” стосується заміщених арилом алкілів, як-то бензил. Інші вирази, застосовані в описі охоплюють “гідрокарбіл”, що стосується будь-якої структури, що має атоми карбону та гідрогену. Наприклад, цим може бути алкіл, алкеніл, алкініл, арил, аралкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл або циклоалкініл. Сполуки формули І можна отримувати як нижченаведено: Шлях А реакцією сполуки формули ІІ зі сполукою формули ІІІ: 93489 12 (Х=)С – Z – Р + Q – L – W ІІ ІІІ Шлях А1 Сполуки формули І, де Х – О, а Z – NR4, можна відповідно отримати реакцією ізоціа4 натної сполуки формули ІІ, де Х – О, а Z – NR , та сполуки формули ІІІ, де Q, L та W визначені для формули І. Реакцію відповідно здійснюють в органічному розчиннику, як-то хлороформ, при зовнішній температурі. Шлях А2 Сполуки формули І, де Х – S, а Z – NR4, можна відповідно отримати реакцією ізотіоціанатної сполуки формули ІІ, де Х – S, а Z – NR4, та сполуки формули ІІІ, де Q, L та W визначені для формули І. Реакцію відповідно здійснюють в органічному розчиннику, як-то хлороформ, у присутності основи, як-то натрій(триметилсиліл)амід при зовнішній температурі. Шлях А3 Сполуки формули І, де Х – N-СN, а Z – NR4, можна відповідно отримати реакцією ізотіоціанатної сполуки формули ІІ, де Х – S, а Z – NR4, та сполуки формули ІІІ, де Q, L та W визначені для формули І у присутності натрій гідроген-ціанаміду. Реакцію відповідно здійснюють в органічному розчиннику, як-то N,N-диметилформамід, у присутності 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіімід гідрохлориду при зовнішній температурі. Шлях А4 Сполуки формули І, де Х – О та Z – О, можна відповідно отримати реакцією сполуки формули ІІ, де Х – О, а відщеплювану групу, як-то галоген, приєднано до атому карбону С(=Х), та сполуки формули ІІІ, де Q, L та W, визначені для формули І. Реакцію відповідно здійснюють в органічному розчиннику, як-то дихлорметан, у присутності основи, як-то N,N-діізопропілетиламін, при зовнішній температурі. Сполуку формули ІІ у цьому випадку можна отримувати з відповідно вибраних комерційно доступних вихідних матеріалів, де Х та Z визначено для формули І. Шлях А5 Сполуки формули І, де Х – О та Z – 4 NR , можна відповідно отримати реакцією сполуки формули ІІ, де Х – О та Z – NR4, та сполуки формули ІІІ, де Q, L та W, визначені для формули І, а W містить карбоніл. Реакцію відповідно здійснюють в органічному розчиннику, як-то суміш дихлорметан/N,N-диметилформамід, у присутності основи, як-то N,N-діізопропілетиламін, при зовнішній температурі. Шлях А6 Сполуки формули І, де Y2 – С, Х – О та Z – NR4, можна відповідно отримати реакцією ізоціанатної сполуки формули ІІ, де Х – О та Z – NR4, та сполуки формули ІІІ, де Q, L та W, визначені для формули І. Реакцію відповідно здійснюють в органічному розчиннику, як-то суміш дихлорметан/N,N-диметилформамід, у присутності основи, як-то N,N-діізопропілетиламін, при зовнішній температурі. Шлях А7 Сполуки формули І, де Х – О, Z – NR4, а W – 7-членне кільце, можна відповідно отримати реакцією ізоціанатної сполуки формули ІІ, де Х – О та Z – NR4, та сполуки формули ІІІ, де Q, L та W, визначені для формули І. Реакцію відповідно здійснюють в органічному розчиннику, якто суміш дихлорметан/N,N-диметилформамід, у присутності основи, як-то N,N-діізопропілетиламін, 13 при зовнішній температурі. Шлях А8 Сполуки формули І, де Х – О, та Z – NR4, можна відповідно отримати реакцією ізоціанатної сполуки формули ІІ, де Х – О та Z – NR4, та сполуки формули ІІІ, де Q, L та W, визначені для формули І, а W містить метил-замісник. Реакцію відповідно здійснюють в органічному розчиннику, як-то суміш дихлорметан/N,N-диметилформамід, у присутності основи, як-то N,N-діізопропілетиламін, при зовнішній температурі. Шлях А9 Сполуки формули І, де Х – О, та Z – NR4, можна відповідно отримати реакцією ізоціанатної сполуки формули ІІ, де Х – О та Z – NR4, та сполуки формули ІІІ, де Q та W, визначені для формули І, а L разом з атомом нітрогену аміну Q та R2 – гетероцикліл або гетероцикліл-С1-6 алкіл, де гетероцикліл має кільцеві атоми числом до 10 та на додаток до атому нітрогену аміну Q містить ще один гетероатом нітрогену. Реакцію відповідно здійснюють в органічному розчиннику, як-то дихлорметан, у присутності органічної основи, як-то триетиламін, при зовнішній температурі. Зняття захисту тоді здійснюють, застосовуючи прийнятну суміш трифлуороцтової кислоти та дихлорметану при зовнішній температурі. Шлях В для сполуки формули І, де Х – N, реакцією сполуки формули І, де Х – S: Шлях В1 Сполуки формули І, де Х – NН, а Z – NR4, можна відповідно отримати реакцією сполуки формули І, де Х – S, а Z – NR4. Реакцію відповідно здійснюють в органічному розчиннику, як-то дихлорметан, та тетрагідрофуран, у присутності аміаку та промотору, як-то аргентум трифлат, при температурі від –30оС до зовнішньої температури. Шлях С реакцією сполуки формули ІV зі сполукою формули V Q - L – W – С(=Х) – Z – Р + Q‟ ІV V де L, W, С(=Х), Z та Р визначені для формули І, а Q такий же, як визначено для формули 1 але містить незаміщені нітроген-групу для реакції з Q‟, що є замісником частини Q. Q‟ підхоже містить відщеплювану групу, як-то галоген, для реакції з незаміщеним нітрогеном у Q для отримання Q. Альтернативно Q‟ містить електрофільний карбоніл для реакції з незаміщеним нітроген у Q для отримання Q. Такі реакції деталізовані у шляху С1 нижче. Шлях С1 Сполуки формули І, де L – 5- або 6членний гетероцикл, можна відповідно отримати реакцією сполуки формули ІV, де L, W, С(=Х), Z та Р визначені для формули І, з Q‟, який визначено вище. Реакцію відповідно здійснюють в органічному розчиннику, як-то ацетон, з основою, а саме карбонатом лужного металу, як-то калій карбонат, при підвищеній температурі. Як альтернативу цьому способу, реакції можуть також бути відповідно здійснені в органічному розчиннику, як-то ацетонітрил, при зовнішній температурі. Реакція може також бути відповідно здійснена в органічному розчиннику, як-то дихлорметан, у присутності основи, як-то N,N-діізопропілетиламін, та прийнятно вибраного відновнику, як-то натрій триацетоксиборгідрид. Крім того, сполуки можуть бути утворені реакцією з відповідно вибраною кислотою або її 93489 14 похідним, а згодом відновлені, застосовуючи прийнятний відновник, як-то боран в органічному розчиннику, як-то тетрагідрофуран. Шлях С2 Сполуки формули І, де L – 6-членне гетерокільце, можна відповідно отримати реакцією сполуки формули ІV, де L, W, С(=Х), Z та Р визначені для формули І, з Q‟, який визначено вище. Реакцію відповідно здійснюють в органічному розчиннику, як-то N,N-диметилформамід, з основою, а саме карбонатом лужного металу, як-то калій карбонат, при зовнішній температурі. Шлях С3 Сполуки формули І, де L – 5- або 6членне гетерокільце, можна відповідно отримати реакцією сполуки формули ІV, де L, W, С(=Х), Z та Р визначені для формули І, з Q‟, який визначено вище. Реакцію відповідно здійснюють в органічному розчиннику, як-то N,N-диметилформамід, з основою, а саме карбонатом лужного металу, як-то калій карбонат, при зовнішній температурі. Шлях D реакцією сполуки формули І з відмінною сполукою формули І Шлях D1 Сполуки формули І, де Y2 – С, можна відповідно отримати зі сполук формули І, де Y2 – С. Реакцію відповідно здійснюють в органічному розчиннику, як-то етанол, у присутності придатного каталізатору, як-то паладію на активованому вугіллі в атмосфері водню при зовнішній температурі. Шлях Е реакцією сполуки формули Х зі сполукою формули VІ Q-L + W(Х=С)-Z-Р Х VІ Шлях Е1 Сполуки формули І, де Х – О, а Z – NR4, можна відповідно отримати реакцією сполуки формули VІ, де Х – О, Z – NR4, а W визначено для формули І, зі сполукою формули Х, де Q та L також визначені для формули І. Реакцію відповідно здійснюють в органічному розчиннику, як-то тетрагідрофуран, у присутності відповідно вибраного реагенту сполучення, як-то НАТU, карбонова кислота та органічна основа, як-то N,Nдіізопропілетиламін, при зовнішній температурі. Інтермедіатом ІІ формули (Х=)С-Z-Р, де Z – N, Х – О або S, відщеплювану групу, як-то галоген, приєднано до атому карбону С(=Х), а Р визначено для формули І, є, наприклад, ізоціанати або ізотіоціанати, їх можна отримувати з комерційних джерел. Або, коли Z – О та Х – О, а Р визначено для формули І, сполуки формули (Х=)С-Z-Р можна відповідно отримати реакцією комерційно доступного фенолу з дифосгеном у присутності основи, як-то N,N-діізопропілетиламін, в органічному розчиннику, як-то дихлорметан, при температурі від – 30оС до зовнішньої. Інтермедіат ІІІ формули Q-L-W можна отримувати реакцією сполуки формули Х та сполуки формули ІХ. Q–L+W Х ІХ Сполуки формули ІІІ, де Q, L та W, визначені для формули І відповідно отримують реакцією сполуки формули Х зі сполукою формули ІХ, звичайно у присутності основи, а саме карбонату лужного металу, як-то калій карбонат, в органічному розчиннику, як-то ацетон, при підвищеній темпе 15 ратурі. Сполуки формули Х відповідно отримують зняттям захисту зі сполук формули Х, котрі відповідно захищені з захисною групою для аміну, як-то трет-бутилоксикарбоніл (Вос) або бензилоксикарбоніл (Сbz). Придатні умови зняття захисту зрозумілі спеціалістам, але можуть охоплювати обробку кислотою, як-то трифлуороцтова кислота, для зняття захисту трет-бутилоксикарбонілом (Вос) або обробку воднем у присутності каталізатору, звичайно паладію на активованому вугіллі для зняття захисту бензилоксикарбонілом (Сbz). Захищені форми сполук формули Х відповідно отримують реакцією сполуки формули V зі сполукою формули VІІ у присутності відновнику, звичайно натрій триацетоксиборгідриду в органічному розчиннику, як-то дихлорметан, при зовнішній температурі. Альтернативно, Інтермедіат ІІІ можна отримувати реакцією сполуки формули ХІ та формули V. Q‟ + W-L V ХІ де Q‟ – попередник Q, що дає Q при реакції ХІ з Q‟. Q‟ підхоже містить відщеплювану групу, як-то галоген, для реакції з незаміщеним нітрогеном у L для отримання Q. Альтернативно Q‟ містить електрофільний карбоніл для реакції з незаміщеним нітрогеном у L для отримання Q. Такі реакції деталізовані у шляху С1 вище. Сполуки формули ІІІ, де Q, L та W, визначені для формули І, отримують реакцією відповідно захищеної сполуки формули V, де застосованою захисною групою для аміну є звичайно третбутоксикарбоніл зі сполукою формули ХІ, звичайно у присутності основи, а саме гідриду лужного металу, як-то натрій гідрид, в органічному розчиннику, як-то N,N-диметилформамід, при зовнішній температурі. Придатні умови зняття захисту зрозумілі спеціалістам, але можуть охоплювати обробку кислотою, як-то трифлуороцтова кислота. Сполуки формули ХІ звичайно отримують сульфонілуванням спирту у присутності сульфонілувального реагенту, звичайно паратолуолсульфонілхлоридом, у придатному розчиннику, як-то дихлорметан, при зовнішній температурі. Спирти, застосовані у цих процедурах звичайно отримують звичайно відновленням літій алюмогідридом комерційно доступного естеру, звичайно етил 1-бензилпіперидин-3-карбоксилату в органічному розчиннику, як-то тетрагідрофуран, при температурі від 5оС до зовнішньої. Як альтернативний підхід сполуки формули ІІІ отримують реакцією відповідно захищеної, звичайно, трет-бутоксикарбонілом, сполуки формули V зі сполукою формули ХІ у присутності основи, а саме карбонату лужного металу, звичайно калій карбонату, в органічному розчиннику, як-то ацетонітрил, при підвищеній температурі з мікрохвильовим опромінюванням. Як альтернативний підхід. сполуки формули ІІІ отримують реакцією відповідно захищеної, звичайно, трет-бутоксикарбонілом, сполуки формули V зі сполукою формули ХІ у присутності сильної основи металу, звичайно трет-бутил літію у пента 93489 16 ні в органічному розчиннику, як-то діетил-етер, при температурі від –78оС до зовнішньої. Придатні умови зняття захисту зрозумілі спеціалістам, але можуть охоплювати обробку кислотою, як-то трифлуороцтова кислота. Інтермедіат ІV можна отримувати реакцією сполуки формули VІ та сполуки формули VІІ. W – С(=Х) – Z – Р + L VІ VІІ Сполуки формули ІV, де L, W, С(Х), Z та Р визначені для формули І, отримують реакцією відповідно захищеної сполуки формули VІ, де застосованою захисною групою для аміну є звичайно трет-бутоксикарбоніл, зі сполукою формули VІ, звичайно у присутності джерела гідриду, як-то натрій триацетоксиборгідрид, в органічному розчиннику, як-то дихлорметан, при зовнішній температурі. Придатні умови зняття захисту зрозумілі спеціалістам, але можуть охоплювати обробку кислотою, як-то трифлуороцтова кислота. Інтермедіат VІ можна отримувати реакцією сполуки формули ІІ та сполуки формули ІХ С(=Х) – Z – Р + W ІІ ІХ Сполуки формули VІ, де W, С(Х), Z та Р визначені для формули І, отримують реакцією відповідно захищеної сполуки формули ІХ, де застосованою захисною групою для аміну є звичайно трет-бутоксикарбоніл, зі сполукою формули ІІ, в органічному розчиннику, як-то хлороформ при зовнішній температурі. Придатні умови зняття захисту зрозумілі спеціалістам, але можуть охоплювати обробку кислотою, як-то трифлуороцтова кислота. Сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, можна застосовувати у лікуванні хвороб: 1. Респіраторний тракт: обструктивні хвороби дихальних шляхів, а саме: астма, у тому числі бронхіальна, алергічна, інфекційно-алергічна, зовнішня, викликана фізичними навантаженнями, індукована ліками (охоплюючи аспірин та нестероїдні протизапальні засоби) та індукована порошком астма, як періодична, так і стійка усіх ступенів суворості, та іншими причинами гіпер-реактивності дихальних шляхів; хронічна обструктивна хвороба легень (ХОХР); бронхіт, у тому числі інфекційний та еозинофільний бронхіт; емфізема; бронхоектаз; кистозний фіброз; саркоїдоз; легені фермера та пов‟язані з цим хвороби; пневмоніт з гіперреактивністю; фіброз легень, у тому числі криптогенний фіброзуючий альвеоліт, ідіопатичні інтерстиціальні пневмонії, антинеопластична терапія фіброзного ускладнення та хронічна інфекція, охоплюючи туберкульоз та аспергілез та інші грибкові інфекції; ускладнення від трансплантації легень; васкулітні та тромботичні розлади легеневої судинної системи та легенева гіпертензія; активність проти кашлю, охоплюючи лікування хронічного кашлю, асоційованого з запальними та секреторними станами дихальних шляхів, та ятрогенний кашель; гострий та хронічний риніт, охоплюючи медикаментозний риніт та вазомоторний риніт; багаторічний та сезонний алергічний риніт, охоплюючи риніт нервоза (сінна лихоманка); назальний поліпоз; гостра вірусна інфекція, охоплюючи застуду та інфекцію, 17 обумовлену респіраторним синцитіальним вірусом, інфлюенцею, коронавірусом (охоплюючи SАRS) та аденовірусом; 2. Кістки та суглоби: артритиди, асоційовані з остеоартритом/остеоартрозом або разом з остеоартритом/остеоартрозом, у тому числі, первинними та вторинними стосовно, наприклад, природженої дисплазії стегна; шийний та поперековий спондиліт, та біль знизу спини та шиї; ревматоїдний артрит та хвороба Стилла; серонегативні спондилоартропатії, у тому числі анкілозуючий спондиліт, псоріатичний артрит, реактивний артрит та недиференційована спондартропатія; септичний артрит та інші пов‟язані з інфекціями артропатії та кісткові розлади, як-то туберкульоз, у тому числі хвороба Потта та синдром Понсета; гострий та хронічний індукований кристалами синовіт, у тому числі уратна подагра, хвороба з відкладанням кальцій пірофосфату, та сухожилля, пов'язане з кальцій апатитом, бурситне та синовіальне запалення; хвороба Бекхета; первинний та вторинний синдром Сьоргена; системний склероз та обмежена склеродерма; системний червоний вовчак, змішана хвороба сполучної тканини та недиференційована хвороба сполучної тканини; запальні міопатії, у тому числі дерматоміозит та поліміозит; ревматична поліміалгія; юнацький артрит, у тому числі ідіопатичні запальні артритиди будь-якого розподілу у суглобах та асоційовані синдроми, та ревматизм та його системні ускладнення; васкулітиди, у тому числі артеріїт гігантських клітин, артеріїт Такаясі, синдром Чарга-Штрауса, нодозний поліартеріїт, мікроскопічний поліартеріїт, та васкулітиди, асоційовані з вірусною інфекцією, реакції з гіперчутливістю, кріоглобуліни, та парабілки; біль знизу спини; родинна середземноморська лихоманка, синдром Мукла-Велса, та родинна ірландська лихоманка, хвороба Кукучі; індуковані ліками артралгії, тендонітиди та міопатії; 3. Біль та розлади з реконструкцією сполучною тканиною скелетних м‟язів внаслідок пошкодження [наприклад, пошкодження у спортсменів] або хвороби: артритиди (наприклад, ревматоїдний артрит, остеоартрит, подагра або кристало-артропатія), інші хвороби суглобів (як-то дегенерація між хребцевих дисків або дегенерація скронево-щелепного суглобу), хвороба з реконструкцією кісток (як-то остеопороз, хвороба Педжета або остеонекроз), поліхондрит, склеродерма, змішаний розлад сполучної тканини, спондилоартропатії або хвороби зубів (як-то пародонтит); 4. Шкіра: псоріаз, атопічний дерматит, контактний дерматит або інші екзематозні дерматози, та реакції з гіперчутливістю затриманого типу; фітота фотодерматит; себорейний дерматит, герпетиформний дерматит, плоский лишай, склеротичний та атрофічний лишай, гангренозна піодермія, саркоїд шкіри, дискоїдний червоний вовчак, пемфігус, пемфігоїд, булезний епідермоліз, кропивниця, набряк Квінке, васкулітиди, токсичні еритеми, шкірні еозинофілії, кругова алопеція, картина облисіння чоловіків, синдром Світа, синдром ВебераХристіана, поліморфна еритема; целюліт, як інфекційний так і неінфекційний; гіподерміт; лімфоми шкіри, немеланомний рак шкіри та інші дисплазійні 93489 18 ураження; індуковані ліками розлади, у тому числі фіксований медикаментозний дерматит; 5. Очі: блефарит; кон‟юнктивіт, у тому числі багаторічний та весняний алергічний кон‟юнктивіт; ірит; передній та задній увеїт; хороїдит; аутоімунні; дегенеративні або запальні розлади, що впливають на рогівку; офтальміт, у тому числі симпатичний офтальміт; саркоїдоз; інфекції, у тому числі вірусні, грибкові та бактеріальні; 6. Шлунково-кишковий тракт: глосит, гінгівіт, пародонтит; запалення стравоходу, у тому числі рефлюкс; еозинофільний гастро-ентерит, мастоцитоз, хвороба Крона, коліт, у тому числі виразковий коліт, проктит, анальний свербіж; целіакія, синдром подразненого кишковику, та пов‟язані з їжею алергії, котрі можуть мати дію подалі від кишковику (наприклад, мігрені, риніт або екзема); 7. Абдомінальний: гепатит, у тому числі аутоімунний, алкогольний та вірусний; фіброз та цироз печінки; холецистит; панкреатит, як гострий, так і хронічний; 8. Урогенітальні: нефрит, у тому числі інтерстиціальний та гломерулонефрит; нефротичний синдром; цистит, у тому числі гострий та хронічний (інтерстиціальний) цистит та виразка Ханнера; гострий та хронічний уретрит, простатит, епідидиміт, оофорит та сальпінгіт; вульвовагініт; Реуrоnіе‟s хвороба Пейроні; еректильна дисфункція (самців та самиць); 9. Відторгнення алотрансплантату: гостре та хронічне після, наприклад, трансплантації нирок, серця, печінки, легень, кісткового мозку, шкіри або рогівки або після переливання крові; або хронічна хвороба трансплантат проти хазяїна; 10. ЦНС: хвороба Альцгеймера та інші деменційні розлади, у тому числі БКЯ; амілоїдоз; розсіяний склероз та інші демієлінізувальні синдроми; церебральний атеросклероз та васкуліт; темпоральний артеріїт; бульбоспинальний параліч; гострий та хронічний біль (гострий, переміжний або стійкий, центрального або периферійного походження), у тому числі вісцеральний біль, головний біль, мігрені, тригемінальна невралгія, атиповий лицевий біль, біль суглобів та кісток, біль, що з‟являється від раку та інвазії пухлин, синдроми невропатичного болю, у тому числі асоційовані з діабетом, герпесом та ВІЛ невропатії; нейросаркоїдоз; ускладнення центральної та периферійної нервової системи від злоякісних, інфекційних або аутоімунних процесів; 11. Інші ауто-імунні та алергічні розлади, у тому числі тироїдит Хашимото, базедова хвороба, Адисонова хвороба, цукровий діабет, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, еозинофільний фасціїт, синдром гіпер-ІgЕ, антифосфоліпідний синдром; 12. Інші розлади з запальним або імунологічним компонентом; у тому числі ВІЛ-інфекція та синдром набутого імунодефіциту (СНІД), лепра, синдром Сезарі, та паранеопластичні синдроми; 13. Серцево-судинні: атеросклероз, впливаючий на коронарну та периферійну циркуляцію; перикардит; міокардит, запальні та ауто-імунні кардіоміопатії, у тому числі саркоїд міокарда; ішемічні реперфузійні пошкодження; ендокардит, вальву 19 літ, та аортит, у тому числі інфекційний (наприклад, сифілітичний); васкулітиди; розлади проксимальних та периферійних вен, у тому числі флебіт та тромбоз, у тому числі глибокий тромбоз вен та ускладнення варикозних вен; 14. Онкологія: лікування поширених типів раку, у тому числі пухлини простати, молочних залоз, легень, яєчнику, підшлункової залози, кишковику та ободової кишки, шлунку, шкіри та мозки та злоякісність, впливаюча на кістковий мозок (охоплюючи лейкемію) та лімфопроліферативну систему, як-то лімфома Ходжкінса та не-Ходжкінса; у тому числі попередження та лікування метастатичної хвороби та рецидивів пухлин, та паранеопластичні синдроми; та, 15. Шлунково-кишковий тракт: целіакія, проктит, еозинофільний гастро-ентерит, мастоцитоз, хвороба Крона, виразковий коліт, мікроскопічний коліт, недетермінантний коліт, розлад подразненого кишковику, синдром подразненого кишковику, незапальна діарея, пов‟язані з їжею алергії, котрі можуть мати дію подалі від кишковику, наприклад, мігрені, риніт та екзема. Винахід крім того стосується сполуки формули (І), яку визначено вище, для застосування у лікуванні опосередкованої С-С-хемокіном хвороби, якто запальної хвороби. При застосуванні у цьому шляху сполуки відповідно формують у фармацевтичні композиції, котрі крім того містять фармацевтично прийнятний носій, і це утворює наступний аспект винаходу. Сполука є легко застосованою для лікування опосередкованої ССR2b запальної хвороби та/або опосередкованої ССR5 запальної хвороби. Крім того, винахід стосується застосування сполуки формули (І), яку визначено вище, в отриманні медикаменту для лікування опосередкованої хемокіном С-С хвороби, та зокрема для лікування опосередкованої ССR2В запальної хвороби. Крім того, винахід стосується застосування сполуки формули (І), яку визначено вище, в отриманні медикаменту для лікування опосередкованого ССR5 стану хвороби. Винахід крім того стосується комбінаційної терапії, де сполуку винаходу, або її фармацевтично прийнятну сіль, або фармацевтичну композицію або рецептуру, що містить сполуку винаходу, застосовують одночасно або послідовно або як комбінований препарат із ще одним терапевтичним агентом або агентами для лікування одного або більше з перерахованих станів. Зокрема, для лікування запальних хвороб, якто (але без обмеження) ревматоїдний артрит, остеоартрит, астма, алергічний риніт, хронічна обструктивна хвороба легень (ХОХР), псоріаз, та запальна хвороба кишковику, сполуки винаходу можуть бути поєднані з агентами, перерахованими нижче. Нестероїдні антизапальні агенти (далі NSАІD), охоплюючи неселективні інгібітори циклооксигеназ СОХ-1 / СОХ-2, застосовувані місцево або системно (як-то піроксикам, диклофенак, пропіонові кислоти, як-то напроксен, флурбіпрофен, фенопрофен, кетопрофен та ібупрофен, фенамати, як-то мефенамінова кислота, індометацин, су 93489 20 ліндак, азапропазон, піразолони, як-то фенілбутазон, саліцилати, як-то аспірин); селективні інгібітори СОХ-2 (як-то мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, лумарококсиб, парекоксиб та еторикоксиб); інгібуючі цикло-оксигеназу донори нітроген-оксиду (СІNОDs); глюкокортикостероїди (застосовують місцево, перорально, внутрішньом‟язово, внутрішньовенно або внутрішньосуглобово); метотрексат; лефлуномід; гідроксихлорхін; d-пеніциламін; ауранофін або інші парентеральні або пероральні препарати золота; аналгетики; діацереїн; внутрішньосуглобові терапії, як-то похідні гіалуронової кислоти; та живильні добавки, як-то глюкозамін. Заявлений винахід також стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі разом із цитокіном або агоністом або антагоністом функції цитокіну, (охоплюючи агенти, котрі діють на шлях передачі сигналу цитокіну, як-то модулятори системи SОСS), охоплюючи альфа-, бета-, та гамма-інтерферони; інсуліно-подібний фактор росту типу І (ІGF-1); інтерлейкіни (ІL), охоплюючи ІL1 – 17, та антагоністи або інгібітори інтерлейкіну, як-то анакінра; інгібітори фактору некрозу пухлин-альфа (ТNF-), як-то антиТNF моноклональні антитіла (наприклад, інфліксимаб; адалімумаб, та СDР-870) та антагоністи рецептору ТNF, охоплюючи імуноглобулінові молекули (як-то етанецепт) та агенти низької молекулярної маси, як-то пентоксифілін. На додаток винахід стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі з моноклональним антитілом. вражаючим ВЛімфоцити (як-то СD20 (ритуксимаб), МRА-аІLl6R та Т-Лімфоцити, СТLА4-Іg, НuМах Іl-15). Заявлений винахід також стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі з модулятором функції рецептору хемокіну, як-то антагоніст ССR1, ССR2, ССR2А, ССR2В, ССR3, ССR4, ССR5, ССR6, ССR7, ССR8, ССR9, ССR10 та ССR11 (для С-С родин); СХСR1, СХСR2, СХСR3, СХСR4 та СХСR5 (для родини С-Х-С) та СХ3СR1 для родини С-Х3-С. Представлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі з інгібітором матриксної металопротеази (ММР), тобто, стромелізинами, колагеназами та желатиназами, а також агреканазою; особливо колагеназою-1 (ММР-1), колагеназою-2 (ММР-8), колагеназою-3 (ММР-13), стромелізином1 (ММР-3), стромелізином-2 (ММР-10), та стромелізином-3 (ММР-11) та ММР-9 та ММР-12, охоплюючи агенти, як-то доксициклін. Заявлений винахід також стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та інгібітору біосинтезу лейкотриєну, інгібітору 5-ліпоксигеназ (5-LО) або антагоністу активуючого 5-ліпоксигеназу білку (FLАР), як-то; зилейтон; АВТ-761; фенлейтон; тепоксалін; Аbbоtt79175; Аbbоtt-85761; N-(5-заміщений)-тіофен-2алкілсульфонамід; 2,6-ді-третбутилфенолгідразони; метокситетрагідропірани, як-то Zеnеса ZD-2138; сполука SВ-210661; піридиніл-заміщена 2-ціанонафталінова сполука, як-то L739,010; 2-ціанохінолінова сполука, як-то L 21 746,530; або індольна або хінолінова сполука, якто МК-591, МК-886, та ВАY х 1005. Представлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та антагоністу рецептору для лейкотриєнів (LТ) В4, LТС4, LТD4, та LТЕ4, вибраного з групи: фенотіазин-3-1s, як-то L-651,392; амідиносполук, як-то СGS-25019с; бензоксаламінів, як-то онтазоласт; бензолкарбоксимідамідів, як-то ВІІL 284/260; та сполук, як-то зафірлукаст, аблукаст, монтелукаст, пранлукаст, верлукаст (МК-679), RG12525, Rо-245913, іралукаст (СGР 45715А), та ВАY х 7195. Заявлений винахід також стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та інгібітору фосфодіестерази (ФДЕ), як-то метилксантанін, охоплюючи теофілін та амінофілін; інгібітору селективного ізоферменту ФДЕ, охоплюючи інгібітор ФДЕ4, інгібітор ізоформи ФДЕ4D або інгібітор ФДЕ5. Представлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та антагоністу рецептору гістаміну типу 1, як-то цетризин, лоратадин, деслоратадин, фексофенадин, акривастин, терфенадин, астемізол, азеластин, левокарбастин, хлорфенірамін, прометазин, циклізин, або мізоластин; застосовувані перорально, місцево або парентерально. Заявлений винахід також стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та інгібітору протонних насосів (як-то омепразол) або гастрозахисного антагоністу рецептору гістаміну тип 2. Представлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та антагоністу рецептору гістаміну типу 4. Заявлений винахід також стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та адреномиметиком симпатоміметичним вазоконстриктором sub1.- та sub2, як-то пропілгекседрин, фенілефрин, фенілпропаноламін, ефедрин, псевдоефедрин, нафазолін гідрохлорид, оксиметазолін гідрохлорид, тетрагідрозолін гідрохлорид, ксилометазолін гідрохлорид, трамазолін гідрохлорид або етилнорепінефрин гідрохлорид. Представлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та антихолінергічних агентів, охоплюючи антагоніст мускаринових рецепторів (М1, М2, та М3), як-то атропін, гіосцин, глікопіролат, іпратропіум бромід, тіотропіум бромід, окситропіум бромід, пірензепін або телензепін. Заявлений винахід також стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та бета-адреномиметику (охоплюючи підтипи бета-рецепторів 1-4), як-то ізопреналін, салбутамол, формотерол, салметерол, тербуталін, орсипреналін, бітолтерол мезилат або пірбутерол, чи їх хіральний енантіомер. Представлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та хромону, як-то натрій кромоглікат або недокроміл натрій. Заявлений винахід також стосується комбінації 93489 22 сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі з глюкокортикоїдом, як-то флунізолід, триамцинолон ацетонід, беклометазон дипропіонат, будезонід, флутиказон пропіонат, циклезонід або мометазон фуроат. Представлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі з агентом, що модулює нуклеарний рецептор гормону, як-то РРАR. Заявлений винахід також стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі разом з імуноглобуліном (Іg) або препаратом чи антагоністом Іg, або антитілом, модулюючим функцію Іg, як-то антиІgЕ (наприклад, омалізумаб). Представлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та ще одного системного або місцево застосовуваного антизапального агенту, якто тралідомід або його похідне, кретиноїд, дитранол або кальципотріол. Заявлений винахід також стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та комбінації аміносаліцилатів та сульфапіридину, як-то сульфасалазин, месалазин, балсалазид, та олсалазин; та імуномодуляторні агенти, як-то тіопурини, та кортикостероїди, як-то будезонід. Представлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі разом з антибактеріальним агент, як-то похідне пеніциліну, тетрациклін, макролід, бета-лактам, флуорхінолон, метронідазол, інгальований аміноглікозид; антивірусний агент, охоплюючи ацикловір, фамцикловір, валацикловір, ганцикловір, цидофовір, амантадин, римантадин, рибавірин, занамавір та озелтамавір; інгібітор протеази, як-то індинавір, нелфінавір, ритонавір, та заксинавір; інгібітор нуклеозидної зворотної транскриптази, як-то диданозин, ламівудин, ставудин, залцитабін або зидовудин; або інгібітор ненуклеозидної зворотної транскриптази, як-то невірапін або ефавіренз. Заявлений винахід також стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та серцево-судинного агенту, як-то блокатор каналів кальцію, бета-адреноблокатор, інгібітор ангіотензин-конвертуючого ферменту (АСЕ), антагоніст рецептору ангіотензину-2; агент зниження ліпідів, як-то статин або фібрат; модулятор морфології клітин крові, як-то пентоксифілін; тромболітик, або антикоагулянт, як-то інгібітор агрегації тромбоцитів. Представлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та ЦНС-агенту, як-то антидепресант (як-то сертралін), ліків проти парінсонізму (якто депреніл, L-допа, ропінірол, праміпексол, інгібітор МАОВ, як-то селегін та разагілін, інгібітору соmР, як-то тасмар, інгібітору А-2, інгібітору ресорбції допаміну, антагоністу NМDА, агоністу нікотину, агоністу допаміну або інгібітору нейронної нітроген-оксид-синтази), або ліків проти хвороби Альцгеймера, як-то донепезил, ривастигмін, такрин, інгібітор СОХ-2, пропентофілін або метрифо 23 нат. Заявлений винахід також стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та агенту для лікування гострого або хронічного болю, як-то центрально або периферійнодіючий аналгетик (наприклад, опіоїд або його похідне), карбамазепін, габапентин, прегабалін, фенітоїн, натрій валпроат, амітриптилін або інший антидепресант, парацетамол, або нестероїдний антизапальний агент. Представлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі разом з парентерально або місцево-застосовуваним (охоплюючи інгальованим) локальним анестезуючим агентом, як-то лігнокаїн або його похідне. Сполуку заявленого винаходу, або її фармацевтично прийнятну сіль, можна також застосовувати у комбінації з антиостеопорозним агентом, охоплюючи гормональний агент, як-то ралоксифен, або біфосфонат, як-то алендронат. Заявлений винахід також стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі разом з: (і) інгібітором триптази; (іі) антагоністом фактору активації тромбоцитів (РАF); (ііі) інгібітором інтерлейкін-конвертуючого ферменту (ІСЕ); (іv) інгібітором ІМРDН; (v) інгібітори адгезійних молекул, охоплюючи антагоніст VLА-4; (vі) катепсин; (vіі) інгібітором кінази, як-то інгібітором тирозин-кінази (як-то Вtk, Іtk, Jаk3 або МАР, наприклад, Гефітиніб або іматиніб мезилат), серин / треонін-кінази (як-то інгібіторами МАР-кінази, як-то р38, JNК, білкова кіназа А, В або С, або ІКК), або кінази, залученої у цикл регуляції клітин (як-то цилін-залежна кіназа); (vііі) інгібітором глюкоза-6 фосфат-дегідрогенази; (іх) антагоністом рецептору кінін-В.sub1. - або В.sub2.; (х) антиподагричним агентом, як-то колхіцин; (хі) інгібітором ксантиноксидази, наприклад, алопуринол; (хіі) урикозуричним агентом, наприклад, пробенецид, сульфнепіразон або бензбромарон; (хііі) стимулятором секреції гормону росту; (хіv) трансформувальним фактором росту (ТGF); (хv) похідним з тромбоцитів фактором росту (РDGF); (хvі) фактором росту фібробластів наприклад, основним фактором росту фібробластів (bFGF); (хvіі) фактором стимуляції утворення колоній гранулоцитів-моноцитівмакрофагів (GМ-СSF); (хvііі) капсаїциновим кремом; (хіх) антагоністом рецептору тахікініну NК.sub1. або NК.sub3., як-то NКР-608С, SВ-233412 (талнетант) або D-4418; (хх) інгібітором еластази, як-то UТ-77 або ZD-0892; (ххі) іІнгібітором ТNFконвертуючого ферменту (ТАСЕ); (ххіі) інгібітором індукованої нітроген-оксидом синтази (іNОS); (ххііі) хемоатрактантною рецептор-гомологічною молекулою, експресованою на клітинах ТН2, (як-то СRТН2 антагоніст); (ххіv) інгібітором Р38; (ххv) агентом, модулюючим функцію рецепторів Тоllтипу (ТLR), (ххvі) агентом, модулюючим активність пуринергічних рецепторів, як-то Р2Х7; або (ххvіі) інгібітором фактору активації транскрипції, як-то NFkВ, АРІ, або SТАТS. Сполуку винаходу, або її фармацевтично прийнятну сіль, можна також застосовувати у комбінації з існуючим терапевтичним агентом для ліку 93489 24 вання раку, наприклад, придатні агенти охоплюють: (і) антипроліферативні/антинеопластичні ліки або їх комбінацію, застосовані у медичній онкології , як-то алкілувальний агент (наприклад, цис-платин, карбоплатин, циклофосфамід, азотистий іприт, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан або нітрозосечовина); антиметаболіт (наприклад, антифолат, як-то флуорпіримідин типу 5-флуорурацил або тегафур, ралтитрексед, метотрексат, цитозин арабінозид, гідроксисечовина, геміцитабін або паклітаксел); антипухлинний антибіотик (наприклад, антрациклін, як-то адріаміцин, блеоміцин, доксорубіцин, дауноміцин, епірубіцин, ідарубіцин, мітоміцин-С, дактиноміцин або мітраміцин); антимітотичний агент (наприклад, алкалоїд вінка, як-то вінкристин, вінбластин, віндезин або вінорелбін, або таксоїд, як-то таксол або таксотер); або інгібітор топоізомерази (наприклад, епіподофілотоксин, як-то етопозид, теніпозид, амсакрин, топотекан або камптотецин); (іі) цитостатичний агент, як-то антиестроген (наприклад, тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, дролоксифен або йодоксифен), регулятор зі зниженням рецептору естрогену (наприклад, фулвестрант), антиандроген (наприклад, бікалутамід, флутамід, тілутамід або ципротерон ацетат), антагоніст LНRН або агоніст LНRН (наприклад, госерелін, лейпрорелін або бусерелін), прогестоген (наприклад, мегестрол ацетат), інгібітор ароматази (як-то анастрозол, летрозол, воразол або екземестан) або інгібітор 5-редуктази, як-то фінастерид; (ііі) агент, котр інгібує інвазію ракових клітин (наприклад, інгібітор металопротеїнази типу маримастат або інгібітор функції рецептору активатору плазміногену урокінази); (іv) інгібітор функції фактору росту, наприклад: фактору росту антитіл (наприклад, антитіло антиеrbb2 трастузумаб, або антитіло анти-еrbb1 цетуксимаб [С225]), інгібітор фарнезил-трансферази, інгібітор тирозин-кінази або інгібітор серин/треонінкінази, інгібітори родини епідермальних факторів росту (наприклад, інгібіторів родини тирозин-кіназ ЕGFR, як-то N-(3-хлор-4-флуорфеніл)-7-метокси-6(3-морфолінопропокси)хіназолін-4-амін (гефітиніб, АZD1839), N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2метоксіетокси)хіназолін-4-амін (ерлотиніб, ОSІ-774) або 6-акриламідо-N-(3-хлор-4флуорфеніл)-7-(3-морфолінопропокси)хіназолін-4амін (СІ 1033)), інгібітор родини похідних з тромбоцитів факторів росту, або інгібітор родини факторів росту гепатоцитів; (v) антиангіогенний агент, як-то той, котрий інгібує дію судинного ендотеліального фактору росту (наприклад, антитіла антисудинного ендотеліального фактору росту бевацизумаб, сполука. розкрита у WО 97/22596, WО 97/30035, WО 97/32856 або WО 98/13354), або сполука, що діє за іншим механізмом (наприклад, ліномід, інгібітор функції інтегрину v3 або ангіостатин); (vі) судино-пошкоджувальн агент, як-то комбретастатин А4, або сполука, розкрита у WО 99/02166, WО 00/40529, WО 00/41669, WО 01/92224, WО 02/04434 або WО 02/08213; (vіі) застосований у антисенсові терапії агент, 25 наприклад, спрямований на одну з вищезазначених цілей, як-то ІSІS 2503, антирас антисенс; (vііі) агент, застосований у підході геної терапії, наприклад, підходах для заміщення аберантних генів, як-то аберантний р53 або аберантний ВRСА1 або ВRСА2, GDЕРТ (ген-спрямована терапія ферментрими проліками) підходи, як-то застосовуючи фермент цитозин деаміназу, тимідин кіназу або бактеріальну нітроредуктазу та підходи для збільшення толерантності пацієнта стосовно хемотерапії або радіотерапії, як-то генна терапія множинної резистентності до ліків; або (іх) агент, застосований у імунотерапевтичному підході, наприклад, підходах ех-vіvо та іn-vіvо для збільшення імуногенності клітин пухлин пацієнта, як-то трансфекцію цитокінами, як-то інтерлейкін 2, інтерлейкін 4 або фактором стимуляції утворення колоній гранулоцитів-моноцитів-макрофагів, підходи для зменшення Т-клітинної анергії, підходи, застосовуючи трансфектовані імунні клітини, як-то цитокін-трансфектовані дендритичні клітини, підходи, застосовуючи цитокін-трансфектовані лінії клітин пухлин та підходи, застосовуючи антиідіотипові антитіла. Деякі сполуки формули (І) можуть мати хіральні центри. Слід розуміти, що винахід охоплює застосування усіх таких оптичних ізомери та діастереоізомерів а також сполук формули (І) у будьяких з цих форм, та фармацевтичних композицій, що містять сполуки формули (І). Винахід крім того стосується усіх таутомерних форм сполук формули (ІА) та фармацевтичних композицій, що їх містять. Слід також розуміти, що деяк сполуки формули І можуть існувати у несольватованій та сольватованій формах, як-то, наприклад, гідратовані форми. Слід розуміти, що винахід охоплює усі такі сольватовані форми та фармацевтичні композиції, що їх містять. Композиції винаходу можуть бути у формі, придатній для перорального застосування (наприклад, як таблетки, коржі, тверді або м‟які капсули, водні або масляні суспензії, емульсії, дисперсивні порошки або гранули, сиропи або еліксири), для місцевого застосування (наприклад, як креми, мазі, гелі, або водні або масляні розчини чи суспензії), для застосування інгаляцією (наприклад, як мілко подрібнений порошок або рідкий аерозоль), для застосування вдуванням (наприклад, як мілко подрібнений порошок) або для парентерального застосування (наприклад, як стерильний водний або масляний розчин для внутрішньовенного, підшкірного, міжм‟язового або внутрішньом‟язового дозування, або як супозиторій для ректального дозування). Композиції винаходу можна отримувати звичайними процедурами, застосовуючи звичайні фармацевтичні наповнювачі, добре відомі у рівні техніки. Таким чином, композиції для перорального застосування можуть містити, наприклад, один або більше барвників, підсолоджувачів, смакових агентів та/або консервантів. Придатні фармацевтично прийнятні наповнювачі для композицій таблеток охоплюють, наприклад, інертні розріджувачі, як-то лактоза, натрій 93489 26 карбонат, кальцій фосфат або кальцій карбонат, гранулятори та дезинтегратори, як-то кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; зв‟язуючі, якто крохмаль; змащувачі, як-то магній стеарат, стеаринова кислота або тальк; консерванти, як-то етил- або пропіл-п-гідроксибензоат, та антиоксиданти, як-то аскорбінова кислота. Композиції таблеток можуть бути непокритими або покритими для модифікації їх розкладання та наступного поглинання активної складової у шлунковокишковому тракті, чи для поліпшення їх переваг та/або вигляду, у будь-якому випадку застосовуючи звичайні агенти та процедури покриття, добре відомі у рівні техніки. Композиції для перорального застосування можуть бути у формі твердих желатинових капсул, де активну складову змішано з інертним твердим розріджувачем, як-то кальцій карбонат, кальцій фосфат або каолін, або як м‟які желатинові капсули, де активну складову змішано з водою або олією, як-то арахісова олія, рідкий парафін або оливкова олія. Водні суспензії загалом містять активну складову у дрібно-порошковій формі разом з одним або більше суспендувальними агентами, як-то натрій-карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, натрій альгінат, полівініл-піролідон, камедь трагаканту та гуміарабік; диспергатори або змочувальні агенти, як-то лецитин або продукти конденсації алкілен оксиду з жирними кислотами (наприклад, поліоксіетилен стеарат), або продукти конденсації етилен-оксиду з довголанцюговими аліфатичними спиртами, наприклад, гептадекаетиленоксицетанол, або продукти конденсації етилен-оксиду з частковими естерами жирних кислот та гекситолу, як-то поліоксіетилен-сорбітол-моноолеат, або продукти конденсації етилен-оксиду з частковими естерами жирних кислот та гекситом-ангідридів, наприклад, поліетилен-сорбітан-моноолеат. Водні суспензії можуть також містити один або більше консервантів (як-то етил- або пропіл-п-гідроксибензоат, антиоксидантів (як-то аскорбінова кислота), барвників, смакових агентів, та/або підсолоджувачів (якто сахароза, сахарин або аспартам). Масляні суспензії можуть бути сформованими суспендувнням активної складової у рослинній олії (як-то арахісова олія, оливкова олія, кунжутна олія або кокосова олія) або у мінеральному маслі (як-то рідкий парафін). Масляні суспензії можуть також містити згущувач, як-то бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Підсолоджувачі, якто вищенаведені, та смакові агенти можна додавати для отримання приємного перорального препарату. Ці композиції можна зберігати додаванням антиоксиданту, як-то аскорбінова кислота. Дисперсивні порошки та гранули, придатні для отримання водної суспензії додаванням води, загалом містять активну складову разом з диспергатором або змочувальним агентом, суспендувальним агентом та одним або більше консервантами. Придатні диспергатори або змочувальні агенти та суспендувальні агенти згадані вище. Додаткові наповнювачі, як-то підсолоджувачі, смакові та барвники, можуть бути також. 27 Фармацевтичні композиції винаходу можуть також бути у формі емульсії олива-у-воді. Масляна фаза може бути рослинною олією, як-то арахісова олія або оливкова олія, або мінеральна олива, якто наприклад, рідкий парафін, або суміш будь-чого з них. Придатними емульгаторами можуть бути, наприклад, природні камеді, як-то гуміарабік або камедь трагаканту, природні фосфатиди, як-то сої, лецитин, та естери або часткові естери жирних кислот та гекситол ангідридів (наприклад, сорбітан-моноолеат) та продукти конденсації вказаних часткових естерів з етилен-оксидом, як-то поліоксіетилен-сорбітан-моноолеат. Емульсії можуть також містити підсолоджувачі, смакові та консерванти. Сиропи та еліксири можуть бути сформовані з підсолоджувачами, як-то гліцерин, пропіленгліколь, сорбітол, аспартам або сахароза, та можуть також містити заспокіливе, консервант, смакове та/або барвник. Фармацевтичні композиції можуть також бути у формі стерильних водних або масляних суспензій для ін‟єкцій, котрі можуть бути сформовані відомими способами, застосовуючи один або більше з прийнятних диспергаторів або змочувальних та суспендувальних агентів, згаданих вище. Стерильні для препарати ін‟єкцій можуть також бути стерильними розчинами або суспензіями для ін‟єкцій у нетоксичному парентерально-прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад, розчині у 1,3-бутандіолі. Композиції супозиторіїв можна отримувати змішуванням активної складової з придатним неподразнювальним наповнювачем, котрий є твердим при звичайній температурі але рідким при ректальній температурі, а тому плавиться у прямій кишці з вивільненням ліків. Придатні наповнювачі охоплюють, наприклад, масло какао та поліетиленгліколі. Місцеві композиції, як-то креми, мазі, гелі та водні або масляні розчини або суспензії, можна загалом отримувати формуванням активної складової зі звичайним місцево прийнятним наповнювачем або розріджувачем, застосовуючи звичайну процедуру, добре відому у рівні техніки. Композиції для застосування вдуванням можуть бути у формі мілко подрібненого порошку, що містить частинки середнього діаметру, наприклад, 30мкм або набагато менше, порошок має активну складову поодинці або розбавлену одним або більше фізіологічно прийнятними носіями, як-то лактоза. Порошок для вдування тоді уводять у капсулу, що містить, наприклад, 1 – 50мг активної складової для застосування інгалятором, як-то для вдування відомого агенту натрій кромоглікат. Композиції для застосування інгаляцією можуть бути у формі звичайного аерозолю під тиском для дозування активної складової як аерозолю, що містить мілко подрібнені тверді або рідкі крапельки. Звичайні аерозольні можна застосовувати пропеленти, як-то леткі флуоровані вуглеводні, а аерозольний пристрій легко пристосувати для дозування виміряної кількості активної складової. Подальша інформація стосовно композицій є у Сhарtеr 25,2 Vоl. 5 Соmрrеhеnsіvе Меdісіnаl 93489 28 Сhеmіstrу (Соrwіn Наnsсh; Сhаіrmаn оf Еdіtоrіаl Воаrd), Реrgаmоn Рrеss 1990. Кількість активної складової, що поєднана з одним або більше наповнювачами, для вироблення одиничної форми дозування обов‟язково залежатиме від особи, яку лікують, та конкретного шляху застосування. Наприклад, композиції для перорального застосування для людей загалом містять, наприклад, від 0,5мг до 2г активного агенту, сполученого з прийнятною та зручною кількістю наповнювачів, котра може варіювати приблизно від 5 до 98мас.% загальної композиції. Форми одиниць дозування загалом містять приблизно 1мг – 500мг активної складової. Подальша інформація стосовно шляхів застосування та дозування є у Сhарtеr 25,3 Vоl. 5 Соmрrеhеnsіvе Меdісіnаl Сhеmіstrу (Соrwіn Наnsсh; Сhаіrmаn оf Еdіtоrіаl Воаrd), Реrgаmоn Рrеss 1990. Розмір дози для терапевтичної або профілактичної мети сполуки формули І природно залежатиме від природи та суворості станів, віку та статі тварини або пацієнта та шляху застосування, згідно з добре відомими принципами медицини. При застосуванні сполуки формули (І) для терапевтичної або профілактичної мети її можна загалом застосовувати так, щоб добова доза була у межах, наприклад, 0,5 мг – 75 мг на кг маси тіла, якщо потрібно, у розділених дозах. Загалом нижчі дози застосовуватимуть, коли застосовують парентеральний шлях. Таким чином, наприклад, для внутрішньовенного застосування можна загалом застосовувати дозу у межах, наприклад, 0,5мг – 30мг на кг маси тіла. Подібним чином, для застосування інгаляцією, можна застосовувати дозу у межах, наприклад, 0,5мг – 25мг на кг маси тіла. Пероральне застосування є однак кращим. Згідно з наступним аспектом, винахід стосується способу лікування запальної хвороби застосуванням сполуки формули (І), яку описано вище, або фармацевтичної композиції, яку описано вище. Винахід далі ілюстровано, але не обмежено. наступними біологічними дослідженнями та прикладам, де були застосовані наступні загальні процедури якщо не вказано інше: Безводні N,N-диметилформамід (ДМФ) та тетрагідрофуран (ТГФ) отримували від Аldrісh SURЕSЕАL. Інші комерційно доступні реагенти та розчинники були застосовані без подальшої очистки, якщо не вказано інше. Екстракти в органічному розчиннику сушили безводним МgSО4. 1Н, 13 С та 19F ЯМР реєстрували на приладах Вrukеr WМ200, WМ250, WМ300 або WМ400, застосовуючи Ме2SО-d6 з Ме4Sі або ССl3F як внутрішній стандарт, за потребою, якщо не вказано інше. Хімічні зсуви надані у  (млн–1) та мультиплетність піків позначено як нижченаведено: s, синглет; d, дублет; dd, дублет дублетів; t, триплет; dt, дублет триплетів; q, квартет; m, мультиплет; br, широкий. Мас-спектри реєстрували на спектрометрах VG 12-12 квадрупольному, VG 70-250 SЕ, VG ZАВ 2-SЕ або VG-модифікованому АЕІ/Кrаtоs МS9. Для ТШХ-аналізу були застосовані попередньо покриті ТШХ-планшети Меrсk (силікагель 60 F254, d = 0,25 мм). Флеш-хроматографію проводили на силіцій 29 оксиді (Меrсk Кіеsеlgеl: Аrt,9385). Точку плавлення визначали на блоці Коflеr або приладом Вüсhі та не коректували. Усі температури у ºС. Біологічне дослідження Біологічне дослідження антагоністів hМСР-1 а) Дослідження зв‟язування рецептору hМСР-1 і) Клонування та експресія рецептору hМСР-1 Рецептор МСР-1 В (ССR2В) кДНК клонували за допомогою РСR з РНК клітин ТНР-1, застосовуючи придатні олігонуклеотиднні праймери на основі опублікованої послідовності рецептору МСР-1 (Сhаrо еt аl., 1994, Рrос. Nаtl. Асаd. Sсі. USА, 91, 2752). Утворені РСR–продукти клонували у вектор РСR-ІІ (ІnVіtrоgеn, Sаn Dіеgо). Позбавлену відхилень кДНК ССR2В субклонували як фрагмент Ніnd ІІІ-Не І в евкаріотний вектор експресії рСDNА3 (ІnVіtrоgеn) для створення рСDNА3/СС-СКR2А та рСDNА3/ССR2В відповідно. Лінеаризовану ДНК рСDNА3/ССR2В було трансфектовано у клітини СНО-К1 осадженням кальцій фосфату (Wіglеr еt аl., 1979, Клітин, 16, 777). Трансфектовані клітини були вибрані додаванням генетицин сульфату (G418, Gіbсо ВRL) при 1мг/мл, 24 годин після трансфектування клітин. Отримання РНК та норзерн-блотинг проводили, як описано раніше (Nееdhаm еt аl., 1995, Рrоt. Ехрrеss. Рurіfіс., 6, 134). Клон СНО-К1 7 (СНО-ССR2В) було ідентифіковано як найвищий експресор рецептору МСР-1 В. іі) Отримання фрагментів мембран Клітини СНО-ССR2В вирощували у DМЕМ, доповненому 10% сироватки зародка теляти, 2мМ глютаміну, 1х замінних амінокислот, 1х гіпоксантину та тимідину та пеніцилін-стрептоміцин (при 50мг стрептоміцину/мл, Gіbсо ВRL). Фрагменти мембран були отримані, застосовуючи лізис/диференційне центрифугування клітин, як описано раніше (Sісіlіаnо еt аl., 1990, J. Віоl. Сhеm., 265, 19658). Концентрацію білку визначали ВСА-аналізом (Ріеrсе, Rосkfоrd, Іllіnоіs) згідно з інструкціями виробника. ііі) Дослідження 125 І-мічений МСР-1 було отримано, застосовуючи сполучення Воltоn та Нuntеr (Воltоn еt аl., 1973, Віосhеm. J., 133, 529; Аmеrshаm Іntеrnаtіоnаl рlс]. Тест-сполуки розчиняли у ДМСО та далі розбавляли у буфері для дослідження (50мМ ГЕПЕС, 1мМ СаСl2, 5нМ МgСl2, 0,03% альбуміну коров‟ячої сироватки, рН 7,2) для отримання концентрацій, починаючи з кінцевої концентрації 10мкМ. Усі інкубації мали 100 мкл кінцевого об‟єму та концентрацію ДМСО 1%. Інкубації містили 200пМ 125 І-міченого МСР-1 (Аmеrshаm Рhаrmасіа), 2,5мг/мл кульок для сцинтиляційного дослідження близькості (Аmеrshаm Рhаrmасіа RРNQ) та приблизно 5мкг мембран клітин СНО-ССR2В. Неспецифічне зв‟язування визначали вміщенням 1мкМ неміченого МСР-1 замість тест-сполуки. Загальне зв‟язування визначали у присутності 1% ДМСО без сполуки. Інкубації проводили у герметизованих опти-планшетах та тримали при кімнатній температурі протягом 16 годин, після чого на планшетах проводили підрахунок на Расkаrd ТорСоunt (Расkаrd ТорСоunt). Криві доза-відгук створюва 93489 30 ли за подвоєними даними та величини ІК50 розраховували, застосовуючи програмне забезпечення GrарhРаd Рrіzm. Процент інгібування розраховували для одиничних концентрацій сполуки застосуванням формули 100-(( зв‟язування сполук мінус неспецифічне зв‟язування)/(загальне зв‟язування мінус неспецифічне зв‟язування) Х 100). Альтернативне дослідження антагоністів hМСР-1 а) Дослідження зв‟язування рецептору hМСР-1 ТНР1 і) Отримання фрагментів мембран Клітини ТНР1 вирощували у ОБ/ХВІ (Sіgmа), доповненому 10% сироватки зародка теляти, 2мМ глютаміну (Gіbсо), 100 одиниць/мл пеніциліну та 100мкг/мл стрептоміцину (Іnvіtrоgеn). Фрагменти мембран були отриманими, застосовуючи лізис/диференційне центрифугування клітин, як описано раніше (Sісіlіаnо еt аl., 1990, J. Віоl. Сhеm., 265, 19658). Концентрацію білку визначали ВСА-аналізом (Ріеrсе, Rосkfоrd, Іllіnоіs) згідно з інструкціями виробника. іі) Дослідження 125 І-мічений МСР-1 було отримано, застосовуючи сполучення Воltоn та Нuntеr (Воltоn еt аl., 1973, Віосhеm. J., 133, 529; Аmеrshаm Іntеrnаtіоnаl рlс]. Тест-сполуки розчиняли у ДМСО та далі розбавляли у буфері для дослідження (50мМ ГЕПЕС, 1мМ СаСl2, 5мМ МgСl2, 0,03% альбуміну коров‟ячої сироватки, рН 7,2) для отримання концентрацій, починаючи з кінцевої концентрації 10мкМ. Усі інкубації мали 100мкл кінцевого об‟єму та концентрацію ДМСО 1%. Інкубації містили 250пМ 125 І-міченого МСР-1 (Аmеrshаm Рhаrmасіа), 2,5мг/мл кульок для сцинтиляційного дослідження близькості (Аmеrshаm Рhаrmасіа RРNQ) та еквівалент мембран клітин, що містять 0,5×105клітин/мл. Неспецифічне зв‟язування визначали вміщенням 250нМ відомого антагоністу ССR2В замість тестсполуки. Загальне зв‟язування визначали у присутності 1% ДМСО без сполуки. Інкубації проводили у герметизованих опти-планшетах та тримали при кімнатній температурі протягом 16 годин, після чого на планшетах проводили підрахунок на Расkаrd ТорСоunt (Расkаrd ТорСоunt). Криві доза-відгук створювали та величини ІК50 розраховували, застосовуючи програмне забезпечення GrарhРаd Рrіzm. Процент інгібування розраховували для одиничних концентрацій сполуки застосуванням формули 100-(( зв‟язування сполук мінус неспецифічне зв‟язування)/(загальне зв‟язування мінус неспецифічне зв‟язування) Х 100). Кожну сполуку з нижченаведених прикладів тестували в одному з вищенаведених досліджень, показано, що вони мають величини ІК50 краще, ніж 20мкмоль. Біологічне дослідження здатності сполук інгібувати зв‟язування МІР-1 Цю здатність оцінюють, застосовуючи дослідження іn vіtrо зв‟язування радіоліганду. Мембрани отримують від клітин яєчнику китайського хом‟яка, котрі експресують рекомбінантний рецеп 31 93489 тор ССR5людини. Ці мембрани інкубують з 0,1нМ йодинованого МІР-1, кульок сцинтиляційні близькості та різними концентраціями сполук винаходу у 96-коміркових планшетах. Кількість йодинованого МІР-1, зв‟язаного з рецептором тоді визначають підрахунком сцинтиляції. Конкурентні криві отримують для сполук та концентрацій сполуки, котрі заміщують 50% зв‟язаного йодинованого МІР-1, і розраховують ІК50. У вищенаведених дослідженнях сполук з прикладів 1, 18, 19, 26, 34, 41, 42, 44, 47, 79, 84, 89, 90, 91, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 115, 118, 119, 120, 121, 122, 131, 132, 133, 134, 135, 138, 139, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 152, 153, 154, 161, 170, 171, 172, 175, 176, 180, 181, 183, Приклад № Структура N N N H N O N N 2 N H N N N N H N Cl O N 4 N H N N Cl Cl O 5 N N N H N N N N H N N N O N Cl Cl O 7 Cl Cl O 6 S F O 3 N H 185, 186, 187, 188, 192, 197, 199, 200, 203, 205, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 228, 229, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 273, 275, 276, 277, 279, 280, 281, 287, 288, 290, 292, 303, 304, 311, 322, 324, 325, 326, 327, та 328 величини ІК50 краще, ніж 10 мкмоль. Кожний з наступних прикладів та будь-яких їх комбінацій представляє окремий та незалежний аспект винаходу. Крім того винахід охоплює фармацевтично прийнятні солі або сольвати кожної представленої сполуки та будь-які їх комбінації. Приклади Характеристичні дані O 1 32 Cl 4-[(1-метилпіперидин-3-іл)метил]-Nфенілпіперазин-1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 317,43 (М+Н+) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) 0,85 (1Н, m), 1,40 – 1,67 (4Н, m), 1,73 до 1,87 (2Н, m), 2,10 – 2,19 (5Н, m), 2,27 до 2,39 (4Н, m), 2,64 (1Н, m), 2,78 (1Н, d), 3,43 (4Н, t), 6,92 (1Н, t), 7,22 (2Н, t), 7,45 (2Н, d), 8,45 (1Н, s) 4-[(1-метилпіперидин-3-іл)метил]-N-2тієнілпіперазин-1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 323,14 (М+Н+) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) 0,84 (1Н, m), 1,41 до 1,65 (4Н, m), 1,75 до 1,87 (2Н, m), 2,10 – 2,18 (5Н, m), 2,27 до 2,39 (4Н, m), 2,65 (1Н, d), 2,77 (1Н, d), 3,43 (4Н, t), 6,59 (1Н, dd), 6,75 до 6,79 (2Н, m), 9,61 (1Н, s) N-(4-флуорфеніл)-4-[(1-метил-піперидин-3іл)метил]піперазин-1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 335 (М+Н+) Хімічний шлях А1 А1 А1 N-(3,4-дихлорфеніл)-4-[2-(диметиламіно)етил]піперазин-1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 345 (М+Н+) А1 N-(3,4-дихлорфеніл)-4-(3-піперидин-1ілпропіл)піперазин-1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 399 (М+Н+) А1 N-(3,4-дихлорфеніл)-4-[(1-метилпіперидин4-іл)метил]піперазин-1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 386 (М+Н+) А1 N-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-морфолін-4ілетил)піперазин-1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 388 (М+Н+) А1 33 93489 Приклад № Структура Характеристичні дані Cl O N N Cl N H N 8 Cl O N N Cl N H N 9 Cl O 10 N N H N N Cl Cl O 11 N N N N H Cl N N H 12 N-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-піперидин-1ілетил)піперазин-1-карбоксамід + РХ-МС М/z(+) 385 (М+Н ) N-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-піролідин-1ілетил)піперазин-1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 372 (М+Н+) N-(3,4-дихлорфеніл)-4-(3-піролідин-1ілпропіл)піперазин-1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 385 (М+Н+) N-(3,4-дихлорфеніл)-4-[3(диметиламіно)пропіл]піперазин-1карбоксамід РХ-МС М/z(+) 359 (М+Н+) Хімічний шлях А1 А1 А1 А1 N-(3-хлорфеніл)-4-[(1-метилпіперидин-3іл)метил]піперазин-1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 351 (М+Н+) O N 34 Cl А1 N N-(3-ціанофеніл)-4-[(1-метилпіперидин-3іл)метил]піперазин-1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 342 (М+Н+) O N N H N 13 N А1 N 4-[(1-метилпіперидин-3-іл)метил]-N-2нафтилпіперазин-1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 367 (М+Н+) O N N H N 14 А1 N N N-(4-ціанофеніл)-4-[(1-метилпіперидин-3іл)метил]піперазин-1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 342 (М+Н+) O N 15 N N H А1 N Cl O N N 16 N N H Cl N-(3,4-дихлорфеніл)-4-{[(3R)-1етилпіперидин-3-іл]метил}-піперазин-1карбоксамід РХ-МС М/z(+) 399,31, 401,29 (М+Н+) РХ-МС М/z(-) 397,33, 399,33 (М-Н-) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) 0,85 (1Н, m), 1,00 (3Н, t), 1,60 – 2,10 (6Н, m), 2,32 (6Н, m), 3,25 (4Н, t), 3,41 (4Н, t), 7,45 (2Н, d), 7,80 (1Н, s), 8,74 (1Н, s) С1 35 93489 Приклад № Структура Характеристичні дані Cl O N N H N 17 Cl N Cl O N N H N Cl 18 N Cl O N N H N Cl 19 N Cl O N N 20 N H Cl F N Cl O N N N H Cl 21 N N Cl O N N 22 N F N H 36 F F N-(3,4-дихлорфеніл)-4-{[(3S)-1етилпіперидин-3-іл]метил}-піперазин-1карбоксамід РХ-МС М/z(+) 399,31, 401,29 (М+Н+) РХ-МС М/z(-) 397,33, 399,33 (М-Н-) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6): 0,85 (1Н, m), 1,00 (3Н, t), 1,60 – 2,10 (6Н, m), 2,32 (6Н, m), 3,25 (4Н, t), 3,41 (4Н, t), 7,45 (2Н, d), 7,80 (1Н, s), 8,74 (1Н, s) 4-{[(3R)-1-бензилпіперидин-3-іл]метил}-N(3,4-дихлорфеніл)піперазин-1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 461 (М+Н+) 1 Н-ЯМР (СDСl3) 0,86-1,01 (1Н, m), 1,58-1,88 (4Н, m), 1,91-2,11 (2Н, m), 2,12-2,24 (2Н, m), 2,33 (2Н, квінтет), 2,42 (2Н, квінтет), 2,85 (1Н, d), 3,01 (1Н, d), 3,37-3,48 (4Н, m), 3,52 (1Н, d), 3,70 (1Н, d), 6,82 (1Н, s), 7,23-7,38 (7Н, m), 7,63 (1Н, d) 4-{[(3R)-1-(циклопропілметил)-піперидин-3іл]метил}-N-(3,4-дихлорфеніл)-піперазин-1карбоксамід РХ-МС М/z(+) 425,28, 427,23 (М+Н+) РХ-МС М/z(-) 423,28, 425,28 (М-Н-) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) 0,02 (2Н, s), 0,33 (2Н, s), 0,70 (2Н, s), 1,35 (1Н, m), 1,51 (2Н, m), 1,75 (2Н, m), 2,00 (3Н, m), 2,20 (4Н, m), 2,80 – 3,25 (8Н, m), 7,31 (2Н, d), 7,68 (1Н, s), 8,60 (1Н, s) N-(3,4-дихлорфеніл)-4-{[(3R)-1-(4флуорбензил)піперидин-3іл]метил}піперазин-1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 479 (М+Н+) 1 Н-ЯМР (СDСl3) 0,87-1,01 (1Н, m), 1,50-2,04 (6Н, m), 2,15-2,25 (2Н, m), 2,37 (2Н, квінтет), 2,44 (2Н, квінтет), 2,78 (1Н, d), 2,93 (1Н, d), 3,37-3,49 (1Н, m), 3,44 (4Н, t), 3,58 (1Н, d), 6,35 (1Н, s), 7,00 (2Н, t), 7,20 (1Н, dd), 7,247,35 (3Н, m), 7,59 (1Н, d) N-(3,4-дихлорфеніл)-4-({(3S)-1-[(1-метил1Н-пірол-2-іл)метил]піперидин-3іл}метил)піперазин-1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 464 (М+Н+) 1 Н-ЯМР (СDСl3): 0,89-1,03 (1Н, m), 1,40-2,11 (6Н, m), 2,14-2,27 (2Н, m), 2,40 (4Н, d.квінтет), 2,70-2,99 (2Н, m), 3,38-3,59 (6Н, m), 3,66 (3Н, s), 6,00-6,07 (2Н, m), 6,51 (1Н, s), 6,60 (1Н, s), 7,22 (1Н, dd), 7,31 (1Н, d), 7,6 N-[3-хлор-4-(трифлуорметил)феніл]-4-[(1метилпіперидин-3-іл)метил]-піперазин-1карбоксамід РХ-МС М/z(+) 369,37, 371,36 (М+Н+) РХ-МС М/z(-) 367,39, 369,37 (М-Н-) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) 0,93 (1Н, m), 1,55 (1Н, m), 1,38 (2Н, d), 1,92 (1Н, m), 2,17 до 2,38 (11Н, m), 2,94 до 3,03 (2Н, d), 3,45 (4Н, t), 7,29 до 7,32 (1Н, dd), 7,41 (1Н, t), 7,63 до 7,67 (1Н, dd), 8,83 (1Н, s) Хімічний шлях С1 С1 С1 С1 С1 А1 37 Приклад № 93489 Структура N Характеристичні дані O O N H N 23 N O O F N F F N H N 24 N Cl O N H N N 25 38 4-[(1-метилпіперидин-3-іл)метил]-N-(4феноксифеніл)піперазин-1-карбоксамід + РХ-МС М/z(+) 409,36 (М+Н ) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) 0,87 (1Н, m), 1,44 до 1,67 (4Н, m), 1,76 до 1,97 (2Н, m), 2,13 до 2,19 (5Н, m), 2,28 – 2,40 (4Н, m), 2,69 (1Н, m), 2,83 (1Н, d), 3,43 (4Н, t), 6,94 (4Н, m), 7,08 (1Н, t), 7,35 (2Н, dd), 7,47 (2Н, m), 8,49 (1Н, s) 4-[(1-метилпіперидин-3-іл)метил]-N-[4(трифлуорметокси)феніл]піперазин-1карбоксамід РХ-МС М/z(+) 401,33 (М+Н+) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) 0,84 (1Н, m), 1,40 – 1,66 (4Н, m), 1,72 до 1,86 (2Н, m), 2,10 – 2,18 (5Н, m), 2,28 – 2,40 (4Н, m), 2,64 (1Н, d), 2,77 (1Н, d), 3,44 (4Н, t), 7,22 (2Н, d), 7,56 (2Н, d), 8,66 (1Н, s) N-(4-хлорфеніл)-4-[(1-метилпіперидин-3іл)метил]піперазин-1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 351,38, 353,44 (М+Н+) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) 0,85 (1Н, m), 1,42 до 1,51 (1Н, m), 1,57 до 1,67 (3Н, m), 1,78 (1Н, m), 1,87 (1Н, t), 2,10 – 2,18 (5Н, m), 2,27 до 2,39 (4Н, m), 2,67 (1Н, m), 2,80 (1Н, d), 3,43 (4Н, t), 7,27 (2Н, d), 7,51 (2Н, d), 8,60 (1Н, s) Хімічний шлях А1 А1 А1 N O N 26 Cl N H N N F O N N 27 Cl N H N F O N N 28 N H F N Cl O N 29 N N N N H Cl N-(3-хлор-4-метилфеніл)-4-[(1метилпіперидин-3-іл)метил]піперазин-1карбоксамід РХ-МС М/z(+) 365,41, 367,41 (М+Н+) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) 0,86 (1Н, m), 1,41 до 1,53 (2Н, m), 1,57 до 1,67 (2Н, m), 1,79 (1Н, m), 1,89 (1Н, t), 2,14 (2Н, m), 2,18 (3Н, s), 2,24 (3Н, s), 2,77 до 2,39 (4Н, m), 2,69 (1Н, m), 2,82 (1Н, d), 3,42 (4Н, t), 7,18 (1Н, d), 7,31 (1Н, dd), 7,63 (1Н, d), 8,55 (1Н, s) N-(3-хлор-4-флуорфеніл)-4-[(1метилпіперидин-3-іл)метил]піперазин-1карбоксамід РХ-МС М/z(+) 369,37, 371,35 (М+Н+) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) 0,85 (1Н, m), 1,40 – 1,66 (4Н, m), 1,72 до 1,86 (2Н, m), 2,10 – 2,18 (5Н, m), 2,27 до 2,39 (4Н, m), 2,64 (1Н, d), 2,78 (1Н, d), 3,43 (4Н, t), 7,22 (1Н, m), 7,29 (1Н, t), 7,61 (1Н, m), 8,67 (1Н, s) N-(3,4-дифлуорфеніл)-4-[(1метилпіперидин-3-іл)метил]піперазин-1карбоксамід РХ-МС М/z(+) 353,43 (М+Н+) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) 0,85 (1Н, m), 1,40 – 1,66 (4Н, m), 1,73 до 1,88 (2Н, m), 2,10 – 2,18 (5Н, m), 2,27 до 2,39 (4Н, m), 2,65 (1Н, d), 2,78 (1Н, d), 3,43 (4Н, t), 7,27 (1Н, t), 7,41 (1Н, m), 7,74 (1Н, dd), 8,66 (1Н, s) 4-{[(3R)-1-(4-ціанобензил)піперидин-3іл]метил}-N-(3,4-дихлорфеніл)-піперазин-1карбоксамід РХ-МС М/z(+) 485, 487 (М+Н+) А1 А1 А1 С1 39 93489 Приклад № Структура N N H N 30 Характеристичні дані Cl O 40 Cl Хімічний шлях N-(3,4-дихлорфеніл)-4-{[(3S)-1-(піридин-2ілметил)піперидин-3-іл]метил}піперазин-1карбоксамід РХ-МС М/z(+) 461, 463 (М+Н+) С1 N-(3,4-дихлорфеніл)-4-{[(3S)-1-(1,3-тіазол-2ілметил)піперидин-3-іл]метил}піперазин-1карбоксамід РХ-МС М/z(+) 467, 469 (М+Н+) С1 N N Cl O N N H N 31 Cl S N N Cl O N N H N Cl 32 N Cl O N N H N 33 N Cl N H N Cl H N N N Cl O N H N 35 Cl N Cl O N 36 С1 O O 34 N-(3,4-дихлорфеніл)-4-({(3S)-1-[2(метилсульфоніл)етил]піперидин-3іл}метил)піперазин-1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 476, 478 (М+Н+) С1 N S O Cl 4-{[(3S)-1-циклогексилпіперидин-3іл]метил}-N-(3,4-дихлор-феніл)піперазин-1карбоксамід РХ-МС М/z(+) 453,22, 455,30 (М+Н+) РХ-МС М/z(-) 451,32, 453,31 (М-Н-) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) 1,10 – 1,47 (10Н, m), 1,70 (6Н, m), 2,00 (3Н, m), 2,08 (2Н, s), 2,83 (1Н, m), 3,25 (4Н, m), 3,50 (4Н, m), 7,47 (2Н, d), 7,81 (1Н, s), 8,80 (1Н, s) O N N N H Cl N-(3,4-дихлорфеніл)-4-{[(3S)-1-(1Н-піразол3-ілметил)-піперидин-3-іл]метил}піперазин 1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 452,27 (М+Н+) РХ-МС М/z(-) 449,24, 451,23 (М-Н-) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) 0,90 (1Н, m), 1,20 – 1,60 (6Н, m), 2,08 (2Н, s), 2,11 до 2,37 (4Н, m), 3,20 – 3,35 (8Н, m), 4,02 (1Н, m), 6,14 (1Н, s), 7,43 (2Н, d), 7,82 (1Н, s), 8,76 (1Н, d), 12,6 (1Н, s) N-(3,4-дихлорфеніл)-1-{[(3R)-1етилпіперидин-3-іл]метил}піперидин-4карбоксамід РХ-МС М/z(+) 398 (М+Н+) 1 Н-ЯМР (СDСl3) 0,78-0,94 (1Н, m), 1,08 (3Н, t), 1,49-2,03 (12Н, m), 2,14 (2Н, d), 2,12-2,27 (1Н, m), 2,30-2,50 (2Н, m), 2,89 (2Н, d), 2,99 (2Н, d), 7,16 (1Н, s), 7,29-7,38 (2Н, m), 7,77 (1Н, d) N-(3,4-дихлорфеніл)-4-[(1-етилпіперидин-3іл)карбоніл]піперазин-1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 413 (М+Н+) 1 Н-ЯМР (СDСl3) 1,08 (3Н, t), 1,45-1,70 (2Н, m), 1,73-1,96 (3Н, m), 2,14 (1Н, t), 2,44 (2Н, q), 2,75-2,85 (1Н, m), 2,87-3,00 (2Н, m), 3,403,75 (8Н, m), 6,72 (1Н, s), 7,22 (1Н, dd), 7,33 (1Н, d), 7,56 (1Н, d). С1 С2 С3 41 Приклад № 93489 Структура Характеристичні дані Cl O N H N 37 42 Cl 1-{[(3S)-1-бензилпіперидин-3-іл]метил}-N(3,4-дихлорфеніл)піперидин-4-карбоксамід + РХ-МС М/z(+) 460 (М+Н ) 1 Н-ЯМР (СDСl3) 0,77-2,30 (14Н, m), 2,803,09 (4Н, m), 3,35-3,80 (3Н, m), 7,20-7,41 (7Н, m), 7,78 (1Н, s) Хімічний шлях С2 N Cl O 38 F N H N N N-(4-хлор-3-флуорфеніл)-4-[(1метилпіперидин-3-іл)метил]піперазин-1карбоксамід РХ-МС М/z(+) 369 (М+Н+)А1 N F O N 39 F F Cl N H N N-[3-хлор-4-(трифлуорметил)феніл]-4-[(1метилпіперидин-3-іл)метил]піперазин-1карбоксамід РХ-МС М/z(+) 419 (М+Н+) А1 N F O N N 40 F F N H N Cl O N 41 N H N Cl N Cl O O N N H N Cl 42 N Cl O N N 43 S N N H Cl 4-[(1-метилпіперидин-3-іл)метил]-N-[4(трифлуорметил)феніл]піперазин-1карбоксамід РХ-МС М/z(+) 385,40 (М+Н+) РХ-МС М/z(-) 383,44 (М-Н-) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) 0,86 (1Н, m), 1,48 (1Н, m), 1,58 – 1,67 (3Н, m), 1,78 (1Н, m), 1,87 (1Н, t), 2,15 (2Н, d), 2,18 (3Н, s), 2,28 – 2,41 (4Н, m), 2,67 (1Н, m), 2,80 (1Н, d), 3,46 (4Н, t), 7,56 до 7,70 (4Н, dd), 8,87 (1Н, s) N-(3,5-дихлорфеніл)-4-[(1-метилпіперидин3-іл)метил]піперазин-1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 385,34, 387,34 (М+Н+) РХ-МС М/z(-) 383,39, 385,38 (М-Н-) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) 0,83 (1Н, m), 1,40 – 1,66 (4Н, m), 1,72 до 1,87 (2Н, m), 2,10 – 2,18 (5Н, m), 2,27 до 2,40 (4Н, m), 2,64 (1Н, d), 2,77 (1Н, d), 3,44 (4Н, t), 7,10 (1Н, t), 7,59 (2Н, d), 8,81 (1Н, s) 4-[(1-бензилпіперидин-3-іл)метил]-N-(3,4дихлорфеніл)-3-оксопіперазин-1карбоксамід РХ-МС М/z(+) 475 (М+Н+) 1 Н-ЯМР (СDСl3) 1,00-1,16 (1Н, m), 1,45-1,74 (3Н, m), 1,80-1,91 (1Н, m), 1,96-2,12 (2Н, m), 2,58-2,75 (2Н, m), 3,25-3,54 (6Н, m), 3,583,72 (2Н, m), 4,15 (2Н, s), 7,01 (1Н, s), 7,197,37 (7Н, m), 7,70 (1Н, t) N-(3,4-дихлорфеніл)-4-{[(3S)-1-(2тієнілметил)піперидин-3-іл]метил}піперазин-1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 467 (М+Н+) А1 А1 А5 С1 43 Приклад № 93489 Структура Характеристичні дані Cl O N N H N 44 Cl 44 N-(3,4-дихлорфеніл)-4-({(3S)-1-[(3метилпіридин-2-іл)метил]піперидин-3іл}метил)піперазин-1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 476 (М+Н+) Хімічний шлях С1 N N Cl O N N H N 45 Cl N Cl O N N H N 46 Cl N-(3,4-дихлорфеніл)-4-{[(3R)-1-(2фенілетил)піперидин-3-іл]метил}піперазин1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 475,27, 477,23 (М+Н+) РХ-МС М/z(-) 473,26, 475,26 (М-Н-) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) 0,92 (1Н, m), 1,49 (1Н, m), 1,66 (2Н, t), 1,79 (1Н, s), 2,03 (1Н, s), 2,16 (2Н, m), 2,28 – 2,39 (4Н, m), 2,75 (2Н, t), 2,89 (1Н, m), 3,17 (4Н, d), 3,44 (4Н, t), 7,16 до 7,30 (5Н, m), 7,46 (2Н, t), 7,84 (1Н, s), 8,77 (1Н, s) N-(3,4-дихлорфеніл)-4-({(3S)-1-[(1-метил1Н-імідазол-2-іл)метил]піперидин-3іл}метил)піперазин-1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 465 (М+Н+) С1 С1 N N N Cl O N N H N 47 N-(3,4-дихлорфеніл)-4-{[(3R)-1-(4метоксибензил)піперидин-3іл]метил}піперазин-1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 491 (М+Н+) Cl С1 N-(3,4-дихлорфеніл)-4-{[(3S)-1-(1Н-імідазол4-ілметил)піперидин-3-іл]метил}піперазин1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 451 (М+Н+) С1 O N Cl O N N H N 48 Cl N N N Cl O N N H N 49 Cl N 4-{[(3R)-1-(2-ціано-2-фенілетил)піперидин-3іл]метил}-N-(3,4-дихлорфеніл)піперазин-1карбоксамід РХ-МС М/z(+) 501 (М+Н+) С1 N Cl O N N 50 N H Cl N-(3,4-дихлорфеніл)-4-({(3S)-1-[(5-метил-2фурил)метил]піперидин-3іл}метил)піперазин-1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 465 (М+Н+) С1 N-(3,4-дихлорфеніл)-4-[((3S)-1-{[5(гідроксиметил)-2-фурил]метил}піперидин3-іл)метил]піперазин-1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 481 (М+Н+) С1 N O Cl O N N 51 HO O N N H Cl 45 93489 Приклад № Структура Характеристичні дані Cl O N N H N 52 46 Хімічний шлях С1 N-(3,4-дихлорфеніл)-4-{[(3S)-1-(1Н-імідазол2-ілметил)піперидин-3-іл]метил}піперазин1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 451 (М+Н+) С1 N-(3,4-дихлорфеніл)-4-{[(3R)-1-(піридин-3ілметил)піперидин-3-іл]метил}піперазин-1карбоксамід РХ-МС М/z(+) 462 (М+Н+) С1 N-(3,4-дихлорфеніл)-4-{[(3R)-1-(піридин-4ілметил)піперидин-3-іл]метил}піперазин-1карбоксамід РХ-МС М/z(+) 462 (М+Н+) С1 4-{[(3R)-1-(3-ціанобензил)піперидин-3іл]метил}-N-(3,4-дихлорфеніл)піперазин-1карбоксамід РХ-МС М/z(+) 486 (М+Н+) Cl N-(3,4-дихлорфеніл)-4-{[(3R)-1-(3метоксибензил)піперидин-3іл]метил}піперазин-1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 491 (М+Н+) С1 N O Cl O N N H N 53 Cl N N N H Cl O N N H N 54 Cl N N Cl O N N H N 55 Cl N N Cl O 56 N N N H N Cl N Cl O N N H N 57 Cl N Cl O N N H N Cl 58 N Cl O N N 59 H N N N H Cl N-(3,4-дихлорфеніл)-4-[(1-етилпіролідин-3іл)метил]піперазин-1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 385,29, 387,27 (М+Н+) РХ-МС М/z(-) 383,36, 385,31 (М-Н-) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) 1,13 (3Н, t), 1,52 (1Н, m), 1,97 (1Н, m), 2,27 до 2,45 (7Н, m), 2,82 (2Н, s), 2,90 (1Н, s), 3,03 (1Н, s), 3,44 (4Н, t), 7,47 (2Н, m), 7,85 (1Н, s), 8,79 (1Н, s) 4-[(1-бензилпіролідин-3-іл)метил]-N-(3,4дихлорфеніл)піперазин-1-карбоксамід РХМС М/z(+) 447,26, 449,24 (М+Н+) РХ-МС М/z(-) 445,26, 447,27 (М-Н-) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) 1,25 (6Н, s), 1,49 (1Н, s), 1,95 (1Н, s), 2,26 до 2,43 (7Н, m), 3,15 (1Н, s), 3,42 (4Н, t), 3,61 (1Н, s), 3,81 (1Н, s), 7,30 – 7,38 (5Н, m), 7,46 (2Н, m), 7,83 (1Н, d), 8,77 (1Н, s) N-(3,4-дихлорфеніл)-4-{[(3R)-1-(1Н-індол-3ілметил)-піперидин-3-іл]метил}-піперазин-1карбоксамід РХ-МС М/z(-) 498,25, 500,24 (М-Н-) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) 0,96 (1Н, s), 1,40 – 1,70 (6Н, m), 2,15 (2Н, s), 2,30 ( 4Н, m), 3,24 до 3,36 (8Н, m), 6,98 (1Н, t), 7,08 (1Н, t), 7,22 (1Н, d), 7,32 (1Н, d), 7,43 (2Н, d), 7,62 (1Н, d), 7,80 (1Н, s), 8,70 (1Н, s), 10,90 (1Н, s) С1 С1 С1 47 Приклад № 93489 Структура Характеристичні дані Cl O N O Cl N 60 N Cl O N N H N 61 Cl N Br O N H N N 62 N O N 63 S N H N N O O O N H N 64 N N O N N 65 N N H 48 NO2 3,4-дихлорфеніл 4-[(1-метилпіперидин-3іл)метил]піперазин-1-карбоксилат РХ-МС + М/z(+) 386,30, 388,28 (М+Н ) РХ-МС М/z(-) 386,28, 388,26 (М-Н-) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) 1,04 (1Н, m), 1,72 (3Н, q), 2,07 (1Н, s), 2,33 (2Н, m), 2,36 (2Н, m), 2,46 (2Н, m), 2,60 (3Н, s), 3,18 (2Н, t), 3,44 (2Н, s), 3,57 (2Н, s), 7,20 (1Н, dd), 7,54 (1Н, d), 7,66 (1Н, d) 4-(1-бензилпіролідин-3-іл)-N-(3,4дихлорфеніл)піперазин-1-карбоксамід РХМС М/z(+) 433,32, 435,30 (М+Н+) РХ-МС М/z(-) 431,31, 433,32 (М-Н-) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) 1,71 (1Н, s), 1,92 (1Н, s), 2,34 до 2,47 (5Н, m), 3,30 (4Н, s), 3,42 (4Н, t), 3,63 (2Н, s) 7,28 (1Н, m), 7,33 (4Н, m), 7,46 (2Н, m), 7,83 (1Н, d), 8,76 (1Н, s) N-(4-бромфеніл)-4-[(1-метилпіперидин-3іл)метил]піперазин-1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 395,44, 397,44 (М+Н+) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) 0,83 (1Н, m), 1,41 до 1,66 (4Н, m), 1,72 до 1,86 (2Н, m), 2,10 – 2,18 (5Н, m), 2,27 до 2,39 (4Н, m), 2,63 (1Н, d), 2,77 (1Н, d), 3,43 (4Н, t), 7,38 – 7,46 (4Н, dd), 8,59 (1Н, s) 4-[(1-метилпіперидин-3-іл)метил]-N-[3(метилтіо)феніл]піперазин-1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 363,55 (М+Н+) РХ-МС М/z(-) 361,67 (М-Н-) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) 0,84 (1Н, m), 1,41 до 1,66 (4Н, m), 1,75 до 1,85 (2Н, m), 2,10 – 2,18 (5Н, m), 2,26 до 2,39 (4Н, m), 2,44 (3Н, s), 2,64 (1Н, d), 2,77 (1Н, d), 3,43 (4Н, t), 6,82 (1Н, m), 7,16 (1Н, t), 7,27 (1Н, m), 7,43 (1Н, t), 8,48 (1Н, s) Етил 4-[({4-[(1-метилпіперидин-3іл)метил]піперазин-1іл}карбоніл)аміно]бензоат РХ-МС М/z(+) 389,57 (М+Н+) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) 0,84 (1Н, m), 1,31 (3Н, t), 1,40 – 1,66 (4Н, m), 1,73 до 1,85 (2Н, m), 2,08 – 2,19 (5Н, m), 2,28 – 2,40 (4Н, m), 2,63 (1Н, d), 2,76 (1Н, d), 3,46 (4Н, t), 4,27 (2Н, q), 7,61 (2Н, d), 7,83 (2Н, d), 8,86 (1Н, s) 4-[(1-метилпіперидин-3-іл)метил]-N-(3нітрофеніл)піперазин-1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 362,55 (М+Н+) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) 0,84 (1Н, m), 1,41 до 1,67 (4Н, m), 1,75 до 1,85 (2Н, m), 2,11 до 2,19 (5Н, m), 2,29 до 2,41 (4Н, m), 2,63 (1Н, d), 2,77 (1Н, d), 3,47 (4Н, t), 7,52 (1Н, t), 7,78 (1Н, m), 7,90 (1Н, m), 8,48 (1Н, t), 8,99 (1Н, s) Хімічний шлях А4 С1 А1 А1 А1 А1 49 Приклад № 93489 Структура Характеристичні дані N-(3,5-диметилфеніл)-4-[(1-метилпіперидин3-іл)метил]піперазин-1-карбоксамід + РХ-МС М/z(+) 345,59 (М+Н ) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) 0,83 (1Н, m), 1,41 до 1,66 (4Н, m), 1,72 до 1,85 (2Н, m), 2,09 до 2,16 (5Н, m), 2,20 (6Н, s), 2,26 до 2,38 (4Н, m), 2,63 (1Н, m), 2,76 (1Н, d), 3,41 (4Н, t), 6,57 (1Н, s), 7,08 (2Н, s), 8,30 (1Н, s) O N H N 66 N 50 Хімічний шлях А1 N N-(3,5-диметоксифеніл)-4-[(1метилпіперидин-3-іл)метил]піперазин-1карбоксамід РХ-МС М/z(+) 377,42 (М+Н+) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) 0,92 (1Н, m), 1,48 – 1,75 (4Н, m), 1,81 до 1,95 (2Н, m), 2,18 – 2,26 (5Н, m), 2,35 до 2,47 (4Н, m), 2,74 (1Н, d), 2,86 (1Н, d), 3,50 (4Н, t), 3,77 (6Н, s), 6,17 (1Н, t), 6,85 (2Н, d), 8,48 (1Н, s) O O O N H N 67 N А1 N N-(4-трет-бутилфеніл)-4-[(1метилпіперидин-3-іл)метил]піперазин-1карбоксамід РХ-МС М/z(+) 373,46 (М+Н+) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) 0,88 (1Н, m), 1,29 (9Н, s), 1,44 до 1,70 (4Н, m), 1,77 до 1,98 (2Н, m), 2,13 до 2,24 (5Н, m), 2,30 – 2,42 (4Н, m), 2,69 (1Н, m), 2,82 (1Н, d), 3,45 (4Н, t), 7,26 до 7,40 (4Н, dd), 8,41 (1Н, s) O N H N 68 N N 4-[(1-метилпіперидин-3-іл)метил]-N-(5феніл-2-тієніл)піперазин-1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 399,37 (М+Н+) РХ-МС М/z(-) 397,40 (М-Н-) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) 0,85 (1Н, m), 1,41 до 1,67 (4Н, m), 1,74 до 1,86 (2Н, m), 2,11 до 2,19 (5Н, m), 2,29 до 2,41 (4Н, m), 2,65 (1Н, m), 2,77 (1Н, d), 3,45 (4Н, t), 6,59 (1Н, d), 7,17 (1Н, d), 7,19 (1Н, t), 7,35 (2Н, t), 7,52 (2Н, dd), 9,74 (1Н, s) Метил 3-({(3R)-3-[(4-{[(3,4дихлорфеніл)аміно]карбоніл}піперазин-1іл)метил]піперидин-1-іл}метил)бензоат РХ-МС М/z(+) 519,23, 521,32 (М+Н+). 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) 0,70 (2Н, m), 1,42 до 1,70 (6Н, m), 2,31 (4Н, m), 3,38 (4Н, m), 3,47 до 3,58 (4Н, t), 3,86 (3Н, s), 7,50 (1Н, s), 7,48 (2Н, d), 7,57 (2Н, d), 7,90 (1Н, s), 8,71 (1Н, s). O N N S N H 69 N Cl O N N H N 70 Cl N А1 А1 С1 O O Cl O N N 71 N N H Cl N-(3,4-дихлорфеніл)-4-(1-етилпіролідин-3іл)піперазин-1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 371,30, 373,28 (М+Н+) РХ-МС М/z(-) 369,31, 371,30 (М-Н-) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) 1,01 (3Н, t), 1,63 (1Н, m), 1,85 (1Н, m), 2,29 до 2,46 (8Н, m), 2,56 (1Н, q), 2,69 (1Н, t), 2,81 (1Н, m), 3,43 (4Н, t), 7,46 (2Н, m), 7,84 (1Н, s), 8,75 (1Н, s) С1 51 Приклад № 93489 Структура Характеристичні дані Cl O N Cl N H N 72 O N O N 73 O N H N N Cl S N N H N 74 Cl N Cl O HO N N H Cl 75 N Cl O N N H 76 Cl N NH N N 77 N N H 52 Cl Cl N-(3,4-дихлорфеніл)-4-{[(2S)-4етилморфолін-2-іл]метил}піперазин-1карбоксамід РХ-МС М/z(+) 401,24, 403,19 (М+Н+) РХ-МС М/z(-) 399,24, 401,25 (М-Н-) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) 1,00 (3Н, t), 1,70 (1Н, m), 1,94 (1Н, m), 2,27 до 2,48 (8Н, m), 2,67 (1Н, m), 2,79 (1Н, m), 3,37 до 3,51 (5Н, m), 3,59 (1Н, m), 3,75 (1Н, m), 7,43 до 7,48 (2Н, m), 7,84 (1Н, m), 8,75 (1Н, s) 4-[(1-метилпіперидин-3-іл)метил]-N-(3феноксифеніл)піперазин-1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 409,38 (М+Н+) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) 0,91 (1Н, m), 1,55 (1Н, m), 1,64 до 1,74 (3Н, m), 1,86 (1Н, m), 1,95 (1Н, m), 2,17 до 2,27 (5Н, m), 2,33 до 2,46 (4Н, m), 2,75 (1Н, d), 2,87 (1Н, d), 3,49 (4Н, t), 6,67 (1Н, m), 7,09 (2Н, d), 7,21 (1Н, t), 7,28 – 7,35 (3Н, m), 7,47 (2Н, m), 8,63 (1Н, s) N-(3,4-дихлорфеніл)-4-[(1-метилпіперидин3-іл)метил]піперазин-1-карботіоамід РХ-МС М/z(+) 401,20, 403,17 (М+Н+) РХ-МС М/z(-) 399,23, 401,22 (М-Н-) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) 0,85 (1Н, m), 1,41 до 1,67 (4Н, m), 1,73 до 1,87 (2Н, m), 2,12 до 2,21 (5Н, m), 2,34 до 2,46 (4Н, m), 2,65 (1Н, d), 2,78 (1Н, d), 3,89 (4Н, t), 7,33 (1Н, dd), 7,53 (1Н, d), 7,62 (1Н, d), 9,43 (1Н, s) N-(3,4-дихлорфеніл)-4-[(1-етилпіперидин-3іл)метил]-4-гідроксипіперидин-1карбоксамід РХ-МС М/z(+) 414 (М+Н+) 1 Н-ЯМР (СDСl3) 0,80-0,90 (1Н, m), 0,96-1,98 (13Н, m), 1,07 (3Н, t), 2,30-2,45 (2Н, m), 2,742,87 (2Н, m), 3,27-3,37 (2Н, m), 3,73-3,82 (2Н, m), 6,38 (1Н, s), 7,19 (1Н, dd), 7,32 (1Н, d), 7,59 (1Н, d) N-(3,4-дихлорфеніл)-4-[(1-етилпіперидин-3іл)метил]піперидин-1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 398 (М+Н+) 1 Н-ЯМР (СDСl3) 0,85 (1Н, dq), 1,08 (3Н, t), 1,11-1,23 (1Н, m), 1,14 (2Н, t), 1,50-1,85 (10Н, m), 3,30-2,46 (2Н, m), 2,80-2,94 (4Н, m), 4,01 (2Н, d), 6,36 (1Н, s), 7,19 (1Н, dd), 7,31 (1Н, d), 7,59 (1Н, d) N-(3,4-дихлорфеніл)-4-[(1-метилпіперидин3-іл)метил]піперазин-1-карбоксимідамід РХ-МС М/z(+) 385,30, 387,27 (М+Н+) РХ-МС М/z(-) 383,31, 385,29 (М-Н-) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) 0,83 (1Н, m), 1,40 – 1,66 (4Н, m), 1,72 до 1,86 (2Н, m), 2,10 – 2,18 (5Н, m), 2,27 до 2,39 (4Н, m), 2,63 (1Н, d), 2,76 (1Н, d), 3,44 (4Н, t), 7,46 (2Н, t), 7,84 (1Н, s), 8,76 (1Н, s) Хімічний шлях С1 А1 А2 А6 D1 В1 53 Приклад № 93489 Структура Характеристичні дані N Cl N N 78 Cl N H N N N Cl N N N 79 Cl N H N Cl O N N H 54 Cl N 80 N'-ціано-N-(3,4-дихлорфеніл)-4-{[(3R)-1етилпіперидин-3-іл]метил}піперазин-1карбоксимідамід РХ-МС М/z(+) 423,29, 425,23 (М+Н+) РХ-МС М/z(-) 421,29, 423,27 (М-Н-) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) 0,83 (1Н, m), 0,99 (3Н, t), 1,43 (1Н, q), 1,59 до 1,80 (4Н, m), 1,88 (1Н, t), 2,12 до 2,20 (2Н, m), 2,25 до 2,45 (6Н, m), 2,74 до 2,90 (2Н, m), 3,50 (4Н, t), 7,05 (1Н, dd), 7,29 (1Н, d), 7,55 (1Н, d), 9,49 (1Н, s) N'-ціано-N-(3,4-дихлорфеніл)-4-{[(3R)-1-(2фенілетил)піперидин-3-іл]метил}піперазин1-карбоксимідамід РХ-МС М/z(+) 499,28, 501,30 (М+Н+) РХ-МС М/z(-) 497,26, 499,26 (М-Н-) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) 0,90 (1Н, q), 1,44 (1Н, q), 1,89 до 1,74 (4Н, m), 1,99 (1Н, t), 2,12 до 2,21 (2Н, m), 2,34 до 2,43 (4Н, m), 2,72 (2Н, t), 2,80 (1Н, d), 2,88 (1Н, d), 3,30 (2Н, m), 3,51 (4Н, t), 7,05 (1Н, dd), 7,17 (1Н, t), 7,21 до 7,24 (2Н, m), 7,25 до 7,30 (3Н, m), 7,55 (1Н, d), 9,51 (1Н, s) N-(3,4-дихлорфеніл)-4-[(1-етилпіперидин-3іл)метил]-1,4-діазепан-1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 413 (М+Н+) 1 Н-ЯМР (400,132 МГц, СDСl3) 0,78-0,93 (1Н, m), 1,07 (3Н, t), 1,50-1,94 (8Н, m), 2,23-2,47 (4Н, m), 2,55-2,79 (4Н, m), 2,89 (1Н, d), 2,99 (1Н, d), 3,48-3,64 (4Н, m), 6,30 (1Н, s), 7,22 (1Н, dd), 7,31 (1Н, d), 7,64 (1Н, d) Хімічний шлях А3 А3 А7 N Cl O N N H N Cl 81 N Cl O N N 82 N N H Cl (3R)-N-(3,4-дихлорфеніл)-4-[(1етилпіперидин-3-іл)метил]-3метилпіперазин-1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 413 (М+Н+) 1 Н-ЯМР (400,132 МГц, СDСl3) 0,80-0,95 (1Н, m), 1,04 (1,5Н, d), 1,06 (1,5Н, d), 0,61-0,68 (3Н, m), 1,43-1,76 (4Н, m), 1,77-1,95 (2Н, m), 1,97-2,05 (1Н, m), 2,12-2,21 (0,5Н, m), 2,232,32 (0,5Н, m), 2,33-2,57 (4Н, m), 2,78-3,04 (3,5Н, m), 3,08-3,16 (0,5Н, m), 3,19-3,34 (1Н, m), 3,57-3,73 (2Н, m), 6,33 (1Н, s), 7,21 (1Н, d), 7,33 (1Н, d), 7,60 (1Н, s) N-(3,4-дихлорфеніл)-4-[(1-метилпіперидин3-іл)метил]піперазин-1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 385, 387(М+Н+) 1 Н-ЯМР (400,132 МГц, ДМСО-d6) 0,80 (1Н, q), 1,40 – 1,60 (6Н, m), 1,80 (2Н, m), 2,20 (5Н, m), 2,40 (2Н, m), 2,50 (1Н, d), 2,80 (1Н, d), 2,88 (1Н, d), 3,50 (4Н, t), 7,50 (2Н, s), 7,80 (1Н, s), 8,80 (1Н, s) А8 А1 55 93489 Приклад № Структура Характеристичні дані Cl O N N H N Cl 83 N Cl O N Cl N H N 84 N Cl O N N H N 85 Cl N OH O Cl O N N H N Cl 86 N Cl O N N N H Cl 87 N Cl O N N 88 N N H Cl 56 4-{[(3R)-1-алілпіперидин-3-іл]метил}-N-(3,4дихлорфеніл)піперазин-1-карбоксамід + РХ-МС М/z(+) 410,87 (М+Н ) 1 Н ЯМР (400,132 МГц, ДМСО-d6) 0,81 - 0,94 (m, 1Н), 1,37 - 1,51 (m, 1Н), 1,53 - 1,71 (m, 3Н), 1,71 - 1,82 (m, 1Н), 1,82 - 1,93 (m, 1Н), 2,08 - 2,19 (m, 2Н), 2,26 - 2,40 (m, 4Н), 2,66 2,76 (m, 1Н), 2,78 - 2,99 (m, 3Н), 3,42 (t, 4Н), 5,07 - 5,20 (m, 2Н), 5,75 - 5,87 (m, 1Н), 7,42 7,49 (m, 2Н), 7,84 (s, 1Н), 8,75 (s, 1Н) N-(3,4-дихлорфеніл)-4-{[(3S)-1ізопропілпіперидин-3-іл]метил}піперазин-1карбоксамід РХ-МС М/z(+) 412,83 (М+Н+) 1 Н ЯМР (400,132 МГц, ДМСО-d6) 0,80 - 0,92 (m, 1Н), 0,96 (t, 6Н), 1,34 - 1,47 (m, 1Н), 1,55 - 1,77 (m, 3Н), 1,80 (t, 1Н), 2,02 - 2,21 (m, 3Н), 2,27 - 2,40 (m, 4Н), 2,62 - 2,71 (m, 2Н), 2,76 (d, 1Н), 3,43 (t, 4Н), 7,43 - 7,49 (m, 2Н), 7,83 - 7,85 (m, 1Н), 8,75 (s, 1Н) 3-({(3R)-3-[(4-{[(3,4дихлорфеніл)аміно]карбоніл}піперазин-1іл)метил]піперидин-1-іл}метил)бензойна кислота РХ-МС М/z(+) 504,82 (М+Н+) 1 Н ЯМР (400,132 МГц, ДМСО-d6) 0,85 - 1,00 (m, 1Н), 1,40 - 1,54 (m, 1Н), 1,55 - 1,87 (m, 4Н), 1,94 - 2,04 (m, 1Н), 2,08 - 2,22 (m, 2Н), 2,24 - 2,38 (m, 4Н), 2,62 - 2,71 (m, 1Н), 2,80 (d, 1Н), 3,09 - 3,61 (m, 7Н), 7,40 - 7,48 (m, 3Н), 7,53 (d, 1Н), 7,80 - 7,84 (m, 2Н), 7,89 (s, 1Н), 8,75 (s, 1Н) N-(3,4-дихлорфеніл)-4-[(1-етилпіперидин-4іл)метил]піперазин-1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 398,88 (М+Н+) 1 Н ЯМР (400,132 МГц, СDСl3) 1,09 (t, 3Н), 1,19 - 1,31 (m, 2Н), 1,44 - 1,55 (m, 1Н), 1,75 (d, 2Н), 1,83 - 1,93 (m, 2Н), 2,21 (d, 2Н), 2,35 - 2,47 (m, 6Н), 2,95 (d, 2Н), 3,47 (t, 4Н), 6,33 (s, 1Н), 7,20 (dd, 1Н), 7,32 (d, 1Н), 7,59 (d, 1Н) N-(3,4-дихлорфеніл)-4-[(1-етилпіперидин-3іл)метил]-2,6-диметилпіперазин-1карбоксамід РХ-МС М/z(+) 426,88 (М+Н+) 1 Н ЯМР (400,132 МГц, СDСl3) 0,78 - 0,92 (m, 1Н), 1,42 - 1,52 (m, 6Н), 1,55 (t, 3Н), 1,61 2,81 (m, 10Н), 2,91 - 3,12 (m, 4Н), 3,09 (q, 2Н), 4,07 - 4,15 (m, 1Н), 4,18 - 4,27 (m, 1Н), 6,53 (s, 1Н), 7,23 - 7,28 (m, 1Н), 7,29 - 7,37 (m, 1Н), 7,71 (d, 1Н) 4-[(1-бензилпіперидин-4-іл)метил]-N-(3,4дихлорфеніл)піперазин-1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 460,85 (М+Н+ ) 1 Н ЯМР (400,132 МГц, СDСl3) 1,30 - 1,42 (m, 2Н), 1,45 - 1,58 (m, 1Н), 1,75 (d, 2Н), 2,21 (d, 2Н), 2,42 (t, 4Н), 2,63 - 2,89 (m, 2Н), 3,01 (d, 2Н), 3,46 (t, 4Н), 3,64 (s, 2Н), 6,37 (s, 1Н), 7,19 (dd, 1Н), 7,27 - 7,35 (m, 6Н), 7,58 (d, 1Н) Хімічний шлях С1 С1 С1 С1 А8 С1 57 Приклад № 93489 Структура Характеристичні дані Cl O N O N H N Cl 89 N Cl O N O N H N Cl 90 N Cl O O N N H N 91 Cl N Cl O N O N Cl N H 92 HN Cl O O N N H N 93 Cl N Cl O N O N 94 N N H 58 Cl N-(3,4-дихлорфеніл)-4-{[(3R)-1-(2фенілетил)піперидин-3іл]карбоніл}піперазин-1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 488,81 (М+Н+) 1 Н ЯМР (400,132 МГц, СDСl3) 1,48 - 1,87 (m, 4Н), 2,02 - 2,12 (m, 1Н), 2,30 (t, 1Н), 2,61 2,70 (m, 2Н), 2,77 - 2,89 (m, 3Н), 3,02 (t, 2Н), 3,42 - 3,76 (m, 8Н), 6,40 (s, 1Н), 7,16 - 7,36 (m, 7Н), 7,59 (d, 1Н) N-(3,4-дихлорфеніл)-4-{[(3R)-1етилпіперидин-3-іл]карбоніл}піперазин-1карбоксамід РХ-МС М/z(+) 412,83 (М+Н+) 1 Н ЯМР (400,132 МГц, СDСl3) 1,10 (t, 3Н), 1,46 - 1,59 (m, 1Н), 1,59 - 1,73 (m, 1Н), 1,74 1,85 (m, 2Н), 1,88 - 1,99 (m, 1Н), 2,18 (t, 1Н), 2,47 (q, 2Н), 2,78 - 2,89 (m, 1Н), 2,96 (t, 2Н), 3,40 - 3,77 (m, 8Н), 6,52 (s, 1Н), 7,22 (dd, 1Н), 7,34 (d, 1Н), 7,59 (d, 1Н) N-(3,4-дихлорфеніл)-4-{[(3R)-1етилпіперидин-3-іл]метил}-3-оксопіперазин1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 412,83 (М+Н+) 1 Н ЯМР (400,132 МГц, СDСl3) 0,93 - 1,09 (m, 1Н), 1,05 (t, 3Н), 1,47 - 1,61 (m, 1Н), 1,61 1,77 (m, 3Н), 1,81 - 1,91 (m, 1Н), 1,94 - 2,06 (m, 1Н), 2,29 - 2,45 (m, 2Н), 2,74 (d, 1Н), 2,84 (d, 1Н), 3,36 (d, 2Н), 3,44 (t, 2Н), 3,70 - 3,89 (m, 2Н), 4,21 - 4,33 (m, 2Н), 7,33 (d, 1Н), 7,39 - 7,45 (m, 2Н), 7,73 (d, 1Н) N-(3,4-дихлорфеніл)-4-[(3R)-піперидин-3ілкарбоніл]піперазин-1-карбоксамід гідрохлорид РХ-МС М/z(+) 384,84 (М+Н+) (Вільна основа) 1 Н ЯМР (400,132 МГц, ДМСО-d6) 1,51 - 1,65 (m, 1Н), 1,69 - 1,91 (m, 3Н), 2,83 - 3,04 (m, 1Н), 3,09 - 3,25 (m, 2Н), 3,39 - 3,63 (m, 8Н), 3,91 (s, 2Н), 7,44 - 7,55 (m, 2Н), 7,89 (d, 1Н), 8,80 - 9,20 (m, 3Н) N-(3,4-дихлорфеніл)-3-оксо-4-{[(3R)-1-(2фенілетил)піперидин-3-іл]метил}піперазин1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 488,78 (М+Н+) 1 Н ЯМР (400,132 МГц, СDСl3) 0,96 - 1,10 (m, 1Н), 1,48 - 1,78 (m, 3Н), 1,79 - 1,92 (m, 1Н), 1,95 - 2,12 (m, 2Н), 2,48 - 2,65 (m, 2Н), 2,69 2,93 (m, 4Н), 3,28 - 3,45 (m, 4Н), 3,67 - 3,84 (m, 2Н), 4,23 (s, 2Н), 7,13 - 7,43 (m, 8Н), 7,72 (d, 1Н) 4-[(1-бензилпіперидин-4-іл)карбоніл]-N-(3,4дихлорфеніл)піперазин-1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 474,76 (М+Н+) 1 Н ЯМР (400,132 МГц, СDСl3) 1,70 - 1,82 (m, 2Н), 1,86 - 1,99 (m, 2Н), 2,25 (t, 2Н), 2,48 2,60 (m, 1Н), 2,98 - 3,09 (m, 2Н), 3,44 - 3,72 (m, 10Н), 7,23 - 7,39 (m, 8Н), 7,67 (d, 1Н) Хімічний шлях С3 С3 А5 А5 А5 С3 59 Приклад № 93489 Структура N O Характеристичні дані Cl O N H N Cl 95 N Cl O O N N H N Cl 96 N Cl O N N 97 Cl N H N Cl O N N H N Cl HO2C 98 N Cl O N N H N 99 Cl O O N Cl O N N 100 HO N 60 N H Cl N-(3,4-дихлорфеніл)-4-{[(3S)-1-(2фенілетил)піперидин-3іл]карбоніл}піперазин-1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 488,76 (М+Н+) 1 Н ЯМР (400,132 МГц, СDСl3) 1,48 - 1,86 (m, 4Н), 2,01 - 2,12 (m, 1Н), 2,29 (t, 1Н), 2,61 2,69 (m, 2Н), 2,77 - 2,88 (m, 3Н), 3,01 (t, 2Н), 3,40 - 3,77 (m, 8Н), 6,44 (s, 1Н), 7,16 - 7,36 (m, 7Н), 7,59 (d, 1Н) N-(3,4-дихлорфеніл)-3-оксо-4-{[(3S)-1-(2фенілетил)піперидин-3-іл]метил}піперазин1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 488,77 (М+Н+) 1 Н ЯМР (400,132 МГц, СDСl3) 0,96 - 1,09 (m, 1Н), 1,49 - 1,77 (m, 3Н), 1,84 (t, 1Н), 1,95 2,09 (m, 2Н), 2,48 - 2,63 (m, 2Н), 2,69 - 2,91 (m, 4Н), 3,32 - 3,41 (m, 4Н), 3,68 - 3,83 (m, 2Н), 4,19 - 4,30 (m, 2Н), 7,14 - 7,43 (m, 8Н), 7,73 (d, 1Н) N-(3,4-дихлорфеніл)-4-{[1-(2фенілетил)піперидин-4-іл]метил}-1,4діазепан-1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 488,77 (М+Н+) 1 Н ЯМР (400,132 МГц, СDСl3) 1,18 - 1,31 (m, 2Н), 1,38 - 1,51 (m, 1Н), 1,56 - 1,82 (m, 2Н), 1,86 - 2,04 (m, 4Н), 2,33 (d, 2Н), 2,54 - 2,67 (m, 4Н), 2,69 - 2,74 (m, 2Н), 2,77 - 2,85 (m, 2Н), 3,00 (d, 2Н), 3,50 - 3,63 (m, 4Н), 6,29 (s, 1Н), 7,16 - 7,33 (m, 7Н), 7,63 (d, 1Н) 4-({(3R)-3-[(4-{[(3,4дихлорфеніл)аміно]карбоніл}піперазин-1іл)метил]піперидин-1-іл}метил)бензойна кислота РХ-МС М/z(+) 504,83 (М+Н+) 1 Н ЯМР (400,132 МГц, ДМСО-d6) 0,85 - 0,99 (m, 1Н), 1,40 - 1,54 (m, 1Н), 1,55 - 1,87 (m, 4Н), 1,98 (t, 1Н), 2,09 - 2,22 (m, 2Н), 2,25 2,38 (m, 4Н), 2,66 (d, 1Н), 2,78 (d, 1Н), 3,33 3,44 (m, 5Н), 3,46 (d, 1Н), 3,56 (d, 1Н), 7,39 7,47 (m, 4Н), 7,82 - 7,85 (m, 1Н), 7,89 (d, 2Н), 8,75 (s, 1Н) Метил 4-{(3R)-3-[(4-{[(3,4дихлорфеніл)аміно]карбоніл}піперазин-1іл)метил]піперидин-1-іл}бутаноат РХ-МС М/z(+) 470,86 (М+Н+) 1 Н ЯМР (400,132 МГц, ДМСО-d6) 0,80 - 0,96 (m, 1Н), 1,34 - 1,50 (m, 1Н), 1,54 - 1,81 (m, 6Н), 1,89 (t, 1Н), 2,08 - 2,42 (m, 10Н), 2,62 2,72 (m, 1Н), 2,77 (d, 1Н), 3,44 (t, 4Н), 3,59 (s, 3Н), 7,43 - 7,49 (m, 2Н), 7,83 - 7,85 (m, 1Н), 8,75 (s, 1Н) N-(3,4-дихлорфеніл)-4-{[(3R)-1-(4гідроксибутил)піперидин-3іл]метил}піперазин-1-карбоксамід РХ-МС М/z(+) 442,89 (М+Н+) 1 Н ЯМР (400,132 МГц, ДМСО-d6) 0,80 - 0,95 (m, 1Н), 1,35 - 1,50 (m, 4Н), 1,52 - 1,94 (m, 6Н), 2,09 - 2,40 (m, 8Н), 2,66 - 2,87 (m, 2Н), 3,19 - 3,49 (m, 7Н), 7,43 - 7,49 (m, 2Н), 7,83 7,85 (m, 1Н), 8,76 (s, 1Н) Хімічний шлях С3 А5 А7 С1 С1 С1