Заміщені триазолопіридини та їх застосування як інгібіторів ttk

Реферат: Даний винахід стосується заміщених сполук триазолопіридину загальної формули (І): R H N R 2 3 R N N R 4 R N 1 5 , (I) 1 2 3 4 5 де R , R , R , R і R мають значення, які вказані в описі і пунктах формули, способів одержання зазначених сполук, фармацевтичних композицій і комбінацій, які містять зазначені сполуки, способу використання зазначених сполук для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування або профілактики захворювань, а також проміжних сполук, які є корисні при одержанні зазначених сполук. UA 112096 C2 (12) UA 112096 C2 3 R 4 2 R R H N N NN 1 R 5 R UA 112096 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід відноситься до заміщених сполук триазолопіридину загальної формули (I), як описано і визначено в даному описі, до способів одержання зазначених сполук, до фармацевтичних композицій, і комбінацій, які містять зазначені сполуки, до способу використання зазначених сполук для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування або профілактики захворювань, а також до проміжних сполук, які є корисні при одержанні зазначених сполук. Передумови створення винаходу Винахід відноситься до хімічних сполук, які інгібують Mps-1 (монополярне веретено 1) кіназу (також відома як тирозин треонін-кіназа, ТТК). Mps-1 є кіназою із подвійною специфічністю Ser/Thr, яка грає ключову роль в активації мітотичної контрольної точки (також відома як контрольна точка веретена, контрольна точка збірки веретена), таким чином, забезпечуючи належну розбіжність хромосом під час мітозу [Abrieu A et al., Cell, 2001, 106, 83-93]. Кожна клітина при поділі має забезпечити рівний поділ реплікованих хромосом у дві дочірні клітини. Після вступу в мітоз хромосоми приєднуються при їх кінетохорах до мікротрубочок апарату веретена. Мітотична контрольна точка є механізмом спостереження, що є активним, поки не приєднані кінетохори присутні і не дає мітотичним клітинам входити в анафазу і тим самим завершуючи поділ клітин з не приєднаними хромосомами [Suijkerbuijk SJ і Kops GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24-31; Musacchio A і Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379-93]. Після того, як всі кінетохори приєднані в правильному амфіталічному, тобто біполярному, режимі з мітотичним веретеном, контрольна точка задоволена і клітина вступає в анафазу, йде далі шляхом мітозу. Мітотична контрольна точка складається з комплексу мережі ряду основних білків, в тому числі членів MAD (неповна затримка при мітозі, MAD 1-3) i Bub (брунькування, не інгібоване за допомогою бензімідозолу, Bub 1-3) сімей, моторного білка CENP-E, Mps-1-кінази, а також інших компонентів, багато з яких є надекспресовані в проліферативних клітинах (наприклад, ракових клітинах) i тканинах [Yuan B et al., Clinical Cancer Research, 2006, 12, 405-10]. Істотна роль Mps-1 кіназної активності в мітотичній контрольній точці сигналізації демонструється ShRNA-пригніченням, хімічними генетичними агентами, а також хімічними інгібіторами Mps-1-кінази [Jelluma N et al., PLos ONE, 2008, 3, e2415; Jones MH et al., Current Biology, 2005, 15, 160-65; Dorer RK et al., Current Biology, 2005, 15, 1070-76; Schmidt M et al., EMBO Reports, 2005, 6, 866-72]. Існує достатньо доказів, що зв'язують знижену, але неповну функцію мітотичної контрольної точки з анеуплоїдією і туморогенезом [Weaver BA і Cleveland DW, Cancer Research, 2007, 67, 10103-5; King RW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14]. На відміну від цього, повне інгібування мітотичної контрольної точки було визнано як те, що приводить до серйозного не розщеплення хромосом і індукції апоптозу в пухлинних клітинах [Kops GJ et al., Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 773-85; Schmidt M і Medema RH, Cell Cycle, 2006, 5, 159-63; Schmidt M і Bastians H, Drug Resistance Updates, 2007, 10, 162-81]. Таким чином, скасування мітотичної контрольної точки через фармакологічне інгібування Mps-1-кінази або інші компоненти мітотичної контрольної точки представляє собою новий підхід для лікування проліферативних розладів, включаючи тверді пухлини, такі як карциноми і саркоми, і лейкози, і лімфоїдні злоякісні новоутворення або інших розладів, пов'язаних з неконтрольованою клітинною проліферацією. Були розкриті різні сполуки у попередньому рівні техніки, що демонструють інгібуючу дію на Mps-1 кіназу: WO 2009/024824 A1 розкриває 2-анілінопурин-8-они як інгібітори Mps-1 для лікування проліферативних порушень. WO 2010/124826 A1 розкриває заміщені сполуки імідазохіноксаліну як інгібітори Mps-1 кінази. WO 2011/026579 A1 розкриває заміщені амінохіноксаліни як Mps-1 інгібітори. Були розкриті заміщені сполуки триазолопіридину для лікування або профілактики різних захворювань: WO 2008/025821 A1 (Cellzome (UK) Ltd) відноситься до похідних триазолу, як інгібіторів кінази, особливо до інгібіторів ITK або PI3K, для лікування або профілактики імунних, запальних або алергічних порушень. Зазначені похідні триазолу наводять як приклади, що містять амідний, сечовинний або аліфатичний амінний замісник у положенні 2. WO 2009/047514 A1 (Cancer Research Technology Limited) відноситься до сполук [1,2,4]триазоло-[1,5-a]-піридину і [1,2,4]-триазоло-[1,5-c]-піримідину, які інгібують дію AXL рецептора тирозин кінази, і до лікування захворювань і станів, які опосередковуються AXL рецептором тирозин кінази, що підвищують інгібуванням дії AXL рецептора тирозин кінази і т.п., включаючи проліферативні стани, такі як рак, і т.п. Зазначені сполуки наводять як приклади, які містять замісник у 5-положенні і замісник у 2-положенні. WO 2009/010530 A1 розкриває біциклічні сполуки гетероарилу і їхнє застосування як 1 UA 112096 C2 5 10 фосфатиділіносітол (PI) 3-кінази. Серед інших сполук також зазначені заміщені триазолопіридини. WO 2009/027283 A1 розкриває сполуки триазолопіридину і їхнє застосування як ASK (апоптоз, опосередкований сигнально-контрольованою кіназою) інгібіторів для лікування аутоімунних захворювань та нейродегенеративних захворювань. WO 2010/092041 A1 (Fovea Pharmaceuticals SA) відноситься до [1,2,4]-триазоло-[1,5-a]піридинів, які вважаюсь корисними як селективні інгібітори кінази, до способів одержання таких сполук і способів для лікування або покращення порушення, опосередкованого кіназою. Зазначені похідні триазолу наводять як приклади, що містять замісник 2-хлор-5-гідроксифенілу в 6-положенні [1,2,4]-триазоло-[1,5-a]-піридину. WO 2011/064328 A1, WO 2011/063907 A1, і WO 2011/063908 A1 (Bayer Pharma AG) відносяться до [1,2,4]-триазоло-[1,5-a]-піридинів і їхнього застосування для інгібування Mps-1 кінази. WO 2011/064328 A1 розкриває сполуки формули S2: 3 R 4 H N 2 R N R N N R 5 R 15 20 1 S2 де 1 R представляє собою арильну- або гетероарильну- групу; де арильна- або гетероарильна6 6; 6 група може бути заміщена серед іншого за допомогою -N(H)C(=O)R або -C(=O)N(H)R де R представляє собою водень або C1-C6-алкільну- групу; причому C1-C6-алкільна- група необов'язково є заміщена за допомогою галогену-, гідрокси-, C1-C3-алкілу, R7O-. WO 2011/064328 A1 не розкриває сполуки відповідно до даного винаходу, як описано вище. WO 2011/063907 A1 розкриває сполуки формули S1: 3 R 4 H N 2 R N R N N R 1 5 R 25 30 35 S1 де 1 R представляє собою арильну групу, яка є заміщена щонайменше один раз; де 6 6; щонайменше один замісник серед іншого може являти собою -N(H)C(=O)R або -C(=O)N(H)R 6 де R представляє собою групу, вибрану із C3-C6-циклоалкілу, від 3- дo 10-членного гетероциклілу-, арилу-, гетероарилу-, -(CH2)q-(C3-C6-циклоалкілу), -(CH2)q-(від 3- дo 10-членного 6 гетероциклілу), -(CH2)q-арилу, або -(CH2)q-гетероарилу, де R є необов'язково заміщений, і q представляє собою 0, 1, 2 або 3; 2 R представляє собою заміщену або не заміщену арильну- або гетероарильну- групу; 3 4 R і R серед іншого можуть представляти собою водень; і 5 R представляє собою заміщену або не заміщену C1-C6-алкільну групу. WO 2011/063908 A1 розкриває сполуки формули S3: 3 R 4 H N 2 R N R N N R 1 5 R S3 де 2 UA 112096 C2 1 5 10 R представляє собою арильну групу, яка є заміщена щонайменше один раз; де 6 щонайменше один замісник серед іншого може представляти собою -N(H)C(=O)R або 6; 6 C(=O)N(H)R де R серед іншого представляє собою групу, вибрану із C 3-C6-циклоалкілу, від 3дo 10-членного гетероциклілу-, арилу-, гетероарилу-, -(CH2)q-(C3-C6-циклоалкілу), -(CH2)q-(від 36 дo 10-членного гетероциклілу), -(CH2)q-арилу, і -(CH2)q-гетероарилу, де R є необов'язково заміщений, і q представляє собою 0, 1, 2 або 3; 2 R представляє собою заміщену або не заміщену арильну- або гетероарильну- групу; 3 4 R і R серед іншого можуть представляти собою водень; і 5 R представляє собою водень. Існують заявки на патенти, які відносяться до [1,2,4]-триазоло-[1,5-а]-піридинів та їх використання для інгібування Mps-1 кінази, але які ще не були опубліковані на момент подачі цієї заявки на патент: Предметом ЕР заявок No. 11167872.8, і No. 11167139.2 також як і заявки на патент PCT/EP2011/059806 є сполуки формули S4: 3 R 4 H N 2 R N R N N R 1 5 R 15 20 25 30 35 40 45 50 S4 де 1 R представляє собою серед іншого фенільну- групу, яка є заміщена щонайменше один раз; 6 6 де щонайменше один замісник серед іншого може представляти собою -N(H)C(=O)R ; де R 6 серед іншого може представляти собою -(CH2)q-арил, де R є необов'язково заміщений, і q представляє собою 0, 1, 2 або 3; 2 R представляє собою заміщену або не заміщену арильну- або гетероарильну- групу; 3 4 R і R серед іншого може представляти собою водень; і 5 R представляє собою водень. Тим не менше, рівень техніки, як описано вище, конкретно не розкриває заміщені сполуки триазолопіридину загальної формули (I) відповідно до даного винаходу, або їх таутомер, Nоксид, гідрат, сольват, або сіль, або їх суміш, як описано і визначається в даному документі, і надалі згадується як "сполуки відповідно до даного винаходу", або їх фармакологічну активність. Зазначені патентні заявки, які пов'язані з [1,2,4]-триазоло-[1,5-а]-піридинами в основному зосереджені на ефективності сполук в інгібуванні Mps-1 кінази, що виражається напівмаксимальною переважною концентрацією (IC50) сполук. Наприклад, в WO 2011/063908 A1 ефективність в інгібуванні Mps-1 кінази була виміряна в аналізі Mps-1 кінази з концентрацією 10 мкМ аденозинтрифосфату (АТФ). Клітинна концентрація АТФ в організмі ссавців знаходиться в міллімолярному діапазоні. Тому важливо, щоб лікарська речовина була також ефективною в інгібуванні Mps-1 кінази в аналізі кінази з концентрацією АТФ в міллімолярному діапазоні, наприклад 2 мМ АТФ, для того, щоб потенційно досягти антипроліферативний ефект в клітинному аналізі. Крім того, як відомо звичайному спеціалісту з рівня техніки, існує багато інших чинників, що визначають подібність сполуки до препарату. Мета доклінічної розробки є оцінка, наприклад, параметрів безпеки, токсичності, фармакокінетики і метаболізму до клінічних випробуваннях на людях. Одним з важливих факторів для оцінки подібності сполуки до препарату є метаболічна стабільність. Метаболічна стабільність сполуки може бути визначена наприклад шляхом інкубації сполуки з суспензією мікросом печінки від, наприклад, щура, собаки і/або людини (більш докладно див. експериментальний розділ). Ще одним важливим фактором для оцінки подібності сполуки до препарату для лікування раку є інгібування проліферації клітин, які можуть бути визначені наприклад в аналізі проліферації клітин HeLa (докладніше див. експериментальний розділ). Несподівано було виявлено, що сполуки відповідно до даного винаходу характеризуються наступним: - IC50 нижче, ніж або дорівнює 1 нМ (більш потужно, ніж 1 нМ) в аналізі Mps-1 кінази з концентрацією 10 мкМ АТФ, і - IC50 нижче, ніж 10 нМ (більш потужно, ніж 10 нМ) в аналізі Mps-1 кінази з концентрацією 2 3 UA 112096 C2 5 10 15 20 25 мМ АТФ, і - максимальна біодоступність при пероральному прийомі (F max) у щурів, що вище, ніж 50 % визначеного за допомогою мікросом печінки щурів, як описано нижче, і - максимальна біодоступність при пероральному прийомі (F max) у собак, що вище, ніж 45 % визначеного за допомогою мікросом печінки собаки, як описано нижче, і - максимальна біодоступність при пероральному прийомі (F max) у людини, що вище, ніж 45 % визначеного за допомогою мікросом печінки людини, як описано нижче, і - IC50 нижче, ніж 600 нМ в аналізі клітинної проліферації HeLa, як описано нижче. Отже, сполуки відповідно до даного винаходу мають несподівані та вигідні властивості. Ці несподівані результати приводять до вибору даного винаходу. Сполуки відповідно до даного винаходу цілеспрямовано вибирають із згаданого вище рівня техніки відповідно до їх кращих властивостей. Зокрема, зазначені сполуки відповідно до даного винаходу таким чином можуть бути використані для лікування або профілактики захворювань неконтрольованого росту клітин, проліферації і/або виживання, невідповідних клітинних імунних реакцій, або невідповідних клітинних запальних реакцій або захворювань, які супроводжуються неконтрольованим ростом клітин, проліферацією і/або виживанням, невідповідними клітинними імунними реакціями, або невідповідними клітинними запальними реакціями, в особливості де неконтрольований ріст клітин, проліферація і/або виживання, невідповідні клітинні імунні реакції, або невідповідні клітинні запальні реакції опосередковуються Mps-1 кіназою, такі як, наприклад, гемотологічна пухлини, солідні пухлини, і/або їх метастази, наприклад лейкози і МДС, злоякісні лімфоми, пухлини голови і шиї, включаючи пухлини мозку і метастази головного мозку, пухлини грудної клітки, включаючи недрібноклітинний або дрібноклітинний рак, шлунково-кишкові пухлини, ендокринні пухлини, гінекологічні пухлини і пухлини молочної залози, урологічні пухлини, включаючи пухлини нирок, сечового міхура і простати, пухлини шкіри, і саркоми, і/або їх метастази. Опис винаходу Даний винахід включає сполуки загальної формули (I): 3 R 4 N N N H N 2 R R R 1 5 R (I) де: 1 R представляє собою 30 H N * O H R 9 6 R де * означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; 2 R представляє собою 5a R * Q 5b R 35 40 де * означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; 3 R представляє собою атом водню; 4 R представляє собою атом водню; 5 R представляє собою атом водню або C1-C3-алкільну- групу; 5a R представляє собою групу, вибрану із: C1-C4-алкокси-, галоген-C1-C4-алкокси-, C1-C4алкілу; 4 UA 112096 C2 5b R представляє собою групу, вибрану із: 8 8 7 7 8 7 -C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R , -N(R )C(=O)OR , R -S(=O)2-; 6 R представляє собою * F групу; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 де * означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; де зазначена група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену або групи метилу-; 7 R представляє собою C1-C3-алкільну- або циклопропільну- групу; 8 R представляє собою атом водню або C1-C6-алкільну- або C3-C6-циклоалкільну- групу; де зазначена C1-C6-алкільна- або C3-C6-циклоалкільна- група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, за допомогою атома галогену; або 7 8 R і R разом із молекулярним фрагментом, до якого вони приєднані, представляють собою від 4- дo 6-членне гетероциклічне кільце, яке є необов'язково заміщеним, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену, групи C 1-C3-алкілу-, галоген-C1C3-алкілу- або C1-C3-алкокси-; 9 8 R представляє собою групу, вибрану із: C1-C3-алкілу-, гідрокси-C1-C3-алкілу-, -N(H)R ; 7 8 8 7 8 -N(R )R , N(H)(R )-C1-C3-алкілу-, N(R )(R )-C1-C3-алкілу-; і Q представляє собою CH або N; або їх таутомер, N-оксид, гідрат, сольват, або сіль, або їх суміші. Даний винахід також відноситься до способів одержання сполук загальної формули (I), до фармацевтичних композицій, і комбінацій, які містять зазначені сполуки, до способу використанням зазначених сполук для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування або профілактики захворювань, а також до проміжних сполук, корисних в одержання зазначених сполук. Детальний опис винаходу Терміни, як зазначені в цьому тексті переважно мають такі значення: Термін "атом галогену" або "галоген-” слід розуміти, як той, що означає атом фтору, хлору, брому і йоду. Термін "C1-C6-алкіл" слід розуміти як той, що переважно означає розгалужену або із прямим ланцюгом насичену, моновалентну вуглеводневу групу, що містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, наприклад, групу метилу, етилу, пропілу, бутилу, пентилу, гексилу, ізо-пропілу, ізобутилу, втор-бутилу, трет-бутилу, ізо-пентилу, 2-метилбутилу, 1-метилбутилу, 1-етилпропілу, 1,2-диметилпропілу, неo-пентилу, 1,1-диметилпропілу, 4-метилпентилу, 3-метилпентилу, 2метилпентилу, 1-метилпентилу, 2-етилбутилу, 1-етилбутилу, 3,3-диметилбутилу, 2,2диметилбутилу, 1,1-диметилбутилу, 2,3-диметилбутилу, 1,3-диметилбутилу, або 1,2диметилбутилу, або їх ізомер. В особливості, зазначена група містить 1, 2, 3 або 4 атомів вуглецю ("C1-C4-алкіл"), наприклад група метилу, етилу, пропілу, бутилу, ізо-пропілу, ізо-бутилу, втор-бутилу, трет-бутилу, більш особливо 1, 2 або 3 атомів вуглецю ("C1-C3-алкіл"), наприклад група метилу, етилу, н-пропілу- або ізо-пропілу. Термін "галоген-C1-C6-алкіл" слід розуміти як той, що переважно означає розгалужену або із прямим ланцюгом насичену, моновалентну вуглеводневу групу, де термін "C 1-C6-алкіл" має значення, зазначене вище, і де один або більше атом водню є замінений, однаково або по різному, атомом галогену. В особливості, зазначений атом галогену представляє собою F. Зазначена галоген-C1-C6-алкільна група представляє собою, наприклад, –CF3, -CHF2, -CH2F, CF2CF3, або -CH2CF3. Термін "C1-C6-алкокси" слід розуміти як той, що переважно означає розгалужену або із прямим ланцюгом насичену, моновалентну групу формули –O-(C1-C6-алкілу), де термін "C1-C6алкіл" має значення, зазначене вище, наприклад групу метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізо-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, пентокси, ізо-пентокси, або нгексокси, або їх ізомер. Термін "галоген-C1-C6-алкокси" слід розуміти як той, що переважно означає розгалужену або із прямим ланцюгом насичену, моновалентну C1-C6-алкокси групу, як визначено вище, де один або більше атом водню є замінений, однаково або по різному, атомом галогену. В особливості, зазначений атом галогену представляє собою F. Зазначена галоген-C1-C6-алкокси група 5 UA 112096 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 представляє собою, наприклад, –OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3, або -OCH2CF3. Термін "C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл" слід розуміти як той, що переважно означає розгалужену або із прямим ланцюгом насичену, моновалентну C1-C6-алкільну група, як визначено вище, де один або більше атом водню є замінений, однаково або по різному, за допомогою C 1-C6-алкокси групи, як визначено вище, наприклад групи метоксіалкілу, етоксіалкілу, пропілоксіалкілу, ізопропоксіалкілу, бутоксіалкілу, ізо-бутоксіалкілу, трет-бутоксіалкілу, втор-бутоксіалкілу, пентилоксіалкілу, ізо-пентилоксіалкілу, гексилоксіалкілу, або їх ізомеру. Термін "галоген-C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл" слід розуміти як той, що переважно означає розгалужену або із прямим ланцюгом насичену, моновалентну C1-C6-алкокси-C1-C6-алкільну групу, як визначено вище, де один або більше атом водню є замінений, однаково або по різному, на атом галогену. В особливості, зазначений атом галогену представляє собою F. Зазначена галоген-C1-C6-алкокси-C1-C6-алкільна група представляє собою, наприклад, – CH2CH2OCF3, -CH2CH2OCHF2, -CH2CH2OCH2F, -CH2CH2OCF2CF3, або -CH2CH2OCH2CF3. Термін "C2-C6-алкеніл" слід розуміти як той, що переважно означає розгалужену або із прямим ланцюгом насичену, моновалентну вуглеводневу групу, що містить один або більше подвійний зв'язок, і що містить 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, в особливості 2 або 3 атомів вуглецю ("C2-C3-алкеніл"), причому слід розуміти, що у випадку, коли зазначена алкенільна група містить більше ніж один подвійний зв'язок, то зазначені подвійні зв'язки можуть бути відділені, або кон'юговані одне з одним. Зазначена алкенільна група представляє собою, наприклад, групу вінілу, алілу, (E)-2-метилвінілу, (Z)-2-метилвінілу, гомоалілу, (E)-бут-2-енілу, (Z)-бут-2-енілу, (E)-бут-1-енілу, (Z)-бут-1-енілу, пент-4-енілу, (E)-пент-3-енілу, (Z)-пент-3-енілу, (E)-пент-2-енілу, (Z)-пент-2-енілу, (E)-пент-1-енілу, (Z)-пент-1-енілу, гекс-5-енілу, (E)-гекс-4енілу, (Z)-гекс-4-енілу, (E)-гекс-3-енілу, (Z)-гекс-3-енілу, (E)-гекс-2-енілу, (Z)-гекс-2-енілу, (E)гекс-1-енілу, (Z)-гекс-1-енілу, iзoпропенілу, 2-метилпроп-2-енілу, 1-метилпроп-2-енілу, 2метилпроп-1-енілу, (E)-1-метилпроп-1-енілу, (Z)-1-метилпроп-1-енілу, 3-метилбут-3-енілу, 2метилбут-3-енілу, 1-метилбут-3-енілу, 3-метилбут-2-енілу, (E)-2-метилбут-2-енілу, (Z)-2метилбут-2-енілу, (E)-1-метилбут-2-енілу, (Z)-1-метилбут-2-енілу, (E)-3-метилбут-1-енілу, (Z)-3метилбут-1-енілу, (E)-2-метилбут-1-енілу, (Z)-2-метилбут-1-енілу, (E)-1-метилбут-1-енілу, (Z)-1метилбут-1-енілу, 1,1-диметилпроп-2-енілу, 1-етилпроп-1-енілу, 1-пропілвінілу, 1-ізопропілвінілу, 4-метилпент-4-енілу, 3-метилпент-4-енілу, 2-метилпент-4-енілу, 1-метилпент-4-енілу, 4метилпент-3-енілу, (E)-3-метилпент-3-енілу, (Z)-3-метилпент-3-енілу, (E)-2-метилпент-3-енілу, (Z)-2-метилпент-3-енілу, (E)-1-метилпент-3-енілу, (Z)-1-метилпент-3-енілу, (E)-4-метилпент-2енілу, (Z)-4-метилпент-2-енілу, (E)-3-метилпент-2-енілу, (Z)-3-метилпент-2-енілу, (E)-2метилпент-2-енілу, (Z)-2-метилпент-2-енілу, (E)-1-метилпент-2-енілу, (Z)-1-метилпент-2-енілу, (E)-4-метилпент-1-енілу, (Z)-4-метилпент-1-енілу, (E)-3-метилпент-1-енілу, (Z)-3-метилпент-1енілу, (E)-2-метилпент-1-енілу, (Z)-2-метилпент-1-енілу, (E)-1-метилпент-1-енілу, (Z)-1метилпент-1-енілу, 3-етилбут-3-енілу, 2-етилбут-3-енілу, 1-етилбут-3-енілу, (E)-3-етилбут-2енілу, (Z)-3-етилбут-2-енілу, (E)-2-етилбут-2-енілу, (Z)-2-етилбут-2-енілу, (E)-1-етилбут-2-енілу, (Z)-1-етилбут-2-енілу, (E)-3-етилбут-1-енілу, (Z)-3-етилбут-1-енілу, 2-етилбут-1-енілу, (E)-1етилбут-1-енілу, (Z)-1-етилбут-1-енілу, 2-пропілпроп-2-енілу, 1-пропілпроп-2-енілу, 2ізопропілпроп-2-енілу, 1-ізопропілпроп-2-енілу, (E)-2-пропілпроп-1-енілу, (Z)-2-пропілпроп-1енілу, (E)-1-пропілпроп-1-енілу, (Z)-1-пропілпроп-1-енілу, (E)-2-ізопропілпроп-1-енілу, (Z)-2ізопропілпроп-1-енілу, (E)-1-ізопропілпроп-1-енілу, (Z)-1-ізопропілпроп-1-енілу, (E)-3,3диметилпроп-1-енілу, (Z)-3,3-диметилпроп-1-енілу, 1-(1,1-диметилетил)етенілу, бутa-1,3-дієнілу, пента-1,4-дієнілу, гекса-1,5-дієнілу, або метилгексадієнілу. В особливості, зазначена група представляє собою групу вінілу або алілу. Термін "C2-C6-алкініл" слід розуміти як той, що переважно означає розгалужену або із прямим ланцюгом насичену, моновалентну вуглеводневу групу, яка містить один або більше потрійних зв'язків, і що містить 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, в особливості 2 або 3 атомів вуглецю ("C2-C3-алкініл"). Зазначена C2-C6-алкінільна група представляє собою, наприклад, групу етинілу, проп-1-інілу, проп-2-інілу, бут-1-інілу, бут-2-інілу, бут-3-інілу, пент-1-інілу, пент-2інілу, пент-3-інілу, пент-4-інілу, гекс-1-інілу, гекс-2-інілу, гекс-3-інілу, гекс-4-інілу, гекс-5-інілу, 1метилпроп-2-інілу, 2-метилбут-3-інілу, 1-метилбут-3-інілу, 1-метилбут-2-інілу, 3-метилбут-1-інілу, 1-етилпроп-2-інілу, 3-метилпент-4-інілу, 2-метилпент-4-інілу, 1-метилпент-4-інілу, 2-метилпент3-інілу, 1-метилпент-3-інілу, 4-метилпент-2-інілу, 1-метилпент-2-інілу, 4-метилпент-1-інілу, 3метилпент-1-інілу, 2-етилбут-3-інілу, 1-етилбут-3-інілу, 1-етилбут-2-інілу, 1-пропілпроп-2-інілу, 1ізопропілпроп-2-інілу, 2,2-диметилбут-3-інілу, 1,1-диметилбут-3-інілу, 1,1-диметилбут-2-інілу, або 3,3-диметилбут-1-інілу. В особливості, зазначена алкінільна група представляє собою групу етинілу, проп-1-інілу, або проп-2-інілу. Термін "C3-C6-циклоалкіл" слід розуміти як той, що переважно означає насичене, 6 UA 112096 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 моновалентне, моно-, або біциклічне вуглеводневе кільце, що містить 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю. Зазначена C3-C6-циклоалкільна група представляє собою наприклад, моноциклічне вуглеводневе кільце, наприклад циклопропільне, циклобутильне, циклопентильне, або циклогексильне або біциклічне вуглеводневе кільце. Зазначене циклоалкільне кільце може необов'язково містити один або більше подвійний зв'язок наприклад циклоалкеніл, наприклад, група циклопропенілу, циклобутенілу, циклопентенілу або циклогексенілу, де зв'язок між зазначеним кільцем і рештою молекули може бути будь-яким атомом вуглецю зазначеного кільця, чи воно насичене, чи ненасичене. Термін "гетероциклічне кільце", як використовується в терміні "4-, 5- або 6- членне гетероциклічне кільце", або "від 4- дo 6-членне гетероциклічне кільце" або "від 4- дo 5-членне гетероциклічне кільце", наприклад, як використовується у визначенні сполук загальної формули (I) як зазначено в даному описі, слід розуміти, як той, що означає насичене або частково ненасичене, моноциклічне кільце, що містить атом азоту, причому зазначений атом азоту є точкою приєднання зазначеного гетероциклічного кільця до решти молекули. Зазначене кільце, що містить атом азоту, необов'язково додатково містить 1 або 2 групи, що містять гетероатом, вибрані із O і C(=O). В особливості, без зазначення обмеження, зазначене кільце, що містить атом азоту може представляти собою 4-членне кільце, наприклад, азетидинільне кільце, наприклад, або 5-членне кільце, таке як піролідинільне кільце або оксазолідинільне кільце, наприклад, або 6-членне кільце, таке як піперидинільне або морфолінільне кільце, наприклад; причому знову ні одне із вищезазначених кілець, що містять атом азоту може додатково 1 або 2 грипи, що містять гетероатоми, вибрані із O і C(=O). Як зазначено вище, вказане кільце, яке містить атом азоту, може бути частково ненасиченим, крім того, воно може містити один або більше подвійний зв'язок, такий як без надання обмеження, 2,5-дигідро-1H-піролільне кільце, наприклад. Термін "від 3- дo 10-членний гетероциклоалкіл" слід розуміти як той, що переважно означає насичене або частково ненасичене, моновалентне, моно- або біциклічне вуглеводневе кільце, яке містить 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, або 9 атомів вуглецю, і одна або більше групи, які містять гетероатом, вибрані із C(=O), O, S, S(=O), S(=O) 2, NH, NR’’, де R’’ представляє собою C1-C6алкіл, C3-C6-циклоалкіл, -C(=O)-(C1-C6-алкіл) або -C(=O)-(C1-C6-циклоалкіл). В особливості, зазначене кільце може містити 2, 3, 4, або 5 атомів вуглецю, і одну або більше вищезазначену групу, що містить гетероатом ("від 3- дo 6-членний гетероциклоалкіл"), більш особливо зазначене кільце, яке може містити 4 або 5 атомів вуглецю, і одну або більше вищезазначену групу, що містить гетероатом ("від 5- дo 6-членний гетероциклоалкіл"). Зазначене гетероциклоалкільне кільце, наприклад, представляє собою моноциклічне гетероциклоалкільне кільце, таке як група оксиранілу, оксетанілу, азиридинілу, азетидинілу, тетрагідрофуранілу, піролідинілу, імідазолідинілу, піразолідинілу, піролинилу, тетрагідропіранілу, піперидинілу, морфолінілу, дитіанілу, тіоморфолінілу, піперазинілу, тритіанілу, або хінуклідинілу. Необов'язково, зазначене гетероциклоалкільне кільце може містити один або більше подвійний зв'язок, наприклад, групу 4H-піранілу, 2H-піранілу, 3H-діазаранілу, 2,5-дигідро-1H-піролілу, [1,3]діоксолілу, 4H-[1,3,4]тіадіазинілу, 2,5-дигідрофуранілу, 2,3-дигідрофуранілу, 2,5дигідротіофенілу, 2,3-дигідротіофенілу, 4,5-дигідро-1,3-оксазолілу, 4,4-диметил-4,5-дигідро-1,3оксазолілу, або 4H-[1,4]тіазинілу, або, воно також може бути конденсоване. Термін "арил" слід розуміти як той, що переважно означає a моновалентне, ароматичне або частково ароматичне, моно-, або бі- або трициклічне вуглеводневе кільце, що містить 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 або 14 атомів вуглецю ("C6-C14-арильна" група), в особливості кільце, що містить 6 атомів вуглецю ("C6-арильна" група), наприклад фенільна група, або біфенільна група, або кільце, що містить 9 атомів вуглецю ("C9-арильна" група), наприклад інданільна або інденільна група, або кільце, що містить 10 атомів вуглецю ("C 10-арильна" група), наприклад тетралінільна, дигідронафтильна, або нафтильна група, або кільце, що містить 13 атомів вуглецю, ("C 13арильна" група), наприклад флуоренільна група, або кільце, що містить 14 атомів вуглецю, ("C14-арильна" група), наприклад антранільна група. Термін "гетероарил" слід розуміти, як той, що означає моновалентну, ароматичну, моно- або біциклічну ароматичну кільцеву систему, що містить 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 або 14 кільцевих атомів ("від 5- дo 14-членна гетероарильна" група), в особливості 5 або 6 або 9 або 10 атомів, і що містить один або декілька гетероатомів, які можуть бути однаковими або різними, причому вказаний гетероатом представляє собою, наприклад, кисень, азот або сірку, і може бути моноциклічним, біциклічним або трициклічним, і додатково у кожному випадку може бути бензоконденсованим. В особливості, гетероарил являється вибраним із тієнілу, фуранілу, піролілу, оксазолілу, тіазолілу, імідазолілу, піразолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, оксадіазолілу, триазолілу, тіадіазолілу, тіа-4H-піразолілу і т.п., і їх бензо похідних, таких як, наприклад, 7 UA 112096 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бензофураніл, бензотієніл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензімідазоліл, бензoтриазоліл, індазоліл, індоліл, ізоіндоліл, і т.п.; або піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, і т.п., і їх бензо похідних, таких як, наприклад, хінолініл, хіназолініл, ізохінолініл, і т.п.; або азоциніл, індолізиніл, пуриніл, і т.п., і їх бензо похідних; або цинолініл, фталазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтпіридиніл, птеридиніл, карбазоліл, акридиніл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, ксантеніл, або oксeпініл, і т.п. Більш особливо, гетероарил являється вибраним із піридилу, бензoфуранілу, бензiзоксазолілу, індазолілу, хіназолінілу, тієнілу, хінолінілу, бензoтієнілу, піразолілу, або фуранілу. Термін "алкілeн" слід розуміти, як той, що переважно означає необов'язково заміщений вуглеводневий ланцюг (або "ланка") що містить 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомів вуглецю, тобто необов'язково заміщену –CH2- ("метилен" або "одночленна ланка" або, наприклад -C(CH3)2-), CH2-CH2- ("етилeн", "диметилен", або "дво-членна ланка", наприклад –C(CH3)2-C(CH3)2-), -CH2CH2-CH2- ("пропілeн", "триметилен", або "три-членна ланка", наприклад –CH2-C(H)(CH3)-CH2-, – CH2-C(CH3)2-CH2-), -CH2-CH2-CH2-CH2- ("бутилeн", "тетраметилен", або "чотири-членна ланка"), CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- ("пентилeн", "пентaметилен" або "пяти-членна ланка"), або –CH2-CH2CH2-CH2-CH2-CH2- ("гексилeн", "гексаметилен", або шести-членна ланка") групу. В особливості, зазначена алкіленова ланка містить 1, 2, 3, 4, або 5 атомів вуглецю, більш особливо 1 або 2 атомів вуглецю. Термін "C1-C6", як використовується в даному описі, наприклад в контексті визначення "C 1C6-алкіл", "C1-C6-галогеналкіл", "C1-C6-алкокси", або "C1-C6-галогеналкокси" слід розуміти, як той, що означає алкільну групу, що містить визначену кількість атомів вуглецю від 1 дo 6, тобто 1, 2, 3, 4, 5, або 6 атомів вуглецю. Також слід розуміти, що зазначений термін "C 1-C6" має значення підгрупи, що включається, наприклад C1-C6, C2-C5, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1C6; в особливості C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; більш особливо C1-C4; у випадку "C1-C6галогеналкілу" або "C1-C6-галогеналкокси" навіть більш в особливості C1-C2. Подібним чином, як використовується в даному описі, термін "C 2-C6", що використовується по всьому тексту, наприклад в контексті визначень "C2-C6-алкеніл" і "C2-C6-алкініл", слід розуміти, як той, що означає алкенільну групу або алкінільну групу, що містить визначену кількість атомів вуглецю від 2 дo 6, тобто 2, 3, 4, 5, або 6 атомів вуглецю. Слід також розуміти, що зазначений термін "C2-C6" має значення підгрупи, що включається, наприклад C2-C6, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C5; в особливості C2-C3. Крім того, як використовується в даному описі, термін "C 3-C6", що використовується по всьому тексту, наприклад в контексті визначення "C3-C6-циклоалкіл", слід розуміти, як той, що означає циклоалкільну групу що містить визначену кількість атомів вуглецю від 3 дo 6, тобто 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю. Слід також розуміти, що зазначений термін "C 3-C6" має значення пудгрупи, що включається, наприклад C3-C6, C4-C5, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C5-C6; в особливості C3C6. Як використовується в даному описі, термін "відхідна група" відноситься до атому або групи атомів, що зміщується в хімічній реакції, у вигляді стабільних частинок, що беруть із собою електрони зв'язку. Переважно, відхідна група являється вибраною із групи, що містить: галоген, в особливості хлор, бром або йод, метансульфонілокси, п-толуолсульфонілокси, трифторметансульфонілокси, нонафторбутансульфонілокси, (4-бром-бензол)сульфонілокси, (4нітро-бензол)сульфонілокси, (2-нітро-бензол)-сульфонілокси, (4-ізопропілбензол)сульфонілокси, (2,4,6-три-ізопропіл-бензол)-сульфонілокси, (2,4,6-триметилбензол)сульфонілокси, (4-третбутил-бензол)сульфонілокси, бензолсульфонілокси, і (4-метоксибензол)сульфонілокси. 1" Як використовується в даному описі, термін "PG відноситься до захисної групи для гідрокси груп, наприклад групи TMS або групи TBDPS як описано, наприклад в T.W. Greene і P.G.M. Wuts rd in Protective Groups in Organic Synthesis, 3 edition, Wiley 1999 (TMS = триметилсиліл, TBDPS = трет-бутилдифенілсиліл). 2" Як використовується в даному описі, термін "PG відноситься до захисної групи для аміно груп, наприклад групи Boc як описано, наприклад в T.W. Greene і P.G.M. Wuts in Protective rd groups in Organic Synthesis, 3 edition, Wiley 1999 (Boc = трет-бутилоксикарбоніл). Як використовується в даному описі, термін "один або більше разів", наприклад у значенні замісників сполук загальних формул відповідно до даного винаходу, слід розуміти, як той, що означає "один, два, три, чотири або п'ять разів, в особливості один, два, три або чотири рази, більш особливо один, два або три рази, навіть більш особливо один або два рази". У разі, якщо множинна формаслова сполуки, солі, поліморфи, гідрати, сольвати і т.п., як використовується в даному описі, слід розуміти також як одну сполуку, сіль, поліморф, ізомер, гідрат, сольват або тому подібне. 8 UA 112096 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Сполуки відповідно до даного винаходу містять один або більше асиметричний центр, в залежності від місця розташування і природи різних бажаних замісників. Асиметричні атоми вуглецю можуть бути присутніми в (S) або (R) конфігурації. В деяких випадках, асиметрія може також бути присутньою в результаті обмеженого обертання навколо заданого зв'язку, наприклад, центрального зв'язку, що з'єднує два заміщені ароматичні кільця зазначених сполук. Замісники на кільці, можуть також бути присутніми в будь-якій цис або транс-формі. Передбачається, що всі такі конфігурації включені в об'єм даного винаходу. Переважними сполуками є ті, які володіють більш бажаною біологічною активністю. Розділені, чисті або частково очищені ізомери і стереоізомери або рацемичні або діастереомерні суміші сполук відповідно до даного винаходу також включені в об'єм даного винаходу. Очистка і виділення таких речовин може бути здійснено за допомогою стандартних методик, відомих в даній галузі техніки. Оптичні ізомери можуть бути одержані за допомогою розщеплення рацемічних сумішей відповідно до звичайних способів, наприклад, утворенням діастереоізомерних солей з використанням оптично активної кислоти або основи, утворенням ковалентних діастереомерів. Прикладами відповідних кислот є винна, діацетилтартарова, дитолуоїлвинна і камфорсульфонова кислоти. Суміші діастереоізомерів можуть бути розділені на їх індивідуальні діастереомери на основі їх фізико- і/або-хімічних відмінностей за допомогою способів, відомих в даному рівні техніки, наприклад, за допомогою хроматографії або фракційної кристалізації. Оптично активні основи або кислоти потім звільняють від розділених діастереомерних солей. Інший спосіб розділення оптичних ізомерів включає використання хіральної хроматографії (наприклад, хіральних ВЕРХ колонок), з або без звичайної дериватизації, оптимально підібраної, щоб максимально збільшити розділення енантіомерів. Придатні хіральні ВЕРХ колонки виробляються фірмою Diacel, наприклад, Chiracel OD і Chiracel OJ серед багатьох інших, всі зазвичай вибираються. Ферментні розділення, з або без дериватизації, також можуть бути використані. Оптично активні сполуки відповідно до даного винаходу може бути також одержані шляхом хірального синтезу з використанням оптично активних вихідних речовин. Для того щоб обмежити різні типи ізомерів один від одного, посилання наводиться до IUPAC Rules Section E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)… Даний винахід також включає всі придатні ізотопні варіанти сполуки за даним винаходом. Ізотопна варіація сполуки за даним винаходом визначається як одна, де щонайменше один атом замінений на атом, що має один і той же атомний номер, але атомну масу, яка відрізняється від атомної маси, як правило, або переважно в природі. Приклади ізотопів, які можуть бути включені в сполуку за даним винаходом, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, 2 3 11 13 14 кисню, фосфору, сірки, фтору, хлору, брому і йоду, такі як H (дейтерій), H (тритій), C, C, C, 15 17 18 32 33 33 34 35 36 18 36 82 123 124 129 131 N, O, O, P, P, S, S, S, S, F, Cl, Br, I, I, I і I, відповідно. Деякі ізотопні варіанти сполуки відповідно до винаходу, наприклад, ті де один або більше 3 14 радіоактивні ізотопи введені, такі як H або C, є корисні у дослідженні препарату і/або 14 розподілу субстрату в тканинах. Тритировані і вуглець-14, тобто C, є в особливості переважними завдяки легкості їх одержання і виявлення. Крім того, заміщення ізотопами, такими як дейтерій, може давати певні терапевтичні переваги в результаті вищої метаболічної стабільності, наприклад, збільшений in vivo напіврозпад або потреби зменшених лікарських доз, і отже, може бути кращим в деяких обставинах. Ізотопні варіанти сполуки за винаходом, як правило, можуть бути одержані звичайними способами, відомими спеціалісту в даній області техніки, наприклад, за допомогою ілюстративних способів або методиками одержання, описаними в прикладах далі з використанням відповідних ізотопних варіантів підходящих реагентів. Даний винахід включає всі можливі стереоізомери сполук відповідно до даного винаходу у формі окремих стереоізомерів, або у формі будь-якої суміші зазначених стереоізомерів, в будьякому співвідношенні. Відділення окремого стереоізомеру, наприклад окремого енантіомеру або окремого діастереомеру, сполуки відповідно до даного винаходу може бути досягнутобудьяким підходящим способом з відомого рівня техніки, таким як хроматографія, особливо хіральна хроматографія, наприклад. Крім того, сполуки відповідно до даного винаходу можуть існувати у формі таутомерів. Наприклад, будь-яка сполука, відповідно до даного винаходу, яка містить піразольний фрагмент як гетероарильну групу, наприклад, може існувати як 1H таутомер, або 2H таутомер, або навіть суміш в будь-якій кількості двох таутомерів, або триазольний фрагмент, наприклад, може існувати як 1H таутомер, 2H таутомер, або 4Н таутомер, або навіть суміш в будь-якій кількості зазначених 1Н, 2Н і 4H таутомерів, а саме: 60 9 UA 112096 C2 . 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Даний винахід включає в себе всі можливі таутомери сполук відповідно до даного винаходу як окремі таутомери, або як будь-яку суміш зазначених таутомерів, в будь-якому співвідношенні. Крім того, сполуки відповідно до даного винаходу можуть існувати як N-оксиди, які визначаються в тому, що щонайменше один азот сполук відповідно до даного винаходу окислюється. Даний винахід включає всі такі можливі N-оксиди. Даний винахід також відноситься до корисних форм сполук, як описано тут, таких як метаболіти, гідрати, сольвати, проліки, солі, зокрема фармацевтично прийнятні солі, і співосади. Сполуки відповідно до даного винаходу може існувати як гідрат, або як сольват, де сполуки відповідно до даного винаходу містять полярні розчинники, зокрема воду, метанол або етанол, наприклад в якості структурного елементу в кристалічній решітці сполук. Кількість полярних розчинників, зокрема води, може існувати в стехіометричному або не-стехіометричному співвідношенні. У разі стехіометричних сольватів, наприклад гідрату, гемі-, (напів-), моно-, сескві-, ди-, три-, тетра-, пента- і т.п. сольватів або гідратів, відповідно, можливі. Даний винахід включає всі такі гідрати або сольвати. Крім того, сполуки відповідно до даного винаходу можуть існувати у вільній формі, наприклад у формі вільної основи, або у формі вільної кислоти, або у формі цвіттер-іона, або можуть існувати у формі солі. Зазначена сіль може бути будь-якою сіллю, або органічно або неорганічно адитивною сіллю, в особливості будь-якою фармацевтично прийнятною органічною або неорганічною адитивною сіллю, зазвичай використовуваною в фармації. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" відноситься до відносно нетоксичної, неорганічної або адитивної солі органічної кислоти сполуки відповідно до даного винаходу. Наприклад, див. S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts, ” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. Придатна фармацевтично прийнятна сіль сполук відповідно до даного винаходу може представляти собою, наприклад, кислотно-адитивну сіль сполуки відповідно до даного винаходу, що несе атом азоту, в ланцюзі або в кільці, наприклад, який є досить основним, наприклад кислотно-адитивна сіль з неорганічною кислотою, такою як соляна, бромистоводнева, йодоводнева, сірчана, фосфорна, бісірчана, або азотна кислота, наприклад, або з органічною кислотою, такою як мурашина, оцтова, ацетооцтова, піровиноградна, трифтороцтова, пропіонова, масляна, капронова, гептанова, ундеканова, лауринова, бензoйна, саліцилова, 2-(4-гідроксибензоіл)-бензoйна, камфорна, корична, ціклопентанпропіонова, диглюконова, 3-гідрокси-2-нафтойна, нікотинова, памова, пектинова, персірчана, 3фенілпропіонова, пікринова, півалінова, 2-гідроксіетансульфонатна, ітаконова, сульфамінова, тріфторметансульфонова, додецилсірчана, етансульфонова, бензолсульфонова, паратолуолсульфонова, метансульфонова, 2-нафталінсульфонова, нафталіндисульфонова, камфорсульфонова кислота, лимонна, винна, стеаринова, молочна, щавлева, малонова, янтарна, яблучна, адипінова, альгінова, малеїнова, фумарова, D-глюконова, мигдальна, аскорбінова, глюклгептанова, гліцерофосфорна, аспарагінова, сульфосаліцилова, гемісірчана, або тіоціанова кислота, наприклад. Крім того, ще однією відповідною фармацевтично прийнятною сіллю сполуки відповідно до даного винаходу, яка є досить кислою, є сіль лужного металу, наприклад сіль натрію або калію, сіль лужноземельного металу, наприклад кальцію або магнію, амонієва сіль або сіль з органічною основою, яка забезпечує фізіологічно прийнятний катіон, наприклад, сіль з N-метилглюкаміном, диметил-глюкаміном, етил-глюкаміном, лізином, дициклогексиламіном, 1,6гексадіаміном, етаноламіном, глюкозаміном, саркозином, серінолом, тріс-гідрокси-метиламінометаном, амінопропандіолом, основою совака, 1-аміно-2,3,4-бутантриолом. Крім того, основний азот, що містить групи може бути кватернізованим такими агентами, як нижчі алкіл галогеніди, такі як метил, етил, пропіл, і бутил хлориди, броміди і йодиди; діалкіл сульфати, такі як диметил, діетил, і дибутил сульфат; і діамілсульфати, галогеніди з довгим ланцюгом, такі як децил, лаурил, мірістіл и стеарил хлориди, броміди і йодиди, aралкіл галогеніди, такі як бензил і фенетил броміди та інші. Спеціалістам у цій області техніки також буде зрозуміло, що кислотно-адитивні солі заявлених сполук можуть бути одержані за допомогою реакції сполук з відповідною неорганічною або органічною кислотою за допомогою будь-якого з безлічі відомих способів. 10 UA 112096 C2 5 10 15 20 25 30 Крім того, солі лужних і лужно-земельних металів з кислих сполук за даним винаходом одержують шляхом взаємодії сполук за даним винаходом з відповідною основою за допомогою безлічі відомих способів. Даний винахід включає всі можливі солі сполук відповідно до даного винаходу, такі як окремі солі, або як будь-які суміші зазначених солей, в будь-якому співвідношенні. Як використовується в даному описі, термін " in vivo гідролізований складний ефір" слід розуміти, як то, що означає in vivo гідролізований складний ефір сполуки відповідно до даного винаходу, що містить карбокси або гідрокси групу, наприклад, фармацевтично прийнятний складний ефір, який гідролізується в тілі людини або тварини для виробництва спирту або вихідної кислоти. Придатні фармацевтично прийнятні складні ефіри для карбокси включають, наприклад алкіл, ціклоалкіл і необов'язково заміщений фенілалкіл, зокрема складні ефіри бензилу, складні ефіри C1-C6 алкоксіметилу, наприклад метоксиметил, складні ефіри C1-C6 алканоілоксиметилу, наприклад півалоїлоксиметил, фталідилові складні ефіри, C 3-C8 циклоалкокси-карбонілокси-C1-C6-алкілові складні ефіри, наприклад 1циклогексилкарбонілоксіетил; 1,3-діоксолен-2-онілметилові складні ефіри, наприклад 5-метил1,3-діоксолен-2-онілметил; і C1-C6-алкоксикарбонілоксіетилові складні ефіри, наприклад 1метоксикарбонілоксіетил, і можуть бути утворені на будь-якій карбокси групі в сполуках за даним винаходом. Іn vivo гідролізований складний ефір сполуки відповідно до даного винаходу, що містить гідрокси групу включає неорганічні складні ефіри, такі як фосфатні ефіри і [альфа]ацилоксіалкілові ефіри і пов'язані сполуки які в результаті in vivo гідролізу пробою складного ефіру з одержанням вихідної гідрокси групи. Приклади [альфа]-ацилоксіалкілових ефірів включають ацетоксиметокси і 2,2-диметилпропіонілоксиметокси. Підбірка груп, що утворюють in vivo гідролізований складний ефір для гідрокси включають алканоїл, бензоїл, фенілацетил і заміщений бензоїл і фенілацетил, алкоксикарбоніл (з одержанням складних ефірів алкіл гідрату), диалкілкарбамоїл і N-(диалкіламіноетил)-N-алкілкарбамоїл (з одержанням карбаматів), диалкіламіноацетил і карбоксіацетил. Даний винахід охоплює всі такі складні ефіри. Крім того, даний винахід включає в себе всі можливі кристалічні форми, або поліморфи сполук відповідно до даного винаходу, або у формі окремих поліморфів, або у вигляді суміші більш ніж одного поліморфу, в будь-якому співвідношенні. Відповідно до першого аспекту, даний винахід охоплює сполуки загальної формули (I): 3 R 4 N N N H N 2 R R R 1 5 R (I) де: 1 R представляє собою H N * O 35 H R 9 6 R де * означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; 2 R представляє собою 5a R * Q 5b R 40 де * означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; 3 R представляє собою атом водню; 4 R представляє собою атом водню; 11 UA 112096 C2 5 5 R представляє собою атом водню або C1-C3-алкільну- групу; 5a R представляє собою групу, вибрану із: C1-C4-алкокси-, галоген-C1-C4-алкокси-, C1-C4алкілу; 5b R представляє собою групу, вибрану із: 8 8 7 7 8 7 -C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R , -N(R )C(=O)OR , R -S(=O)2-; 6 R представляє собою * F групу; 10 15 20 25 де * означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; де зазначена група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену або метильної- групи; 7 R представляє собою C1-C3-алкільну- або циклопропільну- групу; 8 R представляє собою атом водню або C1-C6-алкільну- або C3-C6-циклоалкільну- групу; де зазначена C1-C6-алкільна- або C3-C6-циклоалкільна- група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, за допомогою атома галогену; або 7 8 R і R разом із молекулярним фрагментом, до якого вони приєднані, представляють собою від 4- дo 6-членне гетероциклічне кільце, яке є необов'язково заміщеним, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену, C 1-C3-алкільної-, галоген-C1-C3алкільної- або C1-C3-алкокси- групи; 9 8 R представляє собою групу, вибрану із: C1-C3-алкілу-, гідрокси-C1-C3-алкілу-, -N(H)R ; 7 8 8 7 8 -N(R )R , N(H)(R )-C1-C3-алкілу-, N(R )(R )-C1-C3-алкілу-; і Q представляє собою CH або N; або їх таутомер, N-оксид, гідрат, сольват, або сіль, або їх суміш. 1 У переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), вище, де R представляє собою групу, вибрану із: H N * H CH * 3 O * H H OH O F H N H N NH F , , 2 O F 30 ; де * означає точку приєднання зазначених груп до решти молекули. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 1 вище, де R представляє собою 12 UA 112096 C2 H N * H CH 3 O F ; де * означає точку приєднання зазначених груп до решти молекули. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 1 вище, де R представляє собою H N * OH H O 5 F ; де * означає точку приєднання зазначених груп до решти молекули. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 1 вище, де R представляє собою H N * H NH 2 O F 10 ; де * означає точку приєднання зазначених груп до решти молекули. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), де 2 R представляє собою 5a R * Q 5b R 5a 15 де * означає точку приєднання зазначених груп до решти молекули і де R представляє собою метокси-. Q переважно представляє собою CH. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), де 2 R представляє собою 13 UA 112096 C2 * 5a R Q 5b R 5a 5 де * означає точку приєднання зазначених груп до решти молекули і де R представляє собою F3C-CH2-O-. Q переважно представляє собою CH. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 2 вище, де R представляє собою групу, вибрану із: * O H C H 3C O S CH H C O 3 O F3C S O S CH3 O , , * O H3C * O CH 3 O , * O * O 3 F3C * O 3 O O NH 2 CH3 O CH3 , * O N H C H C * O H3C 3 3 O N H O CF3 , , F * , * O H C 3 N O * O H3 C F , N O N 2 * O F O NH , O N O , 14 O , N F , UA 112096 C2 F F * O F F F O * O F N O F, N OH ; де * означає точку приєднання зазначених груп до решти молекули. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 2 вище, де R представляє собою * O H 3C O S CH 3 O 5 де * означає точку приєднання зазначених груп до решти молекули. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 2 вище, де R представляє собою H C * O 3 O 10 N де * означає точку приєднання зазначених груп до решти молекули. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 2 вище, де R представляє собою * O H C 3 O N F 15 де * означає точку приєднання зазначених груп до решти молекули. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 2 вище, де R представляє собою 15 UA 112096 C2 F F * O F O N F де * означає точку приєднання зазначених груп до решти молекули. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 2 вище, де R представляє собою F F * O F O 5 N OH де * означає точку приєднання зазначених груп до решти молекули. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 2 вище, де R представляє собою F3C * O O S CH3 O 10 15 20 25 30 де * означає точку приєднання зазначених груп до решти молекули. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 5 вище, де R представляє собою атом водню або метильну- групу. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 5 вище, де R представляє собою атом водню. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 5a вище, де R представляє собою групу, вибрану із: C1-C3-алкокси-, галоген-C1-C3-алкокси-, C1-C3-алкілу-. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 5a вище, де R представляє собою групу, вибрану із: C1-C2-алкокси-, галоген-C1-C2-алкокси-, C1-C2-алкілу-. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 5a вище, де R представляє собою групу, вибрану із: C1-C3-алкокси-, галоген-C1-C3-алкокси-. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 5a вище, де R представляє собою групу, вибрану із: C1-C2-алкокси-, галоген-C1-C2-алкокси-. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 5a вище, де R представляє собою метокси- або етокси- групу, яка є необов'язково заміщеною, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену. Переважний атом галогену представляє собою F. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 5a вище, де R представляє собою групу, вибрану із: метокси-, етокси-, F3C-CH2-O-. 16 UA 112096 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 5a вище, де R представляє собою групу, вибрану із: метокси-, F3C-CH2-O-. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 5a вище, де R представляє собою метокси-. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 5a вище, де R представляє собою F3C-CH2-O-. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 5b 7 7 вище, де R представляє собою R -S(=O)2-; де R представляє собою C1-C3-алкільну- групу. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 5b 7 7 вище, де R представляє собою R -S(=O)2- групу; де R представляє собою метильну- групу. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 5b 8 8 вище, де R представляє собою -C(=O)N(H)R ; де R представляє собою атом водню або C1-C3алкільну- або C3-C6-циклоалкільну- групу, де зазначена C1-C3-алкільна- або C3-C6циклоалкільна- група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, за допомогою атом галогену. Переважний атом галогену представляє собою F. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 5b 8 8 вище, де R представляє собою -C(=O)N(H)R ; де R представляє собою атом водню або C1-C3алкільну- групу, де зазначена C1-C3-алкільна- група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, за допомогою атома галогену. Переважний атом галогену представляє собою F. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 5b 8 8 вище, де R представляє собою -C(=O)N(H)R ; де R представляє собою групу, вибрану із: CH3, -CF3, -C2H5, -CH2CF3. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 5b 8 7 7 8 вище, де R представляє собою -C(=O)NR R ; де R і R разом із атомом N, до якого вони приєднані означають від 4- дo 6-членне гетероциклічне кільце, яке є необов'язково заміщене, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену, C 1-C3-алкільноїабо галоген-C1-C3-алкільної- групи. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 5b 8 7 7 8 вище, де R представляє собою -C(=O)NR R ; де R і R разом із атомом N, до якого вони приєднані означають 4-членне гетероциклічне кільце, яке є необов'язково заміщеним, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену, C 1-C3-алкільної- або галоген-C1-C3-алкільної- групи. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 5b 8 7 7 8 вище, де R представляє собою -C(=O)NR R ; де R і R разом із атомом N, до якого вони приєднані означають від 4- дo 6-членне гетероциклічне кільце, яке є необов'язково заміщеним, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 5b 8 7 7 8 вище, де R представляє собою -C(=O)NR R ; де R і R разом із атомом N, до якого вони приєднані означають 4-членне гетероциклічне кільце, яке є необов'язково заміщеним, один або більше разів, за допомогою атома фтору. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 5b 7 8 7 8 вище, де R представляє собою -N(R )C(=O)OR ; де R і R разом із молекулярним фрагментом, до якого вони приєднані означають від 4- дo 6-членне гетероциклічне кільце, яке є необов'язково заміщеним, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену, C1-C3-алкільної- або галоген-C1-C3-алкільної- групи. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 5b 7 8 7 8 вище, де R представляє собою -N(R )C(=O)OR ; де R і R разом із молекулярним фрагментом, до якого вони приєднані означають 5-членне гетероциклічне кільце, яке є необов'язково заміщеним, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену, C1-C3-алкільної- або галоген-C1-C3-алкільної- групи. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 5b 7 8 7 8 вище, де R представляє собою -N(R )C(=O)OR ; де R і R разом із молекулярним фрагментом, до якого вони приєднані означають 5-членне гетероциклічне кільце. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 5b вище, де R являється вибраним із: H3C-S(O)2-, H2N-C(O)-, (CH3)2N-C(O)-, 17 UA 112096 C2 * O O N * * N O , O O * N , , O * N F, N OH , O * NH F F 5 F ; де * означає точку приєднання зазначених груп до решти молекули. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 5b вище, де R представляє собою H3C-S(O)2-. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 5b вище, де R представляє собою O * 10 N ; де * означає точку приєднання зазначених груп до решти молекули. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 5b вище, де R представляє собою O * N F; 15 де * означає точку приєднання зазначених груп до решти молекули. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 5b вище, де R представляє собою O * N OH ; де * означає точку приєднання зазначених груп до решти молекули. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 5b вище, де R представляє собою * O N O 20 ; де * означає точку приєднання зазначених груп до решти молекули. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 6 вище, де R представляє собою 18 UA 112096 C2 * F групу; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 де * означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 7 вище, де R представляє собою C1-C3-алкільну- групу. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 7 вище, де R представляє собою метильну- групу. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 8 вище, де R представляє собою атом водню або C1-C6-алкільну- групу, де зазначена C1-C6алкільна- група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, за допомогою атома галогену. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 8 вище, де R представляє собою атом водню або C1-C3-алкільну- групу, де зазначена C1-C3алкільна- група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, за допомогою атома галогену. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 9 8 вище, де R представляє собою групу, вибрану із: C1-C3-алкілу-, гідрокси-C1-C3-алкілу-, -N(H)R , 8 N(H)(R )-C1-C3-алкілу-. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 9 вище, де R представляє собою групу, вибрану із: C1-C3-алкілу-, гідрокси-C1-C3-алкілу-, 10 10 10 10 10 -N(R )R , -C1-C2-алкіл-N(R )R ; де R представляє собою атом водню або метильну- групу. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 9 10 10 вище, де R представляє собою групу, вибрану із: метилу-, гідрокси-C1-C2-алкілу-, -N(R )R , 10 10 10 C1-C2-алкіл-N(R )R ; де R представляє собою атом водню або метильну- групу. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 9 вище, де R представляє собою групу, вибрану із: метилу-, HO-CH2-, H2N-CH2-, -NH2. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 9 вище, де R представляє собою групу, вибрану із: метилу-, HO-CH2-, -NH2. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 9 вище, де R представляє собою метильну- групу. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 9 вище, де R представляє собою HO-CH2- групу. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), 9 вище, де R представляє собою -NH2 групу. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), вище, де Q представляє собою CH. Як відомо одному із спеціалістів в даній галузі техніки, молекулярна маса сполуки дуже часто впливає на біодоступність; див, наприклад Lipinski`s Rule of five (Lipinski, C.A.; Lombardo, F.; Dominy, B.W.; Feeney, P.J.; Adv. Drug Deliver. Rev. 1997, 23, 3). Як експериментально доведено, не існує чіткого зрізу при молекулярній масі 500, розділяючи сполуки з поганою біодоступністю із тими, що мають допустимі значення - проте, доведено, що висока біодоступність, дійсно пов'язана з більш низькою молекулярною масою (див. наприклад Veber et al.,J. Med. Chem. 2002, 45, 2615-2623). У переважному варіанті здійснення, таким чином винахід відноситься до сполук формули (I), вище, де молекулярна маса менше 655. В іншому переважному варіанті здійснення, молекулярна маса сполуки формули (I), вище, менше ніж 630, більше переважно менше ніж 600, найбільш переважно менше ніж 590. Слід розуміти, що даний винахід відноситься також до будь-якої комбінації переважних варіантів здійснення, описаних вище. Деякі приклади комбінацій подані в даному описі далі. Тим не менш, винахід не обмежується цими комбінаціями. У переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I) 19 UA 112096 C2 3 R 4 N N N H N 2 R R R 1 5 R (I) де: 1 R представляє собою H N * O 5 H R 9 6 R де * означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; 2 R представляє собою 5a R * Q 5b R 10 15 де * означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; 3 R представляє собою атом водню; 4 R представляє собою атом водню; 5 R представляє собою атом водню; 5a R представляє собою групу, вибрану із: C1-C4-алкокси-, галоген-C1-C4-алкокси-, C1-C4алкілу; 5b R представляє собою групу, вибрану із: 8 8 7 7 8 7 -C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R , -N(R )C(=O)OR , R -S(=O)2-; 6 R представляє собою * F групу; 20 25 30 35 де * означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; де зазначена група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену або метильної- групи; 7 R представляє собою C1-C3-алкільну- або циклопропільну- групу; 8 R представляє собою атом водню або C1-C6-алкільну- або C3-C6-циклоалкільну- групу; де зазначена C1-C6-алкільна- або C3-C6-циклоалкільна- група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, за допомогою атома галогену; або 7 8 R і R разом із молекулярним фрагментом, до якого вони приєднані означають від 4- дo 6членне гетероциклічне кільце, яке є необов'язково заміщеним, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену, групи C 1-C3-алкілу-, галоген-C1-C3-алкілу- або C1C3-алкокси-; 9 8 R представляє собою групу, вибрану із: C1-C3-алкілу-, гідрокси-C1-C3-алкілу-, -N(H)R ; 7 8 8 7 8 -N(R )R , N(H)(R )-C1-C3-алкілу-, N(R )(R )-C1-C3-алкілу-; і Q представляє собою CH або N; або їх таутомер, N-оксид, гідрат, сольват, або сіль, або їх суміш. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I) 20 UA 112096 C2 3 R 4 N N N H N 2 R R R 1 5 R (I) де: 1 R представляє собою H N * O 5 H R 9 6 R де * означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; 2 R представляє собою 5a R * Q 5b R 10 15 де * означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; 3 R представляє собою атом водню; 4 R представляє собою атом водню; 5 R представляє собою атом водню; 5a R представляє собою групу, вибрану із: C1-C4-алкокси-, галоген-C1-C4-алкокси-, C1-C4алкілу; 5b R представляє собою групу, вибрану із: 8 8 7 7 8 7 -C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R , -N(R )C(=O)OR , R -S(=O)2-; 6 R представляє собою * F групу; 20 25 30 35 де * означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; де зазначена група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену або метильної- групи; 7 R представляє собою C1-C3-алкільну- або циклопропільну- групу; 8 R представляє собою атом водню або C1-C6-алкільну- або C3-C6-циклоалкільну- групу, де зазначена C1-C6-алкільна- або C3-C6-циклоалкільна- група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, за допомогою атома галогену; або 7 8 R і R разом із молекулярним фрагментом, до якого вони приєднані означають від 4- дo 6членне гетероциклічне кільце, яке є необов'язково заміщеним, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену, групи C 1-C3-алкілу-, галоген-C1-C3-алкілу- або C1C3-алкокси-; 9 8 R представляє собою групу, вибрану із: C1-C3-алкілу-, гідрокси-C1-C3-алкілу-, -N(H)R ; 7 8 8 7 8 -N(R )R , N(H)(R )-C1-C3-алкілу-, N(R )(R )-C1-C3-алкілу-; і Q представляє собою CH; або їх таутомер, N-оксид, гідрат, сольват, або сіль, або їх суміш. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I) 21 UA 112096 C2 3 R 4 N N N H N 2 R R R 1 5 R (I) де: 1 R представляє собою H N * O 5 H R 9 6 R де * означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; 2 R представляє собою 5a R * Q 5b R 10 15 де * означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; 3 R представляє собою атом водню; 4 R представляє собою атом водню; 5 R представляє собою атом водню; 5a R представляє собою групу, вибрану із: C1-C2-алкокси-, галоген-C1-C2-алкокси-; 5b R представляє собою групу, вибрану із: 8 8 7 7 8 7 -C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R , -N(R )C(=O)OR , R -S(=O)2-; 6 R представляє собою * F групу; 20 25 30 де * означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; де зазначена група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену або метильної- групи; 7 R представляє собою C1-C3-алкільну- або циклопропільну- групу; 8 R представляє собою атом водню або C1-C6-алкільну- або C3-C6-циклоалкільну- групу, де зазначена C1-C6-алкільна- або C3-C6-циклоалкільна- група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, за допомогою атома галогену; або 7 8 R і R разом із молекулярним фрагментом, до якого вони приєднані означають від 4- дo 6членне гетероциклічне кільце, яке є необов'язково заміщеним, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену, групи C 1-C3-алкілу-, галоген-C1-C3-алкілу- або C1C3-алкокси-; 9 8 R представляє собою групу, вибрану із: C1-C3-алкілу-, гідрокси-C1-C3-алкілу-, -N(H)R ; 7 8 8 7 8 -N(R )R , N(H)(R )-C1-C3-алкілу-, N(R )(R )-C1-C3-алкілу-; і Q представляє собою CH; або їх таутомер, N-оксид, гідрат, сольват, або сіль, або їх суміш. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I) 22 UA 112096 C2 3 R 4 N N N H N 2 R R R 1 5 R (I) де: 1 R представляє собою H N * O 5 H R 9 6 R де * означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; 2 R представляє собою 5a R * Q 5b R 10 15 де * означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; 3 R представляє собою атом водню; 4 R представляє собою атом водню; 5 R представляє собою атом водню; 5a R представляє собою групу, вибрану із: C1-C2-алкокси-, галоген-C1-C2-алкокси-; 5b R представляє собою групу, вибрану із: 8 8 7 7 8 7 -C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R , -N(R )C(=O)OR , R -S(=O)2-; 6 R представляє собою * F групу; 20 25 30 де * означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; 7 R представляє собою C1-C3-алкільну- або циклопропільну- групу; 8 R представляє собою атом водню або C1-C6-алкільну- або C3-C6-циклоалкільну- групу, де зазначена C1-C6-алкільна- або C3-C6-циклоалкільна- група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, за допомогою атома галогену; або 7 8 R і R разом із молекулярним фрагментом, до якого вони приєднані означають від 4- дo 6членне гетероциклічне кільце, яке є необов'язково заміщеним, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену, групи C 1-C3-алкілу-, галоген-C1-C3-алкілу- або C1C3-алкокси-; 9 10 10 R представляє собою групу, вибрану із: C1-C3-алкілу-, гідрокси-C1-C3-алкілу-, -N(R )R , -C110 10 C2-алкіл-N(R )R ; 10 R представляє собою атом водню або метильну- групу; і Q представляє собою CH; або їх таутомер, N-оксид, гідрат, сольват, або сіль, або їх суміш. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I) 23 UA 112096 C2 3 R 4 N N N H N 2 R R R 1 5 R (I) де: 1 R представляє собою H N * O 5 H R 9 6 R де * означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; 2 R представляє собою 5a R * Q 5b R 10 15 де * означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; 3 R представляє собою атом водню; 4 R представляє собою атом водню; 5 R представляє собою атом водню; 5a R представляє собою групу, вибрану із: C1-C2-алкокси-, галоген-C1-C2-алкокси-; 5b R представляє собою групу, вибрану із: 8 8 7 7 8 7 -C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R , -N(R )C(=O)OR , R -S(=O)2-; 6 R представляє собою * F групу; 20 25 30 де * означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; 7 R представляє собою C1-C3-алкільну- або циклопропільну- групу; 8 R представляє собою атом водню або C1-C6-алкільну- або C3-C6-циклоалкільну- групу, де зазначена C1-C6-алкільна- або C3-C6-циклоалкільна- група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, за допомогою атома галогену; або 7 8 R і R разом із молекулярним фрагментом, до якого вони приєднані означають від 4- дo 6членне гетероциклічне кільце, яке є необов'язково заміщеним, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену, групи C 1-C3-алкілу-, галоген-C1-C3-алкілу- або C1C3-алкокси-; 9 10 10 R представляє собою групу, вибрану із: метилу-, гідрокси-C1-C2-алкілу-, -N(R )R , -C1-C210 10 алкіл-N(R )R ; 10 R представляє собою атом водню або метильну- групу; і Q представляє собою CH; або їх таутомер, N-оксид, гідрат, сольват, або сіль, або їх суміш. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I) 24 UA 112096 C2 3 R 4 N N N H N 2 R R R 1 5 R (I) де: 1 R представляє собою H N * O 5 H R 9 6 R де * означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; 2 R представляє собою 5a R * Q 5b R 10 15 де * означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; 3 R представляє собою атом водню; 4 R представляє собою атом водню; 5 R представляє собою атом водню; 5a R представляє собою групу, вибрану із: C1-C2-алкокси-, галоген-C1-C2-алкокси-; 5b R представляє собою групу, вибрану із: 8 8 7 7 8 7 -C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R , -N(R )C(=O)OR , R -S(=O)2-; 6 R представляє собою * F групу; 20 25 30 де * означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; 7 R представляє собою C1-C3-алкільну- або циклопропільну- групу; 8 R представляє собою атом водню або C1-C6-алкільну- або C3-C6-циклоалкільну- групу, де зазначена C1-C6-алкільна- або C3-C6-циклоалкільна- група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, за допомогою атома галогену; або 7 8 R і R разом із молекулярним фрагментом, до якого вони приєднані означають від 4- дo 6членне гетероциклічне кільце, яке є необов'язково заміщеним, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену, групи C 1-C3-алкілу-, галоген-C1-C3-алкілу- або C1C3-алкокси-; 9 R представляє собою групу, вибрану із: метилу-, гідрокси-метилу-, -NH2; і Q представляє собою CH; або їх таутомер, N-оксид, гідрат, сольват, або сіль, або їх суміш. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 25 UA 112096 C2 3 R 4 N N N H N 2 R R R 1 5 R (I) де: 1 R представляє собою H N * O 5 H R 9 6 R де * означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; 2 R представляє собою 5a R * Q 5b R 10 15 де * означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; 3 R представляє собою атом водню; 4 R представляє собою атом водню; 5 R представляє собою атом водню; 5a R представляє собою групу, вибрану із: C1-C4-алкокси-, галоген-C1-C4-алкокси-, C1-C4алкілу; 5b R представляє собою групу, вибрану із: 8 8 7 -C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R ; 6 R представляє собою * F групу; 20 25 30 35 де * означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; де зазначена група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену або метильної- групи; 7 R представляє собою C1-C3-алкільну- групу; 8 R представляє собою атом водню або C1-C3-алкільну- групу; де зазначена C1-C3-алкільна- група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, за допомогою атома галогену; або 7 8 R і R разом із молекулярним фрагментом, до якого вони приєднані означають від 4- дo 6членне гетероциклічне кільце, яке є необов'язково заміщеним, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену; 9 10 10 R представляє собою групу, вибрану із: C1-C3-алкілу-, гідрокси-C1-C3-алкілу-, -N(R )R , -C110 10 C2-алкіл-N(R )R ; 10 R представляє собою атом водню або метильну- групу; і Q представляє собою CH або N; або їх таутомер, N-оксид, гідрат, сольват, або сіль, або їх суміш. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I) 26 UA 112096 C2 3 R 4 N N N H N 2 R R R 1 5 R (I) де: 1 R представляє собою H N * H 9 6 R O 5 R де * означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; 2 R представляє собою * 5a R Q 5b R 10 15 де * означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; 3 R представляє собою атом водню; 4 R представляє собою атом водню; 5 R представляє собою атом водню; 5a R представляє собою групу, вибрану із: C1-C4-алкокси-, галоген-C1-C4-алкокси-, C1-C4алкілу; 5b 7 8 R представляє собою -N(R )C(=O)OR групу; 6 R представляє собою * F групу; 20 25 де * означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; де зазначена група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену або метильної- групи; 7 8 R і R разом із молекулярним фрагментом, до якого вони приєднані означають від 4- дo 6членне гетероциклічне кільце; 9 10 10 R представляє собою групу, вибрану із: метилу-, гідрокси-C1-C2-алкілу-, -NH2, -N(R )R , 10 10 C1-C2-алкіл-N(R )R ; 10 R представляє собою атом водню або метильну- групу; і Q представляє собою CH або N; або їх таутомер, N-оксид, гідрат, сольват, або сіль, або їх суміш. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I) 3 R 4 H N 2 R N R N N R 1 5 R 30 (I) де: 27 UA 112096 C2 1 R представляє собою H N * H R 9 6 R O де * означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; 2 R представляє собою * 5a R Q 5b R 5 10 де * означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; 3 R представляє собою атом водню; 4 R представляє собою атом водню; 5 R представляє собою атом водню; 5a R представляє собою групу, вибрану із: C1-C4-алкокси-, галоген-C1-C4-алкокси-, C1-C4алкілу; 5b 7 R представляє собою R -S(=O)2- групу; 6 R представляє собою * F групу; 15 20 25 де * означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; де зазначена група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену або метильної- групи; 7 R представляє собою C1-C3-алкільну- групу; 8 R представляє собою атом водню або C1-C6-алкільну- або C3-C6-циклоалкільну- групу, де зазначена C1-C6-алкільна- або C3-C6-циклоалкільна- група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, за допомогою атома галогену; 9 10 10 R представляє собою групу, вибрану із: метилу-, гідрокси-C1-C2-алкілу-, -NH2, -N(R )R , 10 10 C1-C2-алкіл-N(R )R ; 10 R представляє собою атом водню або метильну- групу; і Q представляє собою CH або N; або їх таутомер, N-оксид, гідрат, сольват, або сіль, або їх суміш. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I) 3 R 4 N N N H N 2 R R R 1 5 R (I) де: 1 R представляє собою 30 * H N O H R 9 6 R 28