Фармацевтичні композиції 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1н)-ону, їх тверді форми і способи їх застосування

Реферат: Винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить ефективну кількість 7-(6-(2гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразпн-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі, ізотополога, O-дезметилового метаболіту або твердої форми, приблизно 0,1-5 % мас. стеаринової кислоти і приблизно 40-60 % мас. моногідрату лактози. UA 114496 C2 (12) UA 114496 C2 UA 114496 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ОПИС Дана заявка запитує пріоритет попередньої заявки на патент США № 61/566109, яка подана 2 грудня 2011 р., попередньої заявки на патент США № 61/647288, яка подана 15 травня 2012 р., попередньої заявки на патент США № 61/653439, яка подана 31 травня 2012 р., і попередньої заявки на патент США № 61/670, яка подана 11 липня 2012 р., повний зміст кожної із яких включено у дану заявку за допомогою посилання. 1. ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ У даному описі представлені композиції 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]-піразин-2(1Н)-ону, їх тверда форма, їх ізотопологи і способи їх застосування для лікування захворювання, розладу або стану. 2. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Зв'язок між аномальним фосфорилуванням білка і причиною або наслідками захворювань відома вже більше 20 років. Відповідно, протеїнкінази стали дуже важливою групою мішеньорієнтованих препаратів. Див. Cohen, Nature, 1:309-315 (2002). Різні інгібітори протеїнкіназ застосовують у клінічній практиці для лікування множини захворювань, таких як рак, хронічні запальні захворювання, діабет і удар. Див. Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001), Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005). Розкриття складності шляхів протеїнкіназ і складності взаємин і взаємодій усередині і між різними протеїнкіназами і кіназними шляхами підкреслює важливість розробки фармацевтичних агентів, здатних діяти як модулятори, регулятори або інгібітори протеїнкіназ, які виявляють сприятливу дію на множину кіназ або множину кіназних шляхів. Отже, залишається необхідність у нових модуляторах кінази. Білок, який називається mTOR (мішень рапаміцину у клітинах), також відомий як FRAP, RAFTI або RAPT1, являє собою протеїнкіназу Ser/Thr, споріднену ліпідкіназам сімейства фосфоїнозитид-3-кінази (PI3K). Він функціонує як рецептор мітогену, енергії і вмісту поживних речовин і є центральним контролером росту клітин. Було показано, що mTOR є одним із найбільш важливих білків у шляху mTOR/PI3K/Akt, який регулює ріст і проліферацію клітин. Georgakis and Younes, Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1):131-140 (2006). mTOR існує у двох комплексах, комплекс 1 мішені рапаміцину в клітинах ссавців (mTORС1), який утворює комплекси із раптором, і комплекс 2 мішені рапаміцину в клітинах ссавців (mTORС2), який утворює комплекси із риктором. Хоча mTORС1 є чутливим до аналогів рапаміцину (таких як темзиролімус або еверолімус), mTORС2 є значною мірою нечутливим до рапамицину (Kim et al., Cell 110(2):163-175 (2002); Sarbassov et al., Science 307:1098-1101 (2005)). Кілька інгібіторів mTOR були або оцінюються в клінічних випробуваннях для лікування раку. Наприклад, темзиролімус схвалений для застосування при нирковоклітинному раку в 2007 р., і сиролімус схвалений в 1999 р. для профілактики відторгнення трансплантата нирки. Еверолімус схвалений в 2009 р. для пацієнтів із нирковоклітинним раком, у яких спостерігався прогрес на тлі інгібіторів рецептора фактора росту ендотелія судин, в 2010 р. для субепендимальної гігантоклітинної астроцитоми (SEGA), зв'язаної із туберозним склерозом (TS) у пацієнтів, які вимагали терапії, але не були кандидатами для хірургічного видалення, і в 2011 р. для прогресуючих нейроендокринних пухлин підшлункової залози (PNET) у пацієнтів із неоперабельною, місцевопоширеною або метастатичною хворобою. Цікавий, але обмежений клінічний успіх цих mTORС1 сполук демонструє користь інгібіторів mTOR при лікуванні раку і відторгнення трансплантата, і підвищений потенціал для сполук із mTORС1 і mTORС2 інгібуючою дією. Отримання і вибір твердої форми фармацевтичної сполуки є складним, враховуючи, що зміна твердої форми може впл-иути на множину фізичних і хімічних властивостей сполуки, що може, у свою чергу, визначити недоліки і користь при обробці, складанні, стабільності і біодоступності сполуки. Потенційні фармацевтичні тверді форми включають кристалічні тверді форми і аморфні тверді форми. Аморфна тверда форма характеризується відсутністю довгої структурної впорядкованості, у той час як кристалічна тверда форма характеризується структурною періодичністю. Бажаний клас фармацевтичних твердих речовин залежить від конкретного застосування; аморфну тверду речовину іноді вибирають на основі, наприклад, поліпшеного профілю розчинення, у той час як кристалічна тверда речовина може бути бажаною завдяки таким властивостям, як фізична або хімічна стабільність. Див. Vippagunta et al., Adv. Drug. Deliv. Rev., 48:3-26 (2001); Yu, Adv. Drug. Deliv. Rev., 48:27-42 (2001). Будучи кристалічними або аморфними, потенційні тверді форми фармацевтичної сполуки можуть включати однокомпонентні тверді речовини. Однокомпонентна тверда речовина містить в основному фармацевтичну сполуку при відсутності інших сполук. Різноманітність 1 UA 114496 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 однокомпонентних кристалічних матеріалів може потенційно збільшуватися, наприклад, завдяки феномену поліморфізму, де множина тривимірних структур існує для однієї фармацевтичної сполуки. Див. Byrn et al., Solid State Chemistry of Drugs, SSCI, West Lafayette (1999). Важливість поліморфів у фармацевтичних препаратах була підкреслена у випадку ритонавіру, інгібітору ВІЛ-протеази, який складений у вигляді м'яких желатинових капсул. Через приблизно два роки після того, як продукт випущений, непередбачуване осадження нового, менш розчинного поліморфа в композиції викликало необхідність видалення продукту із ринку доти, доки не буде розроблена більш придатна композиція. Див. Chemburkar et al., Org. Process Res. Dev., 4:413417 (2000). Причому неможливо передбачити заздалегідь, чи існують кристалічні форми сполуки, не кажучи вже про те, як успішно їх отримати (див., наприклад, Braga and Grepioni, 2005, "Making crystals from crystals: a green route to crystal engineering and polymorphism," Chem. Commun.:3635-3645 (у тому, що стосується інжинірингу кристалів, якщо інструкції є не дуже точними і/або, якщо інші зовнішні фактори впливають на процес, результат може бути непередбачуваним); Jones et al., 2006, Pharmaceutical Cocrystals: An Emerging Approach to Physical Property Enhancement," MRS Bulletin 57:875-879 (у даний час, по суті, неможливо шляхом обчислень передбачити кількість отримуваних поліморфів навіть для найпростіших молекул); Price, 2004, "The computational prediction of pharmaceutical crystal structures and polymorphism" Advanced Drug Delivery Reviews 56:301-319 ("Price"); і Bernstein, 2004, "Crystal Structure Prediction and Polymorphism" ACA Transactions 39:14-23 (необхідно вивчити і зробити ще дуже багато чого до того, як хто-небудь зможе заявити із певним ступенем упевненості про можливість передбачити кристалічну структуру, не говорячи вже про поліморфні форми)). Отримання твердих форм є вкрай важливим для розробки безпечної, ефективної, стабільної і продаваної фармацевтичної сполуки. Цитування або ідентифікація будь-яких посилань у даному описі не повинно розглядатися як визнання того, що ці посилання є відомим рівнем техніки для даного опису. 3. СУТЬ ВИНАХОДУ У даному описі представлені композиції 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]-піразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі, ізотополога, метаболіту або його твердої форми. В одному варіанті тверда форма є кристалічною. В іншому варіанті тверда форма є однокомпонентною кристалічною формою 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону. У ще одному варіанті тверда форма є кристалічною формою A 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]-піразин-2(1Н)-ону. У ще одному варіанті тверда форма є гідратом. У ще одному варіанті тверда форма є гідратом форми B 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону. У ще одному варіанті тверда форма є безводною. У ще одному варіанті тверда форма є безводною формою C 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону. У ще одному варіанті тверда форма є сольватом. У ще одному варіанті тверда форма є метанольним сольватом форми D 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]-піразин-2(1Н)-ону. У ще одному варіанті твердою формою є пінаколовий співкристал 7-(6-(2-гідроксипропан-2іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідро-піразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону. 13 14 2 В іншому варіанті ізотополог збагачений C, C і/або H. Не будучи обмеженими якою-небудь конкретною теорією, представлена тут тверда форма має конкретні кращі фізичні і/або хімічні властивості, які роблять її корисною, наприклад, для виробництва, обробки, складання і/або зберігання, одночасно маючи особливо переважні біологічні властивості, такі як, наприклад, біодоступність і/або біологічна активність. Також представлені фармацевтичні композиції, які містять 7-(6-(2-гідроксипропан-2іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідро-піразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он або його фармацевтичноприйнятну сіль, ізотополог, метаболіт або його тверду форму, і один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів. В одному варіанті фармацевтична композиція містить тверду форму 7-(6-(2-гідроксипропан2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідро-піразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону і один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів. 2 UA 114496 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В одному варіанті фармацевтична композиція містить форму A 7-(6-(2-гідроксипропан-2іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідро-піразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону і один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів. В одному варіанті фармацевтична композиція містить форму B 7-(6-(2-гідроксипропан-2іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідро-піразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону і один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів. В одному варіанті фармацевтична композиція містить форму C 7-(6-(2-гідроксипропан-2іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідро-піразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону і один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів. В одному варіанті фармацевтична композиція містить форму D 7-(6-(2-гідроксипропан-2іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідро-піразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону і один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів. В одному варіанті фармацевтична композиція містить пінаколовий співкристал 7-(6-(2гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метокси-циклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1Н)-ону і один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів. В іншому варіанті фармацевтична композиція містить ізотополог 7-(6-(2-гідроксипропан-2іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідро-піразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону і один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів. В одному варіанті ізотополог 13 14 2 збагачений C, C і/або H. Додатково представлені ізотопологи самого 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]-піразин-2(1Н)-ону, включаючи 13 14 2 ізотопологи, збагачені C, C і/або H, включаючи представлені тут. Додатково представлені способи лікування або профілактики захворювання, розладу або стану у пацієнта, які включають введення пацієнту терапевтично ефективної кількості композиції 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі, ізотополога, метаболіту або його твердої форми. У певних варіантах захворюванням, розладом або станом є рак, запальні стани, імунологічні стани, нейродегенеративні захворювання, діабет, ожиріння, неврологічні розлади, вікові розлади і/або серцево-судинні стани і/або стани, які лікують або запобігають інгібуванням кіназного шляху. В одному варіанті кіназним шляхом є шлях mTOR/PI3K/Akt. У даному описі представлені способи лікування або профілактики захворювання, розладу або стану у пацієнта, які включають інгібування кіназного шляху у зазначеного пацієнта за допомогою метаболіту 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигідро-піразино[2,3-b]-піразин-2(1Н)-ону. У певних варіантах метаболітом є O-дезметиловий метаболіт (який має назву 1-((1r,4r)-4-гідроксициклогексил)-7-(6(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідро-піразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он). У певних варіантах захворюванням, розладом або станом є рак, запальні стани, імунологічні стани, нейродегенеративні захворювання, діабет, ожиріння, неврологічні розлади, вікові розлади і/або серцево-судинні розлади і/або стани, які лікують або запобігають інгібуванням кіназного шляху. В одному варіанті кіназним шляхом є шлях mTOR/PI3K/Akt. Представлені також способи лікування або профілактики захворювання, розладу або стану у пацієнта, які включають введення ефективної кількості сполуки, яка дає метаболіт 7-(6-(2гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1Н)-ону при введенні зазначеному пацієнту. У певних варіантах метаболітом є Oдезметиловий метаболіт (який має назву 1-((1r,4r)-4-гідроксициклогексил)-7-(6-(2гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он). У певних варіантах захворюванням, розладом або станом є рак, запальні стани, імунологічні стани, нейродегенеративні захворювання, діабет, ожиріння, неврологічні розлади, вікові розлади і/або серцево-судинні розлади і/або стани, які лікують або запобігають інгібуванням кіназного шляху. В одному варіанті кіназним шляхом є шлях mTOR/PI3K/Akt. В одному варіанті спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості форми A 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону. В одному варіанті спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості форми B 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону. В одному варіанті спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості форми C 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону. 3 UA 114496 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В одному варіанті спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості форми D 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону. В одному варіанті спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості пінаколового співкристала 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]-піразин-2(1Н)-ону. В іншому варіанті спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості ізотополога 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,413 14 дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону. В одному варіанті ізотополог збагачений C, C і/або 2 H. Додатково представлені способи лікування або профілактики проліферативного захворювання у пацієнта, які включають введення пацієнту терапевтично ефективної кількості композиції 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]-піразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі, ізотополога, метаболіту або його твердої форми. В одному варіанті спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості форми A 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону. В одному варіанті спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості форми B 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону. В одному варіанті спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості форми C 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону. В одному варіанті спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості форми D 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону. В одному варіанті спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості пінаколового співкристала 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]-піразин-2(1Н)-ону. В іншому варіанті спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості ізотополога 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,413 14 дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону. В одному варіанті ізотополог збагачений C, C і/або 2 H. Також представлені способи лікування або профілактики mTOR-опосередкованого захворювання у пацієнта, які включають введення пацієнту терапевтично ефективної кількості композиції 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]-піразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі, ізотополога, метаболіту або його твердої форми. В одному варіанті спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості форми A 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону. В одному варіанті спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості форми B 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону. В одному варіанті спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості форми C 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону. В одному варіанті спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості форми D 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону. В одному варіанті спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості пінаколового співкристала 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]-піразин-2(1Н)-ону. В іншому варіанті спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості ізотополога 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,413 14 дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону. В одному варіанті ізотополог збагачений C, C і/або 2 H. Також представлені способи інгібування росту клітини, які включають контакт клітини із композицією 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4 4 UA 114496 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі, ізотополога, метаболіту або його твердої форми. В одному варіанті спосіб включає контакт клітини із формою A 7-(6-(2-гідроксипропан-2іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідро-піразино[2,3-b]піразин-2(1H)-ону. В одному варіанті спосіб включає контакт клітини із формою B 7-(6-(2-гідроксипропан-2іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідро-піразино[2,3-b]піразин-2(1H)-ону. В одному варіанті спосіб включає контакт клітини із формою C 7-(6-(2-гідроксипропан-2іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідро-піразино[2,3-b]піразин-2(1H)-ону. В одному варіанті спосіб включає контакт клітини із формою D 7-(6-(2-гідроксипропан-2іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідро-піразино[2,3-b]піразин-2(1H)-ону. В одному варіанті спосіб включає контакт клітини із пінаколовим співкристалом 7-(6-(2гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метокси-циклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1Н)-ону. В іншому варіанті спосіб включає контакт клітини із ізотопологом 7-(6-(2-гідроксипропан-2іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідро-піразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону. В 13 14 2 одному варіанті ізотополог збагачений C, C і/або H. Також представлені способи модулювання активності TОR-кінази, які включають контакт TОR-кінази із композицією 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]-піразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі, ізотополога, метаболіту або його твердої форми. В одному варіанті спосіб включає контакт TОR-кінази із формою A 7-(6-(2-гідроксипропан-2іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідро-піразино[2,3-b]піразин-2(1H)-ону. В одному варіанті спосіб включає контакт TОR-кінази із формою B 7-(6-(2-гідроксипропан-2іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідро-піразино[2,3-b]піразин-2(1H)-ону. В одному варіанті спосіб включає контакт TОR-кінази із формою C 7-(6-(2-гідроксипропан-2іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідро-піразино[2,3-b]піразин-2(1H)-ону. В одному варіанті спосіб включає контакт TОR-кінази із формою D 7-(6-(2-гідроксипропан-2іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідро-піразино[2,3-b]піразин-2(1H)-ону. В одному варіанті спосіб включає контакт TОR-кінази із пінаколовим співкристалом 7-(6-(2гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метокси-циклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1Н)-ону. В іншому варіанті спосіб включає контакт TОR-кінази із ізотопологом 7-(6-(2-гідроксипропан2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-ди-гідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону. 13 14 2 В одному варіанті ізотополог збагачений C, C і/або H. Також представлені способи лікування або профілактики солідної пухлини, неходжкінської лімфоми або множинної мієломи, які включають введення ефективної кількості композиції 7-(6(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1Н)-ону, ізотополога, метаболіту або його фармацевтично прийнятної солі або його твердої форми пацієнту, який має солідну пухлину, неходжкінську лімфому або множинну мієлому. В одному варіанті спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості форми A 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону. В одному варіанті спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості форми B 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону. В одному варіанті спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості форми C 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону. В одному варіанті спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості форми D 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону. В одному варіанті спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості пінаколового співкристала 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]-піразин-2(1Н)-ону. В іншому варіанті спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості ізотополога 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,413 14 дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону. В одному варіанті ізотополог збагачений C, C і/або 2 H. 5 UA 114496 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У певних варіантах представлені способи досягнення згідно із Критеріями оцінки відповіді солідних пухлин на терапію (RECIST 1.1) повної відповіді, часткової відповіді або стабілізації захворювання, поліпшення стану відповідно Міжнародним експертним критеріям (МЕК) для НХЛ (неходжкінської лімфоми), Міжнародним єдиним критеріям відповіді при множинній мієломі (IURC), оцінці загального стану за шкалою Східної кооперативної онкологічної групи (СКОГ) або Робочої групи оцінки відповіді в нейроонкології (ОВНО) для GBM, які включають введення ефективної кількості композиції 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]-піразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі, ізотополога, метаболіту або його твердої форми пацієнту, який має солідну пухлину, неходжкінську лімфому або множинну мієлому. В одному варіанті спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості форми A 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону. В одному варіанті спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості форми B 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону. В одному варіанті спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості форми C 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону. В одному варіанті спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості форми D 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону. В одному варіанті спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості пінаколового співкристала 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]-піразин-2(1Н)-ону. В іншому варіанті спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості ізотополога 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,413 14 дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону. В одному варіанті ізотополог збагачений C, C і/або 2 H. У певному варіанті представлені способи отримання форми A 7-(6-(2-гідроксипропан-2іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідро-піразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону, які включають розчинення аморфного 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигідро-піразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону в толуолі, МТБЕ (метил-третбутиловому ефірі), ДІПЕ (діізопропіловому ефірі), ТГФ (тетрагідрофурані), ДМЕ (диметоксіетані), IРАc (ізопропілацетаті), EtОАc (етилацетаті), МІБК (метилізобутилкетоні), ацетоні, ІПС (ізопропіловому спирті), етанолі, АЦН (ацетонітрилі), нітрометані або ІПС:воді (95:5) і випарювання отриманого розчину при кімнатній температурі. У певних варіантах представлені способи отримання форми A 7-(6-(2-гідроксипропан-2іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідро-піразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону, які включають розчинення 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигідро-піразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону в суміші БГТ (бутильованого гідрокситолуолу), ІПС і води, нагрівання і наступне охолодження до кімнатної температури. У певних варіантах представлені способи отримання форми A 7-(6-(2-гідроксипропан-2іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідро-піразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону, які включають розчинення 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигідро-піразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону в суміші БГТ і MeОАc (метилацетату), нагрівання, охолодження до кімнатної температури, дистиляцію у вакуумі і контакт із н-гептаном. У певних варіантах представлені способи отримання форми B 7-(6-(2-гідроксипропан-2іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідро-піразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону, які включають розчинення 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигідро-піразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону в суміші БГТ, ІПС і води, нагрівання суміші і додавання води, охолодження суміші, збір фільтрацією, промивання ІПС і водою і сушіння. У певних варіантах цей спосіб також включає додавання невеликої кількості форми B у воді до суміші 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону в БГТ, ІПС і воді. У певних варіантах представлені способи отримання форми C 7-(6-(2-гідроксипропан-2іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідро-піразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону, які включають розчинення 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигідро-піразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону в суміші БГТ, МеОН, 6 UA 114496 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 дистиляцію для видалення МеОН, іншу дистиляцію із ІПС, охолодження суміші, збір фільтрацією, промивання ІПС і сушіння. У певних варіантах представлені способи отримання форми D 7-(6-(2-гідроксипропан-2іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідро-піразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону, які включають розчинення 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигідро-піразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону в суміші БГТ в МеОН, нагрівання, потім охолодження при перемішуванні, збір фільтрацією, промивання і сушіння. У певних варіантах представлені способи отримання пінаколового співкристала 7-(6-(2гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метокси-циклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1Н)-ону, які включають смешування 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1((транс)-4-метокси-циклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону із пінаколом у розчині, нагрівання до розчинення твердих речовин, дистиляцію зазначеного розчину і засівання пінаколовим співкристалом 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]-піразин-2(1Н)-ону. У певних варіантах представлені способи отримання композиції, які включають: (i) зважування бажаної кількості 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]-піразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі, ізотополога, метаболіту або його твердої форми і бажаної кількості наповнювачів; (ii) змішування або складання 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі, ізотополога, метаболіту або його твердої форми і наповнювачів; (iii) пропускання суміші 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі, ізотополога, метаболіту або його твердої форми і наповнювачів через сито; (iv) змішування або складання 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4дигідро-піразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі, ізотополога, метаболіту або його твердої форми і наповнювачів; (v) зважування бажаної кількості змащувальних агентів; (vi) пропускання зв’язувальних агентів через сито; (vii) змішування або складання 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі, ізотополога, метаболіту або його твердої форми, наповнювачів і змащувальних агентів; (viii) пресування суміші 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі, ізотополога, метаболіту або його твердої форми, наповнювачів і змащувальних агентів і (ix) нанесення покриття на пресовану суміш 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигідро-піразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі, ізотополога, метаболіту або його твердої форми, наповнювачів і змащувальних агентів. У певних варіантах представлені способи отримання зазначеної тут композиції, які включають: (i) зважування бажаної кількості 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)4-метоксициклогексил)-3,4-дигідро-піразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі, ізотополога, метаболіту або його твердої форми й бажаної кількості наповнювачів; (ii) пропускання наповнювачів через сито; (iii) змішування або складання 7-(6-(2гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метокси-циклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі, ізотополога, метаболіту або його твердої форми і наповнювачів; (iv) пропускання суміші 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі, ізотополога, метаболіту або його твердої форми і наповнювачів через сито; (v) змішування або складання 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідро-піразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі, ізотополога, метаболіту або його твердої форми і наповнювачів; (vi) зважування бажаної кількості змащувальних агентів; (vii) пропускання змащувальних агентів через сито; (viii) змішування або складання 7-(6-(2-гідроксипропан-2іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі, ізотополога, метаболіту або його твердої форми, наповнювачів і змащувальних агентів; (ix) пресування суміші 7-(6-(2-гідроксипропан-2іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі, ізотополога, метаболіту або його твердої форми, наповнювачів і змащувальних агентів; і (x) нанесення покриття на пресовану суміш 7-(6-(2гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідро-піразино[2,3 7 UA 114496 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 b]піразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі, ізотополога, метаболіту або його твердої форми, наповнювачів і змащувальних агентів. 4. КОРОТКИЙ ОПИС МАЛЮНКІВ На фіг. 1 зображена рентгенівська порошкова дифрактограма форми A 7-(6-(2гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-ди-гідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-ону. На фіг. 2 зображені фотографії поляризаційної мікроскопії форми A 7-(6-(2-гідроксипропан-2іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-ди-гідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-ону. На фіг. 3 зображена термогравіметрична термограма (верх) і термограма диференціальної сканувальної калориметрії (низ) форми A 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]-піразин-2(1Н)-ону. На фіг. 4 зображені кінетичні (верх) і ізотермічні (низ) DVS криві форми A 7-(6-(2гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-ону. На фіг. 5 зображені профілі розчинення 20 мг таблеток форми A 7-(6-(2-гідроксипропан-2іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідро-піразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону (серцевина vs покриття). На фіг. 6 зображена термограма диференціальної сканувальної калориметрії (ДСК) пінаколового співкристала 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону. На фіг. 7 зображена рентгенівська порошкова дифрактограма пінаколового співкристала 7(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метокси-циклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-ону. На фіг. 8 представлені профілі концентрації плазми у здорових дорослих чоловіків, яким уводили одноразову 20 мг дозу сполуки A. На фіг. 9 зображена рентгенівська порошкова дифрактограма форми B 7-(6-(2гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-ди-гідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-ону. На фіг. 10 зображена термограма диференціальної сканувальної калориметрії (ДСК) форми B 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-ону. На фіг. 11 зображена рентгенівська порошкова дифрактограма форми C 7-(6-(2гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-ону. На фіг. 12 зображена термограма диференціальної сканувальної калориметрії (ДСК) форми C 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-ону. На фіг. 13 зображена термограма диференціальної сканувальної калориметрії (ДСК) форми D 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-ону. На фіг. 14 зображена рентгенівська порошкова дифрактограма форми D 7-(6-(2гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-ону. 5. ДОКЛАДНИЙ ОПИС 5.1 ВИЗНАЧЕННЯ Для того, щоб краще розуміти представлений тут опис, деякі терміни визначені нижче. Загалом, застосовувана тут номенклатура і описані тут лабораторні методики в органічній хімії, медичній хімії і фармакології добре відомі фахівцям і застосовуються в даній галузі техніки. Якщо не зазначене інше, усі технічні і наукові терміни, застосовувані тут, у загальному мають те ж значення, яке широко застосовується фахівцями в галузі техніки, до якої належить опис. Необхідно зазначити, що, якщо є розбіжність між зображеною структурою і найменуванням, зазначеним для даної структури, зображена структура є більш вагомою. Крім того, якщо стереохімія структури або частини структури не зазначена, наприклад, жирними або пунктирними лініями, структура або частина структури повинні розглядатися як усі його стереоізомери, які охоплюються. Термін "сполука A" стосується 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону, який також має хімічні назви 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((1r,4r)-4-метоксициклогексил)-3,4 8 UA 114496 C2 дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он і 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((1R*,4R*)-4метоксициклогексил)-3,4-ди-гідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он, який має наступну структуру: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 включаючи його фармацевтично прийнятні солі, ізотопологи, тверді форми і його метаболіти. Сполука A може бути отримана методами, описаними в публікаціях заявок на патент США №№ 2010/0216781 і 2011/0137028, опис кожної з них включено в даний опис за допомогою посилання у всій своїй повноті. Сполука A також може бути синтезована іншими способами, очевидними фахівцям у даній галузі техніки на основі представленого опису. Термін "пацієнт" стосується тварини, включаючи, але не обмежуючись ними, приматів (наприклад, людину), корову, свиню, вівцю, козу, коня, собаку, кішку, кролика, щура або мишу. Терміни "суб'єкт" і "пацієнт" застосовують тут взаємозамінно при посиланнях, наприклад, на ссавця-суб'єкта, такого як людиноподібний суб'єкт, в одному варіанті людина. В одному варіанті пацієнт має або підданий захворюванню, розладу або стану, зазначеному тут. Термін "лікувати", "лікування" або "обробка" означає полегшення, повне або часткове, захворювання, розладу або стану, описаного тут, або одного або більше симптомів, пов'язаних із захворюванням, розладом або станом, зазначеним тут, або уповільнення, або зупинка подальшого розвитку або погіршення захворювання, розладу або стану, або одного або більше симптомів, пов'язаних із захворюванням або станом. Термін "запобігати", "профілактика" або "запобігання" означає запобігання настання, повернення або поширення захворювання, розладу або стану, або одного або більше симптомів, пов'язаних із захворюванням, розладом або станом у пацієнта, який має ризик розвитку захворювання, розладу або стану. Термін "ефективна кількість" або "терапевтично ефективна кількість" стосується, в одному варіанті, кількості сполуки A, здатної полегшити, повністю або частково, один або більше симптомів, пов'язаних із захворюванням, розладом або станом, зазначеним тут, або сповільнити або зупинити подальший розвиток або погіршення одного або більше симптомів захворювання, розладу або стану; в іншому варіанті кількості, здатній запобігати або бути профілактикою захворювання, розладу або стану у пацієнта, який має ризик розвитку захворювання, розладу або стану, такого як рак, запальні стани, імунологічні стани, нейродегенеративні захворювання, діабет, ожиріння, неврологічні захворювання, вікові захворювання і/або серцево-судинні стани, і/або захворювання, розлади і стани, які лікують або запобігають інгібуванням кіназного шляху, наприклад, mTOR/PI3K/Akt шляху. В одному варіанті ефективною кількістю сполуки є кількість, яка інгібує кіназу у клітині, наприклад, in vitro або in vivo. В одному варіанті кіназою є TОR-кіназа. У певних варіантах ефективна кількість сполуки інгібує кіназу у клітині на близько 10 %, близько 20 %, близько 30 %, близько 40 %, близько 50 %, близько 60 %, близько 70 %, близько 80 %, близько 90 % або близько 99 %, у порівнянні із активністю кінази в неопрацьованих клітинах. В одному варіанті "ефективна кількість" стосується кількості сполуки A, яка здатна полегшити, повністю або частково, симптоми, пов'язані із солідною пухлиною (наприклад, із нейроендокринною пухлиною, недрібноклітинним раком легенів, мультиформною гліобластомою, печінково-клітинною карциномою, раком молочної залози, раком товстої і ободової кишки, раком слинних залоз, раком підшлункової залози, аденокістозним раком, раком надниркової залози, раком стравоходу, раком нирок, лейоміосаркомою або парагангліомою, включаючи розповсюджені солідні пухлини), неходжкінською лімфомою або множинною мієломою, або сповільнити або зупинити подальший розвиток або погіршення цих симптомів, або лікувати, або запобігти утворенню солідної пухлини (наприклад, нейроендокринної пухлини, недрібноклітинного раку легенів, мультиформної гліобластоми, печінково-клітинної карциноми, раку молочної залози, раку товстої і ободової кишки, раку слинних залоз, раку підшлункової залози, аденокістозного раку, раку надниркової залози, раку стравоходу, раку нирок, лейоміосаркоми або парагангліоми), неходжкінської лімфоми або множинної мієломи у пацієнта, який має ризик утворення солідної пухлини, неходжкінської лімфоми або множинної мієломи. Як очевидно фахівцеві в даній галузі техніки, 9 UA 114496 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 очікується, що ефективна кількість описаної тут сполуки може варіюватися залежно від показання, яке лікують, наприклад, ефективна кількість сполуки, швидше за все, буде різною для лікування пацієнтів, які страждають або піддані ризику виникнення запальних станів, і для лікування пацієнтів, які страждають або піддані ризику виникнення іншого розладу, наприклад, представленого тут розладу. У випадку солідної пухлини (наприклад, нейроендокринної пухлини, недрібноклітинного раку легенів, мультиформної гліобластоми, печінково-клітинної карциноми, раку молочної залози, раку товстої і ободової кишки, раку слинних залоз, раку підшлункової залози, аденокістозного раку, раку надниркової залози, раку стравоходу, раку нирок, лейоміосаркоми або парагангліоми, включаючи розповсюджені солідні пухлини), неходжкінської лімфоми або множинної мієломи, інгібування може оцінюватися через інгібування або уповільнення розвитку захворювання, інгібування росту пухлини, зниження або регресію первинної і/або вторинної пухлини (пухлин), полегшення пов'язаних із пухлиною симптомів, поліпшення якості життя, інгібування факторів, які виділяються пухлиною, (включаючи гормони, які виділяються пухлиною, такі, які беруть участь у карциноїдному синдромі), зниження маркера ендокринного гормону (наприклад, хромограніну, гастрину, серотоніну і/або глюкагону), уповільнене виникнення або поновлення первинних або вторинних пухлин, уповільнений розвиток первинної і/або вторинної пухлин, знижену ймовірність виникнення первинних і/або вторинних пухлин, уповільнену або знижену тяжкість вторинних ефектів захворювання, зупинку росту пухлини і/або регресію пухлини, підвищений час до прогресування захворювання (ЧПЗ), підвищену виживаність без прогресування захворювання (ВБПЗ), підвищену загальну виживаність (ЗВ), серед інших. ЗВ у даному описі означає час від рандомізації до смерті від будь-якої причини, і виміряється у всій популяції, включеної в дослідження. ЧПЗ у даному описі означає час від рандомізації до розвитку досліджуваної пухлини; ЧПЗ не включає смерть. У даному описі ВБПЗ означає час від рандомізації до розвитку або смерті досліджуваної пухлини. В одному варіанті швидкість ВБПЗ розраховується із застосуванням розрахунку по методу Каплан-Майєра. Вищий ступінь, повне інгібування, позначене тут як профілактика або хіміопрофілактика. У цьому контексті термін "профілактика" включає або запобігання настання клінічно доведеної солідної пухлини (наприклад, нейроендокринної пухлини, недрібноклітинного раку легенів, мультиформної гліобластоми, печінково-клітинної карциноми, раку молочної залози, раку товстої і ободової кишки, раку слинних залоз, раку підшлункової залози, аденокістозного раку, раку надниркової залози, раку стравоходу, раку нирок, лейоміосаркоми або парагангліоми, включаючи розповсюджені солідні пухлини), неходжкінської лімфоми або множинної мієломи разом або запобігання настання передклінічно доведеної стадії солідної пухлини (наприклад, нейроендокринної пухлини, недрібноклітинного раку легенів, мультиформної гліобластоми, печінково-клітинної карциноми, раку молочної залози, раку товстої і ободової кишки, раку слинних залоз, раку підшлункової залози, аденокістозного раку, раку надниркової залози, раку стравоходу, раку нирок, лейоміосаркоми або парагангліоми, включаючи розповсюджені солідні пухлини), неходжкінської лімфоми або множинної мієломи. Також цим визначенням охоплюється профілактика перетворення в пухлинні клітини або зупинка або повернення розвитку предпухлинних або пухлинних клітин. Воно включає профілактичне лікування пацієнтів, які перебувають у групі ризику розвитку солідної пухлини (наприклад, нейроендокринної пухлини, недрібноклітинного раку легенів, мультиформної гліобластоми, печінково-клітинної карциноми, раку молочної залози, раку товстої і ободової кишки, раку слинних залоз, раку підшлункової залози, аденокістозного раку, раку надниркової залози, раку стравоходу, раку нирок, лейоміосаркоми або парагангліоми, включаючи розповсюджені солідні пухлини), неходжкінської лімфоми або множинної мієломи. Термін "рак" стосується будь-яких злоякісних новоутворень, які відрізняються проліферацією клітин, які можуть уражувати оточуючі тканини і утворювати метастази в нових місцях тіла. Доброякісні і злоякісні пухлини класифікуються по типу тканини, у якій вони знайдені. Наприклад, фіброми є новоутвореннями грубоволокнистої зв’язувальної тканини, і меланоми являють собою аномальний ріст клітин пігменту (меланіну). Злоякісні пухлини, які виникають в епітеліальній тканині, наприклад, на шкірі, бронхах і шлунка, називають карциномами. Злоякісні утворення в епітеліальній залозистій тканині, які знаходять у молочній залозі, простаті і товстій кишці, відомі як аденокарциноми. Злоякісні розростання зв’язувальної тканини, наприклад, м'язів, хряща, лімфатичної тканини і кісток, називають саркомами. Лімфоми і лейкемії є злоякісними утвореннями, які виникають у лейкоцитах. У процесі утворення метастазів міграція пухлинних клітин в інші області тіла викликає новотворення в областях, віддалених від місця вихідного виникнення. Кісткові тканини є одним із найбільш сприятливих місць утворення метастазів злоякісних пухлин, які становлять близько 30 % усіх випадків раку. 10 UA 114496 C2 5 10 15 20 25 30 Серед злоякісних пухлин, рак легенів, молочної залози, передміхурової залози або подібний найбільше ймовірно дає метастази у кістки. "Прогресуюча солідна пухлина" у даному описі означає солідну пухлину, яка поширилася локально, або дала метастази, або поширилася в іншу частину тіла. У певних варіантах лікування може оцінюватися згідно із Критеріями оцінки відповіді солідних пухлин на терапію (RECIST 1.1) (див. Thereasse P., et al. New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors. J. of the National Cancer Institute; 2000; (92) 205-216, і Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J., et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). European J. Cancer; 2009; (45) 228-247). Загальна реакція для всіх можливих комбінацій реакції пухлини у цільових або не цільових вогнищах ушкодження із або без виникнення нових вогнищ ушкодження представлена нижче: Відносно оцінки цільових вогнищ ушкодження, повна відповідь (ПВ) означає зникнення всіх цільових вогнищ ушкодження, часткова відповідь (ЧВ) означає щонайменше 30 % зниження сумарного найбільшого діаметра цільових вогнищ ушкодження, беручи за основу базовий сумарний найбільший діаметр, прогресування захворювання (ПЗ) означає щонайменше 20 % підвищення сумарного найбільшого діаметра цільових вогнищ ушкодження, беручи за основу найменший сумарний діаметр, записаний із моменту початку лікування або виникнення одного або більше нових вогнищ ушкодження, і стабілізація захворювання (СЗ) означає або відсутність достатнього зменшення до відповідності параметру часткової відповіді, або відсутність достатнього збільшення до відповідності параметру прогресуючого захворювання, беручи за основу найменший сумарний найбільший діаметр із початку лікування. Відносно оцінки цільових вогнищ ушкодження, повна відповідь (ПВ) означає зникнення всіх нецільових вогнищ ушкодження і нормалізацію рівня пухлинного маркера; неповна відповідь/стабілізація захворювання (СЗ) означає життєстійкість одного або більше нецільового ушкодження (ушкоджень) і/або збереження рівня пухлинного маркера вище нормальних меж, і прогресування захворювання (ПЗ) означає виникнення одного або більше нових вогнищ ушкодження і/або безсумнівне прогресування існуючих нецільових вогнищ ушкодження. У певних варіантах лікування лімфоми може оцінюватися відповідно Міжнародним експертним критеріям (МЕК) для неходжкінської лімфоми (НХЛ) (див. Cheson BD, Pfistner B, Juweid, ME, et al. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma. J. Clin. Oncol: 2007: (25) 579-586), із застосуванням визначень реакції і очікуваного результату, представлених нижче: 35 11 UA 114496 C2 Відповідь Визначення ПР Зникнення всіх ознак хвороби ЧР Регресія вимірюваного захворювання і відсутність нових сайтів СЗ Неможливість досягнення ПР/ЧР або ПЗ ПЗ або рецидив захворювання Будь-яке нове вогнище ушкодження або підвищення на ≥50 % від раніше залучених сайтів від нижчої межі Вузлова маса Селезінка, печінка (a) Фдг-авидна або ПЕТ позитивна до лікування; маса будьякого розміру припустима, якщо ПЕТ Не пальпується, негативна; вузлики зникають (b) змінно Фдг-авидна або ПЕТ негативна; регресія до нормального розміру на КТ ≥50 % зниження СРД аж до 6 найбільших домінантних мас; ≥50 % зниження немає збільшення СРД вузликів інших вузликів (для окремого (a) Фдг-авидна або вузлика в ПЕТ позитивна до найбільшому лікування; одна або поперечному більше ПЕТ позитивні діаметрі); немає в раніше залученому збільшення сайті розміру печінки (b) змінно Фдг-авидна або селезінки або ПЕТ негативна; регресія на КТ (a) Фдг-авидна або ПЕТ позитивна до лікування; ПЕТ позитивна в раніше залученому сайті або захворюванні і відсутність нових сайтів КТ або ПЕТ; (b) змінно Фдг-авидна або ПЕТ негативна; немає зміни розміру раніше існуючих вогнищ ушкодження на КТ Виникнення нових вогнищ ушкодження ≥1,5 см по будь-якій осі, ≥50 % підвищення СРД або більш одного вузлика, або ≥50 % ≥50 % підвищення підвищення від найбільшого діаметра нижчої межі в раніше СРД будь-якого із ідентифікованого раніше існуючих вузлика ≥1 см по вогнищ короткій осі. Вогнища ушкодження ушкодження ПЕТ позитивні, якщо Фдгавидна лімфома або ПЕТ позитивна до терапії 12 Кістковий мозок Інфільтрат очищений при повторній біопсії; якщо не визначений морфологією, імуногістохімія повинна бути негативною Незастосовно, якщо позитивний до терапії; повинен бути визначений тип клітин Нове або повторне залучення UA 114496 C2 18 Абревіатури: ПР - повна ремісія; ФДГ - [ F]фтордеоксиглюкоза; ПЕТ - позитронна емісійна томографія; КТ - комп'ютерна томографія; ЧР - часткова ремісія; СРД - сума результату діаметрів; СЗ - стабільне захворювання; ПЗ - прогресуюче захворювання. Кінцева точка Первинна Пацієнти Загальне виживання Усі Виживання без прогресу Усі Визначення Смерть у результаті будь-якої причини Прогресування захворювання або смерть у результаті будьякої причини Початок вимірювання Початок дослідження Початок дослідження Вторинна Виживання без подій Усі Час до прогресу Усі Виживання без захворювання У ПР Тривалість реакції У ПР або ЧР Специфічне до Усі лімфоми виживання Час до наступного Усі лікування Невдале лікування або смерть у результаті будь-якої причини Час до прогресу або смерть у результаті лімфоми Час до загострення або смерть у результаті лімфоми або гострої токсичності лікування Час до загострення або прогресування Час до смерті в результаті лімфоми Час до нового лікування Початок дослідження Початок дослідження Документація по реакції Документація по реакції Початок дослідження Кінець первинного лікування 5 10 Абревіатури: ПР - повна ремісія; ЧР - часткова ремісія. В одному варіанті кінцевою точкою для лімфоми є доказ клінічної користі. Клінічна користь може відображувати поліпшення якості життя або зниження симптомів у пацієнта, потреби при переливанні, частих інфекцій або інших параметрів. Час до повторної появи або розвитку пов'язаних із лімфомою симптомів також може застосовуватися як кінцева точка. У певних варіантах лікування множинної мієломи може бути оцінено згідно з Міжнародними єдиними критеріями відповіді для множинної мієломи (IURC) (див. Durie BGM, Harousseau J-L, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia, 2006; (10) 10: 1-7), із застосуванням визначень реакції і кінцевої точки, представлені нижче: 15 Підкатегорія відповіді сПВ ПВ ДГЧВ ЧВ Критерії відповіді ПВ, така як визначено нижче плюс нормальне співвідношення ВЛЛ і b відсутність клональних клітин у кістковому мозку , підтверджена c імуногістохімією або імунофлуоресценцією Негативна імунофіксація сироватки і сечі і зникнення будь-яких b плазмацитом м'яких тканин і