Тверді фармацевтичні композиції і способи їхнього отримання
Формула / Реферат
1. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, що включає стадії:
(а-1) вологе гранулювання щонайменше одного активного інгредієнта, який являє собою сполуку 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифеніл)-5Н-піримідо[5,4-d][2]бензазепін-2-іл]аміно}-2-метоксибензоєву кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, або її кристалічну форму, і, необов'язково, однієї або декількох фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, незалежно вибраних із групи, що складається з поверхнево-активних речовин, зв'язувальних речовин і дезінтегрантів, у присутності придатного розчинника з утворенням вологої суміші;
(а-2) висушування вологої суміші зі стадії (а-1), з утворенням висушених гранул;
(а-3) роздрібнювання висушених гранул зі стадії (а-2), з утворенням здрібнених гранул; і
(а-4) змішування здрібнених гранул зі стадії (а-3) з буфером і, необов'язково, з однією або декількома фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, незалежно вибраними із групи, що складається з поверхнево-активних речовин, зв'язувальних речовин, дезінтегрантів, змащувальних речовин і речовин, що забезпечують ковзання;
при цьому наповнювач додають під час стадії (а-1), під час стадії (а-4) або під час обох стадій (а-1) і (а-4).
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що додатково включає стадію (б-1) завантаження отриманої на стадії (а-4) суміші в капсулу.
3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що змащувальну речовину додають під час стадії (а-4) при цьому додатково включають стадію (b-1) таблетування отриманої на стадії (а-4) суміші з утворенням таблетки.
4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що додатково включає стадію (b-2) покриття таблеток, отриманих у результаті стадії (b-1).
5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що стадія покриття таблеток (b-2) включає плівкове покриття і кишковорозчинне покриття таблеток, отриманих у результаті стадії (b-1).
6. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що стадії мокрого гранулювання передує стадія (а-0) сухого змішування щонайменше одного активного інгредієнта, який являє собою сполуку 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифеніл)-5Н-піримідо[5,4-d][2]бензазепін-2-іл]аміно}-2-метоксибензоєву кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, або її кристалічну форму, і, необов'язково, одного або декількох фармацевтично прийнятних наповнювачів, незалежно вибраних із групи, що складається з поверхнево-активних речовин, зв'язувальних речовин, дезінтегрантів і наповнювачів.
7. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що активний інгредієнт являє собою 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифеніл)-5Н-піримідо[5,4-d][2]бензазепін-2-іл]аміно}-2-метоксибензоат натрію або його кристалічну форму.
8. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що наповнювач додають під час стадії (а-1).
9. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що наповнювач додають під час стадії (а-4).
10. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що наповнювач є лактозою, мікрокристалічною целюлозою, манітом, етилцелюлозою, сорбітом, крохмалем, сахарозою, фосфатом кальцію, порошкоподібною целюлозою, силікатованою мікрокристалічною целюлозою або ізомальтом.
11. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що поверхнево-активна речовина зі стадії (а-1) або стадії (а-4) є лаурилсульфатом натрію, додецилсульфатом натрію, полісорбатом, полоксамерами або гліцерилмоноолеатом.
12. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що зв'язувальна речовина зі стадії (а-1) або зі стадії (а-4) є полівінілпіролідоном, етилцелюлозою, мальтозою, альгінатом натрію, гідроксипропілметилцелюлозою, стеариновою кислотою або попередньо клейстеризованим крохмалем.
13. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що дезінтегрант зі стадії (а-1) і/або стадії (а-4) є колоїдним діоксидом кремнію, порошкоподібною целюлозою, силікатом кальцію, кросповідоном, альгінатом кальцію, метилцелюлозою, хітозаном, карбоксиметилцелюлозою, кроскармелозою натрію, карбоксиметилкрохмалем, альгінатом натрію, натрієвою сіллю гліколяту крохмалю або попередньо клейстеризованим крохмалем.
14. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що змащувальна речовина є тальком, стеаратом магнію, натрію стеарилфумаратом, гліцерилбегенатом, гідрогенізованою рослинною олією, стеаратом цинку, стеаратом кальцію, стеаратом сахарози, полівініловим спиртом або лаурилсульфатом магнію.
15. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що буфер є бікарбонатом натрію, мононатрію фосфатом, динатрію фосфатом, монокалію фосфатом, динатрію фосфатом, бікарбонатом калію, карбонатом натрію або карбонатом калію.
16. Спосіб за п. 10, в якому наповнювач є мікрокристалічною целюлозою.
17. Спосіб за п. 11, в якому поверхнево-активна речовина зі стадії (а-1) або стадії (а-4) є лаурилсульфатом натрію.
18. Спосіб за п. 12, в якому зв'язувальна речовина зі стадії (а-1) або зі стадії (а-4) є полівінілпіролідоном.
19. Спосіб за п. 13, в якому дезінтегрант зі стадії (а-1) і/або стадії (а-4) є кроскармелозою натрію.
20. Спосіб за п. 14, в якому змащувальна речовина є натрію стеарилфумаратом.
21. Спосіб за п. 1, в якому розчинник зі стадії (а-1) є водою, етанолом або ацетоном.
22. Спосіб за п. 7, в якому активний інгредієнт являє собою натрію 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифеніл)-5Н-піримідо[5,4-d][2]бензазепін-2-іл]аміно}-2-метоксибензоату моногідрат.
23. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому буфер є бікарбонатом натрію.
24. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт сполуку, яка являє собою сполуку 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифеніл)-5Н-піримідо[5,4-d][2]бензазепін-2-іл]аміно}-2-метоксибензоєву кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, або її кристалічну форму, і буфер, де активний інгредієнт знаходиться в формі гранул, і буфер є екстрагранулярним до активного інгредієнта.
25. Фармацевтична композиція за п. 24, де активним інгредієнтом є натрію 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифеніл)-5Н-піримідо[5,4-е][2]бензазепін-2-іл]аміно}-2-метоксибензоат або його кристалічна форма.
26. Фармацевтична композиція за п. 25, де активним інгредієнтом є натрію 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифеніл)-5Н-піримідо[5,4-d][2]бензазепін-2-іл]аміно}-2-метоксибензоату моногідрат.
27. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 24-26, яка містить від 20 мас. % до 40 мас. % буфера бікарбонату натрію.
28. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 24-26, яка містить від 10 мас. % до 16 мас. % активного інгредієнта, від 28 мас. % до 40 мас. % буфера, від 35 мас. % до 45 мас. % наповнювача, від 1 мас. % до 2 мас. % змащувальної речовини, від 1 мас. % до 2 мас. % поверхнево-активної речовини, від 3 мас. % до 7 мас. % зв'язувальної речовини і від 5 мас. % до 10 мас. % дезінтегранта.
29. Фармацевтична композиція за п. 28, в якій буфер є бікарбонатом натрію, мононатрію фосфатом, динатрію фосфатом, монокалію фосфатом, дикалію фосфатом, бікарбонатом калію, карбонатом натрію або карбонатом калію.
30. Фармацевтична композиція за п. 29, в якій буфер є бікарбонатом натрію.
31. Фармацевтична композиція за п. 28, в якій наповнювач є лактозою, мікрокристалічною целюлозою, манітом, етилцелюлозою, сорбітом, крохмалем, сахарозою, фосфатом кальцію, порошкоподібною целюлозою, силікатованою мікрокристалічною целюлозою або ізомальтом.
32. Фармацевтична композиція за п. 31, в якій наповнювач є мікрокристалічною целюлозою.
33. Фармацевтична композиція за п. 28, в якій поверхнево-активна речовина є лаурилсульфатом натрію, додецилсульфатом натрію, полісорбатом, полоксамерами або гліцерилмоноолеатом.
34. Фармацевтична композиція за п. 33, в якій поверхнево-активна речовина є лаурилсульфатом натрію.
35. Фармацевтична композиція за п. 28, в якій зв'язувальна речовина є полівінілпіролідоном, етилцелюлозою, мальтозою, альгінатом натрію, гідроксипропілметилцелюлозою, стеариновою кислотою або попередньо клейстеризованим крохмалем.
36. Фармацевтична композиція за п. 35, в якій зв'язувальна речовина є полівінілпіролідоном.
37. Фармацевтична композиція за п. 28, в якій дезінтегрант є колоїдним діоксидом кремнію, порошкоподібною целюлозою, силікатом кальцію, кросповідоном, альгінатом кальцію, метилцелюлозою, хітозаном, карбоксиметилцелюлозою, кроскармелозою натрію, карбоксиметилкрохмалем, альгінатом натрію, натрієвою сіллю гліколяту крохмалю або попередньо клейстеризованим крохмалем.
38. Фармацевтична композиція за п. 37, в якій дезінтегрант є кроскармелозою натрію.
39. Фармацевтична композиція за п. 28, в якій змащувальна речовина є тальком, стеаратом магнію, натрію стеарилфумаратом, гліцерилбегенатом, гідрогенізованою рослинною олією, стеаратом цинку, стеаратом кальцію, стеаратом сахарози, полівініловим спиртом або лаурилсульфатом магнію.
40. Фармацевтична композиція за п. 39, в якій змащувальна речовина є натрію стеарилфумаратом.
41. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 24-26, яка містить від 10 мас. % до 16 мас. % натрію 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифеніл)-5Н-піримідо[5,4-d][2]бензазепін-2-іл]аміно}-2-метоксибензоату або його кристалічної форми як активний інгредієнт, від 28 мас. % до 40 мас. % бікарбонату натрію як буфер, від 35 мас. % до 45 мас. % мікрокристалічної целюлози, від 1 мас. % до 2 мас. % натрію стеарилфумарату, від 1 мас. % до 2 мас. % лаурилсульфату натрію, від 3 мас. % до 7 мас. % полівінілпіролідону і від 5 мас. % до 10 мас. %кроскармелози натрію.
42. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 24-26, де фармацевтична композиція знаходиться в формі таблетки, де таблетка додатково містить плівкове покриття та кишковорозчинне покриття.
43. Фармацевтична композиція за п. 42 в формі таблетки, в якій плівкове покриття присутнє в кількості від 0,5 мас. % до 5,5 мас. %, а кишковорозчинне покриття присутнє в кількості від 5 мас. % до 13 мас. %.
44. Фармацевтична композиція за п. 42 в формі таблетки, в якій плівкове покриття присутнє в кількості від 1 мас. % до 5 мас. %, а кишковорозчинне покриття присутнє в кількості від 7 мас. % до 11 мас. %.
Текст
Реферат: Даний винахід стосується нових твердих фармацевтичних композицій і способів масового виробництва зазначених композицій. Даний винахід також стосується способів використання фармацевтичних композицій при лікуванні раку. UA 111139 C2 (12) UA 111139 C2 UA 111139 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Перехресне посилання на родинні заявки [001] Дана заявка заявляє про пріоритет попередньої заявки США під номером 61/216493, поданої 18 травня 2009 року, і попередньої заявки США під номером 61/268438, поданої 12 червня 2009 року. На кожну із цих попередніх заявок у цьому тексті зроблене повне посилання. Галузь техніки [002] Даний винахід відноситься до нових твердих фармацевтичних композицій і способів масового отримання зазначених композицій. Даний винахід також надає способи використання фармацевтичних композицій у лікуванні раку. Рівень техніки [003] В цілому, тверді фармацевтичні композиції містять фармацевтично активний інгредієнт, такий як невелика молекула, що змішаний з фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами в кількостях, що підходять для збереження вихідної активності активного інгредієнта. Ці композиції, як правило, надаються пацієнтам у формі таблеток або капсул. [004] Приклади конкретних активних інгредієнтів можна знайти в патенті США No 7572784, Публікації США No 2008/0045501, Публікації США No 2008/0167292, і Заявці США No 61/306, 047, поданої 19 лютого 2010 року, які включені в даний документ як посилання у всій їхній повноті, які розкривають сполуки, які інгібують ферменти Аврора кінази. Ці заявки додатково розкривають способи одержання зазначених сполук, фармацевтичні композиції, що містять ці сполуки, а також способи профілактики й лікування захворювань, розладів або станів, пов'язаних з гіперекспресією й/або збільшенням рівню Аврора кінази, включаючи, але не обмежуючись, проліферативними розладами, такими, як рак. [005] При виробництві твердих фармацевтичних композицій важливо брати до уваги збереження кристалічної форми активного інгредієнту й підтримку хімічної й фізичної стабільності діючої речовини. Виробники звичайно встановлюють строк зберігання для фармацевтичних композицій від 2 до 3 років. [006] Таким чином, існує необхідність розробки твердих фармацевтичних композицій, які є стабільними й мають придатну біодоступність. Зокрема, існує потреба у твердих фармацевтичних композиціях, що включають інгібітори Аврора кінази. Опис винаходу [007] Даний винахід відноситься до способів одержання твердих фармацевтичних композицій, які описані в цьому документі. Ці способи пропонують альтернативний підхід до технології виготовлення лікарських засобів на основі мокрого гранулювання, що вимагають буфер для біодоступності, у порівнянні з відомими способами в даній галузі техніки. Було встановлено, що порядок додавання допоміжних речовин під час процесу гранулювання впливає на розчинення лікарського продукту при зберіганні композиції в дослідженні стабільності. [008] В іншому аспекті, винахід надає фармацевтичні композиції, які можуть бути отримані за допомогою таких способів, що включають активні інгредієнти, буфери й додаткові допоміжні речовини, як описано тут. [009] У ще одному аспекті винахід відноситься до способів лікування захворювань із використанням фармацевтичної композиції, як описано в даному документі. [010] Патент і/або наукова література, що зазначені в даному документі, створюють знання, які доступні фахівцям у даній галузі техніки. Якщо не зазначене інше, всі технічні й наукові терміни, що використовують тут, мають то ж значення, що звичайно розуміється простим фахівцем в галузі техніки, до якої відноситься даний винахід. Незважаючи на те, що аналогічні або еквівалентні описаним у даному документі способи й матеріали можуть бути використані в здійсненні або тестуванні даного винаходу, кращі способи й матеріали описані тут. Видані патенти, заявки й посилання, які приводяться тут, що включені в даний документ як посилання тією самою мірою, як кожний документ був би спеціально й індивідуально зазначений для включення у вигляді посилання. У випадку протиріч, керуватися треба справжнім розкриттям, включаючи визначення. Крім того, матеріали, способи й приклади носять винятково ілюстративний, а не обмежуючий характер. [011] Визначення: [012] Термін "активний інгредієнт" використовується тут для позначення компонента фармацевтичної композиції, що є фармацевтично або фізіологічно активним. [013] Термін "фармацевтично прийнятна допоміжна речовина" використовується тут для позначення матеріалу, сумісного з реципієнтним суб'єктом, переважно ссавцем, більш переважно людиною, і придатного для доставки активної речовини до цільового місця розташування, без обмеження активності зазначеної речовини. Токсичність і побічні ефекти, 1 UA 111139 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 якщо такі є, зв'язані з допоміжною речовиною, переважно є відповідні розумному співвідношенню ризик/користь для передбачуваного використання активного інгредієнта. Класи фармацевтично прийнятних допоміжних речовин включають поверхнево-активні речовини, зв'язувальні речовини, дезінтегранти, змащувальні речовини, речовини, що забезпечують ковзання, наповнювачі і буфери, але не обмежуються ними. [014] Термін "приблизно" використовується тут для позначення понять "приблизно", "у районі", "грубо говорячи", або "біля". Коли термін "приблизно" використовується в сполученні із числовим діапазоном, він змінює цей діапазон за рахунок розширення границь вище й нижче викладених числових значень. Загалом, термін "приблизно" використовується тут для зміни числового значення вище або нижче зазначеної величини на відхилення 10 %. [015] Як використовується тут, термін " мас. % " використовується для позначення у відсотках від загальної маси, що використовується як основа для розрахунку відсотка маси окремого компонента. Як приклад, для нерозфасованої композиції, мас. % окремого компонента може бути розрахований як відсоток від загальної маси всіх компонентів нерозфасованої композиції. Як інший приклад, для форми лікарського засобу для однократного перорального введення, " мас. %" окремого компонента може бути розрахований як відсоток від загальної маси всіх компонентів форми лікарського засобу для однократного перорального введення. Наприклад, коли формою лікарського засобу для однократного перорального введення є таблетка, покрита оболонкою, загальна маса може бути загальною масою всіх компонентів таблетки, включаючи оболонку(і). Крім того, загальна маса може бути загальною масою всіх компонентів таблетки, не включаючи оболонку(і). [016] Як використовується тут, термін "містить" означає "включає, але не обмежується." [017] Як використовується тут, "суб'єкт", переважно являє собою птаха або ссавця, такого, як людина, але також може означати тварину, що потребує ветеринарної допомоги, наприклад, свійські тварини (наприклад, собаки, кішки і їм подібні), сільськогосподарські тварини (наприклад, корови, вівці, домашній птах, свині, коні і їм подібні) і лабораторні тварини (наприклад, пацюки, миші, морські свинки і їм подібні). [018] Як використовується тут, термін "лікування" означає попередження, часткове полегшення, або лікування захворювання, розладу або стану. [019] Як використовується тут, термін "терапевтично ефективна кількість" призначений для опису кількості сполуки, композиції, лікарського засобу або іншого активного інгредієнта, ефективного для одержання бажаного терапевтичного ефекту. [020] Як використовується тут, термін "Аврора кіназа" відноситься до кожного зі членів сімейства, що відноситься до серін/треонін кіназам, що залучені у мітотичну прогресію. Різні клітинні білки, які відіграють роль у розподілі клітин, є субстратами для фосфорилювання ферментами Аврора кінази, включаючи, без обмежень, гістон H3, р 53, CENP-А, регуляторний легкий ланцюг міозину II, протеїнфосфатазу 1, TPX-2, INCENP, сурвівін, топоізомеразу II альфа, віментин, MBD-3, MgcRacGAP, десмін, Ajuba, XIEg5 (у шпорцевих жаб), Ndc10p (у дріжджах, що брунькуються) і D-TACC (у дрозофіли). Ферменти Аврора кінази також самі є субстратами для аутофосфорилювання, наприклад, на Thr288. Якщо в контексті не зазначене інше, термін "Аврора кіназа" призначений для позначення будь-якого різновиду будь-якого білка Аврора кінази, включаючи, без обмежень, Аврору А, Аврору B, і Аврору C, переважно Аврору А або B. Переважно, Аврора кіназа є Аврора кіназою людини. [021] Термін "Аврора кінази інгібітор" або "інгібітор Аврора кінази " використовується для позначення сполуки, що має структуру, описану в даному документі, що здатно взаємодіяти з Аврора кіназою і інгібувати її ферментативну активність. Інгібування ферментативної активності Аврора кінази означає зниження здатності Аврора кінази фосфорилювати субстратний пептид або білок. У різних варіантах, таке зниження активності Аврора кінази становить щонайменше приблизно 50 %, щонайменше приблизно 75 %, щонайменше приблизно 90 %, щонайменше приблизно 95 %, або, щонайменше, приблизно 99 %. У різних варіантах, концентрація інгібітору Аврора кінази, необхідна для зниження ферментативної активності Аврора кінази становить менш чим приблизно 1 мкм, менш чим приблизно 500 нм, менш чим приблизно 100 нм, або менш чим приблизно 50 нм. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ [022] В одному аспекті, даний винахід забезпечує способи одержання фармацевтичної композиції, що включають стадії: (a-1) вологе гранулювання щонайменше одного активного інгредієнта, і необов'язково, одного або декількох фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, незалежно вибраних із групи, що складається з поверхнево-активних речовин, зв'язувальних речовин, і дезінтегрантів, у присутності придатного розчинника з утворенням вологої суміші; 2 UA 111139 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (a-2) висушування вологої суміші зі стадії (a-1), з утворенням висушених гранул; (a-3) здрібнювання висушених гранул зі стадії (a-2), з утворенням здрібнених гранул; і (a-4) змішування здрібнених гранул зі стадії (a-3) з буфером і необов'язково з одним або декількома фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, незалежно вибраними із групи, що складається з поверхнево-активних речовин, зв'язувальних речовин, дезінтегрантів, змащувальних речовин і речовин, що забезпечують ковзання; де наповнювач додають під час стадії (a-1), під час стадії (a-4), або під час обох стадій (a-1) і (a-4). [023] В іншому варіанті, способи винаходу також включають стадію (б-1) завантаження отриманої в стадії (a-4) суміші в капсулу. [024] В іншому додатковому варіанті, способи винаходу включають стадію (с-1) таблетування отриманої в стадії (a-4) суміші з утворенням таблетки. У деяких варіантах способи винаходу включають додавання змащувальної речовини під час стадії (а-4), а потім (с-1) таблетування отриманої в стадії (а-4) суміші з утворенням таблетки. [025] У ще одному додатковому варіанті, способи винаходу також включають стадію (с-2) покриття таблеток, отриманих у результаті стадії (с-1). У деяких варіантах, таблетки покриті плівковою оболонкою, або кишковорозчинною оболонкою, або обома. У деяких інших варіантах таблетки покриті плівковою оболонкою й кишковорозчинною оболонкою. [026] В іншому варіанті, стадії мокрого гранулювання (a-1) способів даного винаходу передує стадія (a-0) сухого змішування щонайменше одного активного інгредієнта, і можливо, одного або декількох фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, незалежно вибраних із групи, що складається з поверхнево-активних речовин, зв'язувальних речовин, дезінтегрантів і наповнювачів. [027] У деяких варіантах, стадія (a-4) може бути виконана як єдина стадія змішування протягом якої всі фармацевтично прийнятні допоміжні речовини додаються одночасно. В інших варіантах, стадія (a-4) може бути виконана як послідовні стадії змішування, у ході яких одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину додають за один раз. В інших варіантах, під час стадії (a-4), одна або більше змащувальних речовин можуть бути додані після додавання всіх інших фармацевтично прийнятних допоміжних речовин. [028] Стадія мокрого гранулювання (a-1), що викладена тут, може проходити в будь-якій звичайній системі або пристрої для гранулювання. Приклади такого встаткування для гранулювання включають гранулятори з високим ступенем зрушення, гранулятори із псевдозрідженим шаром, гранулятори гарячого різання, однокамерні гранулятори, екструзійні гранулятори, гранулятори на основі сферонізації й гранулятори на основі розпилювального сушіння, але не обмежуються ними. Прикладом гранулятора з високим ступенем зрушення є Diosna P1-6 гранулятор з високим ступенем зрушення, що виробляється компанією DIOSNA Dierks & Söhne GmbH, Німеччина. Прикладом гранулятора із псевдозрідженим шаром є гранулятор GPCG-1 серії із псевдозрідженим шаром, що виробляється компанією Glatt Air Techniques, Inc., США. [029] У деяких варіантах, стадія мокрого гранулювання (a-1) займає приблизно від 5 хвилин до приблизно 60 хвилин. У деяких варіантах, щонайменше, один активний інгредієнт і, необов'язково, одна або декілька фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, незалежно вибраних із групи, що складається з поверхнево-активних речовин, зв'язувальних речовин, і дезінтегрантів, які змішують разом, у той час як придатний розчинник уводять у систему гранулювання з утворенням вологої суміші. У деяких інших варіантах, стадія мокрого гранулювання необов'язково включає додатковий час змішування після того, як придатний розчинник уводять у систему гранулювання для досягнення заданої кінцевої крапки грануляції. У деяких варіантах, додатковий час змішування становить менш чим приблизно 15 хвилин, або менш чим приблизно 10 хвилин, або менш чим приблизно 5 хвилин. У деяких варіантах, додатковий час змішування становить приблизно від 1 хвилини до приблизно 5 хвилин, або між приблизно від 1 хвилини до приблизно 4 хвилин, або між приблизно від 1 хвилини до приблизно 3 хвилин, або між приблизно від 1 хвилини до приблизно 2 хвилин. У деяких варіантах, додатковий час змішування становить приблизно 1 хвилину, або приблизно 2 хвилини, або приблизно 3 хвилини, або приблизно 4 хвилини, або приблизно 5 хвилин. [030] У деяких варіантах, зміст вологи протягом стадії мокрого гранулювання перебуває в діапазоні між приблизно 15 мас. % до приблизно 45 мас. %, де загальна маса дорівнює сумарній кількості матеріалу в стадії мокрого гранулювання. У деяких варіантах, зміст вологи протягом стадії мокрого гранулювання перебуває в діапазоні між приблизно 20 мас. % до приблизно 40 мас. %, або між приблизно 25 мас. % до приблизно 35 мас. %, або приблизно 30 мас. %, де загальна маса дорівнює сумарній кількості матеріалу в стадії мокрого гранулювання. 3 UA 111139 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У деяких інших варіантах, зміст вологи протягом стадії мокрого гранулювання становить приблизно 15 мас. %, або приблизно 20 мас. %, або приблизно 25 мас. %, або приблизно 30 мас. %, або приблизно 35 мас. %, або приблизно 40 мас. %, де загальна маса дорівнює сумарній кількості матеріалу в стадії мокрого гранулювання. [031] Стадія сушіння (a-2), що описана тут, може відбуватися в будь-якій звичайній системі або пристрої для сушіння. Приклади такого встаткування для сушіння, включають гранулятори із псевдозрідженим шаром, а також устаткування для лоткового висушування, мікрохвильового висушування, і вакуумного висушування, але не обмежуються ними. Прикладом гранулятора із псевдозрідженим шаром є GPCG-1, що виробляється компанією Glatt Air Techniques, Ramsey, Нью-Джерсі. У деяких варіантах, стадія сушіння забирає час у діапазоні приблизно від 5 хвилин до приблизно 240 хвилин. У деяких інших варіантах, стадія сушіння займає приблизно від 60 хвилин до приблизно 240 хвилин, або приблизно від 180 хвилин до приблизно 240 хвилин. У деяких варіантах, температура подачі повітря перебуває в діапазоні приблизно від 40C до приблизно 85C. У деяких інших варіантах температура подачі повітря перебуває в діапазоні приблизно від 50C до приблизно 80C, або в діапазоні приблизно від 60C до приблизно 75C, або приблизно 70C. [032] Стадія здрібнювання (a-3), що описана тут, може відбуватися в будь-якій звичайній системі або пристрої для здрібнювання. Приклади такого встаткування для здрібнювання, включають Comil® U3 (Quadro Engineering LP, Waterloo, ON, Canada), FitzMill® (Fitzpatrick Co., Elmhurst, IL) і встаткування для фільтрації з використанням сита, але не обмежуються ними. У деяких варіантах, стадія здрібнювання займає приблизно від 2 хвилин до приблизно 60 хвилин. [033] Стадія змішування (a-4), описана тут, може відбуватися в будь-якому звичайному змішувачі (блендері), такому, як V-образні змішувачі, проміжні контейнери для насипних і наливних вантажів (IBC), барабанні змішувачі, змішувачі бункерного типу, перехресноточні змішувачі й інші звичайні змішувачі. Прикладом звичайного змішувача є PK змішувач, що виробляється компанією Patterson-Kelley Co., East Stroudsburg, PA. У деяких варіантах, стадія змішування забирає час у діапазоні приблизно від 5 хвилин до приблизно 120 хвилин. У деяких варіантах, швидкість змішування займає від приблизно 10 об/хв до приблизно 60 об/хв. [034] Стадія сухого змішування (a-0), що описана тут, може відбуватися в будь-якому звичайному змішувачі (блендері), такому, як V-образні змішувачі, проміжні контейнери для насипних і наливних вантажів (IBC), барабанні змішувачі, змішувачі бункерного типу, перехресноточні змішувачі й інші звичайні змішувачі. Прикладом звичайного змішувача є PK змішувач, що виробляється компанією Patterson-Kelley Co., East Stroudsburg, PA. У деяких варіантах, стадія змішування займає приблизно від 5 хвилин до приблизно 120 хвилин. У деяких варіантах, швидкість змішування перебуває в межах від приблизно 10 об/хв до приблизно 60 об/хв. [035] Стадія завантаження капсул (б-1), що описана тут, може відбуватися в будь-якій звичайній системі або пристрої для наповнення капсул. У деяких варіантах, система для наповнення капсул є напівавтоматичною й може обробляти невеликі розміри партій. Прикладом такої комерційно доступної системи для наповнення капсул є In-Cap (Isopak Limited, Lincolnshire, Stamford, United Kingdom). У деяких варіантах, система для наповнення капсул являє собою систему з ручним керуванням. Прикладом такого комерційно доступного пристрою для наповнення капсул є ProFill 100 (Torpac, Inc., Fairfield, NJ, USA). Прикладом комерційного вагового інкапсулятора є Zanasi 70C - наповнювач капсул переривчастого руху, що виробляється компанією I.M.A. Industria Macchine Automatiche S.p.A., Castenaso, Італія. [036] Стадія таблетування (в-1), що описана тут, може відбуватися в у будь-якому звичайному таблетковому пресі. Прикладом устаткування для таблетування є Piccola PLC 8 станція PK змішувач, що виробляється компанією SMI Inc, Ліван, NJ. У деяких варіантах, швидкість таблетування перебуває в діапазоні від приблизно 10 об/хв до приблизно 100 об/хв. [037] Стадія покриття (в-2), що описана тут, може відбуватися в у будь-якій звичайній системі для покриття таблеток. Прикладом звичайного комерційно доступного встаткування для покриття таблеток є Labcoat I (O'Hara Technologies, Inc, Richmond Hill, ON, Canada). У деяких варіантах, швидкість покриття перебуває в діапазоні між приблизно від 10 об/хв до приблизно 100 об/хв. У деяких варіантах, показник розпилення покриття перебуває в діапазоні від приблизно 5 г/хв до приблизно 100 г/хв. [038] Придатні наповнювачі включають лактозу, мікрокристалічну целюлозу, манітол, етилцелюлозу, сорбіт, крохмаль, сахарозу, фосфат кальцію, порошкоподібну целюлозу, силікатовану мікрокристалічну целюлозу, ізомальт і їхні суміші, але не обмежуються ними. У деяких варіантах, наповнювач являє собою силікатовану мікрокристалічну целюлозу, мікрокристалічну целюлозу або їхні суміші. У деяких інших варіантах, наповнювач є 4 UA 111139 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 мікрокристалічною целюлозою. [039] Придатні поверхнево-активні речовини включають лаурилсульфат натрію, додецилсульфат натрію, полісорбати (наприклад, Твін 20 і Твін 80), полоксамери (наприклад, Полоксамер 335 і Полоксамер 407), гліцерил моноолеат і їхні суміші, але не обмежуються ними. У деяких варіантах, поверхнево-активна речовина являє собою лаурилсульфат натрію, додецилсульфат натрію, або їхні суміші. У деяких варіантах, поверхнево-активна речовина є лаурилсульфатом натрію. [040] Придатні зв'язувальні речовини включають полівінілпіролідон, етилцелюлозу, мальтозу альгінат натрію, гідроксипропілметилцелюлозу (ГПМЦ), стеаринову кислоту, попередньо клейстеризований крохмаль і їхні суміші, але не обмежуються ними. У деяких варіантах, зв'язувальна речовина є ГПМЦ, полівінілпіролідоном або їхні суміші. В інших варіантах, зв'язувальна речовина є полівінілпіролідоном. [041] Придатні дезінтегранти включають кремнію діоксид колоїдний, порошкоподібну целюлозу, силікат кальцію, кросповідон, альгінат кальцію, метилцелюлозу, хітозан, карбоксиметилцелюлозу, кроскармелозу натрію, карбоксиметилкрохмаль, альгінат натрію, натрію крохмаль гліколат, попередньо клейстеризований крохмаль і їхні суміші, але не обмежуються ними. У деяких варіантах, дезінтегрантом є кроскармелоза натрію, кросповідон, або їхні суміші. В інших варіантах, дезінтегрантом є кроскармелоза натрію. [042] Придатні змащувальні речовини, включають тальк, стеарат магнію, натрію стеарилфумарат, гліцерил бегенат, гідрогенізоване рослинне масло, стеарат цинку, стеарат кальцію, стеарат сахарози, полівініловий спирт, лаурил сульфат магнію а також їхні суміші, але не обмежуються ними. У деяких варіантах змащувальні речовини являють собою стеарат магнію, натрію стеарилфумарат, або їхні суміші. В інших варіантах змащувальною речовиною є натрію стеарилфумарат. [043] Придатні речовини, що забезпечують ковзання включають діоксид кремнію, колоїдний діоксид кремнію, трьохосновний фосфат кальцію, магнію стеарат, магнію трисилікат, порошкоподібну целюлозу, тальк, крохмаль, а також їхні суміші, але не обмежуються ними. У деяких варіантах, речовина, що забезпечує ковзання, є тальком, колоїдним діоксидом кремнію, або їхньою сумішшю. В інших варіантах, речовина, що забезпечує ковзання, є колоїдним діоксидом кремнію. [044] Придатні розчинники для стадії мокрого гранулювання (а-1) включають воду, етанол, ацетон і їхні суміші, але не обмежуються ними. [045] Методика даного винаходу може бути використана для готування твердих фармацевтичних композицій, що містять будь-який активний інгредієнт, що підходить для виготовлення по рецептурі твердої форми з буфером. Особам, що є фахівцями в даній галузі, буде зрозуміло, що активний інгредієнт, що має основну складову, буде найкраще сформульований з кислотним буфером, і що активний інгредієнт, що має кислотну складову, буде краще сформульований з основним буфером. Таким чином, буфери, придатні для використання в даному винаході, містять у собі як кислотні, так і основні буфери. Наприклад, у деяких варіантах, водяний розчин буфера має рівень рН менш чим приблизно7,0. В інших варіантах, водяний розчин буфера має рівень рН, щонайменше приблизно рівний 7,0. Приклади таких буферів відомі простим фахівцям у даній галузі техніки, і можуть бути знайдені в Довіднику фармацевтичних допоміжних речовин (5-е видання), і в публікаціях АФА. [046] У деяких варіантах, водяний розчин буфера має рівень pH менш чим приблизно 7,0. У деяких інших варіантах, водяний розчин буфера має рівень pH, що перебуває в межах від приблизно 1,0 до приблизно 6,0, або перебуває в межах від приблизно 2,0 до приблизно 6,0, або перебуває в межах від приблизно 3,0 до приблизно 6,0, або перебуває в межах від приблизно 4,0 до приблизно 6,0, або перебуває в межах від приблизно 5,0 до приблизно 6,0. Придатні буфери, що мають рівень pH менш чим приблизно 7,0 у водяному розчині включають динатрію цитрат, тринатрію цитрат, натрію ацетат, монокалия фосфат, мононатрію фосфат і їхні суміші, але не обмежуються ними. [047] У деяких варіантах, водяний розчин буфера має рівень pH, щонайменше приблизно рівний 7,0. У деяких інших варіантах, водяний розчин буфера має рівень pH, що перебуває в межах від приблизно 8,0 до приблизно 13,0, або перебуває в межах від приблизно 8,0 до приблизно 12,0, або перебуває в межах від приблизно 8,0 до приблизно 11,0, або перебуває в межах від приблизно 8,0 до приблизно 10,0, або перебуває в межах від приблизно 8,0 до приблизно 9,0. [048] Придатні буфери, що мають рівень pH, приблизно рівний щонайменше 7,0 у водяному розчині включають бікарбонат натрію, динатрію фосфат, дікалію фосфат, бікарбонат калію, карбонат натрію, карбонат калію і їхні суміші, але не обмежуються ними. У деяких варіантах, 5 UA 111139 C2 буфер являє собою бікарбонат натрію, карбонат натрію або їхні суміші. В інших варіантах, буфер є бікарбонатом натрію. [049] У деяких варіантах, активний інгредієнт включає кислотну складову. У деяких інших варіантах, активний інгредієнт є сполукою формули (A): C a R N N N Re Rx A N Rf1 5 10 15 20 25 30 35 40 G Ry Rf2 (A) або її фармацевтично прийнятною сіллю; де: f1 f1 f2 R є воднем, або R і R спільно утворюють зв'язок; f2 f2 f1 x R є воднем, або R утворює зв'язок або з R , або з R ; x y Кожний з R і R незалежно є воднем, фтором або необов'язково заміщеним C1- 6 x y аліфатичним, або R і R , які разом з атомом вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють x f2 необов'язково заміщене від 3- до 6-членне циклоаліфатичне кільце, або R і R спільно утворюють зв'язок; f1 G є воднем, необов'язково заміщеним аліфатичним або Кільцем В, коли R є воднем; і G є 5 4 5 f1 f2 воднем, -OR , -N(R )2, -SR , необов'язково заміщеним аліфатичним, або Кільцем В, де R і R спільно утворюють зв'язок; Кільце A є заміщеним або незаміщеним 5- або 6-членним арильним, гетероарильним, циклоаліфатичним або гетероциклічним кільцем; Кільце B є заміщеним або незаміщеним арильним, гетероарильним, гетероциклічним або циклоаліфатичним кільцем; Кільце C є заміщеним або незаміщеним арильним, гетероарильним, гетероциклічним або циклоаліфатичним кільцем; a 1 1 1 R є воднем, -C(O)R , -CO2R , -SO2R або C1- 3 аліфатичним, що має 0-2 заступника, 3 7 незалежно вибрані з R або R ; e 5 4 5 4 5 4 4 4 6 4 6 R є воднем, -OR , -N(R )2, -SR , -NR C(O)R , -NR C(O)N(R )2, -NR CO2R , -N(R )SO2R , 4 4 3 7 N(R )SO2N(R )2 або C1- 3 аліфатичним, необов'язково заміщеним на R або R ; 1 R є C1- 6 аліфатичним або необов'язково заміщеною арильною, гетероарильною або гетероциклильною групою; 3 кожний R незалежно є відібраним із групи, що складається з -гало, -OH, -O(C1- 3 алкіл), -CN, 4 -N(R )2, -C(O)(C1- 3 алкіл), -CO2H, -CO2(C1- 3 алкіл), -C(O)NH2 і -C(O)NH(C1- 3 алкіл); 4 кожний R незалежно є воднем або необов'язково заміщеною аліфатичною, арильною, 4 гетероарильною або гетероциклічною групою; або два R на тім же атомі азоту, узяті разом з атомом азоту, утворюють необов'язково заміщене 6-членне гетероарильне або 4-8- членне гетероциклічне кільце, що має, на додаток до атома азоту, 0-2 кільцевих гетероатомів, що вибрані з N, O і S; 5 кожний R незалежно є воднем або необов'язково заміщеною аліфатичною, арильною, гетероарильною або гетероциклічною групою; 6 кожний R незалежно є або необов'язково заміщеною аліфатичною або арильною групою; 7 кожний R незалежно є необов'язково заміщеною арильною, гетероциклічною або гетероарильною групою. [050] У ще одному варіанті, активний інгредієнт є сполукою формули (I): HO O OCH3 HN N Ra N N F Rb (I) 6 UA 111139 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або її фармацевтично прийнятною сіллю; де: a 1 R є вибраним із групи, що складається з C1-3 аліфатичного, C1- 3 фтораліфатичного, -R , -T1 2 2 R , -R і -T- R ; T є C1- 3 алкіленовим ланцюгом, необов'язково заміщеною фтором; 1 R є необов'язково заміщеною арильною, гетероарильною або гетероциклічною групою; 2 3 3 4 5 R є вибраним із групи, що складається з гало, -CC- R , -CH=CH- R , -(R )2 і -OR ; 3 R є воднем або необов'язково заміщеної аліфатичною, арильною, гетероарильною або гетероциклічною групою; 4 кожний R незалежно є воднем або необов'язково заміщеною аліфатичною, арильною, 4 гетероарильною або гетероциклічною групою; або два R на тім же атомі азоту, узяті разом з атомом азоту, утворюють необов'язково заміщене 6-членне гетероарильне або 4-8 членне гетероциклічне кільце, що має, на додаток до атома азоту, 0-2 кільцевих гетероатомів, що вибрані з N, O і S; 5 R є воднем або необов'язково заміщеною аліфатичною, арильною, гетероарильною або гетероциклічною групою; b R є вибраним із групи, що складається із фтору, хлору, -CH3, -CF3, -OH, -OCH3, -OCF3, OCH2CH3, і -OCH2CF3. [051] Визначення для груп, що заміщують, сполук формули (A) і формули (I), можна знайти в патенті США No 7572784 і публікації США No 2008/0167292, відповідно, які включені в даний документ як посилання у всій їхній повноті. Якщо не зазначене інше, структури, зображені в цьому документі, також призначені для включення сольватованих і гідратованих форм сполук, що зображені. Також в об'єм даного винаходу включені композиції, що складаються з фармацевтично прийнятних солей сполук формули (А) або формули (I), а також сольватовані й гідратовані форми таких солей. [052] Якщо в композиціях по винаходу використовуються фармацевтично прийнятні солі сполук формули (А), то солі переважно є похідними неорганічних або органічних кислот і основ. Для огляду придатних солей, див., наприклад, роботу Berge et al, J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977) і Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., ed. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000. [053] Необмежуючі приклади придатних солей приєднання кислоти включають наступні: ацетат, адіпат, альгінат, аспартат, бензоат, бензол сульфонат, бісульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфори сульфонат, циклопентанпропіонат, діглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, гліцерофосфат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гідрохлорид, гідробромід, гідроіодід, 2-гідроксіетансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталенсульфонат, нікотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, феніл-пропіонат, пікрат, півалат, пропіонат, сукцинат, тартрат, тіоцианат, тозілат і ундеканоат. [054] Придатні солі приєднання основи включають, без обмеження, солі амонію, солі лужних металів, такі як солі натрію й калію, солі лужноземельних металів, такі як солі кальцію й магнію, солі органічних основ, такі як діциклогексиламін, N-Метил -D-глюкамін, t-бутиламін, етилендіамін, етаноламін і холін, а також солі з амінокислотами, такими як аргінін, лізин, і так далі. Наприклад, сполуки формули (А), де кільце C заміщене на -CO2H можуть бути сформульовані, як відповідна сіль приєднання основи, наприклад, що відповідає солі натрію. [055] Якщо в композиціях по винаходу використовуються фармацевтично прийнятні солі сполук формули (I), то солі переважно є солями приєднання основи. Придатні солі приєднання основи є такими, як описано вище для сполук формули (А). У деяких варіантах, активний інгредієнт є сполукою формули (I) або його натрієвою або калієвою сіллю. [056] У деяких варіантах, активний інгредієнт є кристалічною формою сполуки формули (А) або формули (I). У деяких інших варіантах, активний інгредієнт є кристалічною формою фармацевтично прийнятної солі сполуки формули (А) або формули (I). Деякі приклади фармацевтично прийнятних солей сполук формули (А) або формули (I) і їхніх кристалічних форм можна знайти в патенті США No 7572784, публікації США No 2008/0167292, і заявці США No 61/306047, поданої 19 лютого 2010 року, які включені в даний документ як посилання у всій їхній повноті. [057] У ще одному варіанті, активний інгредієнт являє собою 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6метоксіфеніл)-5H-піримідо[5,4-d][2]бензазепін-2-іл]аміно}-2-метоксібензоат натрію (Сполуку 1), або його кристалічну форму. В іншому варіанті, активний інгредієнт являє собою 4-{[9-хлор-7-(2фтор-6-метоксіфеніл)-5H-піримідо[5,4-d][2]бензазепін-2-іл]аміно}-2-метоксібензоат натрію (Сполуку 1) моногідрат. В іншому варіанті, активний інгредієнт являє собою 4-{[9-хлор-7-(2фтор-6-метоксіфеніл)-5H-піримідо[5,4-d][2]бензазепін-2-іл]аміно}-2-метоксібензоат натрію (Сполуку 1) поліморфна модифікація Форма 2, як описано в публікації США No. 2008/0167292, і 7 UA 111139 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 заявці США No. 61/306047, поданої 19 лютого 2010 року, які включені в даний документ як посилання у всій їхній повноті. [058] Придатні матеріали, які можуть бути використані для плівкового покриття таблеток на стадії (в-2), включають, але не обмежуючись, Опадрі® (гідроксипропіл метилцелюлоза ПЕГ) (Colorcon, West Point, PA), Опадрі® II (полівініловий спирт, ПЕГ, тальк і діоксид тітану), Опадрі® fx, Опадрі® amb, а також їхні суміші. У деяких варіантах, матеріал для плівкового покриття таблеток являє собою Опадрі®, Опадрі® II, або їхні суміші. В інших варіантах, матеріал для плівкового покриття таблеток являє собою Опадрі® II. [059] Придатні матеріали, які можуть бути використані для кишковорозчинного покриття таблеток на стадії (в-2) включають, але не обмежуючись ними, Акріл-Ізе ® (сополімер метакрилової кислоти, тальк, НЛС, діоксид тітану, бікарбонат натрію, діоксид кремнію, триетилцитрат) (Colorcon, West Point, PA), целюлози ацетат фталат (ЦАФ), сополімери метилакрилата-метакрилової кислоти, целюлози ацетат сукцинат, гідроксипропіл метилцелюлози фталат, гідроксипропіл метилцелюлози ацетат сукцинат (гіпромелози ацетат сукцинат), полівінілацетат фталат (ПВАФ), сополімери метилметакрилату-метакрилової кислоти і їхні суміші. [060] У деяких варіантах, виготовлена фармацевтична композиція після стадії (a-4) містить приблизно від 1 мас. % до приблизно 60 мас. % активного інгредієнта, приблизно від 10 мас. % до приблизно 80 мас. % буфера, і приблизно від 10 мас. % до приблизно 80 мас. % наповнювача. В іншому варіанті, фармацевтична композиція містить приблизно від 2 мас. % до приблизно 22 мас. % Сполуки 1 або його кристалічної форми. У деяких варіантах, фармацевтична композиція містить приблизно від 3 мас. % до приблизно 15 мас. % Сполуки 1 або його кристалічної форми. У деяких інших варіантах, фармацевтична композиція містить приблизно від 13,6 мас. % Сполуки 1 або його кристалічної форми. [061] У деяких інших варіантах, фармацевтична композиція містить буфер бікарбонату натрію, де буфер бікарбонату натрію присутній у кількості приблизно від 10 мас. % до приблизно 60 мас. %. У деяких варіантах, буфер бікарбонату натрію присутній у кількості приблизно від 20 мас. % до приблизно 40 мас. %. У деяких інших варіантах, буфер бікарбонату натрію присутній у кількості, приблизно рівних 30 мас. %. [062] У ще інших варіантах, фармацевтична композиція містить як наповнювач мікрокристалічну целюлозу, де наповнювач мікрокристалічна целюлоза присутня в кількості приблизно від 27 мас. % до приблизно 53 мас. %. [063] У ще інших варіантах, нерозфасована композиція містить змащувальну речовину стеарилфумарат натрію, де змащувальна речовина стеарилфумарат натрію присутня у кількості приблизно від 0 мас. % до приблизно 3 мас. %. [064] У ще інших варіантах, виготовлена фармацевтична композиція після стадії (a-4) містить, приблизно від 0 мас. % до приблизно 5 мас. % поверхнево-активної речовини, приблизно від 0 мас. % до приблизно 20 мас. % зв'язувальної речовини й приблизно від 0 мас. % до приблизно 20 мас. % дезінтегранту. [065] У ще інших варіантах, приблизно від 30 % до приблизно 70 % загальної кількості дезінтегранту додають під час стадії (a-1) і приблизно від 30 % до приблизно 70 % загальної кількості дезінтегранту додають під час стадії (a-4). [066] В іншому аспекті, сьогодення винахід надає фармацевтичні композиції. У деяких варіантах, фармацевтичні композиції винаходу можуть бути виготовлені за допомогою способів, описаних у даному документі. У деяких інших варіантах, фармацевтичні композиції винаходу є нерозфасованими композиціями. [067] В одному варіанті, нерозфасована композиція містить активний інгредієнт, буфер і наповнювач. В іншому варіанті, нерозфасована композиція містить активний інгредієнт, буфер, наповнювач і необов'язково одну або декілька фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, незалежно вибраних із групи, що складаються з змащувальної речовини, поверхнево-активної речовини, зв'язувальної речовини, дезінтегранту й речовини, що забезпечує ковзання. У ще одному варіанті, нерозфасована композиція містить активний інгредієнт, буфер, наповнювач, змащувальну речовину, поверхнево-активну речовину, зв'язувальну речовину й дезінтегрант. [068] В одному варіанті, нерозфасована композиція містить приблизно від 1 мас. % до приблизно 60 мас. мас. % активного інгредієнта, приблизно від 10 мас. % до приблизно 80 мас. % буфера й приблизно від 10 мас. % до приблизно 80 мас. % наповнювача. В іншому варіанті, нерозфасована композиція містить приблизно від 1 мас. % до приблизно 60 мас. % активного інгредієнта, приблизно від 10 мас. % до приблизно 80 мас. % буфера, приблизно від 10 мас. % до приблизно 80 мас. % наповнювача, приблизно від 0 мас. % до приблизно 5 мас. % змащувальної речовини, приблизно від 0 мас. % до приблизно 5 мас. % поверхнево-активної 8 UA 111139 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 речовини, приблизно від 0 мас. % до приблизно 20 мас. % зв'язувальної речовини, приблизно від 0 мас. % до приблизно 20 мас. % дезінтегранту й приблизно від 0 мас. % до приблизно 5 мас. % речовини, що забезпечує ковзання. [069] В іншому варіанті, нерозфасована композиція містить приблизно від 1 мас. % до приблизно 30 мас. % активного інгредієнта, приблизно від 30 мас. % до приблизно 60 мас. % буфера, і приблизно від 20 мас. % до приблизно 60 мас. % наповнювача, приблизно від 1 мас. % до приблизно 3 мас. % змащувальної речовини, приблизно від 0 мас. % до приблизно 3 мас. % поверхнево-активної речовини, приблизно від 0 мас. % до приблизно 10 мас. % зв'язувальної речовини, приблизно від 0 мас. % до приблизно 15 мас. % дезінтегранту й приблизно від 0 мас. % до приблизно 2 мас. % речовини, що забезпечує ковзання. [070] В іншому варіанті, нерозфасована композиція містить приблизно від 10 мас. % до приблизно 16 мас. % активного інгредієнта, приблизно від 28 мас. % до приблизно 40 мас. % буфера, приблизно від 35 мас. % до приблизно 45 мас. % наповнювача, приблизно від 1 мас. % до приблизно 2 мас. % змащувальної речовини, приблизно від 1 мас. % до приблизно 2 мас. % поверхнево-активної речовини, приблизно від 3 мас. % до приблизно 7 мас. % зв'язувальної речовини, приблизно від 5 мас. % до приблизно 10 мас. % дезінтегранту й приблизно від 0 мас. % до приблизно 2 мас. % речовини, що забезпечує ковзання. [071] В іншому варіанті, нерозфасована композиція містить приблизно 13,6 мас. % активного інгредієнта, приблизно 30,0 мас. % буфера й приблизно 40,4 мас. % наповнювача, приблизно 1,0 мас. % змащувальної речовини, приблизно 2,0 мас. % поверхнево-активної речовини, приблизно 5,0 мас. % зв'язувальної речовини й приблизно 8,0 мас. % дезінтегранту. [072] Придатні наповнювачі включають лактозу, мікрокристалічну целюлозу, манітол, етилцелюлозу, сорбіт, крохмаль, сахарозу, фосфат кальцію, порошкоподібну целюлозу, силікатовану мікрокристалічну целюлозу, ізомальт і їхні суміші, але не обмежуються ними. У деяких варіантах, наповнювач являє собою силікатовану мікрокристалічну целюлозу, мікрокристалічну целюлозу або їхні суміші. У деяких інших варіантах, наповнювач є мікрокристалічною целюлозою. [073] У деяких варіантах, наповнювач присутній у кількості приблизно від 10 мас. % до приблизно 80 мас. %. В інших варіантах, наповнювач присутній у кількості приблизно від 20 мас. % до приблизно 60 мас. %, або приблизно від 25 мас. % до приблизно 55 мас. %, або приблизно від 30 мас. % до приблизно 50 мас. %, або приблизно від 35 мас. % до приблизно 45 мас. %. У деяких варіантах, наповнювач присутній у кількості, приблизно рівних 20 мас. %, приблизно 25 мас. %, приблизно 30 мас. %, приблизно 35 мас. %, приблизно 40 мас. %, приблизно 45 мас. %, приблизно 50 мас. %, приблизно 55 мас. %, або приблизно 65 мас. %. У деяких інших варіантах, наповнювач присутній у кількості, приблизно рівної 40,4 мас. %. [074] У деяких варіантах, наповнювач включає перший наповнювач, що додають під час стадії (a-1), і другий наповнювач, що додають під час стадії (a-4), які можуть бути однаковими або різними. У деяких варіантах, перший наповнювач і другий наповнювач є однаковими. У деяких інших варіантах, є присутнім тільки перший наповнювач. Ще в деяких інших варіантах, є присутнім тільки другий наповнювач. [075] У деяких варіантах, перший наповнювач і другий наповнювач є кожний незалежно вибраним із групи, що складається з лактози, мікрокристалічної целюлози, манітолу, етилцеллюлози, сорбіту, крохмалю, сахарози, фосфату кальцію, порошкоподібної целюлози, силікатованої мікрокристалічної целюлози, ізомальту і їхніх сумішей. У деяких інших варіантах, перший наповнювач і другий наповнювач є кожний незалежно вибраним із групи, що складається із силікатованої мікрокристалічної целюлози, мікрокристалічної целюлози або їхні суміші. У деяких конкретних варіантах, перший наповнювач і другий наповнювач обоє є мікрокристалічною целюлозою. [076] У деяких варіантах, обоє: і перший наповнювач, і другий наповнювач присутні в однакових кількостях, за умови, що загальна кількість наповнювача становить не більше, ніж приблизно 80 мас. %. В інших варіантах, обоє – перший наповнювач і другий наповнювач – присутні в різних кількостях, за умови, що загальна кількість наповнювача становить не більше, ніж приблизно 80 мас. %. У деяких інших варіантах, перший наповнювач і другий наповнювач є кожний незалежно присутнім у кількості приблизно від 0 мас. % до приблизно 80 мас. %, за умови, що загальна кількість наповнювача становить не більше, ніж приблизно 80 мас. %. У деяких інших варіантах, перший наповнювач і другий наповнювач є кожний незалежно присутнім у кількості приблизно від 5 мас. % до приблизно 40 мас. %. У деяких інших варіантах, перший наповнювач і другий наповнювач є кожний незалежно присутнім у кількості приблизно від 10 мас. % до приблизно 30 мас. %. У деяких інших варіантах, перший наповнювач і другий наповнювач є кожний незалежно присутнім у кількості, приблизно рівних 10 мас. %, або 9 UA 111139 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 приблизно 15 мас. %, або приблизно 20 мас. %, або приблизно 25 мас. %, або приблизно 30 мас. %. У деяких інших варіантах, перший наповнювач і другий наповнювач є кожний незалежно присутнім у кількості, приблизно рівних 20 мас. %. [077] Придатні поверхнево-активні речовини включають лаурилсульфат натрію, додецилсульфат натрію, полісорбати (наприклад, Твін 20 і Твін 80), полоксамери (наприклад, Полоксамер 335 і Полоксамер 407), гліцерил моноолеат і їхні суміші, але не обмежуються ними. У деяких варіантах, поверхнево-активна речовина являє собою лаурилсульфат натрію, додецилсульфат натрію або їхні суміші. У деяких варіантах, поверхнево-активна речовина є лаурилсульфатом натрію. [078] У деяких варіантах, поверхнево-активна речовина присутня в кількості приблизно від 0 мас. % до приблизно 5 мас. %. В інших варіантах, поверхнево-активна речовина присутня в кількості приблизно від 0 мас. % до приблизно 3 мас. %. В інших варіантах, поверхнево-активна речовина присутня в кількості приблизно від 1 мас. % до приблизно 2 мас. %. У деяких інших варіантах, поверхнево-активна речовина присутня в кількості, приблизно рівному 0,5 мас. %, або приблизно 1 мас. %, або приблизно 1,5 мас. %, або приблизно 2 мас. %, або приблизно 2,5 мас. %, або приблизно 3 мас. %. У деяких інших варіантах, поверхнево-активна речовина присутня в кількості, приблизно рівному 2 мас. %. [079] У деяких варіантах, поверхнево-активна речовина включає першу поверхнево-активну речовину, що додають під час стадії (a-1), і другу поверхнево-активну речовину, що додають під час стадії (a-4), які можуть бути однаковими або різними. У деяких варіантах, перша поверхнево-активна речовина й друга поверхнево-активна речовина є однаковими. У деяких інших варіантах, є присутнім тільки перша поверхнево-активна речовина. Ще в деяких інших варіантах, є присутнім тільки друга поверхнево-активна речовина. [080] У деяких варіантах обоє: і перша поверхнево-активна речовина, і друга поверхневоактивна речовина незалежно є вибраними із групи, що складається з лаурилсульфату натрію, додецилсульфата натрію, полісорбатів (наприклад, Твін 20 і Твін 80), полоксамерів (наприклад, Полоксамер 335 і Полоксамер 407), гліцерил моноолеату і їхні сумішей. У деяких варіантах, поверхнево-активна речовина являє собою лаурилсульфат натрію, додецилсульфат натрію або їхні суміші. У деяких інших варіантах, обоє: і перша поверхнево-активна речовина, і друга поверхнево-активна речовина є лаурилсульфатом натрію. [081] У деяких варіантах, обоє: і перша поверхнево-активна речовина, і друга поверхневоактивна речовина присутні в однакових кількостях, за умови що загальна кількість поверхневоактивних речовин становить не більше, ніж приблизно 5 мас. %. В інших варіантах, обоє: і перша поверхнево-активна речовина, і друга поверхнево-активна речовина присутні в різних кількостях, за умови що загальна кількість поверхнево-активних речовин становить не більше, ніж приблизно 5 мас. %. У деяких інших варіантах, перша поверхнево-активна речовина й друга поверхнево-активна речовина, кожне незалежно, є присутнім у кількості приблизно від 0 мас. % до приблизно 5 мас. %, за умови, що загальна кількість поверхнево-активних речовин становить не більше, ніж приблизно 5 мас. %. У деяких інших варіантах, перша поверхнево-активна речовина й друга поверхнево-активна речовина, кожне незалежно є присутнім у кількості приблизно рівному 0,5 мас. %, або приблизно 1 мас. %, або приблизно 1,5 мас. %, або приблизно 2 мас. %, або приблизно 2,5 мас. %, або приблизно 3 мас. %, за умови що загальна кількість поверхнево-активних речовин становить не більше, ніж приблизно 5 мас. %. У деяких інших варіантах, перша поверхнево-активна речовина й друга поверхнево-активна речовина, кожне незалежно є присутні у кількості приблизно рівному 1 мас. %. [082] Придатні зв'язувальні речовини включають полівінілпіролідон, етилцелюлозу, мальтоза альгінат натрію, гідроксипропілметилцелюлозу (ГПМЦ), стеаринову кислоту, попередньо клейстеризований крохмаль і їхні суміші, але не обмежуються ними. У деяких варіантах, зв'язувальна речовина є ГПМЦ, полівінілпіролідоном або їхніми сумішами. В інших варіантах, зв'язувальна речовина є полівінілпіролідоном. [083] У деяких варіантах, зв'язувальна речовина є присутньою у кількості приблизно від 0 мас. % до приблизно 20 мас. %. В інших варіантах, зв'язувальна речовина є присутньою у кількості приблизно від 0 мас. % до приблизно 10 мас. %. У деяких інших варіантах, зв'язувальна речовина є присутньою у кількості приблизно рівному 1 мас. %, або приблизно 2 мас. %, або приблизно 3 мас. %, або приблизно 4 мас. %, або приблизно 5 мас. %, або приблизно 6 мас. %, або приблизно 7 мас. %, або приблизно 8 мас. %, або приблизно 9 мас. %, або приблизно 10 мас. %. У деяких інших варіантах, зв'язувальна речовина є присутньою у кількості приблизно від 1 мас. % до приблизно 9 мас. %, або приблизно від 2 мас. % до приблизно 8 мас. %, або приблизно від 3 мас. % до приблизно 7 мас. %, або приблизно від 4 мас. % до приблизно 6 мас. %. У деяких інших варіантах, зв'язувальна речовина є присутньою у 10 UA 111139 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кількості, приблизно рівному 5 %. [084] У деяких варіантах, зв'язувальна речовина включає першу зв'язувальну речовину, що додають під час стадії (a-1), і другу зв'язувальна речовина, що додають під час стадії (a-4), які можуть бути однаковими або різними. У деяких варіантах, перша зв'язувальна речовина й друга зв'язувальна речовина є однаковими. У деяких інших варіантах, є присутньою тільки перша зв'язувальна речовина. Ще в деяких інших варіантах, є присутньою тільки друга зв'язувальна речовина. [085] У деяких варіантах, обоє: і перша зв'язувальна речовина, і друга зв'язувальна речовина є незалежно вибраними із групи, що складається з полівінілпіролідону, етилцеллюлози, мальтози альгінат натрію, гідроксипропілметилцеллюлози (ГПМЦ), стеаринової кислоти, прежелатинизованого крохмалю і їхніх сумішей. У деяких інших варіантах, перша зв'язувальна речовина й друга зв'язувальна речовина, кожна з яких є незалежно вибраною із групи, що складається із ГПМЦ, полівінілпіролідону і їхніх сумішей. У деяких приватних втіленнях, обоє: і перша зв'язувальна речовина, і друга зв'язувальна речовина є полівінілпіролідоном. [086] У деяких варіантах, обоє: і перша зв'язувальна речовина, і друга зв'язувальна речовина присутні в однакових кількостях, за умови що загальна кількість зв'язувальної речовини становить не більше, ніж приблизно 20 мас. %. В інших варіантах, перша зв'язувальна речовина й друга зв'язувальна речовина присутні в різних кількостях, за умови, що загальна кількість зв'язувальної речовини становить не більше, ніж приблизно 20 мас. %. У деяких інших варіантах, обоє: і перша зв'язувальна речовина, і друга зв'язувальна речовина незалежно присутні в кількості приблизно від 0 мас. % до приблизно 20 мас. %, за умови, що загальна кількість зв'язувальної речовини становить не більше, ніж приблизно 20 мас. %. У деяких інших варіантах, перша зв'язувальна речовина й друга зв'язувальна речовина, кожне незалежно, присутні в кількості приблизно від 0 мас. % до приблизно 10 мас. %. У деяких інших варіантах, перша зв'язувальна речовина й друга зв'язувальна речовина, кожне незалежно, присутні в кількості приблизно від 0 мас. % до приблизно 5 мас. %. У деяких інших варіантах, перша зв'язувальна речовина й друга зв'язувальна речовина, кожне незалежно, присутні в кількості, приблизно рівному 0,5 мас. %, або приблизно 1 мас. %, або приблизно 1,5 мас. %, або приблизно 2 мас. %, або приблизно 2,5 мас. %, або приблизно 3 мас. %, або приблизно 3,5 мас. %, або приблизно 4 мас. %, або приблизно 4,5 мас. %, або приблизно 5 мас. %. У деяких інших варіантах, перша зв'язувальна речовина й друга зв'язувальна речовина, кожне незалежно, присутні в кількості приблизно рівному 2,5 мас. %. [087] Придатні дезінтегранти включають кремнію діоксид колоїдний, порошкоподібну целюлозу, силікат кальцію, кросповідон, альгінат кальцію, метилцелюлозу, хітозан, карбоксиметилцелюлозу, кроскармелозу натрію, карбоксиметилкрохмаль, альгінат натрію, натрію крохмаль гліколат, попередньо клейстеризований крохмаль і їхні суміші, але не обмежуються ними. У деяких варіантах, дезінтегрант є кроскармелозою натрію, кросповідоном або їхньою сумішшю. В інших варіантах, дезінтегрант є кроскармеллозою натрію. [088] У деяких варіантах, дезінтегрант є присутнім у кількості приблизно від 0 мас. % до приблизно 20 мас. %. В інших варіантах, дезінтегрант є присутнім у кількості приблизно від 0 мас. % до приблизно 15 мас. %. У деяких інших варіантах, дезінтегрант є присутнім у кількості приблизно від 1 мас. % до приблизно 14 мас. %, або приблизно від 2 мас. % до приблизно 13 мас. %, або приблизно від 3 мас. % до приблизно 12 мас. %, або приблизно від 4 мас. % до приблизно 11 мас. %, або приблизно від 5 мас. % до приблизно 10 мас. %, або приблизно від 6 мас. % до приблизно 9 мас. %, або приблизно від 7 мас. % до приблизно 8 мас. %. У деяких інших варіантах, дезінтегрант є присутнім у кількості приблизно рівному 4 мас. %, або приблизно 5 мас. %, або приблизно 6 мас. %, або приблизно 7 мас. %, або приблизно 8 мас. %, або приблизно 9 мас. %, або приблизно 10 мас. %, або приблизно 11 мас. %, або приблизно 12 мас. %. У деяких інших варіантах, дезінтегрант є присутнім у кількості, приблизно рівних 8 мас. %. [089] У деяких варіантах, дезінтегрант включає перший дезінтегрант, що додають під час стадії (a-1), і другий дезінтегрант, що додають під час стадії (a-4), які можуть бути однаковими або різними. У деяких варіантах, перший дезінтегрант і другий дезінтегрант є однаковими. У деяких інших варіантах, є присутнім тільки перший дезінтегрант. Ще в деяких інших варіантах, є присутнім тільки другий дезінтегрант. [090] У деяких варіантах, перший дезінтегрант і другий дезінтегрант є кожний незалежно вибраним із групи, що складається із кремнію діоксиду колоїдного, порошкоподібної целюлози, силікату кальцію, кросповідону, альгінату кальцію, метилцелюлози, хітозану, карбоксиметилцеллюлози, кроскармелози натрію, карбоксиметилкрохмаля, альгіната натрію, 11 UA 111139 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 натрію крохмаль гліколату, прежелатинизованого крохмалю і їхніх сумішей. У деяких інших варіантах, перший дезінтегрант, і другий дезінтегрант є кожний незалежно вибраним із групи, що складається із кроскармелози натрію, кросповідону і їхніх сумішей. У деяких приватних втіленнях, перший дезінтегрант, і другий дезінтегрант обоє являють собою кроскармелозу натрію. [091] У деяких варіантах, обоє: і перший дезінтегрант, і другий дезінтегрант присутні в однакових кількостях, за умови що загальна кількість дезінтегранту становить не більше, ніж приблизно 20 мас. %. В інших варіантах, обоє: і перший дезінтегрант, і другий дезінтегрант є присутнім у різних кількостях, за умови що загальна кількість дезінтегранту становить не більше, ніж приблизно 20 мас. %. У деяких інших варіантах, перший дезінтегрант і другий дезінтегрант, кожний незалежно, присутні в кількості приблизно від 0 мас. % до приблизно 20 мас. %, за умови, що загальна кількість дезінтегранту становить не більше, ніж приблизно 20 мас. %. У деяких інших варіантах, перший дезінтегрант і другий дезінтегрант, кожний незалежно, присутні в кількості приблизно від 0 мас. % до приблизно 8 мас. %. У деяких інших варіантах, перший дезінтегрант і другий дезінтегрант, кожний незалежно, присутні в кількості приблизно рівному 1 мас. %, або приблизно 2 мас. %, або приблизно 3 мас. %, або приблизно 4 мас. %, або приблизно 5 мас. %, або приблизно 6 мас. %, або приблизно 7 мас. %, або приблизно 8 мас. %. У деяких інших варіантах, перший дезінтегрант і другий дезінтегрант, кожний незалежно, присутні в кількості, приблизно рівному 4 мас. %. [092] У деяких варіантах, перший дезінтегрант і другий дезінтегрант, кожний незалежно, містять приблизно від 30 % до приблизно 70 % загальної кількості дезінтегранту. В інших варіантах, перший дезінтегрант і другий дезінтегрант, кожний незалежно, містять приблизно від 40 % до приблизно 60 % загальної кількості дезінтегранту. У деяких інших варіантах, перший дезінтегрант і другий дезінтегрант, кожний незалежно, містять приблизно 40 %, або приблизно 50 %, або приблизно 60 % загальної кількості дезінтегранту. У деяких інших варіантах, перший дезінтегрант і другий дезінтегрант, кожний незалежно, містять приблизно 50 % загальної кількості дезінтегранту. [093] Придатні змащувальні речовини включають тальк, стеарат магнію, натрію стеарилфумарат, гліцерил бегенат, гідрогенізоване рослинне масло, стеарат цинку, стеарат кальцію, стеарат сахарози, полівініловий спирт, лаурилсульфат магнію, а також їхні суміші, але не обмежуються ними. У деяких варіантах змащувальні речовини являють собою стеарат магнію, натрію стеарилфумарат або їхні суміші. В інших варіантах змащувальною речовиною є натрію стеарилфумарат. [094] У деяких варіантах змащувальна речовина, присутня в кількості приблизно від 0 мас. % до приблизно 5 мас. %. У деяких варіантах змащувальна речовина присутня в кількості приблизно від 1 мас. % до приблизно 3 мас. % змащувальної речовини. У деяких варіантах змащувальна речовина присутня в кількості приблизно від 1 мас. % до приблизно 2 мас. % змащувальної речовини. У деяких інших варіантах змащувальна речовина присутня в кількості приблизно від 0,5 мас. % до приблизно 4.5 мас. %, або приблизно від 0,5 мас. % до приблизно 4 мас. %, або приблизно від 0,5 мас. % до приблизно 3,5 мас. %, або приблизно від 0,5 мас. % до приблизно 3 мас. %. В інших варіантах змащувальна речовина присутня в кількості приблизно від 0 мас. % до приблизно 3 мас. %. У деяких інших варіантах змащувальна речовина присутня в кількості, приблизно рівних 1 мас. %. [095] Придатні речовини, що забезпечують ковзання, включають діоксид кремнію, колоїдний діоксид кремнію, трьохосновний фосфат кальцію, магнію стеарат, магнію трисилікат, порошкоподібну целюлозу, тальк, крохмаль, а також їхні суміші, але не обмежуються ними. У деяких варіантах, речовина, що забезпечує ковзання, є тальком, колоїдним діоксидом кремнію або їхньою сумішшю. В інших варіантах, речовина, що забезпечує ковзання, є колоїдним діоксидом кремнію. [096] У деяких варіантах, речовина, що забезпечує ковзання, є присутньою у кількості приблизно від 0 мас. % до приблизно 5 мас. %. В інших варіантах, речовина, що забезпечує ковзання, є присутньою у кількості приблизно від 0 мас. % до приблизно 2 мас. %. В інших варіантах, речовина, що забезпечує ковзання, є присутньою у кількості приблизно від 0,3 мас. % до приблизно 2 мас. %, або приблизно від 0,8 мас. % до 1,5 мас. %. В інших варіантах, речовина, що забезпечує ковзання, є присутньою у кількості, рівному приблизно 0,5 мас. %, або приблизно 0,7 мас. %, або приблизно 1 мас. %, або приблизно 1,2 мас. %, або приблизно 1,5 мас. %, або приблизно 1,7 мас. %, або приблизно 2 мас. %. В інших варіантах, речовина, що забезпечує ковзання, є п присутньою у кількості, приблизно рівних 1 мас. %. [097] Придатні розчинники для стадії мокрого гранулювання (а-1), включають воду, етанол, ацетон і їхні суміші, але не обмежуються ними. 12 UA 111139 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [098] У деяких варіантах, кількість розчинника, що є присутньою у стадії мокрого гранулювання (a-1), становить приблизно від 10 мас. % до приблизно 50 мас. %. В інших варіантах, розчинник присутній у кількості приблизно від 15 мас. % до приблизно 40 мас. % або приблизно 28 мас. %. [099] Як описано вище, буфери, що підходять для використання в даному винаході, включають як кислотні, так і основні буфери. Наприклад, у деяких варіантах, водяний розчин буфера має рівень рН менший, ніж приблизно 7,0. В інших варіантах, водяний розчин буфера має рівень рН, щонайменше приблизно рівний 7,0. Приклади таких буферів відомі простим фахівцям у даній галузі техніки, і можуть бути знайдені в Довіднику фармацевтичних допоміжних речовин (5-е видання), і в публікаціях АФА. [0100] У деяких варіантах, водяний розчин буфера має рівень pH менший, ніж приблизно 7,0. У деяких інших варіантах, водяний розчин буфера має рівень pH, що перебуває в межах від приблизно 1,0 до приблизно 6,0, або перебуває в межах від приблизно 2,0 до приблизно 6,0, або перебуває в межах від приблизно 3,0 до приблизно 6,0, або перебуває в межах від приблизно 4,0 до приблизно 6,0, або перебуває в межах від приблизно 5,0 до приблизно 6,0. Придатні буфери, що мають рівень pH менший, ніж приблизно 7,0, у водяному розчині включають динатрію цитрат, тринатрію цитрату, натрію ацетат, монокалію фосфат, мононатрію фосфат і їхні суміші, але не обмежуються ними. [0101] У деяких варіантах, водяний розчин буфера має рівень pH, щонайменше приблизно рівний 7,0. У деяких інших варіантах, водяний розчин буфера має рівень pH, що перебуває в межах від приблизно 8,0 до приблизно 13,0, або перебуває в межах від приблизно 8,0 до приблизно 12,0, або перебуває в межах від приблизно 8,0 до приблизно 11,0, або перебуває в межах від приблизно 8,0 до приблизно 10,0, або перебуває в межах від приблизно 8,0 до приблизно 9,0. [0102] Придатні буфери, що мають рівень pH, щонайменше, приблизно рівний 7,0 у водяному розчині, включають бікарбонат натрію, динатрію фосфат, дікалію фосфат, бікарбонат калію, карбонат натрію, карбонат калію і їхні суміші, але не обмежуються ними. У деяких варіантах, буфер являє собою бікарбонат натрію, карбонат натрію або їхні суміші. В інших варіантах, буфер є бікарбонатом натрію. [0103] У деяких варіантах, буфер присутній у кількості приблизно від 10 мас. % до приблизно 80 мас. %. В інших варіантах, буфер присутній у кількості приблизно від 15 мас. % до приблизно 60 мас. %. У деяких інших варіантах, буфер присутній у кількості приблизно від 20 мас. % до приблизно 55 мас. %, або приблизно від 22 мас. % до приблизно 50 мас. %, або приблизно від 25 мас. % до приблизно 45 мас. %, або приблизно від 28 мас. % до приблизно 40 мас. %. У деяких інших варіантах, буфер присутній у кількості, приблизно рівних 30 мас. %. [0104] В одному варіанті винаходу, фармацевтична композиція, виготовлена за допомогою способів винаходу, містить приблизно 30 мас. % буфера бікарбонату натрію. [0105] У деяких варіантах, активний інгредієнт включає кислотну складову, як описано вище. У деяких інших варіантах, активний інгредієнт є сполукою формули (A) або її фармацевтично прийнятною сіллю, як описано вище. У ще одному варіанті, активний інгредієнт є сполукою формули (I) або її фармацевтично прийнятною сіллю, як описано вище. [0106] У деяких варіантах, активний інгредієнт є кристалічною формою сполуки формули (А) або формули (I). У деяких інших варіантах, активний інгредієнт є кристалічною формою фармацевтично прийнятної солі сполуки формули (А) або формули (I). Деякі приклади фармацевтично прийнятних солей сполук формули (А) або формули (I) і їхніх кристалічних форм можна знайти в публікації США No 2008/0167292 і заявці США No 61/306047, поданої 19 лютого 2010 року, які включені в даний документ як посилання у всій їхній повноті. [0107] У ще одному варіанті, активний інгредієнт являє собою 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6метоксіфеніл)-5H-піримідо[5,4-d][2]бензазепін-2-іл]аміно}-2-метоксібензоат натрію (Сполуки 1), або його кристалічну форму. В іншому варіанті, активний інгредієнт являє собою 4-{[9-хлор-7-(2фтор-6-метоксіфеніл)-5H-піримідо[5,4-d][2]бензазепін-2-іл]аміно}-2-метоксібензоат натрію (Сполуки 1) моногідрат. В іншому варіанті, активний інгредієнт являє собою 4-{[9-хлор-7-(2фтор-6-метоксіфеніл)-5H-піримідо[5,4-d][2]бензазепін-2-іл]аміно}-2-метоксібензоат натрію (Сполуки 1) поліморфна модифікація Форма 2, як описано в публікації США No. 2008/0167292 і Заявці США No. 61/306047, поданої 19 лютого 2010 року, які включені в даний документ як посилання у всій їхній повноті. [0108] У деяких варіантах, активний інгредієнт присутній у кількості приблизно від 1 мас. % до приблизно 60 мас. %. У деяких інших варіантах, активний інгредієнт присутній у кількості приблизно від 1 мас. % до приблизно 30 мас. %. У деяких інших варіантах, активний інгредієнт присутній у кількості приблизно від 5 мас. % до приблизно 25 мас. %, або приблизно від 10 13 UA 111139 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 мас. % до приблизно 20 мас. %, або приблизно від 11 мас. % до приблизно 18 мас. %, або приблизно від 12 мас. % до приблизно 16 мас. %. У деяких інших варіантах, активний інгредієнт присутній у кількості приблизно від 10 мас. %, або приблизно 11 мас. %, або приблизно 12 мас. %, або приблизно 13 мас. %, або приблизно 14 мас. %, або приблизно 15 мас. %, або приблизно 16 мас. %. У деяких інших варіантах, активний інгредієнт присутній у кількості, приблизно рівної 13,6 мас. %. [0109] В іншому варіанті, нерозфасована композиція містить приблизно від 1 мас. % до приблизно 60 мас. % Сполуки 1 або його кристалічної форми, приблизно від 10 мас. % до приблизно 80 мас. % бікарбонату натрію, приблизно від 10 мас. % до приблизно 80 мас. % мікрокристалічної целюлози, приблизно від 0 мас. % до приблизно 5 мас. % натрію стеарилфумарату, приблизно від 0 мас. % до приблизно 5 мас. % натрію лаурилсульфату, приблизно від 0 мас. % до приблизно 20 мас. % полівінілпіролідону й приблизно від 0 мас. % до приблизно 20 мас. % кроскармелози натрію. [0110] В іншому варіанті, нерозфасована композиція містить приблизно від 1 мас. % до приблизно 30 мас. % Сполуки 1 або його кристалічної форми, приблизно від 30 мас. % до приблизно 60 мас. % бікарбонату натрію, приблизно від 20 мас. % до приблизно 60 мас. % мікрокристалічної целюлози, приблизно від 1 мас. % до приблизно 3 мас. % натрію стеарилфумарату, приблизно від 0 мас. % до приблизно 3 мас. % натрію лаурилсульфату, приблизно від 0 мас. % до приблизно 10 мас. % полівінілпіролідону й приблизно від 0 мас. % до приблизно 15 мас. % кроскармелози натрію. [0111] В іншому варіанті, нерозфасована композиція містить приблизно від 10 мас. % до приблизно 16 мас. % Сполуки 1, або її кристалічної форми, приблизно від 28 мас. % до приблизно 40 мас. % бікарбонату натрію, приблизно від 35 мас. % до приблизно 45 мас. % мікрокристалічної целюлози, приблизно від 1 мас. % до приблизно 2 мас. % натрію стеарилфумарату, приблизно від 1 мас. % до приблизно 2 мас. % натрію лаурилсульфату, приблизно від 3 мас. % до приблизно 7 мас. % полівінілпіролідону й приблизно від 5 мас. % до приблизно 10 мас. % кроскармелози натрію. [0112] В іншому варіанті, нерозфасована композиція містить приблизно 13,6 мас. % Сполуки 1 або його кристалічної форми, приблизно 30,0 мас. % бікарбонату натрію, і приблизно 40.4 мас. % мікрокристалічної целюлози, приблизно 1,0 мас. % натрію стеарилфумарату, приблизно 2,0 мас. % натрію лаурилсульфату, приблизно 5,0 мас. % полівінілпіролідону й приблизно 8,0 мас. % кроскармелози натрію. [0113] В інших варіантах, винахід надає фармацевтичні композиції, які можуть бути сформульовані у вигляді одиничної лікарської форми. Вираження "одинична лікарська форма", яке використовується тут, відноситься до фізично дискретної одиниці лікарського засобу, що підходить для суб'єкта, що підлягає лікуванню. У деяких варіантах, одинична лікарська форма є твердою пероральною формою лікарського засобу. Приклади твердих форм пероральних лікарських засобів включають таблетки, капсули, пігулки, порошки й гранули, але не обмежуються ними. У деяких варіантах, твердою пероральною формою лікарського засобу є таблетка. У деяких варіантах, таблетки покриті плівковою оболонкою або кишковорозчинною оболонкою, або обома. У деяких інших варіантах, таблетки покриті кишковорозчинною оболонкою. [0114] Придатні допоміжні речовини, включаючи буфери, наповнювачі, змащувальні речовини, поверхнево-активні речовини, зв'язувальні речовини й дезінтегранти, які можуть бути використані у твердій формі перорального лікарського засобу даного винаходу, описані вище. [0115] У деяких варіантах, активний інгредієнт твердої форми перорального лікарського засобу містить кислотний фрагмент, як описано вище. У деяких інших варіантах, активний інгредієнт є сполукою формули (A), сполукою формули (I), або фармацевтично прийнятною сіллю сполуки формули (A) або формули (I), як описано вище. [0116] У деяких варіантах, активний інгредієнт твердої форми перорального лікарського засобу є кристалічною формою сполуки формули (A) або формули (I). У деяких інших варіантах, активний інгредієнт твердої форми перорального лікарського засобу є кристалічною формою фармацевтично прийнятної солі сполуки формули (A) або формули (I). Деякі приклади фармацевтично прийнятних солей сполуки формули (A) або формули (I) і їхні кристалічні форми можна знайти в публікації США No. 2008/0167292 і в заявці США No. 61/306047, поданої 19 лютого 2010 року, які включені в даний документ як посилання у всій їхній повноті. [0117] У ще одному варіанті, активний інгредієнт твердої форми перорального лікарського засобу являє собою 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксіфеніл)-5H-піримідо[5,4-d][2]бензазепін-2іл]аміно}-2-метоксібензоат натрію (Сполуки 1) або його кристалічну форму. В іншому варіанті, активний інгредієнт твердої форми перорального лікарського засобу являє собою 4-{[9-хлор-7 14 UA 111139 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (2-фтор-6-метоксіфеніл)-5H-піримідо[5,4-d][2]бензазепін-2-іл]аміно}-2-метоксібензоат (Сполуки 1) моногідрат. В іншому варіанті, активний інгредієнт твердої форми перорального лікарського засобу являє собою 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксіфеніл)-5H-піримідо[5,4-d][2]бензазепін-2іл]аміно}-2-метоксібензоат натрію (Сполуки 1) поліморфна модифікація Форма 2, як описано в публікації США No. 2008/0167292 і заявці США No. 61/306047, поданої 19 лютого 2010 року, які включені в даний документ як посилання у всій їхній повноті. [0118] Придатні матеріали, які можуть бути використані як плівкове покриття, включають Опадрі® (гідроксипропіл метилцелюлоза ПЕГ) (Colorcon, West Point, PA), Опадрі® II (полівініловий спирт, ПЕГ, тальк і діоксид тітану), Опадрі® fx, Опадрі® amb, а також їхні суміші, вони не обмежуються ними. У деяких варіантах, матеріал для плівкового покриття таблеток являє собою Опадрі®, Опадрі® II або їхні суміші. В інших варіантах, матеріал для плівкового покриття являє собою Опадрі® II. [0119] У деяких варіантах, матеріал для плівкового покриття присутній у твердій формі перорального лікарського засобу в кількості приблизно від 0 мас. % до приблизно 10 мас. %, де загальна маса містить у собі усі компоненти покритої оболонкою таблетки, включаючи саме покриття. В інших варіантах, матеріал для плівкового покриття присутній у твердій формі перорального лікарського засобу в кількості приблизно від 0 мас. % до приблизно 8 мас. %, де загальна маса містить у собі усі компоненти покритої оболонкою таблетки, включаючи саме покриття. В інших варіантах, матеріал для плівкового покриття присутній у твердій формі перорального лікарського засобу в кількості приблизно від 0 мас. % до приблизно 6 мас. %, або приблизно від 0,5 мас. % до 5,5 мас. %, або приблизно від 1,0 мас. % до 5,0 мас. %, або приблизно від 1,5 мас. % до 4,5 мас. %, або приблизно від 2,0 мас. % до 4,0 мас. %, де загальна маса містить у собі усі компоненти покритої оболонкою таблетки, включаючи саме покриття. В інших варіантах, матеріал для плівкового покриття присутній у твердій формі перорального лікарського засобу в кількості, приблизно рівному 3,6 мас. %, де загальна маса містить у собі усі компоненти покритої оболонкою таблетки, включаючи саме покриття. [0120] Придатні матеріали, які можуть бути використані для кишковорозчинного покриття таблеток включають Акріл-Із® (сополімер метакрилової кислоти, тальк, НЛС, діоксид тітану, бікарбонат натрію, діоксид кремнію, триетилцитрат) (Colorcon, West Point, PA), целюлози ацетат фталат (ЦАФ), сополімери метилакрилата-метакрилової кислоти, целюлози ацетат сукцинат, гідроксипропіл метилцелюлози фталат, гідроксипропіл метилцелюлози ацетат сукцинат (гіпромелози ацетат сукцинат), полівінілацетат фталат (ПВАФ), сополімери метилметакрилатуметакрилової кислоти і їхні суміші, але не обмежуються ними. [0121] У деяких варіантах, матеріал для кишковорозчинного покриття присутнє у твердій формі перорального лікарського засобу в кількості приблизно від 0 мас. % до приблизно 20 мас. %, де загальна маса містить у собі усі компоненти покритої оболонкою таблетки, включаючи саме покриття. В інших варіантах, матеріал для кишковорозчинного покриття присутній у твердій формі перорального лікарського засобу в кількості приблизно від 0 мас. % до приблизно 18 мас. %, де загальна маса містить у собі усі компоненти покритої оболонкою таблетки, включаючи саме покриття. В інших варіантах, матеріал для кишковорозчинного покриття присутній у твердій формі перорального лікарського засобу в кількості приблизно від 0 мас. % до приблизно 15 мас. %, або приблизно від 5 мас. % до 13 мас. %, або приблизно від 7 мас. % до приблизно 11 мас. %, де загальна маса містить у собі усі компоненти покритої оболонкою таблетки, включаючи саме покриття. В інших варіантах, матеріал для кишковорозчинного покриття присутній у твердій формі перорального лікарського засобу в кількості, що приблизно рівна 9,4 мас. %, де загальна маса містить у собі усі компоненти покритої оболонкою таблетки, включаючи саме покриття. [0122] В іншому варіанті, тверда форма перорального лікарського засобу містить приблизно від 1 мас. % до приблизно 60 мас. % Сполуки 1, або його кристалічної форми, приблизно від 10 мас. % до приблизно 80 мас. % бікарбонату натрію, приблизно від 10 мас. % до приблизно 80 мас. % мікрокристалічної целюлози, приблизно від 0 мас. % до приблизно 5 мас. % натрію стеарилфумарату, приблизно від 0 мас. % до приблизно 5 мас. % натрію лаурилсульфату, приблизно від 0 мас. % до приблизно 20 мас. % полівінілпіролідону, приблизно від 0 мас. % до приблизно 20 мас. % кроскармелози натрію, приблизно від 0 мас. % до приблизно 10 мас. % плівкового покриття й приблизно від 0 мас. % до приблизно 20 мас. % кишковорозчинного покриття. [0123] В іншому варіанті, тверда форма перорального лікарського засобу містить приблизно від 1 мас. % до приблизно 30 мас. % Сполуки 1, або його кристалічної форми, приблизно від 30 мас. % до приблизно 60 мас. % бікарбонату натрію, приблизно від 20 мас. % до приблизно 60 мас. % мікрокристалічної целюлози, приблизно від 1 мас. % до приблизно 3 мас. % натрію 15 UA 111139 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 стеарилфумарату, приблизно від 0 мас. % до приблизно 3 мас. % натрію лаурилсульфату, приблизно від 0 мас. % до приблизно 10 мас. % полівінілпіролідону, приблизно від 0 мас. % до приблизно 15 мас. % кроскармелози натрію, приблизно від 0,5 мас. % до приблизно 5,5 мас. % плівкового покриття й приблизно від 5 мас. % до приблизно 13 мас. % кишковорозчинного покриття. [0124] В іншому варіанті, тверда форма перорального лікарського засобу містить приблизно від 10 мас. % до приблизно 16 мас. % Сполуки 1, або його кристалічної форми, приблизно від 28 мас. % до приблизно 40 мас. % бікарбонату натрію, приблизно від 35 мас. % до приблизно 45 мас. % мікрокристалічної целюлози, приблизно від 1 мас. % до приблизно 2 мас. % натрію стеарилфумарату, приблизно від 1 мас. % до приблизно 2 мас. % натрію лаурилсульфату, приблизно від 3 мас. % до приблизно 7 мас. % полівінілпіролідону, приблизно від 5 мас. % до приблизно 10 мас. % кроскармелози натрію, приблизно від 2 мас. % до приблизно 4 мас. % плівкового покриття й приблизно від 7 мас. % до приблизно 11 мас. % кишковорозчинного покриття. [0125] В іншому варіанті, тверда форма перорального лікарського засобу містить приблизно 11,9 мас. % Сполуки 1, або його кристалічної форми, приблизно 26,1 мас. % бікарбонату натрію, приблизно 35,1 мас. % мікрокристалічної целюлози, приблизно 0,9 мас. % натрію стеарилфумарату, приблизно 1,7 мас. % натрію лаурилсульфату, приблизно 4,4 мас. % полівінілпіролідону, приблизно 7 мас. % кроскармелози натрію, приблизно 3,6 мас. % прозорої оболонки Опадрі® і приблизно 9,4 мас. % білої кишковорозчинною оболонки Акріл-Із®, де загальна маса містить у собі усі компоненти покритою оболонкою таблетки, включаючи саме покриття. [0126] Фармацевтичні композиції винаходу, що містять сполуки формули (А), або їх фармацевтично прийнятні солі, сполуки формули (I) або їх фармацевтично прийнятні солі, і Сполуки 1, або його кристалічні форми є особливо корисні в терапевтичному використанні відносно захворювань, розладів і станів, опосередкованих митотичною кіназою, зокрема, захворювань, розладів і станів, опосередкованих Аврора кіназою. Інгібування активності митотичної кінази може служити для лікування ряду захворювань, із залученням клітинної виживаності, проліферації й міграції, включаючи рак, а також інші клітинні проліферативні захворювання. [0127] Один з аспектів винаходу, таким чином, надає способи для лікування розладів опосередкованих Аврора кіназою за допомогою введення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції даного винаходу. Як використовується тут, термін "розлад, опосередкований Аврора кіназою" містить поняття будь-якого розладу, захворювання або стану, що викликається або характеризується збільшенням експресії або активності Аврора кінази, або яке вимагає активності Аврора кінази. Термін "розлад, опосередкований Аврора кіназою" також містить у собі будь-який розлад, захворювання або стан, у якому інгібування активності Аврора кінази є доброчинним. Розлади, опосередковані Аврора кіназою включають проліферативні захворювання. Необмежуючі приклади проліферативних розладів включають хронічні запальні проліферативні розлади, наприклад, псоріаз і ревматоїдний артрит; проліферативні захворювання очей, наприклад, дрифтер ретинопатія; доброякісні проліферативні розлади, наприклад, гемангіоми; і рак. Необмежуючі приклади раку включають колоректальний рак, рак яєчників, рак молочної залози, рак шлунка, рак передміхурової залози й рак підшлункової залози. [0128] Фізична й хімічна стабільність пероральної фармацевтичної лікарської форми може бути протестована звичайним чином, наприклад, за допомогою виміру часу розчинення або руйнування, або змісту вологості, або за допомогою хімічного аналізу активного інгредієнта або продуктів розпаду після зберігання при різних температурах протягом різних проміжків часу. [0129] Фармацевтичні композиції, винаходи виготовлені по даному способу, можуть бути уведені з використанням будь-якої кількості, ефективної для лікування захворювання. Необхідна точна кількість буде варіюватися від суб'єкта до суб'єкта, залежно від виду, віку й загального стану суб'єкта, ваги інфекції, конкретного активного інгредієнта, шляхів його введення, і т.п. Фармацевтичні композиції переважно складені в пероральній фармацевтичній одиничній лікарській формі для легкості введення й однаковості дозування. Вираження "одинична лікарська форма", як використовується тут, відноситься до фізично дискретної одиниці лікарського засобу, що підходить для суб'єкта, що підлягає лікуванню. Варто мати на увазі, однак, що загальне добове застосування фармацевтичної композиції даного винаходу буде вирішуватися лікарем у рамках розумної медичної оцінки. Специфічний рівень ефективної дози для будь-якого конкретного суб'єкта буде залежати від ряду факторів, включаючи захворювання, що підлягає лікуванню, і вагу цього захворювання; активність конкретної 16 UA 111139 C2 5 10 15 20 використовуваної сполуки; особливості використовуваної композиції; вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать й харчування суб'єкта; час введення й швидкість виведення з організму конкретної використовуваної сполуки; тривалість лікування; лікарські засоби, використовувані в комбінації або вводяться випадково з конкретною використовуваною сполукою, і подібні фактори, що добре відомі в медичній галузі техніки. [0130] У деяких варіантах, одинична лікарська форма містить приблизно від 1 мг до приблизно 250 мг активного інгредієнта. У деяких інших варіантах, одинична лікарська форма містить приблизно від 5 мг до приблизно 200 мг активного інгредієнта. У деяких інших варіантах, одинична лікарська форма містить приблизно від 10 мг до приблизно 150 мг активного інгредієнта. В інших варіантах, одинична лікарська форма містить приблизно від 10 мг до приблизно 100 мг активного інгредієнта. [0131] Для того, щоб цей винахід був більше зрозумілим, викладені наступні препаративні приклади. Ці приклади показують, як виготовити або протестувати специфічну композицію, і не повинні в жодному разі витлумачуватися як обмеження об'єму винаходу. ПРИКЛАДИ [0132] Натрій 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксіфеніл)-5H-піримідо[5,4-d][2]бензазепін-2ил]аміно}-2-метоксібензоат (Сполуки 1), і його кристалічні форми можуть бути виготовлені відповідно до синтетичних способів, описаних в публікації США No. 2008/0167292 або заявці США No. 61/306047, поданої 19 лютого 2010 року, які включені в даний документ як посилання у всій їхній повноті. Оскільки в прикладах нижче використовуються Сполуки 1, буде зрозуміло, що термін відноситься до Сполуки 1, або його кристалічній формі. [0133] Приклади фармацевтичних композицій, які можуть бути виготовлені з використанням способів даного винаходу, продемонстровані в прикладах нижче. [0134] Приклад 1: Фармацевтична композиція продемонстрована в Таблиці 25 Речовина Сполука 1 Лаурилсульфат натрію Мікрокристалічна целюлоза Полівінілпіролідон Кроскармелоза натрію Бікарбонат натрію Кроскармелоза натрію Стеарилфумарат натрію Функція Лікарська речовина Поверхнево-активна речовина Наповнювач Зв'язувальна речовина Дезінтегрант (інтрагранулярний) Буфер Дезінтегрант (екстрагранулярний) Змащувальна речовина Композиція (мас. %) 3,6 2,0 50,4 5,0 5,0 30,0 3,0 1,0 Таблиця 1: Фармацевтична композиція [0135] Приклад 2: Фармацевтична композиція продемонстрована в Таблиці 2 Речовина Сполука 1 Лаурилсульфат натрію Мікрокристалічна целюлоза Полівінілпіролідон Кроскармелоза натрію Бікарбонат натрію Кроскармелоза натрію Стеарилфумарат натрію Функція Лікарська речовина Поверхнево-активна речовина Наповнювач Зв'язувальна речовина Дезінтегрант (інтрагранулярний) Буфер Дезінтегрант (екстрагранулярний) Змащувальна речовина Композиція (мас. %) 2,0 1,1 27,5 2,7 2,7 60,0 3,0 1,0 30 Таблиця 2: Фармацевтична композиція [0136] Приклад 3: Фармацевтична композиція продемонстрована в Таблиці 3 17 UA 111139 C2 Речовина Сполуки 1 Лаурилсульфат натрію Мікрокристалічна целюлоза Полівінілпіролідон Кроскармелоза натрію Бікарбонат натрію Кроскармелоза натрію Стеарилфумарат натрію 5 10 15 25 30 Композиція (мас. %) 21,9 2,0 33,6 1,5 5,0 30,0 5,0 1,0 Таблиця 3: Фармацевтична композиція [0137] Приклад 4: Партію гранулювання масою 1,0 кг виготовляють за допомогою наступного процесу. Сполуку 1 (0,06 кг) просівають і змішують із мікрокристалічною целюлозою (0,79 кг) у грануляторі з високим ступенем зрушення для мокрого гранулювання Diosna P1-6. Полівінілпіролідон (0,08 кг) і кроскармелозу натрію (0,08 кг) просівають і додають у гранулятор. Рідину, що гранулює (воду) розпорошують при заданій швидкості розпилення, що становить 50 г/хв із використанням перистальтичного насосу. Як тільки досягнута кінцева крапка із приблизним змістом вологи, що становить 38,5 мас. % мокрого гранульованого матеріалу, отримані в результаті мокрі гранули просівають, а потім висушують за допомогою сушарки із псевдозрідженим шаром GPCG-1. Отримані в результаті висушені гранули просівають і зважують. На основі отриманої маси, проводять розрахунок, щоб визначити відповідну кількість екстрагранулярних компонентів. Бікарбонат натрію (30 мас. %), кроскармелозу натрію (3 мас. %) і стеарилфумарат натрію (1 мас. %) потім змішують із просіяними, висушеними гранулами, щоб надати партію з композицією, як показано в Таблиці 4. Речовина Сполука 1 Мікрокристалічна целюлоза Полівінілпіролідон Кроскармелоза натрію Бікарбонат натрію Кроскармелоза натрію Стеарилфумарат натрію 20 Функція Лікарська речовина Поверхнево-активна речовина Наповнювач Зв'язувальна речовина Дезінтегрант (інтрагранулярний) Буфер Дезінтегрант (екстрагранулярний) Змащувальна речовина Функція Лікарська речовина Наповнювач Зв'язувальна речовина Дезінтегрант (інтрагранулярний) Буфер Дезінтегрант (екстрагранулярний) Змащувальна речовина Композиція (мас. %) 3,6 52,4 5,0 5,0 30,0 3,0 1,0 Таблиця 4: Фармацевтична композиція [0138] Приклад 5: Партію гранулювання масою 0,65 кг виготовляють за допомогою наступного процесу. Сполуку 1 (0,13 кг) просівають і змішують із мікрокристалічною целюлозою (0,40 кг) у грануляторі з високим ступенем зрушення для мокрого гранулювання Diosna P1-6. Лаурилсульфат натрію (0,02 кг) полівінілпіролідон (0,05 кг) і кроскармелозу натрію (0,05 кг) просівають і додають у гранулятор. Рідину, що гранулює (воду) розпорошують при заданій швидкості розпилення, що становить 35 г/хв із використанням перистальтичного насосу. Як тільки досягнута кінцева точка із приблизним змістом вологи, що становить 37,5 мас. % мокрого гранульованого матеріалу, отримані в результаті мокрі гранули просівають, а потім висушують за допомогою сушарки із псевдозрідженим шаром GPCG-1. Отримані в результаті висушені гранули просівають і зважують. На основі отриманої маси, проводять розрахунок, щоб визначити відповідну кількість екстрагранулярних компонентів. Бікарбонат натрію (30 мас. %), кроскармелозу натрію (3 мас. %) і стеарилфумарат натрію (1 мас. %) потім змішують із просіяними, висушеними гранулами, щоб надати партію з композицією, як показано в Таблиці 5. Речовина Сполука 1 Лаурилсульфат натрію Мікрокристалічна целюлоза Полівінілпіролідон Кроскармелоза натрію Бікарбонат натрію Кроскармелоза натрію Стеарилфумарат натрію Функція Лікарська речовина Поверхнево-активна речовина Наповнювач Зв'язувальна речовина Дезінтегрант (інтрагранулярний) Буфер Дезінтегрант (екстрагранулярний) Змащувальна речовина 18 Композиція (мас. %) 13,6 2,0 40,4 5,0 5,0 30,0 3,0 1,0 UA 111139 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Таблиця 5: Фармацевтична композиція [0139] Приклад 6: Партію гранулювання масою 4,8 кг виготовляють за допомогою наступного процесу. Сполуку 1 (0,64 кг) просівають через сито 14 меш і змішують із мікрокристалічною целюлозою (1,95 кг), лаурилсульфатом натрію (0,1 кг), полівінілпіролідоном (0,24кг), і кроскармелозою натрію (0,24 кг) у грануляторі з високим ступенем зрушення для мокрого гранулювання PMA25/65. Очищену воду розпорошують при заданій швидкості розпилення, що становить 180-235 г/хв із використанням перистальтичного насосу. У цьому процесі сумарно розпорошують 1 кг очищеної води. Як тільки досягнута кінцева точка із приблизним змістом вологи, що становить 25 мас. % мокрого гранульованого матеріалу, отримані в результаті мокрі гранули просівають, а потім висушують за допомогою сушарки із псевдозрідженим шаром GPCG-1. Отримані в результаті висушені гранули просівають і зважують. На основі отриманої маси проводять розрахунок, щоб визначити відповідну кількість екстрагранулярних компонентів. Бікарбонат натрію (30 мас. %), кроскармелозу натрію (3 мас. %), і стеарилфумарат натрію (1 мас. %) потім змішують із просіяними, висушеними гранулами, щоб надати партію з композицією, як показано в Таблиці 5. [0140] Приклад 7: Партію гранулювання масою 4,8 кг виготовляють за допомогою наступного процесу. Сполуку 1 (0,64 кг) просівають через сито 14 меш і змішують із мікрокристалічною целюлозою (1,95 кг), лаурилсульфатом натрію (0,1 кг), полівінілпіролідоном (0,24 кг), і кроскармелозою натрію (0,24 кг) у грануляторі з високим ступенем зрушення для мокрого гранулювання PMA25/65. Очищену воду розпорошують при заданій швидкості розпилення, що становить 242 г/хв із використанням перистальтичного насосу. У цьому процесі сумарно розпорошують 0,8 кг очищеної води. Вологе масування виконують протягом 2 хвилин після розпилення води в цьому прикладі. Як тільки досягнута кінцева точка із приблизним змістом вологи, що становить 20 мас. % мокрого гранульованого матеріалу, отримані в результаті мокрі гранули просівають, а потім висушують за допомогою сушарки із псевдозрідженим шаром GPCG-1. Отримані в результаті висушені гранули просівають і зважують. На основі отриманої маси проводять розрахунок, щоб визначити відповідну кількість екстрагранулярних компонентів. Бікарбонат натрію (30 мас. %), кроскармелозу натрію (3 мас. %), і стеарилфумарат натрію (1 мас. %) потім змішують із просіяними, висушеними гранулами, щоб надати партію з композицією, як показано в Таблиці 5. [0141] Приклад 8: Партію гранулювання масою 4,8 кг виготовляють за допомогою наступного процесу. Сполуку 1 (0,64 кг) просівають через сито 14 меш і змішують із мікрокристалічною целюлозою (1,95 кг), лаурилсульфатом натрію (0,1 кг), полівінілпіролідоном (0,24 кг), і кроскармеллозою натрію (0,24 кг) у грануляторі з високим ступенем зрушення для мокрого гранулювання PMA25/65. Очищену воду розпорошують при заданій швидкості розпилення, що становить від 200 г/хв до 254 г/хв із використанням перистальтичного насосу. У цьому процесі сумарно розпорошують 0,8 кг очищеної води. Як тільки досягнута кінцева точка із приблизним змістом вологи, що становить 20 мас. % мокрого гранульованого матеріалу, отримані в результаті мокрі гранули просівають, а потім висушують за допомогою сушарки із псевдозрідженим шаром GPCG-1. Отримані в результаті висушені гранули просівають і зважують. На основі отриманої маси, проводять розрахунок, щоб визначити відповідну кількість екстрагранулярних компонентів. Бікарбонат натрію (30 мас. %), кроскармелозу натрію (3 мас. %), і стеарилфумарат натрію (1 мас. %) потім змішують із просіяними, висушеними гранулами, щоб надати партію з композицією, як показано в Таблиці 5. [0142] Приклад 9: Отримані в результаті остаточного змішування гранули із Приклада 5 завантажують у станцію таблеткового пресу Piccola 10 з 7/32" стандартним круглим увігнутим технологічним оснащенням. Гранули спресовують, щоб виготовити таблетки, що мають загальну вагу 80 мг на таблетку (доза Сполуки 1 становить 10 мг). Отримані таблетки покривають першим шаром із прозорої оболонки Опадрі® потім другим шаром з білої кишковорозчинної оболонки Акріл-Із® з використанням перфорованого барабану для нанесення покриття Vector LDCS. Композиція отриманих у результаті таблеток, покритих кишковорозчинною оболонкою, наведена нижче в Таблиці 6. Отримані в результаті остаточного змішування гранули із Прикладу 5 можуть бути також використані для формування таблеткової композиції, показаної нижче в Таблицях 7 і 8. 19 UA 111139 C2 Речовина Функція Сполука 1 Лікарська речовина Лаурилсульфат натрію Поверхнево-активна речовина Мікрокристалічна целюлоза Наповнювач Полівінілпіролідон Зв'язувальна речовина Кроскармелоза натрію Дезінтегрант (інтрагранулярний) Бікарбонат натрію Буфер Кроскармелоза натрію Дезінтегрант (екстрагранулярний) Стеарилфумарат натрію Змащувальна речовина Загальна вага ядра таблетки (мг) Прозора оболонка Опадрі ® Плівкова оболонка Кишковорозчинна оболонка Акріл-ІЗ ® Кишковорозчинна оболонка Загальна вага таблетки, включаючи оболонки (мг) мг/Таблетка 10,9 1,6 32,3 4,0 4,0 24,0 2,4 0,8 80,0 3,3 8,6 91,9 Таблиця 6: Таблеткова композиція [0143] Приклад 10: Композиція таблетки показана нижче, у Таблиці 7 5 Речовина Функція Сполука 1 Лікарська речовина Лаурилсульфат натрію Поверхнево-активна речовина Мікрокристалічна целюлоза Наповнювач Полівінілпіролідон Зв'язувальна речовина Кроскармелоза натрію Дезінтегрант (інтрагранулярний) Бікарбонат натрію Буфер Кроскармелоза натрію Дезінтегрант (екстрагранулярний) Стеарилфумарат натрію Змащувальна речовина Загальна вага ядра таблетки (мг) Прозора оболонка Опадрі ® Плівкова оболонка Кишковорозчинна оболонка Акрил-З ® Кишковорозчинна оболонка Загальна вага ядра таблетки, включаючи оболонки (мг) мг/Таблетка 54,5 8,0 161,5 20,0 20,0 120,0 12,0 4,0 400,0 16,8 43,8 460,6 Таблиця 7: Таблеткова композиція [0144] Приклад 11: Композиція таблетки показана нижче, у Таблиці 8 Речовина Функція Сполука 1 Лікарська речовина Лаурилсульфат натрію Поверхнево-активна речовина Мікрокристалічна целюлоза Наповнювач Полівінілпіролідон Зв'язувальна речовина Кроскармелоза натрію Дезінтегрант (інтрагранулярний) Бікарбонат натрію Буфер Кроскармелоза натрію Дезінтегрант (екстрагранулярний) Стеарилфумарат натрію Змащувальна речовина Загальна вага таблетки (мг) Прозора оболонка Опадрі ® Плівкова оболонка Кишковорозчинна оболонка Акрил-З ® Кишковорозчинна оболонка Загальна вага ядра таблетки, включаючи оболонки (мг) мг/Таблетка 109,0 16,0 323,0 40,0 40,0 240,0 24,0 8,0 800,0 33,0 86,0 919,0 10 15 20 Таблиця 8: Таблеткова композиція [0145] Приклад 12: Партію гранулювання масою 1,0 кг виготовляють за допомогою наступного процесу. Сполуку 1 (0,04 кг) просівають і змішують із мікрокристалічною целюлозою (0,55 кг), бікарбонатом натрію (0,32 кг), і кроскармелозою натрію (0,05 кг) у змішувачі PK місткістю 4 кварти. Перемішану суміш потім переносять у гранулятор із псевдозрідженим шаром GPCG-1. Полівінілпіролідон (0,05 кг) потім змішують із водою (0,3 кг), щоб приготувати розчин зв'язувальної речовини. Розчин зв'язувальної речовини розпорошують при заданій швидкості розпилення, що становить 21 г/хв із використанням перистальтичного насосу. Як тільки весь розчин зв'язувальної речовини розпилений у гранулятор із псевдозрідженим шаром GPCG-1, процес висушування триває в грануляторі із псевдозрідженим шаром GPCG-1 доти, поки не 20 UA 111139 C2 5 одержують заданий продукт і температуру вихідних газів. Отримані в результаті висушені гранули просівають і зважують. На основі отриманої маси проводять розрахунок, щоб визначити відповідну кількість екстрагранулярних компонентів. Кроскармелозу натрію (3 мас. %), і стеарилфумарат натрію (1 мас. %) потім змішують із просіяними, висушеними гранулами, щоб надати партію з композицією, як показано в Таблиці 9. Речовина Сполука 1 Мікрокристалічна целюлоза Полівінілпіролідон Кроскармелоза натрію Бікарбонат натрію Кроскармелоза натрію Стеарилфумарат натрію 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Функція Лікарська речовина Наповнювач Зв'язувальна речовина Дезінтегрант (інтрагранулярний) Буфер Дезінтегрант (екстрагранулярний) Змащувальна речовина Композиція (мас. %) 3,6 52,4 5,0 5,0 30,0 3,0 1,0 Таблиця 9: Фармацевтична композиція [0146] У той час, як ми описали кілька варіантів цього винаходу, мабуть, що наші основні приклади можуть бути змінені, щоб забезпечити інші варіанти, які використовують сполуки й способи цього винаходу. Таким чином, варто мати на увазі, що об'єм даного винаходу повинен бути визначений у прикладеній формулі винаходу, а не конкретними варіантами, які були представлені у вигляді прикладу. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, що включає стадії: (а-1) вологе гранулювання щонайменше одного активного інгредієнта, який являє собою сполуку 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифеніл)-5Н-піримідо[5,4-d][2]бензазепін-2-іл]аміно}-2метоксибензоєву кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, або її кристалічну форму, і, необов'язково, однієї або декількох фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, незалежно вибраних із групи, що складається з поверхнево-активних речовин, зв'язувальних речовин і дезінтегрантів, у присутності придатного розчинника з утворенням вологої суміші; (а-2) висушування вологої суміші зі стадії (а-1), з утворенням висушених гранул; (а-3) роздрібнювання висушених гранул зі стадії (а-2), з утворенням здрібнених гранул; і (а-4)змішування здрібнених гранул зі стадії (а-3) з буфером і, необов'язково, з однією або декількома фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, незалежно вибраними із групи, що складається з поверхнево-активних речовин, зв'язувальних речовин, дезінтегрантів, змащувальних речовин і речовин, що забезпечують ковзання; при цьому наповнювач додають під час стадії (а-1), під час стадії (а-4) або під час обох стадій (а-1) і (а-4). 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що додатково включає стадію (b-1) завантаження отриманої на стадії (а-4) суміші в капсулу. 3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що змащувальну речовину додають під час стадії (а4) при цьому додатково включають стадію (b-1) таблетування отриманої на стадії (а-4) суміші з утворенням таблетки. 4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що додатково включає стадію (b-2) покриття таблеток, отриманих у результаті стадії (b-1). 5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що стадія покриття таблеток (b-2) включає плівкове покриття і кишковорозчинне покриття таблеток, отриманих у результаті стадії (b-1). 6. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що стадії мокрого гранулювання передує стадія (а-0) сухого змішування щонайменше одного активного інгредієнта, який являє собою сполуку 4-{[9хлор-7-(2-фтор-6-метоксифеніл)-5Н-піримідо[5,4-d][2]бензазепін-2-іл]аміно}-2-метоксибензоєву кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, або її кристалічну форму, і, необов'язково, одного або декількох фармацевтично прийнятних наповнювачів, незалежно вибраних із групи, що складається з поверхнево-активних речовин, зв'язувальних речовин, дезінтегрантів і наповнювачів. 7. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що активний інгредієнт являє собою 4-{[9-хлор-7-(2фтор-6-метоксифеніл)-5Н-піримідо[5,4-d][2]бензазепін-2-іл]аміно}-2-метоксибензоат натрію або його кристалічну форму. 8. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що наповнювач додають під час стадії (а-1). 9. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що наповнювач додають під час стадії (а-4). 21 UA 111139 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 10. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що наповнювач є лактозою, мікрокристалічною целюлозою, манітом, етилцелюлозою, сорбітом, крохмалем, сахарозою, фосфатом кальцію, порошкоподібною целюлозою, силікатованою мікрокристалічною целюлозою або ізомальтом. 11. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що поверхнево-активна речовина зі стадії (а-1) або стадії (а-4) є лаурилсульфатом натрію, додецилсульфатом натрію, полісорбатом, полоксамерами або гліцерилмоноолеатом. 12. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що зв'язувальна речовина зі стадії (а-1) або зі стадії (а-4) є полівінілпіролідоном, етилцелюлозою, мальтозою, альгінатом натрію, гідроксипропілметилцелюлозою, стеариновою кислотою або попередньо клейстеризованим крохмалем. 13. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що дезінтегрант зі стадії (а-1) і/або стадії (а-4) є колоїдним діоксидом кремнію, порошкоподібною целюлозою, силікатом кальцію, кросповідоном, альгінатом кальцію, метилцелюлозою, хітозаном, карбоксиметилцелюлозою, кроскармелозою натрію, карбоксиметилкрохмалем, альгінатом натрію, натрієвою сіллю гліколяту крохмалю або попередньо клейстеризованим крохмалем. 14. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що змащувальна речовина є тальком, стеаратом магнію, натрію стеарилфумаратом, гліцерилбегенатом, гідрогенізованою рослинною олією, стеаратом цинку, стеаратом кальцію, стеаратом сахарози, полівініловим спиртом або лаурилсульфатом магнію. 15. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що буфер є бікарбонатом натрію, мононатрію фосфатом, динатрію фосфатом, монокалію фосфатом, динатрію фосфатом, бікарбонатом калію, карбонатом натрію або карбонатом калію. 16. Спосіб за п. 10, в якому наповнювач є мікрокристалічною целюлозою. 17. Спосіб за п. 11, в якому поверхнево-активна речовина зі стадії (а-1) або стадії (а-4) є лаурилсульфатом натрію. 18. Спосіб за п. 12, в якому зв'язувальна речовина зі стадії (а-1) або зі стадії (а-4) є полівінілпіролідоном. 19. Спосіб за п. 13, в якому дезінтегрант зі стадії (а-1) і/або стадії (а-4) є кроскармелозою натрію. 20. Спосіб за п. 14, в якому змащувальна речовина є натрію стеарилфумаратом. 21. Спосіб за п. 1, в якому розчинник зі стадії (а-1) є водою, етанолом або ацетоном. 22. Спосіб за п. 7, в якому активний інгредієнт являє собою натрію 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6метоксифеніл)-5Н-піримідо[5,4-d][2]бензазепін-2-іл]аміно}-2-метоксибензоату моногідрат. 23. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому буфер є бікарбонатом натрію. 24. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт сполуку, яка являє собою сполуку 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифеніл)-5Н-піримідо[5,4-d][2]бензазепін-2-іл]аміно}-2метоксибензоєву кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, або її кристалічну форму, і буфер, де активний інгредієнт знаходиться в формі гранул, і буфер є екстрагранулярним до активного інгредієнта. 25. Фармацевтична композиція за п. 24, де активним інгредієнтом є натрію 4-{[9-хлор-7-(2-фтор6-метоксифеніл)-5Н-піримідо[5,4-е][2]бензазепін-2-іл]аміно}-2-метоксибензоат або його кристалічна форма. 26. Фармацевтична композиція за п. 25, де активним інгредієнтом є натрію 4-{[9-хлор-7-(2-фтор6-метоксифеніл)-5Н-піримідо[5,4-d][2]бензазепін-2-іл]аміно}-2-метоксибензоату моногідрат. 27. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 24-26, яка містить від 20 мас. % до 40 мас. % буфера бікарбонату натрію. 28. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 24-26, яка містить від 10 мас. % до 16 мас. % активного інгредієнта, від 28 мас. % до 40 мас. % буфера, від 35 мас. % до 45 мас. % наповнювача, від 1 мас. % до 2 мас. % змащувальної речовини, від 1 мас. % до 2 мас. % поверхнево-активної речовини, від 3 мас. % до 7 мас. % зв'язувальної речовини і від 5 мас. % до 10 мас. % дезінтегранта. 29. Фармацевтична композиція за п. 28, в якій буфер є бікарбонатом натрію, мононатрію фосфатом, динатрію фосфатом, монокалію фосфатом, дикалію фосфатом, бікарбонатом калію, карбонатом натрію або карбонатом калію. 30. Фармацевтична композиція за п. 29, в якій буфер є бікарбонатом натрію. 31. Фармацевтична композиція за п. 28, в якій наповнювач є лактозою, мікрокристалічною целюлозою, манітом, етилцелюлозою, сорбітом, крохмалем, сахарозою, фосфатом кальцію, порошкоподібною целюлозою, силікатованою мікрокристалічною целюлозою або ізомальтом. 32. Фармацевтична композиція за п. 31, в якій наповнювач є мікрокристалічною целюлозою. 22 UA 111139 C2 5 10 15 20 25 30 35 33. Фармацевтична композиція за п. 28, в якій поверхнево-активна речовина є лаурилсульфатом натрію, додецилсульфатом натрію, полісорбатом, полоксамерами або гліцерилмоноолеатом. 34. Фармацевтична композиція за п. 33, в якій поверхнево-активна речовина є лаурилсульфатом натрію. 35. Фармацевтична композиція за п. 28, в якій зв'язувальна речовина є полівінілпіролідоном, етилцелюлозою, мальтозою, альгінатом натрію, гідроксипропілметилцелюлозою, стеариновою кислотою або попередньо клейстеризованим крохмалем. 36. Фармацевтична композиція за п. 35, в якій зв'язувальна речовина є полівінілпіролідоном. 37. Фармацевтична композиція за п. 28, в якій дезінтегрант є колоїдним діоксидом кремнію, порошкоподібною целюлозою, силікатом кальцію, кросповідоном, альгінатом кальцію, метилцелюлозою, хітозаном, карбоксиметилцелюлозою, кроскармелозою натрію, карбоксиметилкрохмалем, альгінатом натрію, натрієвою сіллю гліколяту крохмалю або попередньо клейстеризованим крохмалем. 38. Фармацевтична композиція за п. 37, в якій дезінтегрант є кроскармелозою натрію. 39. Фармацевтична композиція за п. 28, в якій змащувальна речовина є тальком, стеаратом магнію, натрію стеарилфумаратом, гліцерилбегенатом, гідрогенізованою рослинною олією, стеаратом цинку, стеаратом кальцію, стеаратом сахарози, полівініловим спиртом або лаурилсульфатом магнію. 40. Фармацевтична композиція за п. 39, в якій змащувальна речовина є натрію стеарилфумаратом. 41. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 24-26, яка містить від 10 мас. % до 16 мас. % натрію 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифеніл)-5Н-піримідо[5,4-d][2]бензазепін-2-іл]аміно}-2метоксибензоату або його кристалічної форми як активний інгредієнт, від 28 мас. % до 40 мас. % бікарбонату натрію як буфер, від 35 мас. % до 45 мас. % мікрокристалічної целюлози, від 1 мас. % до 2 мас. % натрію стеарилфумарату, від 1 мас. % до 2 мас. % лаурилсульфату натрію, від 3 мас. % до 7 мас. % полівінілпіролідону і від 5 мас. % до 10 мас. % кроскармелози натрію. 42. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 24-26, де фармацевтична композиція знаходиться в формі таблетки, де таблетка додатково містить плівкове покриття та кишковорозчинне покриття. 43. Фармацевтична композиція за п. 42 в формі таблетки, в якій плівкове покриття присутнє в кількості від 0,5 мас. % до 5,5 мас. %, а кишковорозчинне покриття присутнє в кількості від 5 мас. % до 13 мас. %. 44. Фармацевтична композиція за п. 42 в формі таблетки, в якій плівкове покриття присутнє в кількості від 1 мас. % до 5 мас. %, а кишковорозчинне покриття присутнє в кількості від 7 мас. % до 11 мас. %. Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 23
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюSolid pharmaceutical compositions and processes for their production
Автори англійськоюMittal, Bhavishya
Назва патенту російськоюТвердые фармацевтические композиции и способы их получения
Автори російськоюМиттал Бхавишья
МПК / Мітки
МПК: A61K 9/20, A61K 9/28, A61K 31/55, A61K 9/16
Мітки: тверді, композиції, фармацевтичні, отримання, способи, їхнього
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/25-111139-tverdi-farmacevtichni-kompozici-i-sposobi-khnogo-otrimannya.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Тверді фармацевтичні композиції і способи їхнього отримання</a>
Тверді фармацевтичні композиції з фіксованою дозою, що містять ірбесартан і амлодипін, їх отримання і їх терапевтичне застосування
Номер патенту: 103688
Опубліковано: 11.11.2013
Автори: Пхадке Яшвант, Колхе Вінай, Кулкарні Амол, Шингте Мансінг, Кхуллар Правін, Пател Ширішбай, Сараванан Д.
МПК: A61K 9/20, A61K 9/50, A61K 31/4178, A61K 31/4422, A61P 9/12
Мітки: терапевтичне, отримання, фармацевтичні, фіксованою, містять, композиції, амлодипін, ірбесартан, тверді, застосування, дозою
Формула / Реферат:
1. Стабільна тверда пероральна фармацевтична композиція з фіксованою дозою в формі одношарової таблетки, що містить ірбесартан, безилат амлодипіну і фармацевтично прийнятні ексципієнти, де ірбесартан фізично відділений від безилату амлодипіну і де ірбесартан в формі гранул з покриттям поміщений в екстрагранулярну матрицю, шо містить безилат амлодипіну.2. Композиція за п. 1, де таблетка має плівкове покриття.3. Композиція за п....
Псевдополіморфні форми дигідрохлориду 2-[2-[4-[біс(4-фторфеніл)метил]-1-піперазиніл]етоксі]оцтової кислоти, способи їх отримання та фармацевтичні композиції на їх основі
Номер патенту: 54568
Опубліковано: 17.03.2003
Автори: Делерс Мішель, Дожимон Шарль, Фанара Доменіко, Бодсон Гі, Тиммерманс Жак, Бервар Монік
МПК: A61K 31/495, A61P 11/08, A61P 25/08, A61P 17/00, C07D 295/08, A61P 37/08, C07D 295/088, A61P 43/00
Мітки: псевдополіморфні, отримання, основі, композиції, способи, кислоти, форми, фармацевтичні, 2-[2-[4-[біс(4-фторфеніл)метил]-1-піперазиніл]етоксі]оцтової, дигідрохлориду
Формула / Реферат:
1. Безводний дигідрохлорид 2-[2-[4-[біс(4-фторфеніл)метил]-1-піперазиніл]етоксі]оцтової кислоти, який відрізняється тим, що його рентгенівська дифракційна картина дає максимуми на наступних значеннях 2. Моногідрат дигідрохлориду 2-[2-[4-[біс(4-фторфеніл)метил]-1-піперазиніл]етоксі]оцтової...
Небілкові піноутворювальні композиції і способи їхнього виготовлення
Номер патенту: 89055
Опубліковано: 25.12.2009
Автори: Зеллєр Бері Лін, ван Севентер Пауль Бастіан, Портінга Альберт Тейс
МПК: A23C 9/152, A23F 5/24, A23L 1/09
Мітки: способи, їхнього, композиції, виготовлення, небілкові, піноутворювальні
Формула / Реферат:
1. Піноутворювальна композиція, що містить порошкоподібну небілкову розчинну композицію, яка містить вуглеводні частинки, що мають множину внутрішніх порожнин, які містять захоплений стиснений газ, причому вказана композиція містить, за сухою вагою, більше 98 % вуглецю і не містить білка.2. Піноутворювальна композиція за п. 1, в якій порошкоподібна небілкова розчинна композиція містить, за сухою вагою, по суті 100 % вуглецю.3....
Біциклічна сполука, способи її одержання, фармацевтичні композиції, що її містять,способи лікування та попередження різних захворювань, проміжні сполуки та способи їх одержання
Номер патенту: 72883
Опубліковано: 16.05.2005
Автори: Баджі Ашок Чаннавеераппа, Лохрей Брадж Бхушан, Рамануджам Раджагопалан, Лохрей Відіа Бхушан, Калчар Шіварамаййа, Чакрабарті Ранджан
МПК: A61K 9/48, A61P 19/10, C07D 413/06, A61P 3/10, A61P 25/28, C07D 279/00, A61P 13/12, A61P 3/06, A61P 3/04, A61K 9/10, A61K 9/08, A61K 31/5415, C07D 265/36, A61K 9/14, A61K 31/538, A61K 9/20, A61P 17/06, A61P 9/10
Мітки: способи, одержання, різних, фармацевтичні, попередження, проміжні, містять,способи, біциклічна, лікування, сполука, захворювань, сполуки, композиції
Формула / Реферат:
1. Сполука формули (І), (I)де групи R1, R2, R3, R4 і групи R5 і R6, коли вони приєднані до атома вуглецю, можуть бути однаковими або різними і означають водень, галоген, гідрокси або необов'язково заміщену групу, вибрану з алкілу, алкокси, фенілу, карбонової кислоти або сульфонової кислоти ; один або обидва замісники R5 і R6 можуть також означати оксогрупу,...
L-арабінодисахариди антрациклінів, способи їх одержання та фармацевтичні композиції, що містять ці речовини
Номер патенту: 69446
Опубліковано: 15.09.2004
Автори: Біджоні Маріо, Чіполлоне Амалія, Аніматі Фабіо, Маджі Карло Альберто, Береттоні Марко
МПК: A61K 31/704, C07H 15/252, A61P 35/00
Мітки: одержання, l-арабінодисахариди, містять, фармацевтичні, композиції, способи, антрациклінів, речовини
Формула / Реферат:
1. L-арабінодисахариди антрациклінів загальної формули (І) (І)та їх фармацевтично прийнятні солі,деR - ОН;R1 - Η або ОН;R2 - Η або ОН, або NH2.2. Сполуки формули (І) за п. 1, які входять у групу, яка складається з таких сполук:і) 7-O-[2,6-дидеокси-4-O-(2,3,6-тридеоксі-3-аміно--L-арабіногексопіранозил)--L-ліксогексопіранозил]-4-деметоксидоксорубіцинонгідрохлорид (R=R1=OH,...
Попередній патент: Спосіб одержання композиції твердого біологічно активного матеріалу
Наступний патент: Спосіб оцукрювання лінгоцелюлозної сировини
Випадковий патент: Спосіб профілактики та лікування вагітних жінок з парвовірусною в19 інфекцією