Похідні хроменону з антипухлинною активністю

Реферат: Винахід стосується похідних хроменону формули І O R O 1 N R (R9)n 2 O N R N O 3 R 4 R 8 R 5 R (I) 7 R 6 (I) UA 107474 C2 (12) UA 107474 C2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 або їх фармацевтично прийнятних солей, де кожний із R , R , R , R , R , R , R , R , n та R має будь-яке із значень, визначених вище в описі; способів їх одержання, фармацевтичних композицій, що їх містять, і їх застосування при виготовленні лікарського засобу для лікування клітинних проліферативних порушень. 1 R NH 2 R VI UA 107474 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід стосується деяких нових похідних хроменону, або їх фармацевтично-прийнятних солей, які мають протиопухлинну активність та, відповідно, є корисними в способах лікування людини або тварин. Винахід також стосується способів одержання вищезгаданих похідних хроменону, фармацевтичних композицій, що їх містять і їх застосування в терапевтичних способах, наприклад, при виготовленні лікарських засобів для застосування для профілактики або лікування злоякісних новоутворень у теплокровної тварини, такої як людина, включаючи застосування для профілактики або лікування раку. Даний винахід також відноситься до похідною хроменону, які є селективними інгібіторами фосфоінозитид (PI) 3-кінази ß, і є, наприклад, корисними для протипухлинної терапії. Більше того, даний винахід також відноситься до застосування похідних хроменону відповідно до винаходу, які є селективними інгібіторами фосфоінозитид (PI) 3-кінази ß, в протипухлинній терапії. Інгибітори PI 3-кінази ß можуть бути ефективними для лікування пухлин, які позбавлені гена PTEN (гомолог фосфатази і тензину, вилучений на хромосомі 10) і це відноситься до додаткової відмітної ознаки винаходу. В галузі раку в останні роки було виявлено, що клітина може стати раковою в силу перетворення частини її ДНК в онкоген, якій являє собою ген, який, при активації, приводить до формування злоякісних пухлинних клітин (Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91). Декілька таких онкогенів викликають вироблення пептидів, які є рецепторами для факторів росту. Активація комплексу фактор росту - рецептор згодом приводить до посилення проліферації клітин. Відомо, наприклад, що деякі онкогени кодують тирозинкіназні ферменти, а певні рецептори фактора росту також є тирозинкіназними ферментами (Yarden і ін., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen і ін., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Chpt. 13). Перша група ідентифікованих v-Src тирозинкіназ походить із таких вірусних онкогенів, наприклад, pp60 тирозинкіназа (в інших c-Src випадках відома як v-Src), і відповідні тирозинкінази в нормальних клітинах, наприклад, pp60 тирозинкіназа (в інших випадках відома як c-Src). Рецепторні тирозинкінази важливі в передачі біохімічних сигналів, які ініціюють клітинну реплікацію. Вони є великими ферментами, які охоплюють клітинну мембрану і мають позаклітинний домен зв'язування для факторів росту, таких як епідермальний фактор росту (EGF) і внутрішньоклітинну частину, яка функціонує як кіназа для фосфорилювання амінокислоти тирозину в білках та, відповідно, впливають на проліферацію клітин. Відомі різні класи рецепторних тирозинкіназ (Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43-73) - на основі родин факторів росту, які зв'язуються з різними рецепторними тирозинкіназами. Класифікація включає рецепторні тирозинкінази класу I, що включають EGF родину рецепторних тирозинкіназ, таких як EGF, TGFα, Neu і erbB рецептори. Також відомо, що певні тирозинкінази належать до класу нерецепторних тирозинкіназ, які розташовані всередині клітин і залучені в передачу біохімічних сигналів, таких як ті, які впливають на рухливість, розповсюдження і інвазивність пухлинної клітини та, згодом, метастатичний ріст пухлини. Відомі різні класи нерецепторних тирозинкіназ, включаючи Src родину кіназ, таких як Src, Lyn, Fyn і Yes тирозинкінази. Більше того, також відомо, що певні кінази належать до класу серин/треонінових кіназ, які розташовані всередині клітин і нижче активації тирозинкінази і залучені в передачу біохімічних сигналів, таких як ті, які впливають на ріст пухлинних клітин. Такі серин/треонін сигнальні шляхи включають Raf-MEK-ERK каскад і розташовані нижче PI 3-кінази, такі як PDK-1, AKT і mTOR (Blume-Jensen and Hunter, Nature, 2001, 411, 355). Також відомо, що певні інші кінази належать до класу ліпідних кіназ, які розташовані всередині клітин і також залучені в передачу біохімічних сигналів, таких як ті, які впливають на ріст і інвазійну здатність пухлинних клітин. Відомі різні класи ліпідних кіназ, включаючи вищезгадану родину PI 3-кіназ, яка альтернативно відома як родину фосфатидилінозитол-3кіназ. В даний час добре розуміють, що дерегуляція онкогенів і генів-супресорів пухлин сприяє формуванню злоякісних пухлин, наприклад, шляхом збільшеної проліферації клітин або підвищеної життєздатності клітин. Також в даний час відомо, що сигнальні шляхи, опосередковані родиною PI 3-кіназ відіграють центральну роль у багатьох клітинних процесах, включаючи проліферацію і життєздатність, і дерегуляція цих шляхів є причинним фактором утворення широкого спектра раку і інших захворювань у людини (Katso і ін., Annual Rev. Cell Dev. Biol., 2001, 17: 615-617 і Foster і ін., J. Cell Science, 2003, 116: 3037-3040). PI 3-кіназна родина ліпідних кіназ є групою ферментів, які фосфорилюють 3-положення кільця інозиту фосфатидилінозитолу (PI). Відомі три головні групи ферментів PI 3-кіназ, які класифіковані відповідно до їх фізіологічної субстратної специфічності (Vanhaesebroeck і ін., Trends in Biol. Sci., 1997, 22, 267). PI 3-кіназні ферменти класу III фосфорилюють винятково PI. 1 UA 107474 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 На відміну від них, PI 3-кіназні ферменти класу II фосфорилюють і PI, і PI 4-фосфат [скорочений нижче як PI(4)P]. PI 3-кіназні ферменти класу I фосфорилюють PI, PI(4)P і PI 4,5-біфосфат [скорочений нижче як PI(4,5)P2], незважаючи на те, що тільки PI(4,5)P2, як вважають, є фізіологічним клітинним субстратом. Фосфорилювання PI(4,5)P2 продукує ліпідний вторинний месенджер PI 3,4,5-трифосфат [скорочений нижче як PI(3,4,5)P3]. Більш віддалено пов'язаними членами цієї надродини є кінази класу IV, такі як mTOR і ДНК-залежна кіназа, які фосфорилюють залишки серину/ треоніну в межах білкових субстратів. Найбільш вивченими і зрозумілими із цих ліпідних кіназ є PI 3-кіназні ферменти класу I. PI 3-кіназа класу I є гетеродимером, що складається із p110 каталітичної субодиниці і регуляторної субодиниці, причому родину далі розділено на клас Ia і клас Ib ферментів на основі регуляторних партнерів і механізму регулювання. Ферменти класу Ia, включає PI 3-кіназу β, і складається із трьох окремих каталітичних субодиниць (p110, p110 і p110δ), які димеризуються з п'ятьма окремими регуляторними субодиницями (p85, p55, p50, p85 і p55γ), всі каталітичні субодиниці, здатні взаємодіяти з всіма регуляторними субодиницями з утворенням різноманітних гетеродимерів. PI 3-кіназні ферменти класу Ia, як правило, активуються у відповідь на стимуляцію рецепторних тирозинкіназ фактором росту, через взаємодію доменів регуляторної субодиниці SH2 з специфічними фосфо-тирозиновими залишками активованих рецепторних або адаптерних білків, таких як IRS-1. І p110, і p110 постійно експресуються у всіх типах клітин, тоді як експресія p110δ більш обмежена популяціями лейкоцитів і деякими епітеліальними клітинами. Навпаки, окремий клас Ib ферментів складається із p110γ каталітичної субодиниці, яка взаємодіє з p101 регуляторною субодиницею. Крім того, ферменти класу Ib активуються у відповідь на системи сполученого з G-білком рецептора (GPCR), також як і механизмами, описаними вище. В даний час є істотні докази, що вказують на те, що PI 3-кіназні ферменти класу Ia, який включає PI 3-кіназу β, сприяють утворенню широкого спектра ракових пухлин у людини, або прямо, або опосередковано (Vivanco і Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501). Наприклад, субодиниця p110 ампліфікується в деяких пухлинах, таких як пухлини яєчника (Shayesteh і ін., Nature Genetics, 1999, 21: 99-102) і шийки матки (Ma і ін., Oncogene, 2000, 19: 2739-2744). Активуючі мутації в рамках каталітичного сайту p110 були пов'язані з різними іншими пухлинами, такими як пухлини колоректальної ділянки та молочної залози і легенів (Samuels і ін., Science, 2004, 304, 554). Пов'язані з пухлиною мутації в p85 також були ідентифіковані при раку, такому як рак яєчника і рак ободової кишки (Philp і ін., Cancer Research, 2001, 61, 7426-7429). На додаток до прямих впливів, вважають, що активація PI 3-кіназ класу Ia приймає участь в пухлиноутворюючих подіях, які відбуваються вище в сигнальних шляхах, наприклад, за допомогою ліганд-залежної або ліганд-незалежної активації рецепторних тирозинкіназ, GPCR систем або інтегринів (Vara і ін., Cancer Treatment Reviews, 2004, 30, 193204). Приклади таких розташованих вище сигнальних подій включають надекспресію рецепторної тирозинкінази Erb2 в множині пухлин, що приводить до активація PI 3-кіназаопосередкованих шляхів (Harari і ін., Oncogene, 2000, 19, 6102-6114) і надекспресії онкогена Ras (Kauffmann-Zeh і ін., Nature, 1997, 385, 544-548). Крім того, PI 3-кінази класу Ia можуть сприяти опосередкованому утворенню пухлин, в результаті різних подій, розташованих нижче за сигнальним шляхом. Наприклад, ослаблення дії пухлина-супресорної фосфатази PTEN, яка каталізує преобертання PI(3,4,5)P3 назад в PI(4,5)P2, пов'язане з дуже широким діапазоном пухлин через дерегуляцію PI 3-кіназа-опосередкованого вироблення PI(3,4,5)P3 (Simpson і Parsons, Exp. Cell Res., 2001, 264, 29-41). Крім того, посилення дій інших PI 3-кіназаопосередкованих сигнальних подій, як вважають, сприяє множині ракових пухлин, наприклад, шляхом активації Akt (Nicholson and Anderson, Cellular Signalling, 2002, 14, 381-395). На додаток до ролі в опосередкуванні сигналізації проліферації і життєздатності в пухлинних клітинах, є також достовірні дані, що PI 3-кіназні ферменти класу Ia також будуть сприяти утворенню пухлин через їх функціонування в пухлина-асоційованих стромальних клітинах. Наприклад, PI 3-кіназна сигналізація, як відомо, відіграє важливу роль в опосередкуванні ангіогенних випадків в ендотеліальних клітинах у відповідь на проангіогенні фактори, такі як VEGF (Abid і ін., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004, 24, 294-300). Так як PI 3-кіназні ферменти класу I також залучені в рухливість і міграцію (Sawyer, Expert Opinion Investig. Drugs, 2004, 13, 119), інгибітори PI 3-кінази повинні забезпечити терапевтичну користь шляхом інгібування інвазії пухлинних клітин і метастазування. Крім того, клас I PI 3-кіназних ферментів відіграє важливу роль в регуляції імунокомпетентних клітин з PI 3-кіназною активністю, які сприяють пропухлиногенним діям запальних клітин (Coussens і Werb, Nature, 2002, 420, 860-867). 2 UA 107474 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ці дані наводять на думку, що фармакологічні інгибітори PI 3-кіназних ферментів класу I повинні мати терапевтичну цінність для лікування різних форм захворювання раку, що включає солідні пухлини, такі як карциноми і саркоми, і лейкемії і лімфолейкози. Зокрема, інгибітори PI 3кіназних ферментів класу I повинні мати терапевтичну цінність для лікування, наприклад, раку молочної залози, ободової і прямої кишки, легені (включаючи дрібноклітинний рак легені, недрібноклітинний рак легені і бронхоальвеолярний рак) і передміхурової залози, і раку жовчної протоки, костей, сечового міхура, голови і шиї, нирки, печінки, шлунково-кишкової тканини, стравоходу, яєчника, підшлункової залози, шкіри, яєчок, щитовидної залози, матки, шийки матки і вульви, і лейкемій (включаючи ГЛЛ і ХМЛ), множинної мієломи і лімфоми. Як правило, дослідники досліджували фізіологічну і патологічну ролі родини PI 3-кіназних ферментів, використовуючи вищезгадані інгибітори PI 3-кінази LY294002 і вортманін. Незважаючи на те, що застосування таких сполук може пропонувати роль PI 3-кінази в клітинному випадку, вони не є достатньо селективними в рамках родини PI 3-кіназ для можливості розділення індивідуальних ролей членів даної родини. У зв'язку з цим, більш дієві і селективні фармацевтичні інгибітори PI 3-кінази були би корисними для можливості більш повного розуміння функціонування PI 3-кінази і для забезпечення корисних терапевтичних засобів. На додаток до утворенню пухлин, є докази, що PI 3-кіназні ферменти класу I відіграють роль в інших захворюваннях (Wymann і ін., Trends in Pharmacological Science, 2003, 24, 366-376). Ферменти обох класів, PI 3-кіназні ферменти класу Ia і фермент окремого класу Ib, відіграють важливу роль в клітинах імунної системи (Koyasu, Nature Immunology, 2003, 4, 313-319) і таким чином вони становлять собою терапевтичні цілі у випадку запальних і алергічних показань. Інгібування PI 3-кінази, як описано раніше, також корисне для лікування серцево-судинного захворювання за допомогою протизапальної дії або безпосередньо шляхом впливу на кардіоміоцити (Prasad і ін., Trends in Cardiovascular Medicine, 2003, 13, 206-212). Інгібування PI 3-кінази також корисно для лікування тромбозу. WO2004016607 забезпечує спосіб руйнування агрегації тромбоцитів і їх злипання, що відбувається при накладанні сильних сил зсуву, і спосіб інгібування активації тромбоцитів, індукованої силами зсуву, де обидва способи включають введення селективного інгібітору PI 3-кінази β. WO2004016607 також забезпечує антитромботичний спосіб, що включає введення ефективної кількості селективного інгібітору PI 3-кінази β. Відповідно до способу, специфічне інгібування тромбозу, без впливу на нормальний гемостаз, може бути досягнуто шляхом націлювання на PI 3-кіназу β, яка є важливою для індукованої зсувом активації тромбоцитів. З цієї причини зазначений антитромботичний спосіб не викликає побічних явищ, що викликаються порушенням нормального гемостазу, таких як збільшення часу кровотечі. Таким чином, інгибітори PI 3-кіназних ферментів класу I, в тому числі інгибітори PI 3-кінази β, як очікують, будуть мати значення в профілактиці і лікуванні широкого спектра і інших захворювань, на додаток до раку. Несподівано було встановлено, що сполуки, тобто похідні хроменону, відповідно до винаходу мають сильну протипухлинну активність, являючись корисними для інгібування неконтрольованої клітинної проліферації, яка є результатом злоякісного захворювання. Без бажання припустити, що сполуки, розкриті в даному винаході, мають фармакологічну активність тільки в силу дії на окремий біологічний процес, вважають, що сполуки забезпечують протипухлинну дію шляхом інгібування PI 3-кіназних ферментів класу I, зокрема шляхом інгібування із PI 3-кіназних ферментів класу Ia і/або PI 3-кіназного ферменту класу Ib, більш переважно шляхом інгібування PI 3-кіназних ферментів класу Ia, яка включає інгібування PI 3кінази β. Сполуки даного винаходу також корисні для інгібування неконтрольованої клітинної проліферації, яка є результатом різних незлоякісних захворювань, таких як запальні захворювання (наприклад, ревматоїдний артрит і запальні захворювання кишечнику), фіброзні захворювання (наприклад, цироз печінки і фіброз легень), гломерулонефрит, різні склерози, псоріаз, доброякісна гіперплазія передміхурової залози (ДГПЗ), реакція гіперчутливості шкіри, захворювання кровоносних судин (наприклад, атеросклероз і рестеноз), алергічна астма, цукровий інсулінозалежний діабет, діабетичні ретинопатія і діабетична нефропатія. Як правило, сполуки даного винаходу мають сильну інгібувальну активність по відношенню до класу I PI 3-кіназних ферментів, зокрема, по відношенню до класу Ia 3-кіназних ферментів, в тому числі по відношенню до PI 3-кінази β, й у той же час мають менш сильну інгібувальну активність по відношенню до тирозинкіназних ферментів, таких як рецепторні тирозинкінази, наприклад, EGF рецепторна тирозинкіназа і/або VEGF рецепторна тирозинкіназа, або по відношенню до нерецепторних тирозинкіназ, таких як Src. Крім того, деякі сполуки даного 3 UA 107474 C2 5 10 винаходу, мають по суті кращу дієвість по відношенню до класу I PI 3-кіназних ферментів, зокрема по відношенню до класу Ia 3-кіназних ферментів, в тому числі по відношенню до PI 3кінази β, ніж по відношенню до EGF рецепторної тирозинкінази або VEGF рецепторної тирозинкінази або Src нерецепторної тирозинкінази. Такі сполуки мають достатню дієвість по відношенню до класу I PI 3-кіназних ферментів, так що вони можуть застосовуватися у кількості, достатній для інгібування класу I PI 3-кіназних ферментів, зокрема для інгібування PI 3-кіназних ферментів класу Ia, в тому числі PI 3-кінази β, при демонстрації невеликої активності по відношенню до EGF рецепторної тирозинкінази або VEGF рецепторної тирозинкінази або Src нерецепторної тирозинкінази. Відповідно до одного аспекту винаходу забезпечується похідна хроменону формули I O O 1 R N 9 (R )n 2 R N O N O 3 R 4 8 R R 5 7 R R (I) I 6 R 15 20 25 30 35 40 45 у якій: 1 R означає H або (1-4C)алкіл, необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними із галогену, гідрокси або (1-3C)алкокси; 2 R означає (1-4C)алкіл або (1-4C)алкокси, кожний із яких може бути необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними із галогену, гідрокси, (2-3C)алкенілу, (2-3C)алкінілу, (1-3C)алкокси, ціано, (1-3C)алкіламіно або ді-[(1-3C)алкіл]аміно; або 1 2 R та R разом утворюють 3-8 членну азотовмісну гетероциклільну кільцеву систему, яка необов'язково містить 1 або 2 додаткових гетероатомів, вибраних із кисню, азоту та сірки, де атом сірки в кільці необов'язково окиснений з утворенням S-оксиду(-ів), вищевказане кільце необов'язково заміщене 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними із галогену, гідрокси, (13C)алкілу, (2-3C)алкенілу, (2-3C)алкінілу, (1-3C)алкокси, оксо, гідроксі-(1-3C)алкілу, галогено-(13C)алкілу і (1-3C)алкоксі-(1-3C)алкілу; 3 R означає H або (1-3C)алкіл; 4 5 R та R незалежно вибирають із H, галогену, (1-3C)алкілу, (2-3C)алкенілу, (2-3C)алкінілу, (13C)алкокси і ціано; або 4 5 R та R разом утворюють фенільне кільце або 5 або 6 членне гетероциклільне кільце або 5 або 6 членне гетероарильне кільце, де гетероциклільне або гетероарильне кільце містить 1, 2 або 3 гетероатома, вибраних із кисню і азоту, вищевказане фенільне, гетероциклільне або гетероарильне кільце необов'язково заміщене 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними із галогену, (1-3C)алкілу, (2-3C)алкенілу, (2-3C)алкінілу, (1-3C)алкокси і ціано; 6 7 8 R , R та R незалежно вибирають із H, галогену, (1-3C)алкілу, (2-3C)алкенілу, (2-3C)алкінілу, (1-3C)алкокси і ціано; n приймає значення 0, 1, 2, 3 або 4; 9 кожна R група означає (1-3C)алкіл; або її фармацевтично-прийнятна сіль. В даному описі родовий термін “(1-8C)алкіл" включає алкільні групи і з нерозгалуженим ланцюгом і з розгалуженим ланцюгом, такі як пропіл, ізопропіл і трет-бутил, а також (38C)циклоалкільні групи, такі як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил, і також (3-6C)циклоалкіл-(1-2C)алкільні групи, такі як циклопропілметил, 2циклопропілетил, циклобутилметил, 2-циклобутилетил, циклопентилметил, 2-циклопентилетил, циклогексилметил і 2-циклогексилетил. Тим не менше, посилання на окремі алкільні групи, такі як "пропіл" є характерними тільки для варіанту з нерозгалуженим ланцюгом, посилання на окремі алкільні групи з розгалуженим ланцюгом, такі як "ізопропіл" є характерними тільки для 4 UA 107474 C2 5 10 15 20 25 варіанту з розгалуженим ланцюгом, і посилання на окремі циклоалкільні групи, такі як "циклопентил", є характерними тільки для такого 5-членного кільця. Аналогічні правила застосовують до інших родових термінів, наприклад, (1-6C)алкокси включає (36C)циклоалкілокси групи і циклоалкіл-алкокси групи, що містять 4-6 атомів вуглецю, наприклад, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, циклопропілокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклопропілметокси, 2-циклопропілетокси, циклобутилметокси, 2циклобутилетокси і циклопентилметокси; (1-6C)алкіламіно включає (3-6C)циклоалкіламіногрупи і N-(циклоалкілалкіл)аміногрупи, що містять 4-6 атомів вуглецю, наприклад, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, циклопропіламіно, циклобутиламіно, циклогексиламіно, циклопропілметиламіно, 2-циклопропілетиламіно, циклобутилметиламіно, 2циклобутилетиламіно і циклопентилметиламіно; і ді-[(1-6Cалкіл]аміно включає ди-[(36C)циклоалкіл]аміногрупи і ди-[циклоалкілалкіл]аміногрупи, у яких циклоалкілалкільний фрагмент містить 4-6 атомів вуглецю, наприклад, диметиламіно, діетиламіно, дипропіламіно, Nциклопропіл-N-метиламіно, N-циклобутил-N-метиламіно, N-циклогексил-N-етиламіно, Nциклопропілметил-N-метиламіно, N-(2-циклопропілетил)-N-метиламіно і N-циклопентилметилN-метиламіно. Спеціаліст в даній галузі техніки зрозуміє, що терміни “(1-6C)алкіл", “(1-4C)алкіл", “(13C)алкіл" і “(1-2C)алкіл", які використовують в даному документі, відносяться до будь-якої із алкільних груп, визначених вище, які мають 1-6, 1-4, 1-3 і 1-2 атомів вуглецю відповідно. Ті самі правила застосовують до інших термінів, використовуваним в даному документі, таким як, наприклад, “(1-6C)алкокси", “(1-4C)алкокси", “(1-3C)алкокси" і “(1-2C)алкокси". 4 5 Для запобігання неоднозначності тлумачення, коли, як визначено вище, R та R групи разом утворюють фенільне кільце або 5 або 6 членне гетероциклільне кільце, або 5 або 6 членне гетероарильне кільце, зазначене кільце включає атоми вуглецю ядра фенільної групи, 4 5 4 5 до яких приєднані групи R та R . Наприклад, коли R та R групи разом утворюють фенільне 3 кільце, то кільцева система, безпосередньо приєднана до групи N(R ), буде нафтильним кільцем: O O 1 R N 9 (R ) n 2 R N O O 3 R N 8 R 7 R 6 R 30 4 35 40 45 5 Подібним чином, коли, як визначено вище, групи R та R разом утворюють піридинільне 3 кільце, то кільцева система, безпосередньо приєднана до групи N(R ), буде хінолінільним або ізохінолінільним кільцем. Слід розуміти, що, оскільки деякі сполуки формули I, визначені вище, можуть існувати в оптично активних або рацемічних формах в силу наявності одного або декількох асиметричних атомів вуглецю, винахід включає в своєму визначенні будь-яку таку оптично активну або рацемічну форму, яка має інгібувальну активність на фосфоінозитид (PI) 3-кіназу. Синтез оптично активних форм можна провести за стандартними методиками органічної хімії, добре відомими в даній галузі техніки, наприклад, шляхом синтезу із оптично активних вихідних речовин або шляхом розділення рацемічної форми. Подібним чином, вищезгадана активність може бути оцінена з використанням стандартних лабораторних методів. Окремий енантіомер сполук, описаних в даному документі, може бути більш активним, ніж інші енантіомери сполуки. Наприклад, (+) енантіомер сполуки, зазначеної в заголовку прикладу 3.06 (тобто сполука прикладу 3.06a, де (+) означає оптичне обертання, виміряне з використанням умов, описаних в прикладі 3.06a) є енантіомером, що має найслабкішу активність. З метою запобігання неоднозначності тлумачення, обговорюваним хіральним 3 4 5 6 7 8 центром є атом вуглецю, до якого приєднані метильна і -N(R )феніл(R )(R )(R )(R )(R ) групи. Відповідно, у додатковому аспекті винаходу, забезпечується похідна хроменону формули I, або її фармацевтично-прийнятна сіль, де хіральний центр, до якого приєднані метильна і 5 UA 107474 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4 5 6 7 8 N(R )феніл(R )(R )(R )(R )(R ) групи, ззнаходитися в (R)-стереохімічній конфігурації. У додатковому аспекті винаходу, забезпечується похідна хроменону формули I, або її фармацевтично-прийнятна сіль, де хіральний центр, до якого приєднані метильна і 3 4 5 6 7 8 N(R )феніл(R )(R )(R )(R )(R ) групи, ззнаходитися в (S)-стереохімічній конфігурації. Відповідно до додаткового аспекту винаходу забезпечується похідна хроменону формули I, або її фармацевтично-прийнятна сіль, яка є окремим енантіомером, що ззнаходитися в енантіомерному надлишку (%ee) ≥ 95, ≥ 98 % або ≥ 99 %. В одному варіанті здійснення цього аспекту винаходу, хіральний центр, до якого приєднані метильна і 3 4 5 6 7 8 N(R )феніл(R )(R )(R )(R )(R ) групи, знаходитися в (R)-стереохімічній конфігурації. У додатковому варіанті здійснення цього аспекту винаходу, хіральний центр, до якого приєднані 3 4 5 6 7 8 метильна і -N(R )феніл(R )(R )(R )(R )(R ) групи, ззнаходитися в (S)-стереохімічній конфігурації. Відповідно до додаткового аспекту винаходу забезпечується фармацевтична композиція, яка включає похідну хроменону формули I, яка є окремим енантіомером, що знаходитися в енантіомерному надлишку (%ee) ≥ 95, ≥ 98 % або ≥ 99 %, або її фармацевтично-прийнятну сіль, у сполученні з фармацевтично-прийнятним розріджувачем або носієм. Зручно, якщо окремий енантіомер є присутнім в енантіомерному надлишку (%ee) ≥ 99 %. В одному варіанті здійснення цього аспекту винаходу, хіральний центр, до якого приєднані метильна і 3 4 5 6 7 8 N(R )феніл(R )(R )(R )(R )(R ) групи, ззнаходитися в (R)-стереохімічній конфігурації. У додатковому варіанті здійснення цього аспекту винаходу, хіральний центр, до якого приєднані 3 4 5 6 7 8 метильна і -N(R )феніл(R )(R )(R )(R )(R ) групи, ззнаходитися в (S)-стереохімічній конфігурації. Деякі сполуки формули (I) можуть демонструвати поліморфізм. Слід розуміти, що даний винахід охоплює будь-яку із поліморфних форм, або їх суміші, де Форма має властивості, корисні в інгібуванні активності фосфоінозитид (PI) 3-кінази, причому в даній галузі техніки добре відомо, яким чином визначити ефективність поліморфної форми щодо інгібування активності фосфоінозитид (PI) 3-кінази за допомогою стандартних досліджень, описаних нижче. Загальновідомо, що кристалічні речовини можна аналізувати з використанням звичайних методик, таких як аналіз порошкової рентгенівської дифракції (нижче XRPD), диференціальна сканувальна калориметрія (нижче ДСК), термічний гравіметричний аналіз (нижче ТГА), ІЧспектроскопія дифузійного відбиття з Фур'є-перетворенням (DRIFT), спектроскопія в ближній інфрачервоній ділянці (БІЧ), спектроскопія ядерного магнітного резонансу в розчині й/або твердому стані. Вміст води в таких кристалічних речовинах можна визначити за допомогою аналізу за методом Карла Фішера. Як приклад, поліморфізм демонструє сполука прикладу 3.06b, і були ідентифіковані дві її кристалічні форми. Таким чином, додатковим аспектом винаходу є Форма A (-)-8-(1-(3,5дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6-карбоксаміду, де (-)- в хімічній назві означає оптичне обертання, виміряне з використанням умов, описаних в прикладі 3.06b. Таким чином, додатковим аспектом винаходу є Форма B (-)-8-(1-(3,5дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6-карбоксаміду. Відповідно до додаткового аспекту даного винаходу, забезпечується кристалічна форма, Форма A (-)-8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з принаймні одним характерним піком при приблизно 2-тета = 7.9°. Відповідно до додаткового аспекту даного винаходу, забезпечується кристалічна форма, Форма A (-)-8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з принаймні одним характерним піком при приблизно 2-тета = 16.7°. Відповідно до додаткового аспекту даного винаходу, забезпечується кристалічна форма, Форма A (-)-8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з принаймні двома характерними піками при приблизно 2-тета = 7.9° і 16.7°. Відповідно до додаткового аспекту даного винаходу, забезпечується кристалічна форма, Форма A (-)-8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з характерними піками при приблизно 2-тета = 7.9, 16.7, 20.3, 19.3, 13.2, 7.2, 19.5, 17.9, 23.0, 5.0°. Відповідно до додаткового аспекту даного винаходу, забезпечується кристалічна форма, Форма A (-)-8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму, по суті таку ж, що і порошкова рентгенівська дифрактограма, показана на Фігурі A. 6 UA 107474 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Відповідно до додаткового аспекту даного винаходу, забезпечується кристалічна форма, Форма A (-)-8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з принаймні одним характерним o піком при 2-тета = 7.9 плюс або мінус 0.5° 2-тета. Відповідно до додаткового аспекту даного винаходу, забезпечується кристалічна форма, Форма A (-)-8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з принаймні одним характерним піком при 2-тета = 16.7° плюс або мінус 0.5° 2-тета. Відповідно до додаткового аспекту даного винаходу, забезпечується кристалічна форма, Форма A (-)-8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з принаймні двома характерними піками при 2-тета = 7.9° і 16.7°, де зазначені значення можуть знаходитися в діапазоні плюс або мінус 0.5° 2-тета. Відповідно до додаткового аспекту даного винаходу, забезпечується кристалічна форма, Форма A (-)-8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з характерними піками при 2тета = 7.9, 16.7, 20.3, 19.3, 13.2, 7.2, 19.5, 17.9, 23.0, 5.0°, де зазначені значення можуть знаходитися в діапазоні плюс або мінус 0.5° 2-тета. Відповідно до додаткового аспекту даного винаходу, забезпечується кристалічна форма, Форма A (-)-8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з принаймні одним характерним піком при 2-тета = 7.9°. Відповідно до додаткового аспекту даного винаходу, забезпечується кристалічна форма, Форма A (-)-8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з принаймні одним характерним піком при 2-тета = 16.7°. Відповідно до додаткового аспекту даного винаходу, забезпечується кристалічна форма, Форма A (-)-8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з принаймні двома характерними піками при 2-тета = 7.9° і 16.7°. Відповідно до додаткового аспекту даного винаходу, забезпечується кристалічна форма, Форма A (-)-8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з характерними піками при 2o тета = 7.9, 16.7, 20.3, 19.3, 13.2, 7.2, 19.5, 17.9, 23.0, 5.0 . Відповідно до додаткового аспекту даного винаходу, забезпечується кристалічна форма, Форма A (-)-8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму, як показано на Фігурі A. Відповідно до додаткового аспекту даного винаходу, забезпечується кристалічна форма, Форма B (-)-8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з принаймні одним характерним піком при приблизно 2-тета = 20.7°. Відповідно до додаткового аспекту даного винаходу, забезпечується кристалічна форма, Форма B (-)-8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з принаймні одним характерним піком при приблизно 2-тета = 13.8°. Відповідно до додаткового аспекту даного винаходу, забезпечується кристалічна форма, Форма B (-)-8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з принаймні двома характерними піками при приблизно 2-тета = 20.7° і 13.8°. Відповідно до додаткового аспекту даного винаходу, забезпечується кристалічна форма, Форма B (-)-8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з характерними піками при приблизно 2-тета = 20.7, 13.8, 21.5, 19.6, 12.8, 15.4, 10.7, 8.5, 22.4°. Відповідно до додаткового аспекту даного винаходу, забезпечується кристалічна форма, Форма B (-)-8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму, по суті таку ж, що і порошкова рентгенівська дифрактограма, показана на Фігурі C. Відповідно до додаткового аспекту даного винаходу, забезпечується кристалічна форма, Форма B (-)-8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6 7 UA 107474 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з принаймні одним характерним піком при 2-тета = 20.7° плюс або мінус 0.5° 2-тета. Відповідно до додаткового аспекту даного винаходу, забезпечується кристалічна форма, Форма B (-)-8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з принаймні одним характерним o піком при 2-тета = 13.8 плюс або мінус 0.5° 2-тета. Відповідно до додаткового аспекту даного винаходу, забезпечується кристалічна форма, Форма B (-)-8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з принаймні двома характерними піками при 2-тета = 20.7° і 13.8°, де зазначені значення можуть знаходитися в діапазоні плюс або мінус 0.5° 2-тета. Відповідно до додаткового аспекту даного винаходу, забезпечується кристалічна форма, Форма B (-)-8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з характерними піками при 2тета = 20.7, 13.8, 21.5, 19.6, 12.8, 15.4, 10.7, 8.5, 22.4°, де зазначені значення можуть знаходитися в діапазоні плюс або мінус 0.5° 2-тета. Відповідно до додаткового аспекту даного винаходу, забезпечується кристалічна форма, Форма B (-)-8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з принаймні одним характерним піком при 2-тета = 20.7°. Відповідно до додаткового аспекту даного винаходу, забезпечується кристалічна форма, Форма B (-)-8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з принаймні одним характерним піком при 2-тета = 13.8°. Відповідно до додаткового аспекту даного винаходу, забезпечується кристалічна форма, Форма B (-)-8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з принаймні двома характерними піками при 2-тета = 20.7° і 13.8°. Відповідно до додаткового аспекту даного винаходу, забезпечується кристалічна форма, Форма B (-)-8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з характерними піками при 2тета = 20.7, 13.8, 21.5, 19.6, 12.8, 15.4, 10.7, 8.5, 22.4°. Відповідно до додаткового аспекту даного винаходу, забезпечується кристалічна форма, Форма B (-)-8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму, як показано на Фігурі C. Додатковим прикладом сполуки, що демонструє поліморфізм, є сполука прикладу 3.13b. Таким чином, додатковим аспектом винаходу є Форма A (-)-N, N-диметил-2-морфоліно-4оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфеніламіно)етил)-4H-хромен-6-карбоксаміду, де (-)- в хімічній назві означає оптичне обертання, виміряне з використанням умов, описаних в прикладі 3.13b. Таким чином, додатковим аспектом винаходу є Форма B (-)-N, N-диметил-2-морфоліно-4оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфеніламіно)етил)-4H-хромен-6-карбоксаміду. Відповідно до додаткового аспекту винаходу забезпечується кристалічна форма, Форма A ()-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфеніламіно)етил)-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з принаймні одним характерним піком при приблизно 2-тета = 20.0°. Відповідно до додаткового аспекту винаходу забезпечується кристалічна форма, Форма A ()-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфеніламіно)етил)-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з принаймні одним характерним o піком при приблизно 2-тета = 18.0 . Відповідно до додаткового аспекту винаходу забезпечується кристалічна форма, Форма A ()-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфеніламіно)етил)-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з принаймні двома характерними піками при приблизно 2-тета = 20.0° і 18.0°. Відповідно до додаткового аспекту винаходу забезпечується кристалічна форма, Форма A ()-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфеніламіно)етил)-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з характерними піками при приблизно 2-тета = 20.0, 18.0, 14.0, 19.4, 23.2, 23.8, 10.8, 19.1, 11.2, 27.8°. Відповідно до додаткового аспекту винаходу забезпечується кристалічна форма, Форма A ()-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфеніламіно)етил)-4H-хромен-6 8 UA 107474 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму, по суті таку ж, що і порошкова рентгенівська дифрактограма, показана на Фігурі E. Відповідно до додаткового аспекту винаходу забезпечується кристалічна форма, Форма A ()-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфеніламіно)етил)-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з принаймні одним характерним піком при 2-тета = 20.0° плюс або мінус 0.5° 2-тета. Відповідно до додаткового аспекту винаходу забезпечується кристалічна форма, Форма A ()-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфеніламіно)етил)-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з принаймні одним характерним піком при 2-тета = 18.0° плюс або мінус 0.5° 2-тета. Відповідно до додаткового аспекту винаходу забезпечується кристалічна форма, Форма A ()-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфеніламіно)етил)-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з принаймні двома o o характерними піками при 2-тета = 20.0 і 18.0 , де зазначені значення можуть знаходитися в діапазоні плюс або мінус 0.5° 2-тета. Відповідно до додаткового аспекту винаходу забезпечується кристалічна форма, Форма A ()-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфеніламіно)етил)-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з характерними піками при 2тета = 20.0, 18.0, 14.0, 19.4, 23.2, 23.8, 10.8, 19.1, 11.2, 27.8°, де зазначені значення можуть знаходитися в діапазоні плюс або мінус 0.5° 2-тета. Відповідно до додаткового аспекту винаходу забезпечується кристалічна форма, Форма A ()-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфеніламіно)етил)-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з принаймні одним характерним піком при 2-тета = 20.0°. Відповідно до додаткового аспекту винаходу забезпечується кристалічна форма, Форма A ()-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфеніламіно)етил)-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з принаймні одним характерним піком при 2-тета = 18.0°. Відповідно до додаткового аспекту винаходу забезпечується кристалічна форма, Форма A ()-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфеніламіно)етил)-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з принаймні двома характерними піками при 2-тета = 20.0° і 18.0°. Відповідно до додаткового аспекту винаходу забезпечується кристалічна форма, Форма A ()-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфеніламіно)етил)-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з характерними піками при 2тета = 20.0, 18.0, 14.0, 19.4, 23.2, 23.8, 10.8, 19.1, 11.2, 27.8°. Відповідно до додаткового аспекту винаходу забезпечується кристалічна форма, Форма A ()-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфеніламіно)етил)-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму, як показано на Фігурі E. Відповідно до додаткового аспекту винаходу забезпечується кристалічна форма, Форма B ()-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфеніламіно)етил)-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з принаймні одним характерним піком при приблизно 2-тета = 6.2°. Відповідно до додаткового аспекту винаходу забезпечується кристалічна форма, Форма B ()-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфеніламіно)етил)-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з принаймні одним характерним піком при приблизно 2-тета = 7.0°. Відповідно до додаткового аспекту винаходу забезпечується кристалічна форма, Форма B ()-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфеніламіно)етил)-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з принаймні двома характерними піками при приблизно 2-тета = 6.2° і 7.0°. Відповідно до додаткового аспекту винаходу забезпечується кристалічна форма, Форма B ()-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфеніламіно)етил)-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з характерними піками при приблизно 2-тета = 6.2, 7.0, 10.3, 22.4, 15.9, 20.4, 27.2, 12.4, 18.7, 12.8°. Відповідно до додаткового аспекту винаходу забезпечується кристалічна форма, Форма B ()-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфеніламіно)етил)-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму, по суті таку ж, що і порошкова рентгенівська дифрактограма, показана на Фігурі G. 9 UA 107474 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Відповідно до додаткового аспекту винаходу забезпечується кристалічна форма, Форма B ()-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфеніламіно)етил)-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з принаймні одним характерним піком при 2-тета = 6.2° плюс або мінус 0.5° 2-тета. Відповідно до додаткового аспекту винаходу забезпечується кристалічна форма, Форма B ()-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфеніламіно)етил)-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з принаймні одним характерним піком при 2-тета = 7.0° плюс або мінус 0.5° 2-тета. Відповідно до додаткового аспекту винаходу забезпечується кристалічна форма, Форма B ()-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфеніламіно)етил)-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з принаймні двома характерними піками при 2-тета = 6.2° і 7.0°, де зазначені значення можуть знаходитися в діапазоні плюс або мінус 0.5° 2-тета. Відповідно до додаткового аспекту винаходу забезпечується кристалічна форма, Форма B ()-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфеніламіно)етил)-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з характерними піками при 2тета = 6.2, 7.0, 10.3, 22.4, 15.9, 20.4, 27.2, 12.4, 18.7, 12.8°, де зазначені значення можуть знаходитися в діапазоні плюс або мінус 0.5° 2-тета. Відповідно до додаткового аспекту винаходу забезпечується кристалічна форма, Форма B ()-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфеніламіно)етил)-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з принаймні одним характерним піком при 2-тета = 6.2°. Відповідно до додаткового аспекту винаходу забезпечується кристалічна форма, Форма B ()-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфеніламіно)етил)-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з принаймні одним характерним піком при 2-тета = 7.0°. Відповідно до додаткового аспекту винаходу забезпечується кристалічна форма, Форма B ()-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфеніламіно)етил)-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з принаймні двома характерними піками при 2-тета = 6.2° і 7.0°. Відповідно до додаткового аспекту винаходу забезпечується кристалічна форма, Форма B ()-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфеніламіно)етил)-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з характерними піками при 2тета = 6.2, 7.0, 10.3, 22.4, 15.9, 20.4, 27.2, 12.4, 18.7, 12.8°. Відповідно до додаткового аспекту винаходу забезпечується кристалічна форма, Форма B ()-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфеніламіно)етил)-4H-хромен-6карбоксаміду, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму, як показано на Фігурі G. Слід розуміти, що 2-тета значення порошкових рентгенівських дифрактограм можуть незначно змінюються від одного апарата до іншого або від одного зразка до іншого й, значить, наведені значення не повинні бути витлумачені як абсолютні. Відомо, що порошкова рентгенівська дифрактограма може бути одержана з однією або декількома помилками вимірювання, залежно від умов вимірювань (таких як використовуване устаткування або апарат). Зокрема, загальновідомо, що інтенсивності в порошковій рентгенівській дифрактограмі можуть коливатися залежно від умов вимірювань. Відповідно, слід розуміти, що кристалічні форми даного винаходу, описані вище, якщо не зазначено інше, не обмежуються кристалами, які забезпечують порошкові рентгенівскі дифрактограми, ідентичні порошковій рентгенівській дифрактограмі, показаній на Фігурах A, C, E і G і будь-які кристали, що забезпечують порошкові рентгенівскі дифрактограми, по суті тотожні показаним на зазначених Фігурах, входять в межі обсягу даного винаходу. Спеціаліст в галузі порошкової рентгенівської дифракції спроможний судити, наскільки порошкові рентгенівские дифрактограми є істотно ідентичними. Спеціаліст в галузі порошкової рентгенівської дифракції також буде розуміти, що відносна інтенсивність піків може знаходитися під впливом, наприклад, зерен розміром понад 30 мікрон і не-унітарного співвідношення сторін, що може впливати на аналіз зразків. Спеціаліст також буде розуміти, що положення відбиттів може знаходитися під впливом точності розташування за висотою зразка в дифрактометрі і калибровки нуля дифрактометра. Планарність поверхні зразка також може здійснювати слабкий вплив. Відповідно, представлені дані дифракційної картини не повинні бути взяті як абсолютні значення (див. Jenkins, R & Snyder, R.L. "Introduction to X-Ray Powder Diffractometry" John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), Chemical 10 UA 107474 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Crystallography, Clarendon Press, Лондон; Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures). Як правило, погрішність вимірювання кута дифракції в рентгенівської порошкової дифрактограмі становить приблизно плюс або мінус 0.5° 2-тета, і така ступінь погрішності вимірювання повинна бути прийнята до уваги при розгляді даних порошкової рентгенівської дифракції. Крім того, слід розуміти, що інтенсивності могли би коливатися залежно від умов експерименту і одержання зразка (переважна орієнтація). Особливими сполуками винаходу є кожна із сполук прикладів і її фармацевтично-прийнятна сіль(солі), кожна із яких забезпечує додатковий незалежний аспект винаходу. Відповідно до додаткового аспекту винаходу забезпечується похідна хроменону формули I, яку можна одержати за допомогою будь-якого із наступних прикладів, розкритих в даній заявці. Подальшою особливістю є будь-який із обсягів винаходу, визначених в даній заявці, за умови, що окремі приклади, такі як приклад 1.00, 2.00, 3.00, 4.00 і т.д. узяті окремо, виключені із патентних домагань. Слід розуміти, що деякі сполуки формули I, визначені вище, можуть демонструвати явище таутомерії. Слід розуміти, що даний винахід включає в своєму визначенні будь-яку таку таутомерну форму, або їх суміш, яка має інгібувальну активність на фосфоінозитид (PI) 3-кіназу і не повинен бути обмежено тільки якою-небудь однією таутомерною формою, використовуваною в рамках зображень формул або названою у прикладах. Загалом, тільки одну із будь-яких таких таутомерних форм називають в прикладах, які йдуть нижче, або представляють в будь-яких відповідних зображеннях формул, які йдуть нижче. Придатні значення для характерних вищезазначених радикалів включають викладені нижче. Придатним значенням для 3-8 членної азотовмісної гетероциклільної кільцевої системи, 1 2 утвореної за допомогою R та R груп формули I є, наприклад, азотовмісне неароматичне насичене або частково насичене 3-8 членне кільце, яке необов'язково містить 1 або 2 додаткових гетероатомів, вибраних із кисню, азоту та сірки, де атом сірки в кільці необов'язково окиснений з утворенням S-оксиду(-ів). Придатні приклади включають азепаніл, оксазепаніл, азиридиніл, азетидиніл, піролініл, піролідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, піразолініл, піразолідиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тетрагідро-1,4-тіазиніл, 1,1-діоксотетрагідро-1,4тіазиніл, піперидиніл, гомопіперидиніл, піперазиніл, гомопіперазиніл, дигідропіридиніл, тетрагідропіридиніл, дигідропіримідиніл або тетрагідропіримідиніл. В окремій групі сполук сполук, окремі приклади гетероциклільного кільця включають азепаніл, оксазепаніл, азетидиніл, піролідиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперидиніл, піперазиніл та, зокрема, азепан-1-іл, 1,4оксазепан-4-іл, азетидин-1-іл, піролідин-1-іл, морфолін-4-іл, тіоморфолін-4-іл, піперидин-1-іл і піперазин-1-іл. Придатним значенням для 5-6 членного гетероциклільного кільця, утвореного за допомогою 4 5 груп R та R Формули I є, наприклад, неароматичне насичене або частково насичене 5 або 6 членне кільце, яке містить 1, 2 або 3 гетероатома, вибраних із кисню і азоту. Придатні приклади включають тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, піролініл, піролідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, піразолініл, піразолідиніл, морфолініл, піперидиніл, гомопіперидиніл, піперазиніл, гомопіперазиніл, дигідропіридиніл, тетрагідропіридиніл, дигідропіримідиніл або тетрагідропіримідиніл. Придатним значенням для 5-6 членного гетероарильного кільця, утвореного за допомогою 4 5 груп R та R формули I є, наприклад, ароматичне 5- або 6-членне моноциклічне кільце з 1, 2 або 3 гетероатомами в кільці, вибраними із кисню і азоту. Придатні приклади включають фураніл, піроліл, оксазоліл, ізоксазоліл, імідазоліл, піразоліл, оксадіазоліл, триазоліл, піридиніл, піридазиніл, піримидиніл, піразиніл або 1,3,5-триазиніл. 1 9 Придатні значення для будь-якої із груп "R" (R -R ), включають, наприклад:для галогену: фтор, хлор, бром і йод; для (1-8C)алкілу: метил, етил, пропіл, ізопропіл, трет-бутил, циклобутил, циклогексил, циклогексилметил і 2-циклопропілетил; для (2-8C)алкенілу: вінил, ізопропеніл, аліл і бут-2-еніл; для (2-8C)алкінілу: етиніл, 2-пропініл і бут-2-иніл; для (1-6C)алкокси: метокси, етокси, пропокси, ізопропокси і бутокси; для (1-6C)алкіламіно: метиламіно, етиламіно, пропіламіно, ізопропіламіно і бутиламіно; для ди-[(1-6C)алкіл]аміно: диметиламіно, діетиламіно, N-етил-N-метиламіно і діізопропіламіно; для галогено-(1-6C)алкілу: хлорметил, 2-фторетил, 2-хлоретил, 1-хлоретил, 2,2дифторетил, 2,2,2-трифторетил, 3-фторпропіл, 3-хлорпропіл, 3,3-дифторпропіл і 3,3,3трифторпропіл; 11 UA 107474 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 для гідроксі-(1-6C)алкілу: гідроксиметил, 2-гідроксіетил, 1-гідроксіетил і 3-гідроксипропіл; й для (1-6C)алкоксі-(1-6C)алкілу: метоксиметил, етоксиметил, 1-метоксіетил, 2-метоксіетил, 2-этоксіетил і 3-метоксипропіл. Придатною фармацевтично-прийнятної сіллю сполуки формули I є, наприклад, сіль приєднання кислоти сполуки формули I, наприклад, сіль приєднання неорганічної або органічної кислоти, такої як соляна, бромисто-воднева, сірчана, трифтороцтова або лимонна кислота; або, наприклад, сіль сполуки формули I, яка є в достатньою мірою кислою, наприклад, сіль з лужним або лужноземельним металом, таким як сіль кальцію або магнію, або сіль амонію, або сіль з органічною основою, такою як метиламін, диметиламін, триметиламін, піперидин, морфолін або трис-(2-гідроксіетил)амін. Подальшою придатною фармацевтично-прийнятної сіллю сполуки формули I є, наприклад, сіль, утворена всередині тіла людини або тварини після введення сполуки формули I. Більше того, слід розуміти, що придатний фармацевтично-прийнятний сольват сполуки формули I також утворює аспект даного винаходу. Придатним фармацевтично-прийнятним сольватом є, наприклад, гідрат, такий як напівгідрат, моногідрат, дигідрат або тригідрат, або що включає альтернативну кількість перерахованих гідратів. Більше того, слід розуміти, що придатні фармацевтично-прийнятні проліки сполуки формули I також утворюють аспект даного винаходу. Відповідно, сполуки відповідно до винаходу можуть вводитися в формі проліків, що являють собою сполуку, яка розпадається в тілі людини або тварини з вивільненням сполуки за винаходом. Проліки можна застосовуватися для зміни фізичних властивостей і/або фармакокінетичних властивостей сполуки за винаходом. Проліки можуть утворюватися, якщо сполука за винаходом містить придатну групу або замісник, до якої (якого) може приєднуватися група, що модифікує властивість. Приклади проліків включають розщеплювані in vivo похідні складних ефірів, які можуть утворюватися по карбоксильній групі або гідроксильній групі в сполуці формули I і розщеплювані in vivo похідні амідів, які можуть утворюватися по карбоксильній групі або аміногрупі в сполуці формули I. Відповідно, даний винахід включає ті сполуки формули I, як визначено вище, які стають доступними шляхом органічного синтезу і які стають доступними всередині тіла людини або тварини шляхом розщеплення їх проліків. Відповідно, даний винахід включає ті сполуки формули I, які одержують за допомогою способів органічного синтезу, а також ті сполуки, які утворюються в тілі людини або тварини під час метаболізму сполуки - попередника, тобто сполука формули I може бути синтетично одержаною сполукою або метаболічно одержаною сполукою. Придатним фармацевтично-прийнятними проліками сполуки формули I є проліки, які, відповідно до обґрунтованої медичної думки, є придатними для введення в організм людини або тварини без небажаних фармакологічних активностей і без надмірної токсичності. Різні форми проліків описані, наприклад, в наступних документах:a) Methods in Enzymology, т. 42, с. 309-396, під ред. K. Widder, і ін. (Academic Press, 1985); b) Design of Pro-drugs, під ред. H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); c) A Textbook of Drug Design and Development, під ред. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, глава 5 "Design and Application of Pro-drugs", під ред. H. Bundgaard с. 113-191 (1991); d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); e) H. Bundgaard, і ін., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); f) N. Kakeya, і ін., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984); g) T. Higuchi and V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, том 14; й h) E. Roche (редактор), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987. Придатним фармацевтично-прийнятним проліками сполуки формули I, яка має карбоксильну групу, є, наприклад, її розщеплюваний in vivo складний ефір. Розщеплюваним in vivo складним ефіром сполуки формули I, що містить карбоксильну групу є, наприклад, фармацевтично-прийнятний складний ефір, якій розщеплюється в тілі людини або тварини з одержанням вихідної кислоти. Придатні фармацевтично-прийнятні складні ефіри для карбоксильної групи включають (1-6C)алкілові складні ефіри, такі як метиловий, етиловий і трет-бутиловий, (1-6C)алкоксиметилові складні ефіри, такі як метоксиметиловий складний ефір, (1-6C)алканоїлоксиметилові складні ефіри, такі як півалоїлоксиметиловий складний ефір, 3фталідиловий складний ефір, (3-8C)циклоалкілкарбонілоксі-(1-6C)алкілові складні ефіри, такі як циклопентилкарбонілоксиметиловий і 1-циклогексилкарбонілоксіетиловий складні ефіри, 2-оксо1,3-діоксоленілметилові складні ефіри, такі як 5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4-ілметиловий 12 UA 107474 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 складний ефір і (1-6C)алкоксикарбонілоксі-(1-6C)алкілові складні ефіри, такі як метоксикарбонілоксиметил і 1-метоксикарбонілоксіетил. Придатним фармацевтично-прийнятними проліками сполуки формули I, яка має гідроксильну групу, є, наприклад, її складний або простий ефір, розщеплюваний in vivo. Розщеплюваним in vivo складним або простим ефіром сполуки формули I, що містить гідроксильну групу, є, наприклад, фармацевтично-прийнятний складний або простий ефір, якій розщеплюється в тілі людини або тварини з одержанням вихідної гідрокси - сполуки. Придатні групи для гідроксильної групи, що утворюють фармацевтично-прийнятний складний ефір, включають неорганічні складні ефіри, такі як складні ефіри фосфорної кислоти (включаючи фосфорамідні циклічні складні ефіри). Додаткові групи, що утворюють придатні фармацевтично-прийнятні складні ефіри, для гідроксильної групи включають (1-10C)алканоїльні групи, такі як ацетильні, бензоїльні, фенілацетильні і заміщені бензоїльні і фенілацетильні групи, (1-10C)алкоксикарбонільні групи, такі як етоксикарбонільні, N, N-[ді-(14C)алкіл]карбамоїльні, 2-діалкіламіноацетильні і 2-карбоксіацетильні групи. Приклади замісника на кільці фенілацетильних і бензоїльних груп включають амінометил, N-алкіламінометил, N, Nдіалкіламінометил, морфолінометил, піперазин-1-ілметил і 4-(1-4C)алкілпіперазин-1-ілметил. Придатними групами, що утворюють фармацевтично-прийнятний ефір, для гідроксильної групи включають α-ацилоксіалкільні групи, такі як ацетоксиметильна і півалоїлоксиметильна групи. Придатним фармацевтично-прийнятними проліками сполуки формули I, яка має карбоксильну групу, є, наприклад, її розщеплюваний in vivo амід, наприклад, амід, утворений з аміном, таким як аміак, (1-4C)алкіламін, такий як метиламін, ді-(1-4C)алкіламін, такий як диметиламін, N-етил-N-метиламін або діетиламін, (1-4C)алкоксі-(2-4C)алкіламін, такий як 2-метоксіетиламін, феніл-(1-4C)алкіламін, такий як бензиламін і амінокислоти, такі як гліцин, або їх складні ефіри. Придатним фармацевтично-прийнятними проліками сполуки формули I, яка має аміногрупу, є, наприклад, її розщеплювана in vivo амідна похідна. Придатні фармацевтично-прийнятні аміди, що утворюють аміногрупи, включають наприклад амід, утворений із (1-10C)алканоїльних груп, таких як ацетильна, бензоїльна, фенілацетильна і заміщені бензоїльна і фенілацетильна групи. Приклади замісника на кільці фенілацетильної і бензоїльної груп включають амінометил, N-алкіламінометил, N, N-діалкіламінометил, морфолінометил, піперазин-1-ілметил і 4-(14C)алкілпіперазин-1-ілметил. Дії in vivo сполуки формули I можуть виявлятися частично за допомогою одного або декількох метаболітів, які утворюються всередині тіла людини або тварини після введення сполуки формули I. Як зазначено вище, дії in vivo сполуки формули I також можуть проявлятися під час метаболізму сполуки - попередника (проліків). З метою запобігання неоднозначності тлумачення слід розуміти, що у випадку даного винаходу, де група приводиться зі словами "вищевизначений" або "визначений вище", зазначена група охоплює таке, що зустрічається перше, й найбільш широке визначення, а також кожне і всі окремі визначення для такої групи. Окремі нові сполуки винаходу включають, наприклад, похідні хроменону формули I, або їх 1 2 3 4 5 6 7 фармацевтично-прийнятні солі, де, якщо не зазначено інше, кожний із R , R , R , R , R , R , R , 8 9 R , n та R має будь-яке із значень, визначених вище або в параграфах (a) - (ii) нижче:(a) R1 означає H або (1-4C)алкіл; (b) R1 означає H; (c) R1 означає (1-4C)алкіл; (d) R1 означає метил або етил; (e) R1 означає H, метил або етил; (f) R1 означає метил; (g) R2 означає (1-4C)алкіл, необов'язково заміщений галогеном, гідрокси, (1-3C)алкокси, ціано, (1-3C)алкіламіно або ді-[(1-3C)алкіл]аміно; (h) R2 означає (1-3C)алкіл, необов'язково заміщений галогеном, гідрокси, (1-3C)алкокси або ді-[(1-3C)алкіл]аміно; (i) R2 означає (1-3C)алкіл, необов'язково заміщений галогеном, гідрокси, метокси або N, Nдиметиламіно; (j) R2 означає метил, етил, пропіл, 2-фторетил, 2-гідроксіетил, 2-метоксіетил, 3метоксипропіл, циклопропілметил або 1-(N, N-диметиламіно)етил; (k) R2 означає метил; (l) R1 та R2 обидва означають метил; (m) R1 та R2 разом утворюють 4-7 членну азотовмісну гетероциклільну кільцеву систему, яка необов'язково містить 1 додатковий гетероатом, вибраний із кисню, азоту та сірки, де атом 13 UA 107474 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сірки в кільці необов'язково окиснений з утворенням S-оксиду(-ів), зазначене кільце необов'язково заміщене галогеном, гідрокси, (1-3C)алкілом, (1-3C)алкокси або гідроксі-(13C)алкілом; (n) R1 та R2 разом утворюють азотовмісну гетероциклільну кільцеву систему, вибрану із азепанілу, оксазепанілу, азетидинілу, піролідинілу, морфолінілу, тіоморфолінілу, піперидинілу і піперазинілу, зазначене кільце необов'язково заміщене галогеном, гідрокси, (1-3C)алкілом, (13C)алкокси або гідроксі-(1-3C)алкілом; (o) R1 та R2 разом утворюють азотовмісну гетероциклільну кільцеву систему, вибрану із азепан-1-ілу, 1,4-оксазепан-4-ілу, азетидин-1-ілу, піролідин-1-ілу, морфолін-4-ілу, тіоморфолін4-ілу, піперидин-1-ілу і піперазин-1-ілу, зазначене кільце необов'язково заміщене галогеном, гідрокси, (1-3C)алкілом, (1-3C)алкокси або гідроксі-(1-3C)алкілом; (p) R3 означає H або метил; (q) R3 означає H; (r) R3 означає метил; (s) R4 та R5 незалежно вибирають із H, галогену, (1-3C)алкілу, (2-3C)алкенілу, (23C)алкінілу, (1-3C)алкокси і ціано; (t) R4 та R5 незалежно вибирають із H, фтору, хлору, метилу, етинілу, метокси і ціано; (u) R4 та R5 незалежно вибирають із H або галогену; (v) R4 та R5 незалежно вибирають із H, фтору або хлору; (w) R6, R7 та R8 незалежно вибирають із H, фтору, хлору, метилу, етинілу, метокси і ціано; (x) R6, R7 та R8 незалежно вибирають із H або галогену; (y) R6 означає H та R7 та R8 незалежно вибирають із H, фтору або хлору; (z) R6 та R8 означають H та R4, R5 та R7 означають галоген; (aa) R6 та R8 означають H та R4, R5 та R7 означають фтор; (bb) R4, R6 та R8 означають H та R5 та R7 означають галоген; (cc) R4, R6 та R8 означають H та R5 та R7 означають фтор; (dd) n приймає значення 0; (ee) n приймає значення 0 або 1; (ff) n приймає значення 1; (gg) R9 означає метил або етил; (hh) R9 означає метил; або (ii) n приймає значення 1 та R9 означає метильну групу, розташовану в 2-положенні морфолінового кільця. Окрему групу сполук винаходу складають похідні хроменону формули I, що наведена вище, де:1 R означає H або (1-4C)алкіл; 2 R означає (1-4C)алкіл, необов'язково заміщений галогеном, гідрокси, (1-3C)алкокси, ціано, (1-3C)алкіламіно або ді-[(1-3C)алкіл]аміно; або 1 2 R та R разом утворюють 4-7 членну азотовмісну гетероциклільну кільцеву систему, яка необов'язково містить 1 додатковий гетероатом, вибраний із кисню, азоту та сірки, де атом сірки в кільці необов'язково окиснений з утворенням S-оксиду(-ів), зазначене кільце необов'язково заміщене галогеном, гідрокси, (1-3C)алкілом, (1-3C)алкокси або гідроксі-(1-3C)алкілом; 3 R означає H або метил; 4 5 R та R незалежно вибирають із H, галогену, (1-3C)алкілу, (2-3C)алкенілу, (2-3C)алкінілу, (13C)алкокси і ціано; 6 7 8 R , R та R незалежно вибирають із H, галогену, (1-3C)алкілу, (2-3C)алкенілу, (2-3C)алкінілу, (1-3C)алкокси і ціано; n приймає значення 0; або їх фармацевтично-прийнятні солі. Подальшу окрему групу сполук винаходу складають похідні хроменону формули I, що наведена вище, де:1 R означає H, метил або етил; 2 R означає (1-4C)алкіл, необов'язково заміщений галогеном, гідрокси, (1-3C)алкокси, ціано, (1-3C)алкіламіно або ді-[(1-3C)алкіл]аміно; або 1 2 R та R разом утворюють азотовмісну гетероциклільну кільцеву систему, вибрану із азепанілу, оксазепанілу, азетидинілу, піролідинілу, морфолінілу, тіоморфолінілу, піперидинілу і піперазинілу, зазначене кільце необов'язково заміщене галогеном, гідрокси, (1-3C)алкілом, (13C)алкокси або гідроксі-(1-3C)алкіл; 3 R означає H; 4 5 R та R незалежно вибирають із H, фтору або хлору; 6 7 8 R , R та R незалежно вибирають із H або галогену; 14 UA 107474 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 n приймає значення 0; або їх фармацевтично-прийнятні солі. Подальшу окрему групу сполук винаходу складають похідні хроменону формули I, що наведена вище, де:1 2 R та R відповідно визначені в будь-якому із пунктів (a) - (g) і (m) - (o) вище; 3 R відповідно визначень в будь-якому із пунктів (p) - (q) вище; 4 5 R та R відповідно визначені в будь-якому із пунктів (s), (u) - (v) вище й, зокрема, визначені в будь-якому із пунктів (u) - (v) вище; 6 7 8 R , R та R відповідно визначені в будь-якому із пунктів (x) - (y) вище; й n відповідно визначень в пункті (dd) вище. Подальшу окрему групу сполук винаходу складають похідні хроменону формули I, що наведена вище, або їх фармацевтично-прийнятні солі, де:1 2 R та R відповідно визначені в будь-якому із пунктів (a) - (o) вище, зокрема, визначені в пункті (l) вище; 3 R відповідно визначень в будь-якому із пунктів (p) - (r) вище; 4 5 R та R відповідно визначені в будь-якому із пунктів (s) - (v) вище й, зокрема, визначень в пункті (v) вище; 6 7 8 R , R та R відповідно визначені в будь-якому із пунктів (w) - (cc) вище й, зокрема, визначень в будь-якому із пунктів (z) - (cc) вище; й 9 n та R відповідно визначені в будь-якому із пунктів (dd) - (ii) вище. Подальшу окрему групу сполук винаходу складають похідні хроменону формули I, що наведена вище, де:1 R означає H, метил або етил; 2 R означає метил, етил, циклопропілметил, 2-фторетил, 2-гідроксіетил, 2-метоксіетил, 3метоксипропіл або 2-(диметиламіно)етил; або 1 2 R та R разом утворюють необов'язково заміщену азотовмісну гетероциклільну кільцеву систему, вибрану із азепан-1-ілу, 1,4-оксазепан-4-ілу, азетидин-1-ілу, 3-фторазетидин-1-ілу, 3гідроксиазетидин-1-ілу, піролідин-1-ілу, (2R)-2-(гідроксиметил)піролідин-1-ілу, (2S)-2(гідроксиметил)піролідин-1-ілу, морфолін-4-ілу, тіоморфолін-4-ілу, піперидин-1-ілу, 4гідроксипіперидин-1-ілу, 4-метоксипіперидин-1-ілу, піперазин-1-ілу або 4-метилпіперазин-1-ілу; 3 R означає H або метил; 4 5 R та R незалежно вибирають із H, фтору або хлору; 6 7 8 R , R та R незалежно вибирають із H, фтору або хлору; n приймає значення 0; або їх фармацевтично-прийнятні солі. Подальшу окрему групу сполук винаходу складають похідні хроменону формули I, що наведена вище, де:1 R означає метил; 2 R означає метил; або 1 2 R та R разом утворюють піролідин-1-ільне кільце; 3 R означає H; 4 5 R та R незалежно вибирають із H або фтору; 6 R означає H; 7 8 R та R незалежно вибирають із H, фтору або хлору; n приймає значення 0; або їх фармацевтично-прийнятні солі. Окрему групу сполук винаходу складають похідні хроменону формули I, що наведена вище, де:1 R означає H або (1-4C)алкіл; 2 R означає (1-4C)алкіл, необов'язково заміщений галогеном, гідрокси, (1-3C)алкокси, ціано, (1-3C)алкіламіно або ді-[(1-3C)алкіл]аміно; або 1 2 R та R разом утворюють 4-7 членну азотовмісну гетероциклільну кільцеву систему, яка необов'язково містить 1 додатковий гетероатом, вибраний із кисню, азоту та сірки, де атом сірки в кільці необов'язково окиснений з утворенням S-оксиду(-ів), зазначене кільце необов'язково заміщене галогеном, гідрокси, (1-3C)алкілом, (1-3C)алкокси або гідроксі-(1-3C)алкілом; 3 R означає H або метил; 4 5 R та R незалежно вибирають із H, галогену, (1-3C)алкілу, (2-3C)алкенілу, (2-3C)алкінілу, (13C)алкокси і ціано; 6 7 8 R , R та R незалежно вибирають із H, галогену, (1-3C)алкілу, (2-3C)алкенілу, (2-3C)алкінілу, (1-3C)алкокси і ціано; n приймає значення 0 або 1; 9 кожна група R означає метил; або їх фармацевтично-прийнятні солі. 15 UA 107474 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Окрему групу сполук винаходу складають похідні хроменону формули I, що наведена вище, де:1 R означає метил; 2 R означає метил або (2-гідрокси)етил; або 1 2 R та R разом утворюють 6 членну азотовмісну гетероциклільну кільцеву систему, вищезазначена кільцева система необов'язково заміщена гідрокси; 3 R означає H або метил; 4 5 R та R незалежно вибирають із H або галогену; 6 7 8 R , R та R незалежно вибирають із H або галогену; n приймає значення 1; 9 R означає метильну групу, розташовану в 2-положенні морфолінового кільця; або їх фармацевтично-прийнятні солі. Подальшу окрему групу сполук винаходу складають похідні хроменону формули I, що наведена вище, де:1 R означає H, метил або етил; 2 R означає (1-3C)алкіл, необов'язково заміщений галогеном, гідрокси, (1-3C)алкокси, ціано, (1-3C)алкіламіно або ді-[(1-3C)алкіл]аміно; або 1 2 R та R разом утворюють азотовмісну гетероциклільну кільцеву систему, вибрану із азепанілу, оксазепанілу, азетидинілу, піролідинілу, морфолінілу, тіоморфолінілу, піперидинілу і піперазинілу, зазначене кільце необов'язково заміщене галогеном, гідрокси, (1-3C)алкілом, (13C)алкокси або гідроксі-(1-3C)алкілом; 3 R означає H; 4 5 R та R незалежно вибирають із H, галогену, (1-3C)алкілу, (2-3C)алкенілу, (2-3C)алкінілу, (13C)алкокси і ціано; 6 7 8 R , R та R незалежно вибирають із H, галогену, (1-3C)алкілу, (2-3C)алкенілу, (2-3C)алкінілу, (1-3C)алкокси і ціано; n приймає значення 0 або 1; 9 кожна R група означає (1-3C)алкіл; або їх фармацевтично-прийнятні солі. Подальшу окрему групу сполук винаходу складають похідні хроменону формули I, що наведена вище, де:1 R означає H, метил або етил; 2 R означає метил, етил, циклопропілметил, 2-фторетил, 2-гідроксіетил, 2-метоксіетил, 3метоксипропіл або 2-(диметиламіно)етил; або 1 2 R та R разом утворюють необов'язково заміщену азотовмісну гетероциклільну кільцеву систему, вибрану із азепан-1-ілу, 1,4-оксазепан-4-ілу, азетидин-1-ілу, 3-фторазетидин-1-ілу, 3гідроксиазетидин-1-ілу, піролідин-1-ілу, (2R)-2-(гідроксиметил)піролідин-1-ілу, (2S)-2(гідроксиметил)піролідин-1-ілу, морфолін-4-ілу, тіоморфолін-4-ілу, піперидин-1-ілу, 4гідроксипіперидин-1-ілу, 4-метоксипіперидин-1-ілу, піперазин-1-ілу або 4-метилпіперазин-1-ілу; 3 R означає H або метил; 4 5 R та R незалежно вибирають із H, фтору, хлору, метилу, етинілу, метокси і ціано; 6 7 8 R , R та R незалежно вибирають із H, фтору, хлору, метилу, етинілу, метокси і ціано; n приймає значення 0 або 1; 9 R означає метил; або їх фармацевтично-прийнятні солі. Подальшу окрему групу сполук винаходу складають похідні хроменону формули I, що наведена вище, де:1 R означає метил; 2 R означає метил; 3 R означає H або метил; 4 5 R та R незалежно вибирають із H або фтору; 6 R означає H; 7 8 R та R незалежно вибирають із H або фтору; n приймає значення 0; або їх фармацевтично-прийнятні солі. Особливими сполуками винаходу є, наприклад, похідні хроменону формули I, які розкриваються в рамках Прикладів, які викладені нижче. Наприклад, сполукою винаходу, що заслуговує особливої уваги, є похідна хроменону формули I, вибрана із будь-якої сполуки, перерахованої нижче:N-(2-(диметиламіно)етил)-8-(1-(4-фторфеніламіно)етил)-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксамід; N-(2-(диметиламіно)етил)-8-(1-(3-фторфеніламіно)етил)-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксамід; 16 UA 107474 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N-(2-(диметиламіно)етил)-2-морфоліно-4-оксо-8-(1-(феніламіно)етил)-4H-хромен-6карбоксамід; 8-(1-(3-хлор-2-фторфеніламіно)етил)-N-(2-(диметиламіно)етил)-2-морфоліно-4-оксо-4Hхромен-6-карбоксамід; 8-(1-(4-фторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6-карбоксамід; N-(2-(диметиламіно)етил)-8-(1-(4-фторфеніламіно)етил)-N-метил-2-морфоліно-4-оксо-4Hхромен-6-карбоксамід; 8-(1-(3-хлор-4-фторфеніламіно)етил)-6-(4-гідроксипіперидин-1-карбоніл)-2-морфоліно-4Hхромен-4-он; 8-(1-(3-хлор-4-фторфеніламіно)етил)-N-(2-гідроксіетил)-N-метил-2-морфоліно-4-оксо-4Hхромен-6-карбоксамід; 8-(1-(3-хлор-2-фторфеніламіно)етил)-N-(2-гідроксіетил)-N-метил-2-морфоліно-4-оксо-4Hхромен-6-карбоксамід; 8-(1-(3-хлор-2-фторфеніламіно)етил)-6-(4-гідроксипіперидин-1-карбоніл)-2-морфоліно-4Hхромен-4-он; 8-(1-(3,5-дифторфеніламіно) етил)-6-(морфолін-4-карбоніл)-2-морфоліно-4H-хромен-4-он; N-(2-(диметиламіно)етил)-8-(1-((4-фторфеніл)(метил)аміно)етил)-2-морфоліно-4-оксо-4Hхромен-6-карбоксамід; 8-(1-((3,4-дифторфеніл)(метил)аміно)етил)-N-(2-(диметиламіно)етил)-2-морфоліно-4-оксо4H-хромен-6-карбоксамід; N-(2-(диметиламіно)етил)-8-(1-((4-фторфеніл)(метил)аміно)етил)-N-метил-2-морфоліно-4оксо-4H-хромен-6-карбоксамід; 8-(1-(3,4-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксамід; 8-(1-(3-хлор-2-фторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксамід; 8-(1-(3-хлор-4-фторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксамід; 8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксамід; 8-(1-((4-фторфеніл)(метил)аміно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксамід; 8-(1-((3-хлор-4-фторфеніл)(метил)аміно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен6-карбоксамід; 8-(1-(3-хлорфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6-карбоксамід; 8-(1-(2,3-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксамід; N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-8-(1-(3,4,5-трифторфеніламіно)етил)-4H-хромен-6карбоксамід; 8-(1-(3-фторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6-карбоксамід; N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфеніламіно)етил)-4H-хромен-6карбоксамід 8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-діетил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксамід; 8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-2-морфоліно-6-(піролідин-1-карбоніл)-4H-хромен-4-он; 8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-6-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)-2-морфоліно-4H-хромен4-он; 8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-2-морфоліно-6-(піперазин-1-карбоніл)-4H-хромен-4-он; 8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-2-морфоліно-6-(тіоморфолін-4-карбоніл)-4H-хромен-4-он; 6-(азепан-1-карбоніл)-8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-2-морфоліно-4H-хромен-4-он; 8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N-(2-гідроксіетил)-N-метил-2-морфоліно-4-оксо-4Hхромен-6-карбоксамід; 6-(азетидин-1-карбоніл)-8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-2-морфоліно-4H-хромен-4-он; 8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-6-(4-гідроксипіперидин-1-карбоніл)-2-морфоліно-4Hхромен-4-он; 8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-2-морфоліно-6-(піперидин-1-карбоніл)-4H-хромен-4-он; 8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N-етил-N-метил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксамід; 8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-6-(3-гідроксиазетидин-1-карбоніл)-2-морфоліно-4Hхромен-4-он; 17 UA 107474 C2 8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-6-(3-фторазетидин-1-карбоніл)-2-морфоліно-4H-хромен-4он; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N-(2-гідроксіетил)-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксамід; 8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N-(2-метоксіетил)-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксамід; 8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-2-морфоліно-4-оксо-N-пропіл-4H-хромен-6-карбоксамід; 8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N-етил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6-карбоксамід; 8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N-(2-фторетил)-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксамід; 8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N-(3-метоксипропіл)-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксамід; 8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-6-((R)-2-(гідроксиметил)піролідин-1-карбоніл)-2морфоліно-4H-хромен-4-он; 8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-6-((S)-2-(гідроксиметил)піролідин-1-карбоніл)-2морфоліно-4H-хромен-4-он; 8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N-метил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6-карбоксамід; N-(циклопропілметил)-8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксамід; 8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N-(2-метоксіетил)-N-метил-2-морфоліно-4-оксо-4Hхромен-6-карбоксамід; 8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-2-морфоліно-6-(1,4-оксазепан-4-карбоніл)-4H-хромен-4он; і 8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-6-(4-метоксипіперидин-1-карбоніл)-2-морфоліно-4Hхромен-4-он; або її фармацевтично-прийнятна сіль. Відповідно до додаткового аспекту винаходу, сполукою винаходу, що заслуговує особливої уваги, є похідна хроменону формули I, вибрана із будь-якої сполуки, перерахованої нижче:8-(1-(4-фторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6-карбоксамід; 8-((1R)-1-(4-фторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксамід; 8-((1S)-1-(4-фторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксамід, 8-(1-(3,4-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксамід; 8-((1R)-1-(3,4-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксамід; 8-((1S)-1-(3,4-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксамід; 8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксамід; 8-((1R)-1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксамід; 8-((1S)-1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксамід; N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфеніламіно)етил)-4H-хромен-6карбоксамід; N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-8-((1R)-1-(2,3,5-трифторфеніламіно)етил)-4H-хромен-6карбоксамід; N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-8-((1S)-1-(2,3,5-трифторфеніламіно)етил)-4H-хромен-6карбоксамід; 8-(1-(3-хлор-5-фторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксамід; 8-((1R)-1-(3-хлор-5-фторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксамід; 8-((1S)-1-(3-хлор-5-фторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксамід; 8-(1-((3,5-дифторфеніл)(метил) аміно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксамід; 8-((1R)-1-((3,5-дифторфеніл)(метил) аміно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4Hхромен-6-карбоксамід; 18 UA 107474 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 8-((1S)-1-((3,5-дифторфеніл)(метил) аміно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4Hхромен-6-карбоксамід; 8-(1-((3,5-дифторфеніл)(метил)аміно)етил)-6-(4-гідроксипіперидин-1-карбоніл)-2-морфоліно4H-хромен-4-он; 8-((1R)-1-((3,5-дифторфеніл)(метил)аміно)етил)-6-(4-гідроксипіперидин-1-карбоніл)-2морфоліно-4H-хромен-4-он; 8-((1S)-1-((3,5-дифторфеніл)(метил)аміно)етил)-6-(4-гідроксипіперидин-1-карбоніл)-2морфоліно-4H-хромен-4-он; 8-(1-((3,5-дифторфеніл)(метил)аміно)етил)-N-(2-гідроксіетил)-N-метил-2-морфоліно-4-оксо4H-хромен-6-карбоксамід; 8-((1R)-1-((3,5-дифторфеніл)(метил)аміно)етил)-N-(2-гідроксіетил)-N-метил-2-морфоліно-4оксо-4H-хромен-6-карбоксамід; 8-((1S)-1-((3,5-дифторфеніл)(метил)аміно)етил)-N-(2-гідроксіетил)-N-метил-2-морфоліно-4оксо-4H-хромен-6-карбоксамід; 8-(1-((3,5-дифторфеніл)(метил)аміно)етил)-6-(4-гідроксипіперидин-1-карбоніл)-2-морфоліно4H-хромен-4-он; 8-((1R)-1-((3,5-дифторфеніл)(метил)аміно)етил)-6-(4-гідроксипіперидин-1-карбоніл)-2морфоліно-4H-хромен-4-он; 8-((1S)-1-((3,5-дифторфеніл)(метил)аміно)етил)-6-(4-гідроксипіперидин-1-карбоніл)-2морфоліно-4H-хромен-4-он; 8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-((R)-2-метилморфоліно)-4-оксо-4Hхромен-6-карбоксамід; 8-((1R)-1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-((R)-2-метилморфоліно)-4-оксо-4Hхромен-6-карбоксамід; 8-((1S)-1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-((R)-2-метилморфоліно)-4-оксо-4Hхромен-6-карбоксамід; 8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-((S)-2-метилморфоліно)-4-оксо-4Hхромен-6-карбоксамід; 8-((1R)-1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-((S)-2-метилморфоліно)-4-оксо-4Hхромен-6-карбоксамід; 8-((1S)-1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-((S)-2-метилморфоліно)-4-оксо-4Hхромен-6-карбоксамід; 8-(1-((3,5-дифторфеніл)(метил)аміно)етил)-N, N-диметил-2-((R)-2-метилморфоліно)-4-оксо4H-хромен-6-карбоксамід; 8-((1R)-1-((3,5-дифторфеніл)(метил)аміно)етил)-N, N-диметил-2-((R)-2-метилморфоліно)-4оксо-4H-хромен-6-карбоксамід; 8-((1S)-1-((3,5-дифторфеніл)(метил)аміно)етил)-N, N-диметил-2-((R)-2-метилморфоліно)-4оксо-4H-хромен-6-карбоксамід; 8-(1-((3,5-дифторфеніл)(метил)аміно)етил)-N-(2-гідроксіетил)-N-метил-2-((R)-2метилморфоліно)-4-оксо-4H-хромен-6-карбоксамід; 8-((1R)-1-((3,5-дифторфеніл)(метил)аміно)етил)-N-(2-гідроксіетил)-N-метил-2-((R)-2метилморфоліно)-4-оксо-4H-хромен-6-карбоксамід; 8-((1S)-1-((3,5-дифторфеніл)(метил)аміно)етил)-N-(2-гідроксіетил)-N-метил-2-((R)-2метилморфоліно)-4-оксо-4H-хромен-6-карбоксамід; 8-(1-((3,5-дифторфеніл)(метил)аміно)етил)-6-(4-гідроксипіперидин-1-карбоніл)-2-((R)-2метилморфоліно)-4H-хромен-4-он; 8-((1R)-1-((3,5-дифторфеніл)(метил)аміно)етил)-6-(4-гідроксипіперидин-1-карбоніл)-2-((R)-2метилморфоліно)-4H-хромен-4-он; 8-((1S)-1-((3,5-дифторфеніл)(метил)аміно)етил)-6-(4-гідроксипіперидин-1-карбоніл)-2-((R)-2метилморфоліно)-4H-хромен-4-он; 8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-((S)-3-метилморфоліно)-4-оксо-4Hхромен-6-карбоксамід; 8-((1R)-1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-((S)-3-метилморфоліно)-4-оксо-4Hхромен-6-карбоксамід; й 8-((1S)-1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-((S)-3-метилморфоліно)-4-оксо-4Hхромен-6-карбоксамід; або його фармацевтично-прийнятна сіль. Відповідно до ще одного додаткового аспекту винаходу, сполукою винаходу, що заслуговує особливої уваги, є похідна хроменону формули I, вибрана із будь-якої сполуки, перерахованої нижче: 19 UA 107474 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 8-((1R)-1-(4-фторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксамід; 8-((1R)-1-(3,4-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксамід; 8-((1R)-1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксамід; N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-8-((1R)-1-(2,3,5-трифторфеніламіно)етил)-4H-хромен-6карбоксамід; 8-((1R)-1-(3-хлор-5-фторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксамід; 8-((1R)-1-((3,5-дифторфеніл)(метил) аміно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4Hхромен-6-карбоксамід; 8-((1R)-1-((3,5-дифторфеніл)(метил)аміно)етил)-6-(4-гідроксипіперидин-1-карбоніл)-2морфоліно-4H-хромен-4-он; 8-((1R)-1-((3,5-дифторфеніл)(метил)аміно)етил)-N-(2-гідроксіетил)-N-метил-2-морфоліно-4оксо-4H-хромен-6-карбоксамід; 8-((1R)-1-((3,5-дифторфеніл)(метил)аміно)етил)-6-(4-гідроксипіперидин-1-карбоніл)-2морфоліно-4H-хромен-4-он; 8-((1R)-1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-((R)-2-метилморфоліно)-4-оксо-4Hхромен-6-карбоксамід; 8-((1R)-1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-((S)-2-метилморфоліно)-4-оксо-4Hхромен-6-карбоксамід; 8-((1R)-1-((3,5-дифторфеніл)(метил)аміно)етил)-N, N-диметил-2-((R)-2-метилморфоліно)-4оксо-4H-хромен-6-карбоксамід; 8-((1R)-1-((3,5-дифторфеніл)(метил)аміно)етил)-N-(2-гідроксіетил)-N-метил-2-((R)-2метилморфоліно)-4-оксо-4H-хромен-6-карбоксамід; 8-((1R)-1-((3,5-дифторфеніл)(метил)аміно)етил)-6-(4-гідроксипіперидин-1-карбоніл)-2-((R)-2метилморфоліно)-4H-хромен-4-он; й 8-((1R)-1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-((S)-3-метилморфоліно)-4-оксо-4Hхромен-6-карбоксамід; або його фармацевтично-прийнятна сіль. Відповідно до ще одного додаткового аспекту винаходу, сполукою винаходу, що заслуговує особливу увагу, є похідна хроменону формули I, вибрана із будь-якої сполуки, перерахованої нижче:8-((1S)-1-(4-фторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксамід; 8-((1S)-1-(3,4-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксамід; 8-((1S)-1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксамід; N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-8-((1S)-1-(2,3,5-трифторфеніламіно)етил)-4H-хромен-6карбоксамід; 8-((1S)-1-(3-хлор-5-фторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксамід; 8-((1S)-1-((3,5-дифторфеніл)(метил) аміно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4Hхромен-6-карбоксамід; 8-((1S)-1-((3,5-дифторфеніл)(метил)аміно)етил)-6-(4-гідроксипіперидин-1-карбоніл)-2морфоліно-4H-хромен-4-он; 8-((1S)-1-((3,5-дифторфеніл)(метил)аміно)етил)-N-(2-гідроксіетил)-N-метил-2-морфоліно-4оксо-4H-хромен-6-карбоксамід; 8-((1S)-1-((3,5-дифторфеніл)(метил)аміно)етил)-6-(4-гідроксипіперидин-1-карбоніл)-2морфоліно-4H-хромен-4-он; 8-((1S)-1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-((R)-2-метилморфоліно)-4-оксо-4Hхромен-6-карбоксамід; 8-((1S)-1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-((S)-2-метилморфоліно)-4-оксо-4Hхромен-6-карбоксамід; 8-((1S)-1-((3,5-дифторфеніл)(метил)аміно)етил)-N, N-диметил-2-((R)-2-метилморфоліно)-4оксо-4H-хромен-6-карбоксамід; 8-((1S)-1-((3,5-дифторфеніл)(метил)аміно)етил)-N-(2-гідроксіетил)-N-метил-2-((R)-2метилморфоліно)-4-оксо-4H-хромен-6-карбоксамід; 20 UA 107474 C2 5 10 15 20 25 30 35 8-((1S)-1-((3,5-дифторфеніл)(метил)аміно)етил)-6-(4-гідроксипіперидин-1-карбоніл)-2-((R)-2метилморфоліно)-4H-хромен-4-он; й 8-((1S)-1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-((S)-3-метилморфоліно)-4-оксо-4Hхромен-6-карбоксамід; або його фармацевтично-прийнятна сіль. Відповідно до додаткового аспекту винаходу, особливою сполукою винаходу є сполука прикладу 3.06b; або її фармацевтично-прийнятна сіль. Відповідно до додаткового аспекту винаходу, сполукою винаходу, що заслуговує особливої уваги, є (-)-8-(1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксамід; або його фармацевтично-прийнятна сіль, де (-)- в хімічній назві означає оптичне обертання, виміряне з використанням умов, описаних в прикладі 3.06b. Відповідно до додаткового аспекту винаходу, сполукою винаходу, що заслуговує особливої уваги, є 8-((1R)-1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксамід; або його фармацевтично-прийнятна сіль. Відповідно до додаткового аспекту винаходу, сполукою винаходу, що заслуговує особливої уваги, є 8-((1S)-1-(3,5-дифторфеніламіно)етил)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6карбоксамід; або його фармацевтично-прийнятна сіль. Відповідно до додаткового аспекту винаходу, особливою сполукою винаходу є сполука прикладу 3.13b; або її фармацевтично-прийнятна сіль. Відповідно до додаткового аспекту винаходу, сполукою винаходу, що заслуговує особливої уваги, є (-)-N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфеніламіно)етил)-4H-хромен-6карбоксамід; або його фармацевтично-прийнятна сіль, де (-)- в хімічній назві означає оптичне обертання, виміряне з використанням умов, описаних в прикладі 3.13b. Відповідно до додаткового аспекту винаходу, сполукою винаходу, що заслуговує особливої уваги, є N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-8-((1R)-1-(2,3,5-трифторфеніламіно)етил)-4H-хромен6-карбоксамід; або його фармацевтично-прийнятна сіль. Відповідно до додаткового аспекту винаходу, сполукою винаходу, що заслуговує особливої уваги, є N, N-диметил-2-морфоліно-4-оксо-8-((1S)-1-(2,3,5-трифторфеніламіно)етил)-4H-хромен6-карбоксамід; або його фармацевтично-прийнятна сіль. Другий аспект даного винаходу забезпечує спосіб одержання сполуки формули I, або її фармацевтично-прийнятної солі. Придатний спосіб ілюструється за допомогою наступних 1 2 3 4 5 6 7 репрезентативних варіантів способу, у яких, якщо не зазначено інше, R , R , R , R , R , R , R , 8 9 R , n та R приймають будь-які із значень, визначених вище. Необхідні вихідні речовини можуть бути одержані за стандартними методиками органічної хімії. Одержання таких вихідних речовин описується спільно з наступними репрезентативними варіантами способу і в рамках супровідних Прикладів. Альтернативно, необхідні вихідні речовини доступні за методиками, які аналогичні наведеним для ілюстрації, і які знаходяться в рамках звичайних знань хімікаорганіка. Придатні варіанти способу включають, наприклад, наступні:(a) Реакція, звичайно за присутності придатного активуючого засобу, сполуки формули II 40 O O 1 R N 9 (R )n 2 R O N O O II 1 2 9 де R , R , n та R приймають будь-які із значень, визначених вище, за виключенням того, що будь-яка присутня функціональна група за необхідності захищена, з амінопохідною формули III: 45 21 UA 107474 C2 HN 3 R 4 8 R R 5 III 7 R R 6 R 3 5 4 5 6 7 8 де R означає H та R , R , R , R та R приймають будь-які із значень, визначених вище, за виключенням того, що будь-яка функціональна група за необхідності захищена, за присутності придатної основи, із забезпеченням проміжної сполуки формули IV: O O 1 R N 9 (R )n 2 R N O O N 4 8 R R 5 7 R R IV 6 R 10 15 20 25 яку потім відновлюють придатним відновником з утворенням сполуки формули I, після чого будь-які захисні групи, які присутні, видаляють. Придатний активуючий засіб для реакції включає, наприклад, кислоту Льюїса, таку як тетрахлорид олова (IV), трихлорид алюмінію (III) або тетрахлорид титану (IV). Зручно, якщо придатний каталізатор являє собою тетрахлорид титану (IV). Зручно, якщо реакцію проводять за присутності придатної основи, такої як органічна основа, така як піридин, 4-диметиламінопіридин, триетиламін або N-метилморфолін. Зручно, якщо придатна основа являє собою триетиламін. Реакцію звичайно проводять за присутності придатного розчинника або розріджувача, такого як, наприклад, N, N-диметилформамід, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,2-диметоксіетан, бензол, толуол, ксилол, галогенівані розчинники, такі як дихлорметан, хлорформ або чотирихлористий вуглець, і при температурі в діапазоні, наприклад, від –50 °C до 100°C, переважно в діапазоні від 0 °C до 30°C. Придатний відновник являє собою борогідрид металу, такий як, наприклад, ціанотригідроборат натрію. Реакцію відновлення звичайно проводять за присутності придатного розчинника або розріджувача, такого як, наприклад, спирт, такий як метанол або етанол, або суміш розчинників, що містить спирти, як правило, за присутності слабкої кислоти, такої як оцтова кислота. Реакцію звичайно проводять при температурі в діапазоні, наприклад, від 0 °C до 30 °C. Сполуки формули II можуть бути, наприклад, одержані за реакцією крос-сполучення сполуки формули V: 30 22 UA 107474 C2 O O HO 9 (R )n N O O H3 C O V 9 де n та R мають будь-яке із значень, визначених вище, за виключенням того, що будь-яка присутня функціональна група за необхідності захищена, з аміносполукою Формули VI: 5 1 R NH 2 R VI 1 10 15 20 25 2 де R та R мають будь-яке із значень, визначених вище, за присутності придатного агента сполучення, такого як, наприклад, TSTU (тетрафторборат 2-(2,5-діоксопіролідин-1-іл)-1,1,3,3тетраметилізоуронію), після чого будь-які захисні групи, які присутні, видаляють. Реакцію звичайно проводять за присутності придатної основи. Придатною основою є, наприклад, основа - органічний амін, такий як, наприклад, піридин, 2,6-лутидин, колідин, 4-диметиламінопіридин, триетиламін, N-метилморфолін, діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен, діізопропілетиламін, або, наприклад, карбонат лужного або лужноземельного металу, наприклад, карбонат натрію, карбонат калію або карбонат кальцію. Реакцію звичайно проводять за присутності придатного інертного розчинника або розріджувача, такого як, наприклад, N, N-диметилформамід, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,2-диметоксіетан, бензол, толуол, ксилол, метанол, етанол, галогенівані розчинники, такі як дихлорметан, хлорформ або чотирихлористий вуглець, і при температурі в діапазоні, наприклад, від –50 °C до 100C, переважно в діапазоні від 0 °C до 30°C. Сполуки формули III можуть бути одержані за звичайними методиками або доступні для придбання, відомі в літературі, або вони можуть бути одержані за допомогою стандартних способів, відомих в рівні техніки. Сполуки формули V можуть бути одержані за методиками, аналогічним описаним в прикладі 1.00 даного документа, де наведений спосіб одержання вихідної речовини, 8-ацетил-N-(2(диметиламіно)етил)-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6-карбоксаміду. Зокрема, сполуки формули V можуть бути одержані за методиками відповідно до наступної схеми: 23 UA 107474 C2 O O O O O O O HO O OH OH O O Br OH Br Br Cl O O S HN N + Cl S OH Cl O O O O N O O O O O O N Br O OH N Br O Br O метил 8-бром-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6-карбоксилат OH O O O O N O Наприклад, сполуки формули V можуть бути одержані шляхом реакції сполуки формули VII: 5 O O HO 9 (R )n N O O Br VII 9 10 15 20 де n та R мають будь-яке із значень, визначених вище, за виключенням того, що будь-яка присутня функціональна група за необхідності захищена, з придатним стананом, таким як, наприклад, трибутил(1-етоксивінил)станан, в типових умовах реакції Стила (докладніше про такі умови див., наприклад: "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", друге видання, під ред. Armin Meijere, François Diederich, Wiley-VCH, 2004, том 1, с. 125), після чого будь-які захисні групи, які присутні, видаляють. Придатний каталізатор для реакції включає, наприклад, металевий каталізатор, такий як паладій(0), паладій(II), наприклад, тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), хлорид паладію(II), бромід паладію(II), біс(трифенілфосфін)хлорид паладію(II), [1,1’біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладій(II), трис(дибензиліденацетон)дипаладій. Необов'язково, каталізатор може бути утворений in-situ за реакцією одного або декількох вищезазначених каталізаторів з триалкілфосфіном, таким як, наприклад, три-N-бутилфосфін або трициклогексилфосфін. 24 UA 107474 C2 5 Реакцію звичайно проводять за присутності придатного розчинника або розріджувача, такого як, наприклад, N, N-диметилформамід, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,2-диметоксіетан, бензол, толуол, ксилол і при температурі в діапазоні, наприклад, від 20 °C до 150 °C, переважно в діапазоні від 60 °C до 120 °C. Сполуки формули VII можуть бути, наприклад, одержані шляхом реакції сполуки формули VIII: O O 10 R CH3 O OH Br VIII 10 10 де R означає (1-6C)алкіл, звичайно метил або етил, зі сполукою формули IX: 9 (R )n O + N Cl Cl IX 9 15 де n та R приймають будь-які із значень, визначених вище, за присутності придатного активуючого засобу, такого як, наприклад, кислота Льюїса, така як, наприклад, комплекс трифториду бору і діетилового ефіру, із забезпеченням сполуки формули VIIIa: O O 10 R O 9 (R )n N O O Br VIIIa 20 25 30 після чого може бути проведена реакція омилення з утворенням сполуки формули VII. Реакцію сполук Формули VIII зі сполуками Формули IX звичайно проводять за присутності придатного розчинника або розріджувача, такого як, наприклад, N, N-диметилформамід, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,2-диметоксіетан, бензол, толуол, ксилол, галогенівані розчинники, такі як дихлорметан, хлорформ або чотирихлористий вуглець, і при температурі в діапазоні, наприклад, від 20 °C до 150 °C, переважно в діапазоні від 60 °C до 120 °C. Реакція омилення може бути проведена, наприклад, шляхом обробки гідроксидом лужного або лужноземельного металу, таким як гідроксид літію, калію або натрію, в придатному розчиннику, такому як, наприклад, метанол або суміш етанолу і води або змішуваний з водою органічний розчинник, такий як, наприклад, тетрагідрофуран або діоксан, при температурі в діапазоні, наприклад, від 0 °C до -100 °C, переважно в діапазоні 20-40 °C. Сполуки формули VIII описані в літературі (Ger. Offen, DE 4318756, 1994 і Aust. J. Chem. 2003, 56, 1099), або вони можуть бути одержані за допомогою стандартних способів, відомих в рівні техніки. 25 UA 107474 C2 Сполуки формули VIIIa альтернативно можуть бути одержані за методиками відповідно до наступної схеми, яка описана більш докладно в прикладі 1.00 даного документа, де забезпечується спосіб одержання метил 8-бром-2-морфоліно-4-оксо-4H-хромен-6-карбоксилату з використанням такого способу: O Br2, ДХМ Bu O O Pd(OAc)2 dppf, TEA O O OH OH O O O OH EtOH Br Br2, піридин O O Cl Cl N Cl O O + O O O O Br O N LiHMDS ŇĂÔ, î őî ëî äć . N O OH Br 5 10 O Cl O O O Br O Tf2O дихлоретан 50°C O OH толуол N де, ДХМ означає дихлорметан, LiHMDS означає біс(триметил силіл)амід літію, EtOH означає етанол, Dppf означає 1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен, TEA означає триетиламін, ТГФ означає тетрагідрофуран і Tf2O означає трифторметансульфоновий ангідрид. Наприклад, сполуки формули VIIIa можуть бути одержані шляхом реакції сполуки формули VIII: O O 10 R CH3 O OH Br VIII 15 10 де R означає (1-6C)алкіл, звичайно метил або етил, зі сполукою формули IXa: 9 O (R )n N Cl O 26 IXa UA 107474 C2 9 де n та R приймають будь-які із значень, визначених вище, за присутності придатного активуючого засобу, такого як, наприклад, сильна основа, така як, наприклад, біс(триметил силіл)амід літію, із забезпеченням сполуки формули VIIIb: O O O 9 (R )n 10 R O N O OH Br VIIIb 5 10 15 20 після чого може бути виконана реакція замикання кільця з утворенням сполуки формули VIIIa. Реакцію сполук Формули VIII зі сполуками Формули IXa звичайно проводять за присутності придатного розчинника або розріджувача, такого як, наприклад, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,2-диметоксіетан, бензол, толуол або ксилол і при температурі в діапазоні, наприклад, від 100 °C до температури навколишнього середовища, переважно в діапазоні від -80 °C до 20°C. Реакція замикання кільця з перетворенням сполуки формули VIIIb на сполуку формули VIIIa може бути проведена, наприклад, шляхом обробки дегідратуючим реагентом, таким як, наприклад, трифторметансульфоновий ангідрид, в придатному розчиннику, такому як, наприклад, дихлоретан при температурі в діапазоні, наприклад, від 0 °C до -100 °C, звичайно в діапазоні 20-60 °C. Альтернативно, сполука формули VIIIa може бути одержана відповідно до наступної схеми, яка описана більш докладно в прикладі 9.0 даного документа, якій описує одержання метил 8бром-2-((R)-2-метилморфоліно)-4-оксо-4H-хромен-6-карбоксилату: O O O O OH O S O O O O O O Br S Br Br Br O O O O O 25 O OH O N O O Br S O Альтернативно, сполуки формули II можуть бути, наприклад, одержані шляхом реакції сполуки формули XVI: 27 UA 107474 C2 O O 1 R N 9 (R )n 2 R O N O Br XVI 1 5 10 15 20 2 9 де R , R , n та R приймають будь-які із значень, визначених вище, за виключенням того, що будь-яка присутня функціональна група за необхідності захищена, з придатним стананом, таким як, наприклад, трибутил(1-етоксивінил)станан, в типових умовах реакції Стила (докладніше про такі умови див., наприклад: "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", друге видання, під ред. Armin Meijere, François Diederich, Wiley-VCH, 2004, том 1, с. 125), після чого будь-які захисні групи, які присутні, видаляють. Придатний каталізатор для реакції Стила включає, наприклад, металевий каталізатор, такий як паладій(0), паладій(II), наприклад, тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), хлорид паладію(II), бромід паладію(II), біс(трифенілфосфін)хлорид паладію(II), [1,1’біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладій(II), трис(дибензиліденацетон)дипаладій. Необов'язково, каталізатор може бути утворений in-situ за реакцією одного або декількох вищезазначених каталізаторів з триалкілфосфіном, таким як, наприклад, три-N-бутилфосфін або трициклогексилфосфін. Реакцію звичайно проводять за присутності придатного розчинника або розріджувача, такого як, наприклад, N, N-диметилформамід, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,2-диметоксіетан, бензол, толуол, ксилол і при температурі в діапазоні, наприклад, від 20 °C до 150 °C, звичайно в діапазоні від 60 °C до 120 °C. Альтернативно, сполуки формули II можуть бути, наприклад, одержані шляхом реакції сполуки формули XVI: O O 1 R N 9 (R )n 2 R O N O Br XVI 25 30 35 1 2 9 де R , R , n та R приймають будь-які із значень, визначених вище, за виключенням того, що будь-яка присутня функціональна група за необхідності захищена, з придатним алкеном, таким як, наприклад, (1-вінилокси)бутан, в типових умовах реакції Хека, після чого будь-які захисні групи, які присутні, видаляють. Придатний каталізатор для реакції Хека включає, наприклад, металевий каталізатор, такий як паладій(0), паладій(II), наприклад, тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), хлорид паладію(II), бромід паладію(II), біс(трифенілфосфін)хлорид паладію(II), [1,1’біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладій(II), трис(дибензиліденацетон)дипаладій; Необов'язково, каталізатор може бути утворений in-situ за реакцією одного або декількох вищезазначених каталізаторів з триалкілфосфіном, таким як, наприклад, три-N-бутилфосфін або трициклогексилфосфін. 28