Конденсовані тіазоло- та оксазолопіримідинони

Реферат: Даний винахід стосується нових сполук, їх фармацевтично прийнятних солей і їх ізомерів, стереоізомерів, конформерів, таутомерів, поліморфів, гідратів і сольватів. Даний винахід також включає фармацевтично прийнятні композиції зазначених сполук і спосіб приготування нових сполук. Даний винахід, крім того, стосується застосування вищезгаданих сполук для приготування лікарського препарату для застосування як лікарського засобу. UA 107473 C2 (12) UA 107473 C2 UA 107473 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ОБЛАСТЬ ВИНАХОДУ Даний винахід відноситься до нових тіазоло й оксазоло піримідинонових сполук формули (I), їх фармацевтично прийнятних солей і їх ізомерів, стереоізомерів, конформерів, таутомерів, поліморфів, гідратів і сольватів. Даний винахід також включає фармацевтично прийнятні композиції зазначених сполук і спосіб одержання нових сполук. Даний винахід, крім того, відноситься до застосування вищезгаданих сполук для одержання лікарського препарату для використання в якості лікарського засобу. ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ Фактор транскрипції HIF (фактор, який індукується гіпоксією) відіграє центральну роль у гомеостазі кисню. Рання відповідь на тканинну гіпоксію являє собою індукцію фактора, який індукується гіпоксією, (HIF), транскрипційного активатора з основною структурою спіраль-петляспіраль (bHLH) сімейства PAS (Per/Arnt/Sim), який сприяє змінам в генній експресії у відповідь на зміни концентрації кисню в клітині. HIF являє собою гетеродимер, який складається з бета1 субодиниці, яку конститутивно експресують, й однієї з двох альфа-субодиниць, HIFα1 і HIFα2. В оксигенованих клітинах (при нормоксії) субодиниці HIFα швидко деградують під дією механізму, що включає убіквітинування комплексом супресора пухлини фон Хіпель-Ліндау (pVHL) з E3 лігазою. В умовах гіпоксії HIFα не деградує, і активний комплекс HIFα/β накопичується в ядрі й активує експресію деяких генів, включаючи гени гліколітичних ферментів, глюкозного транспортера (GLUT)-1, еритропоетину (EPO), фактора росту ендотелію 1 судин (VEGF) і адреномедуліну. Таким чином, активація HIF є одним з відомих адаптивних механізмів, пов'язаних з гіпоксією/ішемією. Як зазначено, активація HIF призводить до посиленої експресії генів, які виконують численні функції для боротьби з і для відновлення після гіпоксичних/ішемічних 2 станів. В оксигенованих клітинах (при нормоксії) два консервативних пролінових залишки субодиниць HIFα піддаються гідроксилюванню. Цю реакцію каталізують HIF пролілгідроксилази (PHD). Пролілгідроксилювана HIFα взаємодіє з pVHL і швидко піддається деградації під дією протеасомного механізму. До того ж, у клітинах з нормальним вмістом кисню один консервативний аспарагін HIFα також піддається гідроксилюванню. Цю реакцію каталізує HIF аспарагілгідроксилаза (FIH). Аспарагілгідроксильована HIFα не взаємодіє з транскрипційним коактиватором CBP/p300. При гіпоксичних/ішемічних станах активності як HIF проліл-, так і HIF аспарагілгідроксилази істотно зменшуються через обмежену кількість молекулярного кисню. У результаті HIFα не направляється на протеасомну деградацію й, отже, стабілізується. Крім того, HIFα може взаємодіяти з транскрипційним коактиватором CBP/p300. Така стабілізована та транскрипційно активна HIFα потім формує гетеродимер з HIF-бета субодиницею і переміщається в ядро, і 1 призводить до трансактивації HIF цільових генів . Інгібування HIF пролілгідроксилази й HIF аспарагілгідроксилази, таким чином, може бути ефективним підходом для кисень-незалежної активації HIF. Така активація HIF фармакологічними засобами призводить до посиленої експресії генів, які виконують численні функції для боротьби з і для відновлення після гіпоксичних/ішемічних станів. HIF-цілі включають гени, відповідальні за вазомоторну регуляцію (наприклад, адреномедулін, eNOS, гемоксигеназа), енергетичний метаболізм (наприклад, Glut-1, карбоангідраза-9), сигнальний каскад ангіогенезу (наприклад, VEGF, VEGF рецептор-1) і еритропоез (наприклад, 1 еритропоетин, трансферин, трансфериновий рецептор) . Отже, активація HIF може принести значну терапевтичну користь при різних хворобливих станах, таких як анемія різних типів і ушкодження тканин, викликані гіпоксією/ішемією в умовах, наприклад, гострого ушкодження нирок, інфаркту міокарда, інсульту, ішемічно-реперфузійного ушкодження печінки, захворювань 3,4,5,6,7,8 периферичних судин і трансплантації печінки або нирки. Анемія характеризується зменшенням нормального числа червоних кров'яних клітин, що звичайно викликано втратою крові (кровотеча), надлишковим руйнуванням червоних кров'яних клітин (гемоліз) або недостатнім виробництвом червоних кров'яних клітин (неефективний гемопоез). Через те, що гемоглобін звичайно переносить кисень з легенів до тканин, анемія веде до гіпоксії в органах. Оскільки виживання всіх клітин людини залежить від кисню, анемія може мати широкий діапазон клінічних проявів. Анемія зустрічається частіше у літніх людей, у ракових пацієнтів, особливо тих, які одержують хіміотерапію й піддаються опроміненню, пацієнтів із нирковими захворюваннями й цілим рядом станів, пов'язаних з хронічними захворюваннями. Часто причиною анемії є знижене виробництво еритропоетину (EPO), яке призводить до запобігання еритропоезу. Еритропоетин (EPO), гормон, що зустрічається в природі, який виробляється у відповідь на 1 UA 107473 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 HIFα, стимулює виробництво еритроцитів. EPO звичайно виділяється нирками, і ендогенний 9 EPO підвищується за умов зниженого кисню (гіпоксія) . Екзогенне введення EPO є одним із прийнятих способів лікування анемії, особливо у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю, ракових пацієнтів, які піддаються опроміненню й/або хіміотерапії; однак його застосування обмежене високою вартістю й підвищеним ризиком 10 тромбозу й гіпертензії . Ішемію визначають як абсолютну або відносну недостачу кисню в тканині або органі, яка відбувається в результаті розладів, таких як атеросклероз, діабет, тромбоемболія, гіпотензія тощо. Серце, мозок і нирка особливо чутливі до ішемічного стресу, викликаного низьким кровопостачанням. Ішемія може бути гострою (раптовий прояв і коротка тривалість) або хронічною (повільний прояв з довгою тривалістю або часті рецидиви). Гостра ішемія часто пов'язана з місцевим, необоротним некрозом тканини (інфаркт), тоді як хронічна ішемія звичайно пов'язана з тимчасовим гіпоксичним ураженням тканини. Якщо зменшення перфузії є тривалим або сильним, проте, хронічна ішемія також може бути пов'язана з інфарктом. Інфаркт звичайно зустрічається в селезінці, нирці, легенях, мозку та серці, призводячи до розладів, таких як інфаркт кишечнику, інфаркт легенів, ішемічний інсульт і інфаркт міокарда. Ішемічні й гіпоксичні розлади є головною причиною захворюваності й смертності. У цей час лікування ішемічних і гіпоксичних розладів зосереджується на послабленні симптомів і лікуванні розладів, які їх викликають, але жодна з цих терапій не спрямована прямо на ушкодження тканин, викликане ішемією й гіпоксією. Екзогенне введення деяких HIF цільових генів, таких як еритропоетин, VEGF, адреномедулін, показало значне функціональне відновлення при ішемічному й ішемічно11,12, 13,14 реперфузійному ураженні серця, нирки, мозку й печінки. У зв'язку з недоліками сучасних способів лікування анемії й хвороб, обумовлених гіпоксією й ішемією, залишається потреба в сполуках, які ефективні в лікуванні анемій різних типів, таких як анемія у людей похилого віку або анемія, пов'язана з хронічними захворюваннями або нирковою недостатністю, або раком, або інфекцією, або діалізом, або хірургічним втручанням, або хіміотерапією, і при ішемічних/гіпоксичних розладах, таких як гостре ушкодження нирок, інфаркт міокарда, інсульт, ішемічно-реперфузійне ушкодження печінки й захворювання периферичних судин. Сполуки даного винаходу забезпечують засоби інгібування HIF гідроксилаз і, таким чином, активацію HIF, що призводить до посиленої експресії широкого спектра цільових генів, включаючи ген еритропоетину (EPO), фактора росту ендотелію судин (VEGF), адреномедуліну тощо, і, таким чином, застосовні при лікуванні різних розладів, включаючи анемію різних типів і стани, пов'язані з ішемією/гіпоксією. Документ EP 661269 розкриває заміщені гетероциклічні аміди карбонової кислоти і їх застосування в якості інгібіторів проліл-4-гідроксилази і в якості інгібіторів біосинтезу колагену. Додатково, різні патентні публікації, такі як WO2003049686, WO2003053997, WO2004108121, WO2007146425, WO2007146438, розкривають сполуки, які стабілізують HIFα, і їх застосування для запобігання й лікування станів, пов'язаних з ішемією й гіпоксією, і станів, пов'язаних з EPO, таких як анемія й неврологічні розлади. Документ JP 5039293 розкриває різноманітні конденсовані й заміщені тіазолопіримідинові похідні або їх солі, застосовні в якості імуномодулюючого засобу. Міжнародні публікації WO2009039321 і WO2009039322 розкривають біцикличні гетероароматичні N-заміщені гліцинові похідні, які є антагоністами HIF-пролілгідроксилаз і застосовні для лікування захворювань, що подібні анемії, впливаючи на інгібування цих ферментів. КОРОТКИЙ ОПИС ДАНОГО ВИНАХОДУ В одному варіанті здійснення даний винахід забезпечує нові сполуки формули (I) O R1 R2 O P N m Y R3 55 z N N X R n O R3' , (I) їх фармацевтично прийнятні солі і їх ізомери, стереоізомери, конформери, таутомери, поліморфи, гідрати і сольвати; де, коли Y являє собою NR4, O, S або SO2, m дорівнює 1-2, і коли Y являє собою C(R5)(R6), m 2 UA 107473 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 дорівнює 1-4; n дорівнює 1-6; P являє собою -OH, -OR7, -NH2, -NHR7, -NR7R7", -NHSO2R7, -NHCOR7, -NHOH або -NHOR7; X являє собою -OH, -OR7, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -NHR7 або -NR7R7"; Z являє собою S або O; R являє собою водень, лінійний або розгалужений (C 1-C8)алкіл, -(C1-C8)алкіларил або -(C1C8)алкілгетероарил; R1 і R2 незалежно обрані з водню, лінійного або розгалуженого -(C1-C8)алкілу, -(C3C7)циклоалкілу, арилу, гетероарилу, -CH2-арилу й -CH2-гетероарилу, або R1 і R2 можуть з'єднуватися разом, формуючи 3-6-членне моноциклічне або 9-12-членне біциклічне кільце; R разом з або R1, або R2 сполученого вуглецевого атома може формувати 3-6-членне моноциклічне або 8-11-членне біциклічне гетероарильне або гетероциклічне кільце; R3 і R3" у кожному місці розташування незалежно обрані з водню, лінійного або розгалуженого (C1-C8)алкілу, (C1-C5)алкоксі й галогену; R3 і R3" можуть також бути присутніми у гем-дигалогеновому, гем-диалкільному або спіроциклоалкільному угрупованні; R4 обраний з групи, що включає водень, лінійний або розгалужений (C 1-C8)алкіл, (C3C7)циклоалкіл, арил, гетероарил, -(C1-C8)алкіл-арил, -(C1-C8)алкіл-гетероарил, -(C1-C2)алкілгетероциклил, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -C(S)NR8R9 і -SO2R8, де арильний і гетероарильний радикали необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, обраними з групи, що включає -(C1-C8)алкіл, -(C3-C7)циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, -OH, алкоксі, галоген, CN, -CF3, -OCF3, -O-арил, -SO2-(C1-C8)-алкіл, -SO2-арил, -NH2, -NHR10, NR10R10", -NH-CO-(C1-C8)алкіл, -NH-SO2-(C1-C8)алкіл, -NH-SO2-арил, -COOH, -C(O)NH-алкіл, CONH-арил, -CONH-гетероарил, -C(O)O-(C1-C8)алкіл, -C(O)O-арил, -SO2NH-(C1-C8)алкіл, SO2NH-арил і -SO2NH-гетероарил; R5 і R6 незалежно обрані з групи, що включає водень, лінійний або розгалужений (C 1C8)алкіл, (C3-C7)циклоалкіл, арил, гетероарил, фтор, -COOH, -CONH-(C1-C8)алкіл, -NHCO-(C1C8)алкіл, -NHCO-арил, -NHCO-гетероарил, -NH-SO2(C1-C8)алкіл, -NH-SO2-арил і -NH-SO2гетероарил; R5 і R6 можуть з'єднуватися разом, формуючи 3-6-членне карбоциклічне, гетероарильне або гетероциклічне кільце; R7, R7’, R10 і R10’ незалежно обрані з лінійного або розгалуженого (C1-C8)алкілу, (C3C7)циклоалкілу й -(C1-C8)алкіларилу; R7 і R7’ або R10 і R10’ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть формувати 5-6членне моноциклічне або 8-14-членне біциклічне насичене та частково насичене кільце; причому кільце може містити 1-3 гетероатоми, обрані з N, S і O; де насичене та частково насичене кільце може бути необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, незалежно обраними з групи, що включає -(C1-C8)алкіл, -(C3-C7)циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, -OH, -алкоксі, галоген, -CN, -CF3, -OCF3, -O-арил, -SO2-(C1-C8)алкіл, -SO2-арил, NH2, -NHR10, -NR10R10", -NH-CO-(C1-C8)алкіл, -NH-SO2-(C1-C8)алкіл, -NH-SO2-арил, -COOH, C(O)NH-алкіл, -CONH-арил, -CONH-гетероарил, -C(O)O-(C1-C8)алкіл, -C(O)O-арил, -SO2NH-(C1C8)алкіл, -SO2NH-арил і -SO2NH-гетероарил; R8 обраний з групи, що включає лінійний або розгалужений (C 1-C8)алкіл, (C3-C7)циклоалкіл, (C1-C8)алкіл-(C3-C7)циклоалкіл, гетероцикліл, арил, -(C1-C8)алкіл-арил, -(C1-C2)алкілгетероциклил, гетероарил і -(C1-C8)алкил-гетероарил, де арильний і гетероарильний радикали є необов'язково заміщеними одним або декількома замісниками, обраними з лінійного або розгалуженого (C1-C8)алкілу, (C3-C7)циклоалкілу, -(C1-C8)алкіл-(C3-C7)циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -OH, алкоксі, галогену, -CN, -CF3, -OCF3, -O-арилу, -SO2-(C1C8)алкілу, -SO2-арилу, -NH2, -NHR10, -NR10R10", -NH-CO-(C1-C8)алкілу, -NH-SO2-(C1-C8)алкілу, C(O)OH, -C(O)NH-(C1-C8)алкілу, -CONH-арилу, -CONH-гетероарилу, -NHCONH-(C1-C8)алкілу, NHCONH-арилу, -SO2NH-(C1-C8)алкілу, -SO2NH-арилу й -SO2NH-гетероарилу; R9 являє собою водень, лінійний або розгалужений (C1-C8)алкіл або -(C1-C8)алкіларил; R8 і R9 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть формувати 5-6-членне насичене кільце. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки, як зазначено вище, однак лише включаючи її фармацевтично прийнятні солі. В іншому варіанті здійснення даний винахід включає синтетичні проміжні продукти, які застосовуються при одержанні сполуки формули (I), і спосіб одержання таких проміжних продуктів. 3 UA 107473 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Інший варіант здійснення даного винаходу являє собою спосіб одержання сполуки формули (I), як описано в даному документі на схемах A, B, C, D і E. Інший варіант здійснення даного винаходу являє собою фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули (I), необов'язково в суміші з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. Інший варіант здійснення даного винаходу являє собою спосіб лікування анемії введеннямтерапевтично ефективної кількості сполуки формули (I) ссавцям, які цього потребують. Інший варіант здійснення даного винаходу являє собою спосіб лікування анемії людей похилого віку або анемії, пов'язаної зі станами, такими як хронічні захворювання, ниркова недостатність, рак, інфекція, діаліз, хірургічне втручання та хіміотерапія, шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (I) ссавцям, які цього потребують. Інший варіант здійснення даного винаходу являє собою спосіб запобігання або лікування ушкодження тканин, викликаного нирковою ішемією, серцево-судинною ішемією, цереброваскулярною ішемією, печінковою ішемією або ішемією периферичних судин, введенням терапевтично ефективної кількості сполуки формули (I) ссавцям, які цього потребують. Інший варіант здійснення даного винаходу являє собою спосіб запобігання або лікування ушкодження тканин, викликаного ішемічними розладами, включаючи гостре ушкодження нирок, інфаркт міокарда, інсульт, ішемічно-реперфузійне ушкодження печінки й захворювання периферичних судин, введенням терапевтично ефективної кількості сполуки формули (I) ссавцям, які цього потребують. Інший варіант здійснення даного винаходу являє собою спосіб запобігання або лікування ушкодження тканин, викликаного ішемічно-реперфузійним ураженням при процедурах трансплантації органів, таких як печінка або нирка, введенням терапевтично ефективної кількості сполуки формули (I) ссавцям, які цього потребують. Інший варіант здійснення даного винаходу являє собою застосування сполуки формули (I) для приготування лікарського препарату для лікування анемії. Інший варіант здійснення даного винаходу являє собою застосування сполуки формули (I) для приготування лікарського препарату для лікування анемії людей похилого віку або анемії, пов'язаної зі станами, такими як хронічні захворювання, ниркова недостатність, рак, інфекція, діаліз, хірургічне втручання та хіміотерапія. Інший варіант здійснення даного винаходу являє собою застосування сполуки формули (I) для приготування лікарського препарату для запобігання або лікування ушкодження тканин, викликаного нирковою ішемією, серцево-судинною ішемією, цереброваскулярною ішемією, печінковою ішемією або ішемією периферичних судин. Інший варіант здійснення даного винаходу являє собою застосування сполуки формули (I) для приготування лікарського препарату для запобігання або лікування ушкодження тканин, викликаного ішемічними розладами, включаючи гостре ушкодження нирок, інфаркт міокарда, інсульт, ішемічно-реперфузійне ушкодження печінки й захворювання периферичних судин. Інший варіант здійснення даного винаходу являє собою застосування сполуки формули (I) для приготування лікарського препарату для запобігання або лікування ушкодження тканин, викликаного ішемічно-реперфузійним ураженням при процедурах трансплантації органів, таких як печінка або нирка. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ В одному варіанті здійснення даний винахід забезпечує нові сполуки формули (I) O R1 R2 O P N m Y R3 50 z N N X R n O R3' , (I) їх фармацевтично прийнятні солі і їх ізомери, стереоізомери, конформери, таутомери, поліморфи, гідрати та сольвати, де R, R1, R2, R3, R3’, X, Y, Z, m, n і P є такими, як визначено вище. Сімейство специфічних сполук виняткового інтересу в межах вищенаведеної формули (I) містить сполуку і її фармацевтично прийнятні солі, такі як: 4 UA 107473 C2 № спол. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 Хімічна назва [(2-гідрокси-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a-діаза-флуорен-3-карбоніл)аміно]-оцтова кислота 3-(карбоксиметил-карбамоїл)-2-гідроксі-4-оксо-5,8-дигідро-4H, 6H-9-тіа-1,4a, 7тріаза-флуорен-7-карбонової кислоти етиловий складний ефір [(2-гідрокси-7-метансульфоніл-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a, 7-тріазафлуорен-3-карбоніл)-аміно]-оцтова кислота {[2-гідрокси-7-(3-метил-бутирил)-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a, 7-тріазафлуорен-3-карбоніл]-аміно}-оцтова кислота {[2-гідроксі-4-оксо-7-(пропан-2-сульфоніл)-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a, 7тріаза-флуорен-3-карбоніл]-аміно}-оцтова кислота 1-[(2-гідроксі-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a-діаза-флуорен-3-карбоніл)аміно]-циклопентанкарбонова кислота {[2-гідроксі-4-оксо-7-(толуол-4-сульфоніл)-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a, 7тріаза-флуорен-3-карбоніл]-аміно}-оцтова кислота [(2-гідроксі-4-оксо-7-фенілкарбомоїл-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a, 7-тріазафлуорен-3-карбоніл)-аміно]-оцтова кислота [(7-циклопропанкарбоніл-2-гідроксі-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a, 7тріаза-флуорен-3-карбоніл)-аміно]-оцтова кислота [(2-гідроксі-4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4H, 5H-10-тіа-1,4a-діаза-бензо[a]азулен-3карбоніл)-аміно]-оцтова кислота [(2-гідроксі-4-оксо-7,8-дигідро-4H, 6H-циклопента[4,5]тіазоло[3,2-a]піримідин-3карбоніл)-аміно]-оцтова кислота [(2-гідроксі-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a-діаза-флуорен-3-карбоніл)аміно]-оцтова кислота, натрієва сіль [(7-терт-бутил-2-гідроксі-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a-діаза-флуорен-3карбоніл)-аміно]-оцтова кислота 3-[(2-гідроксі-4-оксо-7,8-дигідро-4H, 6H-циклопента[4,5]тіазоло[3,2-a]піримідин-3карбоніл)-аміно]-пропіонова кислота 3-[(7-терт-бутил-2-гідроксі-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a-діаза-флуорен3-карбоніл)-аміно]-пропіонова кислота {[7-(4-фтор-бензоїл)-2-гідроксі-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a, 7-тріазафлуорен-3-карбоніл]-аміно}-оцтова кислота {[7-(5-хлор-тіофен-2-сульфоніл)-2-гідроксі-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тиа-1,4a, 7-тріаза-флуорен-3-карбоніл]-аміно}-оцтова кислота {[2-гідроксі-4-оксо-7-(5-трифторметил-піридин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа1,4a, 7-тріаза-флуорен-3-карбоніл]-аміно}-оцтова кислота {[2-гідроксі-4-оксо-7-(4-трифторметокси-бензолсульфоніл)-5,6,7,8-тетрагідро-4H9-тіа-1,4a, 7-тріаза-флуорен-3-карбоніл]-аміно}-оцтова кислота {[7-(2,2-диметил-пропіоніл)-2-гідроксі-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тиа-1,4a, 7тріаза-флуорен-3-карбоніл]-аміно}-оцтова кислота {[7-(4-бутил-бензоїл)-2-гідроксі-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a, 7-тріазафлуорен-3-карбоніл]-аміно}-оцтова кислота {[2-гідроксі-4-оксо-7-(4-трифторметокси-бензоїл)-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a, 7-тріаза-флуорен-3-карбоніл]-аміно}-оцтова кислота {[7-(4-хлор-бензил)-2-гідроксі-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a, 7-тріазафлуорен-3-карбоніл]-аміно}-оцтова кислота {[7-(4-фтор-фенілтіокарбамоїл)-2-гідроксі-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a, 7-тріаза-флуорен-3-карбоніл]-аміно}-оцтова кислота [(2-гідроксі-7-ізопропілтіокарбамоїл-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a, 7тріаза-флуорен-3-карбоніл)-аміно]-оцтова кислота 3-(карбоксиметил-карбамоїл)-2-гідроксі-4-оксо-5,8-дигідро-4H, 6H-9-тіа-1,4a, 7тріаза-флуорен-7-карбонової кислоти бензиловий складний ефір {[7-(2-циклопропіл-ацетил)-2-гідроксі-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a, 7тріаза-флуорен-3-карбоніл]-аміно}-оцтова кислота ({7-[2-(4-хлор-феніл)-ацетил]-2-гідроксі-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a, 7тріаза-флуорен-3-карбоніл}-аміно)-оцтова кислота {[7-(2-циклопентил-ацетил)-2-гідроксі-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a, 7тріаза-флуорен-3-карбоніл]-аміно}-оцтова кислота 5 UA 107473 C2 № спол. 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 Хімічна назва 3-[(2-гідроксі-4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4H, 5H-10-тіа-1,4a-діаза-бензо[a]азулен-3карбоніл)-аміно]-пропіонова кислота {[2-гідроксі-7-(4-метокси-бензил)-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a, 7-тріазафлуорен-3-карбоніл]-аміно}-оцтова кислота 2-[(2-гідроксі-4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4H, 5H-10-тіа-1,4a-діаза-бензо[a]азулен-3карбоніл)-аміно]-пропіонова кислота {[7-(6-хлор-піридин-3-карбоніл)-2-гідроксі-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a, 7-тріаза-флуорен-3-карбоніл]-аміно}-оцтова кислота [(2-гідрокси-7,7-диметил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a-діаза-флуорен-3карбоніл)-аміно]-оцтова кислота {[7-(6-хлор-піридазин-3-іл)-2-гідроксі-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a, 7тріаза-флуорен-3-карбоніл]-аміно}-оцтова кислота {[7-(3-ціано-піридин-2-іл)-2-гідроксі-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a, 7тріаза-флуорен-3-карбоніл]-аміно}-оцтова кислота {[7-(3-хлор-4-метокси-бензоїл)-2-гідроксі-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a, 7тріаза-флуорен-3-карбоніл]-аміно}-оцтова кислота [(2-гідроксі-4-оксо-5,6,7,8,9,10-гексагідро-4H-11-тіа-1,4a-діаза-циклоокта[a]інден-3карбоніл)-аміно]-оцтова кислота [(2-гідроксі-7-індан-5-ілметил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a, 7-тріазафлуорен-3-карбоніл)-аміно]-оцтова кислота 2-[(2-гідрокси-7,7-диметил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a-діаза-флуорен3-карбоніл)-аміно]-пропіонова кислота {[7-(3,5-диметокси-бензоїл)-2-гідроксі-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a, 7тріаза-флуорен-3-карбоніл]-аміно}-оцтова кислота {[2-гідрокси-7-(4-метансульфоніл-бензоїл)-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a, 7-тріаза-флуорен-3-карбоніл]-аміно}-оцтова кислота 2-[(2-гідрокси-7,7-диметил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a-діаза-флуорен3-карбоніл)-аміно]-3-метил-масляна кислота (L-ізомер) 2-[(2-гідрокси-7,7-диметил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a-діаза-флуорен3-карбоніл)-аміно]-пропіонова кислота (D-ізомер) {[7-(3,5-дихлор-4-метокси-бензоїл)-2-гідроксі-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа1,4a, 7-тріаза-флуорен-3-карбоніл]-аміно}-оцтова кислота {[7-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-2-гідроксі-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа1,4a, 7-тріаза-флуорен-3-карбоніл]-аміно}-оцтова кислота {[2-гідроксі-4-оксо-7-(4-пропіл-бензоїл)-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a, 7-тріазафлуорен-3-карбоніл]-аміно}-оцтова кислота {[7-(3,5-біс-трифторметил-бензоїл)-2-гідроксі-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа1,4a, 7-тріаза-флуорен-3-карбоніл]-аміно}-оцтова кислота {[7-(3,4-дихлор-бензил)-2-гідроксі-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a, 7-тріазафлуорен-3-карбоніл]-аміно}-оцтова кислота [(2-гідроксі-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a, 7-тріаза-флуорен-3-карбоніл)аміно]-оцтова кислота, гідрохлоридна сіль {[2-гідрокси-7-(7-метокси-6-метил-індан-4-ілметил)-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9тіа-1,4a, 7-тріаза-флуорен-3-карбоніл]-аміно}-оцтова кислота {[2-гідроксі-4-оксо-7-(4-трифторметил-бензил)-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a, 7тріаза-флуорен-3-карбоніл]-аміно}-оцтова кислота [(7,7-діетил-2-гідроксі-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a-діаза-флуорен-3карбоніл)-аміно]-оцтова кислота 2-[(2-гідрокси-7,7-диметил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a-діаза-флуорен3-карбоніл)-аміно]-2-метил-пропіонова кислота [(2-гідрокси-7,7-диметил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a-діаза-флуорен-3карбоніл)-аміно]-феніл-оцтова кислота, L-ізомер [(7-бензоїламіно-2-гідроксі-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a-діаза-флуорен3-карбоніл)-аміно]-оцтова кислота [(2-гідроксі-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-окса-1,4a-діаза-флуорен-3-карбоніл)аміно]-оцтова кислота [(2-гідрокси-7-метил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a-діаза-флуорен-3карбоніл)-аміно]-оцтова кислота [(2-гідроксі-4-оксо-7-пропіл-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a-діаза-флуорен-3 6 UA 107473 C2 № спол. 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 Хімічна назва карбоніл)-аміно]-оцтова кислота [(2-гідрокси-6,6-диметил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a-діаза-флуорен-3карбоніл)-аміно]-оцтова кислота [(2-гідрокси-7,7-диметил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a-діаза-флуорен-3карбоніл)-метил-аміно]-оцтова кислота 1-[(2-гідрокси-7,7-диметил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a-діаза-флуорен3-карбоніл)-аміно]-циклогексанкарбонова кислота 1-(7,7-диметил-2-метилсульфаніл-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a-діазафлуорен-3-карбоніл)-піперидин-4-карбонова кислота [(2-гідроксі-4-оксо-7-феніл-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a-діаза-флуорен-3карбоніл)-аміно]-оцтова кислота [(2-гідроксі-4-оксо-5,8-дигідро-4H, 6H-7-окса-9-тіа-1,4a-діаза-флуорен-3-карбоніл)аміно]-оцтова кислота [(2-гідрокси-5,7,7-триметил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a-діаза-флуорен3-карбоніл)-аміно]-оцтова кислота [(2-гідрокси-4,7,7-триоксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-7лямбда*6*,9-дитіа-1,4a-діазафлуорен-3-карбоніл)-аміно]-оцтова кислота [(2-метилсульфаніл-4-оксо-5,8-дигідро-4H, 6H-7,9-дитіа-1,4a-діаза-флуорен-3карбоніл)-аміно]-оцтова кислота [(5-етокси-2-метилсульфаніл-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a-діазафлуорен-3-карбоніл)-аміно]-оцтової кислоти етиловий складний ефір N-[(2'-гідроксі-4'-оксо-6',9'-дигідро-4'H, 7'H-спіро[циклопропан-1,8'-піримідо[2,1b][1,3]бензотіазол]-3'-іл)карбоніл]гліцин [(7-ізопропіл-2-метилсульфаніл-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a, 7-тріазафлуорен-3-карбоніл)-аміно]-оцтова кислота 3-(карбоксиметил-карбамоїл)-2-гідроксі-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4aдіаза-флуорен-7-карбонова кислота {[7-(3,5-диметил-піразол-1-іл)-2-метилсульфаніл-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9тіа-1,4a-діаза-флуорен-3-карбоніл]-аміно}-оцтова кислота 2-[(2-гідроксі-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a-діаза-флуорен-3-карбоніл)аміно]-3-метил-валеріанова кислота (L-ізомер) 3-(1H-індол-2-іл)-2-[(2-метилсульфаніл-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4aдіаза-флуорен-3-карбоніл)-аміно]-пропіонова кислота (L-ізомер) 3-(3H-імідазол-4-іл)-2-[(2-метилсульфаніл-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4aдіаза-флуорен-3-карбоніл)-аміно]-пропіонова кислота (L-ізомер) 3-(4-гідрокси-феніл)-2-[(2-метилсульфаніл-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4aдіаза-флуорен-3-карбоніл)-аміно]-пропіонова кислота (L-ізомер) [(2-гідроксі-4-оксо-7-піридин-4-ілметил-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a, 7-тріазафлуорен-3-карбоніл)-аміно]-оцтова кислота 2-метилсульфаніл-4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4H, 5H-10-тіа-1,4a-діазабензо[a]азулен-3-карбонової кислоти (2-оксо-2-піролідин-1-іл-етил)-амід [(2-гідрокси-7,7-диметил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a-діаза-флуорен-3карбоніл)-аміно]-оцтова кислота, двонатрієва сіль [(2-етоксі-4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4H, 5H-10-тіа-1,4a-діаза-бензо[a]азулен-3карбоніл)-аміно]-оцтова кислота [(2-гідроксі-4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4H, 5H-10-тіа-1,4a-діаза-бензо[a]азулен-3карбоніл)-аміно]-оцтова кислота, двонатрієва сіль [(2-гідроксі-4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4H, 5H-10-тіа-1,4a-діаза-бензо[a]азулен-3карбоніл)-аміно]-оцтова кислота, аргінінова сіль (2:1) [(2-гідроксі-4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4H, 5H-10-тіа-1,4a-діаза-бензо[a]азулен-3карбоніл)-аміно]-оцтова кислота, лізинова сіль [(2-гідроксі-4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4H, 5H-10-тіа-1,4a-діаза-бензо[a]азулен-3карбоніл)-аміно]-оцтова кислота, двокалієва сіль [(2-гідроксі-4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4H, 5H-10-тіа-1,4a-діаза-бензо[a]азулен-3карбоніл)-аміно]-оцтова кислота, кальцієва сіль (2:1) [(2-гідроксі-4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4H, 5H-10-тіа-1,4a-діаза-бензо[a]азулен-3карбоніл)-аміно]-оцтова кислота, магнієва сіль (2:1) [(2-гідроксі-4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4H, 5H-10-тіа-1,4a-діаза-бензо[a]азулен-3карбоніл)-аміно]-оцтова кислота, амонієва сіль 7 UA 107473 C2 № спол. 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 5 10 15 20 25 30 Хімічна назва [(2-гідроксі-4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4H, 5H-10-тиа-1,4a-діаза-бензо[a]азулен-3карбоніл)-аміно]-оцтова кислота, діетиламінова сіль [(2-гідроксі-4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4H, 5H-10-тіа-1,4a-діаза-бензо[a]азулен-3карбоніл)-аміно]-оцтова кислота, холінова сіль [(2-гідроксі-4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4H, 5H-10-тіа-1,4a-діаза-бензо[a]азулен-3карбоніл)-аміно]-оцтова кислота, трометамінова сіль [(2-гідроксі-4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4H, 5H-10-тіа-1,4a-діаза-бензо[a]азулен-3карбоніл)-аміно]-оцтова кислота, гістидинова сіль 2-метилсульфаніл-4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4H, 5H-10-тіа-1,4a-діазабензо[a]азулен-3-карбонової кислоти карбамоїлметил-амід 2-метилсульфаніл-4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4H, 5H-10-тіа-1,4a-діазабензо[a]азулен-3-карбонової кислоти гідроксикарбамоїлметил-амід [(4-хлор-бензил)-(2-метилсульфаніл-4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4H, 5H-10-тіа-1,4aдіаза-бензо[a]азулен-3-карбоніл)-аміно]-оцтова кислота 4-[циклопентил-(2-метилсульфаніл-4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4H, 5H-10-тіа-1,4aдіаза-бензо[a]азулен-3-карбоніл)-аміно]-масляна кислота 2-гідроксі-4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4H, 5H-10-тіа-1,4a-діаза-бензо[a]азулен-3карбонової кислоти (2-оксо-2-піролідин-1-іл-етил)-амід 2-гідроксі-4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4H, 5H-10-тіа-1,4a-діаза-бензо[a]азулен-3карбонової кислоти циклогексилкарбамоїлметил-амід 2-гідрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4H, 5H-10-тиа-1,4a-діаза-бензо[a]азулен-3карбонової кислоти (бензилкарбамоїл-метил)-амід 4-[циклопентил-(2-гідроксі-4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4H, 5H-10-тіа-1,4a-діазабензо[a]азулен-3-карбоніл)-аміно]-масляна кислота [бензил-(2-гідроксі-4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4H, 5H-10-тіа-1,4a-діазабензо[a]азулен-3-карбоніл)-аміно]-оцтова кислота ВИЗНАЧЕННЯ Наступні визначення застосовуються до виразів, як використовується всюди в цьому описі, якщо інше не обмежується специфічними випадками: Вираз "сполука", застосовуваний в даному документі, відноситься до будь-якої сполуки, охопленої загальною формулою, розкритою в даному документі. Сполуки, описані в даному документі, можуть містити один або кілька подвійних зв'язків і, внаслідок цього, існувати в якості ізомерів, стереоізомерів, таких як геометричні ізомери, E- і Z-ізомери, і можуть мати асиметричні атоми вуглецю (оптичні центри) і тому існувати в якості енантіомерів, діастереоізомерів. Відповідно, хімічні структури, описані в даному документі, охоплюють всі можливі стереоізомери показаних сполук, включаючи стереоізомерно чисту форму (наприклад, геометрично чисту) і стереоізомерні суміші (рацемати). Сполука, описана в даному документі, може існувати у вигляді конформаційних ізомерів, таких як форма "крісло" або "ванна". Сполуки також можуть існувати в декількох таутомерних формах, включаючи єнольну форму, кетоформу і їх суміші. Відповідно, хімічні структури, описані в даному документі, охоплюють всі можливі таутомерні форми показаних сполук. Описані сполуки також включають ізотопно-мічені сполуки, де один або кілька атомів мають атомну масу, відмінну від атомної маси, що традиційно зустрічається в природі. Приклади ізотопів, які можуть бути включені в сполуки даного 2 3 13 14 15 18 17 винаходу, включають без обмеження H, H, C, C, N, O, O. Сполуки можуть існувати в несольватованих формах, а також сольватованих формах, включаючи гідратовані форми. В основному, сполуки можуть бути гідратованими або сольватованими. Деякі сполуки можуть існувати в множинних кристалічних або аморфних формах. В основному, всі фізичні форми є еквівалентними для застосувань, передбачених у даному документі, і розуміються в рамках даного винаходу. Застосування виразів в однині в контексті опису даного винаходу (особливо в контексті наступних пунктів формули) повинне розглядатися, як таке, що охоплює й однину, і множину, якщо в даному документі не зазначене інше, або немає явного протиріччя контексту. До того ж, повинно бути зрозумілим те, що при зображенні часткових структур сполуки, тире (“-”) вказує на точку приєднання часткової структури до іншої молекули. Номенклатура сполук даного винаходу, як зазначено в даному документі, знаходиться у ® відповідності до ISIS draw (версія 2.2) від MDL & ACD/Labs Pro-version 12.0. "Фармацевтично прийнятна сіль" відноситься до солі сполуки, яка має бажану фармакологічну активність вихідної сполуки. Такі солі включають: (1) солі приєднання кислоти, 8 UA 107473 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 утворені з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, вугільна кислота, фосфорна кислота тощо; або утворені з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, пропіонова кислота, ізомасляна кислота, капронова кислота, циклопентанпропіонова кислота, щавлева кислота, гліколева кислота, піровіноградна кислота, молочна кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, пробкова кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, 3-(4-гідроксибензоїл)бензойна кислота, фталева кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, 1,2етандисульфонова кислота, 2-гідроксіетансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, 4хлорбензолсульфонова кислота, 2-нафталінсульфонова кислота, 4-толуолсульфонова кислота, камфорсульфонова кислота, 4-метилбіцикло[2,2,2]-окт-2-ен-1-карбонова кислота, глюкогептонова кислота, 3-фенілпропіонова кислота, триметилоцтова кислота, третинна бутилоцтова кислота, лаурилсірчана кислота, глюконова кислота, глюкуронова кислота, галактуронова кислота, глутамінова кислота, гідроксинафтойна кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, муконова кислота тощо; або (2) солі, утворені при заміщенні кислотного протона, який присутній у вихідній сполуці, іоном металу, наприклад, лужного металу, лужноземельного металу або алюмінію; або координати з органічною основою, такою як етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, N-метилглюкамін тощо. Також включені солі амінокислот, такі як аргінат тощо (див. наприклад, Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Як використовується в даному документі, вираз "поліморф" належить до сполук, що мають ту ж хімічну формулу, той же тип солі і які мають ту ж форму гідрату/сольвату, але які мають різні кристалографічні властивості. Як використовується в даному документі, вираз "гідрат" належить до сполуки, що має деяке число молекул води, зв'язаних зі сполукою. Як використовується в даному документі, вираз "сольват" належить до сполуки, що має деяке число молекул розчинника, зв'язаних зі сполукою. Даний винахід також включає сполуки у формі проліків. Проліки сполук, описаних у даному документі, являють собою ті сполуки, які легко піддаються хімічним змінам за фізіологічних умов (in vivo) для забезпечення сполуки даного винаходу. Додатково, проліки можуть бути перетворені в сполуки даного винаходу хімічними або біохімічними способами в ex vivo середовищі, наприклад, резервуарі трансдермального пластиру з придатним ферментом або хімічною речовиною. Проліки в деяких ситуаціях легше ввести, ніж вихідний лікарський засіб. Вони можуть, наприклад, переходити в біологічно доступну форму при пероральному введенні, тоді як вихідний лікарський засіб не може. Проліки також можуть мати поліпшену розчинність у фармакологічній композиції в порівнянні з вихідним лікарським засобом. Складні ефіри, пептидильні похідні тощо сполук є прикладами проліків даного винаходу. In vivo складний ефір сполуки даного винаходу, який гідролізується (або легко розщеплюється), який містить карбоксі групу, являє собою, наприклад, фармацевтично прийнятний складний ефір, що гідролізується в тілі людини або тварини, виробляючи вихідну кислоту. Вираз "заміщений", як використовується в даному документі, включає моно- і полізаміщення зазначеним замісником у межах, у яких таке одиничне й множинне заміщення (включаючи множинне заміщення на тому самому сайті) хімічно дозволене й означає, що любий один або декілька воднів на позначеному атомі заміщаються з вибором із зазначеної групи, за умови, що нормальна валентність позначеного атома не перевищується, і що таке заміщення приводить до стабільної сполуки, наприклад, коли замісник є кетоном, то заміщаються два водні на атомі. Всі замісники (R, R1, R2 ……) і їх додаткові замісники, описані в даному документі, можуть приєднуватися до основної структури при будь-якому гетероатомі або атомі вуглецю, що призводить до утворення стабільної сполуки. Як використовується в даному документі, "галоген" або "галогеновий" замісник являє собою моновалентний галогеновий радикал, обраний з хлору, брому, йоду та фтору. Вираз "алкіл", використовуваний або окремо, або в сполуці з іншою групою, відноситься до насиченого аліфатичного вуглеводневого радикалу, який має зазначене число атомів вуглецю, і який є незаміщеним або заміщеним. При використанні нижнього індексу з посиланням на алкіл, нижній індекс відноситься до числа атомів вуглецю, яке ця група може містити. Наприклад, «C 1C6» відноситься до будь-якої алкільної групи, яка містить від одного до шести вуглеців у структурі. Алкіл може бути з прямим ланцюгом, розгалуженим ланцюгом або циклічним. Зазначений алкіл може бути необов'язково заміщений замісниками в положеннях, які не перешкоджають істотно одержанню сполук, які попадають в обсяг даного винаходу. Зазначений алкіл є необов'язково заміщеним одним-двома замісниками, незалежно обраними з групи, що 9 UA 107473 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 включає C1-3алкоксі, аміно, моно(C1-3алкіл)аміно, ди(C1-3алкіл)аміно, C1-3алкіл і гідроксі. Вираз «алкоксі» відноситься до будь-якої алкільної групи, як визначено в даному документі вище, приєднаної до вихідного молекулярного фрагмента через кисневий місток. Вираз «арил» відноситься до ароматичної групи, наприклад, такої, яка являє собою 6-10членну моноциклічну або біциклічну вуглецьвмісну кільцеву систему, що може бути незаміщеною або заміщеною. Вираз «гетероарил» відноситься до ароматичної групи, наприклад, такої, яка являє собою 514-членну моноциклічну або біциклічну кільцеву систему, що має щонайменше один гетероатом, який може бути незаміщеним або заміщеним. Вираз «гетероатом», як використовується в даному документі, включає кисень, сірку й азот. Вираз «гетероциклил» відноситься до повністю або частково насиченої циклічної групи, наприклад, такої, що являє собою 3-14-членну моноциклічну або біциклічну кільцеву систему, що має щонайменше один гетероатом, який може бути незаміщеним або заміщеним. Вираз «гетероатом», як використовується в даному документі, включає кисень, сірку й азот. Як використовується в даному документі, «кімнатна температура» відноситься до температури між 25 °C і 35 °C. Як використовується в даному документі, вираз «ссавці» означає людину або тварину, таку як мавпи, примати, собаки, кішки, коні, корови тощо. Вираз «курс лікування» або «лікування» будь-якого захворювання або розладу, як використовується в даному документі, означає введення сполуки ссавцю, який цього потребує. Сполука може вводитися, тим самим забезпечуючи профілактичний ефект у сенсі абсолютного або часткового попередження або відстрочення прояву захворювання або розладу, або їх ознаки, або їх симптому; і/або сполука може вводитися, тим самим забезпечуючи часткове або повне лікування захворювання або розладу й/або шкідливого ефекту, властивого розладу. Фраза «терапевтично ефективна кількість» означає кількість сполуки, яка при введенні пацієнту для лікування захворювання, достатня для впливу такого лікування на захворювання. «Терапевтично ефективна кількість» буде змінюватись залежно від сполуки, способу введення, захворювання і його тяжкості, а також віку, ваги тощо пацієнта, що підлягає лікуванню. У всьому даному описі й прикладеній формулі винаходу мається на увазі, що слова «містити» і «включати» і варіації, такі як «містить», «який містить», «включає», «включаючи» повинні інтерпретуватися в значенні «включно», якщо контекст не вимагає іншого. Тобто, застосування цих слів може означати включення елемента або елементів, спеціально не перерахованих. Несподіваним було виявити, що частково насичені трициклічні сполуки, які містять один або декілька гетероатомів, проявляють кращий профіль активності in vitro. В іншому варіанті здійснення даний винахід представляє собою спосіб одержання сполуки формули (I). Наступні схеми реакцій даються для того, щоб розкрити синтез сполуки відповідно до даного винаходу. Отже, сполуки формули (I) даного винаходу можуть бути приготовлені, як описано в схемах нижче. Формула (I) включає, але без обмеження, сполуки формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) і (Ik); сполука формули (Ia) включає, але без обмеження, сполуки формул (Ia-1) і (Ia-2); сполука формули (Ic) включає, але без обмеження, сполуки формул (Ic-1), (Ic-2) і (Ic-3); сполука формули (Id) включає, але без обмеження, сполуки формул (Id-1) і (Id-2). Сполука формул (Ia-Ik), яка відноситься до загальної формули (I), може бути отримана такими способами, описаними на схемах A, B, C, D і E. 10 UA 107473 C2 5 Сполуки, які відносяться до загальної формули (I), такі як сполука формул (Ia), (Ib), (Ic) і (Id), можна синтезувати зі сполуки формул (III) і (IV), як показано на схемі A, де R, R 1, R2, R3, R3", Z, m і n є такими, як визначено вище, тоді як Y і R4 визначені на схемі A. Як правило, сполука формули (Ia) може бути отримана при реакції сполуки формули (III) з різними складними аміноефірами, що мають наступну загальну формулу R1 RHN R2 O n O 10 15 20 , де n, R, R1, R2 є такими, як визначено вище, з використанням підходящого єднального реагенту, такого як карбодііміди, CDI (1,1'-карбонілдіімдазол) або PyBop (бензотріазол-1-ілокситрипіролідинофосфонію гексафторфосфат), у присутності основи, наприклад, третинного аміну, такого як триетиламін, і в апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, дихлорметан тощо. Сполука формули (Ib) може бути отримана окислюванням сполуки формули (Ia) підходящим окиснюючим реагентом, таким як перкислота або перекис водню, у розчиннику, такому як діоксан, тетрагідрофуран або дихлорметан, при кімнатній температурі протягом 2-6 годин. Сполука формули (Ib) після лужного гідролізу в присутності основи, включаючи гідроксид лужного металу, наприклад, гідроксид натрію, і в інертному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані, воді або їх суміші, забезпечує сполуку формули (Ic). Сполука формули (III) може бути отримана нагріванням відповідних амінів формули (II) з 5(біс-етилсульфаніл-метилен)-2,2-диметил-[1,3]діоксан-4,6-діоном у підходящому розчиннику, такому як спиртовий розчинник або диметилформамід, при 80-85 °C протягом 2-24 годин. Сполука формули (Id) може бути отримана взаємодією сполуки формули (IV) з різними складними аміноефірами, що мають наступну загальну формулу R1 RHN R2 O n O 25 30 35 , де n, R, R1, R2 є такими, як визначено вище, у підходящому розчиннику та основі, такій як піридин, при 100-110 °C протягом 2-6 годин. Сполука формули (Ic) також може бути отримана лужним гідролізом сполуки формули (Id) у присутності основи, включаючи гідроксид лужного металу, наприклад гідроксид натрію, і в інертному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані, воді або їх суміші. Сполука формули (IV) може бути отримана взаємодією відповідних амінів формули (II) із триетилметантрикарбоксилатом у підходящому розчиннику, такому як ксилол, толуол або бромбензол, при підвищеній температурі. Сполука формули (II), така як тіазол-2-аміни (Z являє собою S) або оксазол-2-аміни (Z являє собою O), є або синтезованою з використанням описаного в літературі способу (патентні документи US 2006/0252837, US4423048 і J.Med.Chemistry, 2002, 45(23), 5090-5097), або комерційно доступною. 11 UA 107473 C2 5 10 15 20 25 30 Декілька N-незаміщених і N-заміщених похідних, які відносяться до формули (I), таких як сполуки формул (Ie), (Ia-2) і (Ic-1), можуть бути приготовлені зі сполуки формули (Ia-1), як показано на схемі B, де R, R1, R2, R3, R3’, R4, R8, R9, m і n є такими, як визначено вище. Сполука формули (Ic-1) може бути отримана окислюванням сполуки формули (Ia-2) перкислотою або перекисом водню в розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані або дихлорметані, при кімнатній температурі протягом 2-6 годин, з наступним основним гідролізом у присутності основи, включаючи гідроксид лужного металу, наприклад, гідроксид натрію, і в інертному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані, воді або їх суміші, при кімнатній температурі протягом 2-6 годин. Сполука формули (Ia-2) може бути отримана введенням різних R4-груп у сполуку формули (Ie) шляхом реагування його з підходящими реагентами, такими як сульфоніл хлориди, карбоніл хлориди, хлороформіати, ізоціанати, карбамоїл хлориди, ізотіоціанати й карбамотіохлориди, у присутності органічної основи, наприклад триетиламіну, піридину або N-метилморфоліну, і в розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані, дихлорметані або їх суміші, при кімнатній температурі протягом 2-8 годин. Сполука формули (Ie) може бути отримана зняттям захисту Boc-групи в сполуках формули (Ia-1) з використанням кислотних реагентів, таких як трихлороцтова кислота, в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран або дихлорметан, при кімнатній температурі протягом 26 годин. Сполука формули (Ia-1) може бути отримана зі сполуки формули (III), як описано на схемі A. В альтернативному способі різні N-незаміщені та N-заміщені похідні, які відносяться до формули (I), такі як сполуки формул (If), (Id-2) і (Ic-3), можуть бути приготовлені зі сполуки формули (Id-1) або (Ic-2), як показано на схемі C, де R, R1, R2, R3, R3’, R4, m і n є такими, як визначено вище. Сполука формули (Ic-3) може бути отримана лужним гідролізом сполуки формули (Id-2) у присутності основи, включаючи гідроксид лужного металу, наприклад, гідроксиду натрію, і в інертному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані, воді або їх суміші, при кімнатній температурі протягом 2-6 годин. Сполука формули (Id-2) може бути отримана введенням різних R4-груп при азоті сполуки 12 UA 107473 C2 5 10 15 20 25 30 35 формули (If) шляхом реагування з R4-галогеном, де R4 являє собою -CH2-арил, у присутності підходящої основи, наприклад, триетиламіну, піридину або N-метилморфоліну, і розчинника, такого як дихлорметан або тетрагідрофуран, при кімнатній температурі протягом 5-12 годин. Сполуки формули (If) можна одержати естерифікацією сполуки формули (Ic-2) з етанолом у присутності карбодііміду з наступним видаленням Boc-групи, використовуючи кислотний реагент, наприклад, трифтороцтову кислоту, в інертному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані або дихлорметані. В альтернативному способі сполука формули (If) може бути отримана зняттям захисту Bocгрупи зі сполуки формули (Id-1), використовуючи подібні умови, як описано на схемі B. Різні сполуки формули (I), такі як сполуки формул (Ig), (Ih) (Ii) і (Ij), можуть бути приготовлені зі сполуки формули (Ia) або (Ib), як показано в схемі D, де R, R 1, R2, R3, R3’, R7, R7’,Y, z, m і n є такими, як визначено вище. Сполука формули (Ih) може бути отримана реакцією сполуки формули (Ig) з відповідним аміном, використовуючи єднальний реагент, такий як карбодііміди, CDI або PyBop. Сполука формули (Ij) може бути отримана лужним гідролізом сполуки формули (Ii) у присутності основи, включаючи гідроксид лужного металу, наприклад, гідроксид натрію, і в інертному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані, воді або їх суміші. Сполука формули (Ii) може бути отримана реакцією сполуки формули (Ib) з алкологолятом натрію, таким як етилат натрію, у підходящому розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при кімнатній температурі. Сполука формули (Ig) може бути отримана лужним гідролізом сполуки формули (Ia). Різні сполуки формули (I), такі як сполуки формули (Ik), можуть бути отримані, як показано на схемі E, де R, R1, R2, R3, R3’, Y, z, m і n є такими, як визначено вище. Сполуки, що відносяться до формули (Ik), де P являє собою -NH2, -NHR7, -NR7R7’ NHOH і NHOR7, можна одержати взаємодією формули (Ic) з відповідним аміном у підходящому стані, як, наприклад, використовуючи єднальний реагент, такий як карбодііміди, у підходящому апротонному розчиннику. Крім того, сполуки, які відносяться до формули (I), де P являє собою NHSO 2R7 і NHCOR7, можна одержати взаємодією формули (IV), або (III), або (Ic) з підходящими реагентами й умовами. Загальний спосіб синтезу передбачається для кожної з розкритих груп хімічних сполук. Фахівець у даній області зрозуміє, як замістити відповідним чином модифікований вихідний матеріал, який містить різні замісники. Фахівець у даній області без зусиль синтезує сполуки, розкриті в даному винаході, використовуючи загальноприйняті техніки органічного синтезу й мікрохвильових технік, з вихідного матеріалу, що або можна придбати, або без зусиль можна 13 UA 107473 C2 5 10 15 одержати, використовуючи способи попереднього рівня техніки. Сполуки даного винаходу можуть мати хіральні центри та зустрічатися у вигляді рацематів, рацемічної суміші й у вигляді індивідуальних діастереомерів або енантіомерів з усіма ізомерними формами, включеними в даний винахід. Отже, якщо сполука хіральна, окремі енантіомери, які у значній мірі не містять інших, включені в обсяг даного винаходу; крім того включені всі суміші двох енантіомерів. Нові сполуки даного винаходу, однак, не слід розглядати, як такі, що формують єдиний рід об'єктів, що розглядається як даний винахід, і будь-яка комбінація сполук або їх фрагментів може сама формувати рід об'єктів. Нові сполуки даного винаходу були отримані відповідно до процедури схем, як описано в даному документі вище, з використанням відповідних матеріалів, і далі представлені за допомогою наступних конкретних прикладів. Приклади не розглядаються й не вважаються обмежуючими обсяг викладеного винаходу. ПРИКЛАДИ Приклад 1: Одержання [(2-гідроксі-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a-діаза-флуорен-3карбоніл)-аміно]-оцтової кислоти (Сполука № 1) O N H N S 20 25 30 35 40 45 50 55 O N OH OH O Етап 1: Синтез 2-метилсульфаніл-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a-діаза-флуорен-3карбонової кислоти Суспензію 4,5,6,7-тетрагідро-бензотіазол-2-іл-аміну (8 г, 0,0519 моль) і 5-(біс-етилсульфанілметилен)-2,2-диметил-[1,3]діоксан-4,6-діону (14,2 г, 0,0572 моль) в етанолі (60 мл) нагрівали при 85-90 °C протягом 10 годин. Реакційну суміш остудили до кімнатної температури й профільтрували. Отриману в такий спосіб тверду речовину промили етанолом (20 мл) і потім діетиловим ефіром (50 мл) і висушили з відсмоктуванням з одержанням 7,2 г названої сполуки у вигляді твердої речовини. 1 H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 13,55 (1H, s), 3,30-3,34 (2H, m), 2,68-2,72 (2H, m), 2,48 (3H, s), 1,88-1,92 (4H, m) + ESMS (мас-спектрометрія з електророзпилюванням): 296,9 (M +1) Етап 2: Синтез [(2-метилсульфаніл-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a-діаза-флуорен-3карбоніл)-аміно]-оцтової кислоти етилового складного ефіру До розчину кислої сполуки, яку отримано на етапі 1, (7,0 г, 0,0236 моль) у дихлорметані (250 мл), додали триетиламін (9,85 мл, 0,070 моль) і етилового складного ефіру гліцину гідрохлорид (4,93 г, 0,0354 моль) при кімнатній температурі. До реакційної суміші додали 1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду гідрохлорид (6,81 г, 0,0354 моль) при 10-15 °C порціями й забезпечили перемішування при кімнатній температурі протягом 14 годин. Дихлорметан відігнали під вакуумом. До залишку додали воду (200 мл) і перемішували 15 хвилин. Тверду речовину, яка з'явилась при цьому, відфільтрували й промили водою. Потім її суспендували в суміші етилацетату (20 мл) і діетилового ефіру (30 мл) і відфільтрували. Отриману в такий спосіб тверду речовину висушили з відсмоктуванням з одержанням 6,2 г названої сполуки. 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,78 (1H, bs), 4,18-4,25 (4H, m), 3,31-3,36 (2H, m), 2,64-2,69 (2H, m), 2,43 (3H, s), 1,85-1,90 (4H, m), 1,28 (3H, t) + ESMS: 382(M +1) Етап 3: Синтез [(2-метансульфоніл-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a-діаза-флуорен-3карбоніл)-аміно]-оцтової кислоти етилового складного ефіру До охолодженого розчину складноефірної сполуки, що отримано на етапі 2, (6,0 г, 0,0157 моль) у дихлорметані (60 мл) додали розчин м-хлорпербензойної кислоти (50-60 %, 8,13 г) у дихлорметані (80 мл) при 5-10 °C і перемішували при тій же температурі протягом 1 години. Реакційну суміш розділили між дихлорметаном і водою. Зібраний органічний шар промили бікарбонатом натрію, висушили над сульфатом натрію й відігнали під вакуумом з одержанням неочищеного залишку, який очистили колонковою хроматографією з використанням 1 % метанолу-дихлорметану. Зібрані фракції випарили з одержанням 2,5 г названої сполуки. 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,42 (1H, bs), 4,18-4,27 (4H, m), 3,36-3,37 (2H, m), 3,33 (3H, s), 2,72-2,76 (2H, m), 1,87-1,91 (4H, m),1,30 (3H, t) + ESMS: 413,9 (M +1) Етап 4: Синтез [(2-гідроксі-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a-діаза-флуорен-3-карбоніл) 14 UA 107473 C2 5 10 аміно]-оцтової кислоти До розчину сульфонового похідного, яке отримано на етапі 3, (2,5 г, 0,006 моль) у тетрагідрофурані додали розчин гідроксиду натрію (0,75 г, 0,0187 моль) у воді (15 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Тетрагідрофуран відігнали під вакуумом і розчин, що залишився, окислили 1Н соляною кислотою й перемішували протягом 30 хвилин. Тверду речовину, яка при цьому утворилась, відфільтрували й промили етилацетатом (25 мл), і сушили під вакуумом при 60 °C протягом 8 годин з одержанням 1,45 г названої сполуки у вигляді твердої речовини. 1 H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9,70 (1H, t), 4,06 (2H, d), 3,15-3,21 (2H, m), 2,60-2,70 (2H, m), 1,76-1,80 (4H, m) + ESMS: 322 (M -1) -1 ІЧ (KBr, CM ): 3267,9, 1734,5, 1679,9 Приклад 2: Одержання [(2-гідроксі-4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4H, 5H-10-тіа-1,4a-діазабензо[a]азулен-3-карбоніл)-аміно]-оцтової кислоти (Сполука № 10) O N H N 15 20 25 30 35 40 45 50 S O N OH OH O Етап 1: Синтез 2-метилсульфаніл-4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4H, 5H-10-тіа-1,4a-діазабензо[a]азулен-3-карбонової кислоти Названу сполуку одержували з 5,6,7,8-тетрагідро-4H-циклогептатіазол-2-іл-аміну, використовуючи аналогічний спосіб, як описано для етапу 1 приклада 1. 1 H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 3,56-3,59 (2H, m), 2,82-2,85 (2H, m), 2,42 (3H, s), 1,70-1,83 (6H, m) + ESMS: 310,9 (M +1) Етап 2: Синтез [(2-метилсульфаніл-4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4H, 5H-10-тіа-1,4a-діазабензо[a]азулен-3-карбоніл)-аміно]-оцтової кислоти етилового складного ефіру Названу сполуку одержували, використовуючи аналогічний спосіб, як описано для етапу 2 прикладу 1. 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,78 (1H, bs), 4,19-4,25 (4H, m), 3,66-3,69 (2H, m), 2,72-2,75 (2H, m), 2,42 (3H, s), 1,73-1,89 (6H, m), 1,27 (3H, t) + ESMS: 396 (M +1) Етап 3: Синтез [(2-метансульфоніл-4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4H, 5H-10-тіа-1,4a-діазабензо[a]азулен-3-карбоніл)-аміно]-оцтової кислоти етилового складного ефіру До охолодженого розчину сполуки, яка отримана на етапі 2, (3,0 г, 0,0076 моль) у дихлорметані (60 мл) додали розчин м-хлорнадбензойної кислоти (50-60 %, 4,50 г) у дихлорметані (60 мл) при 5-10 °C і перемішували при тій самій температурі протягом 3 годин. До реакційної суміші додали дихлорметан (100 мл) і розділили між дихлорметаном і водою. Органічний шар промили бікарбонатом натрію, висушили над сульфатом натрію й відігнали під вакуумом з одержанням неочищеного залишку, що перемішали в діетиловому ефірі (100 мл). Отриману при цьому тверду речовину зібрали фільтрацією й сушили з відсмоктуванням з одержанням 2,5 г названої сполуки. 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,36 (1H, bs), 4,19-4,27 (4H, m), 3,68-3,71 (2H, m), 3,33 (3H, s), 2,80-2,83 (2H, m), 1,78-1,91 (6H, m), 1,30 (3H, t) + ESMS: 428(M +1) Етап 4: Синтез [(2-гідроксі-4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4H, 5H-10-тіа-1,4a-діаза-бензо[a]азулен3-карбоніл)-аміно]-оцтової кислоти Названу сполуку одержували, використовуючи аналогічний спосіб, як описано для етапу 4 прикладу 1. 1 H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 16,2 (1H, bs), 9,74 (1H, t), 4,06 (2H, d), 3,55-3,60 (2H, m), 2,752,80 (2H, m), 1,70-1,84 (6H, m) + ESMS: 335,9 (M -1) -1 ІЧ (KBr, CM ): 3268,2, 1739,6, 1674,6 Приклад 3: Одержання 3-(карбоксиметил-карбамоїл)-2-гідроксі-4-оксо-5,8-дигідро-4H, 6H-9тіа-1,4a, 7-тріаза-флуорен-7-карбонової кислоти етилового складного ефіру (Сполука № 2) 15 UA 107473 C2 H3 C O O 10 15 20 25 30 S 45 50 O OH N N N H OH O OH N S Етап 1: Синтез (5-(5-трифторметил-піридин-2-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-тіазоло[5,4-c]піридин-2іламіну) Суміш 1-(5-трифторметил-піридин-2-іл)-піперидин-4-ону (9,9 г, 0,0405 моль), піролідину (3,53 мл, 0,0445 моль) і п-толуолсульфонової кислоти (100 мг) у циклогексані (50 мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 3 годин і видалили воду апаратом Дина-Старка. Отриману суміш концентрували під зниженим тиском і залишок розчинили в метанолі (100 мл). До розчину додали порошок сірки (1,05 г, 0,0405 моль) і цінамід (1,37 г, 0,0405 моль) і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Отриману тверду речовину зібрали фільтрацією й промили метанолом (10 мл) з одержанням 6,0 г названої сполуки. 1 H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,43 (1H, s), 7,82 (1H, dd), 7,04 (1H, d), 6,82 (2H, s), 4,62 (2H, s), 3,96 (2H, t), 2,55 (2H, t) + ESMS: 301(M +1) Етап 2: Синтез 2-гідроксі-4-оксо-7-(5-трифторметил-піридин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа1,4a, 7-тріаза-флуорен-3-карбонової кислоти етилового складного ефіру Суміш 5-(5-трифторметил-піридин-2-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-тіазоло[5,4-c]піридин-2-іламіну (5,7 г, 0,019 моль) і триетилметантрикарбоксилату (16,1 мл, 0,076 моль) у ксилолі (100 мл) нагрівали при 140-150 °C протягом 6 годин. Ксилол випарили, і потім додали діетиловий ефір, і F 40 N Етап 1: Синтез 2-метилсульфаніл-4-оксо-5,8-дигідро-4H, 6H-9-тіа-1,4a, 7-тріаза-флуорен-3,7дикарбонової кислоти 7-етилового складного ефіру Названу сполуку одержували з 2-аміно-6,7-дигідро-4H-тіазоло[5,4-c]піридин-5-карбонової кислоти етилового складного ефіру, використовуючи аналогічний спосіб, як описано для етапу 1 прикладу 1 1 H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 13,52(1H, s), 4,60 (2H, bs), 4,09 (2H, q), 3,69 (2H, bs), 3,27 (2H, bs), 2,43 (3H, s), 1,22 (3H, t) + ESMS: 370,1 (M +1) Етап 2: Синтез 3-(етоксикарбонілметил-карбамоїл)-2-метилсульфаніл-4-оксо-5,8-дигідро-4H, 6H-9-тіа-1,4a, 7-тріаза-флуорен-7-карбонової кислоти етилового складного ефіру Названу сполуку одержували, використовуючи аналогічний спосіб, як описано для етапу 2 прикладу 1. 1 H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9,50 (1H, t), 4,58 (2H, bs), 4,03-4,15 (6H, m), 3,67 (2H, t), 3,243,34 (2H, частково перекритий сигналом води), 2,34 (3H, s), 1,18-1,23 (6H, m) + ESMS: 455,2 (M +1) Етап 3: Синтез 3-(етоксикарбонілметил-карбамоїл)-2-метансульфоніл-4-оксо-5,8-дигідро-4H, 6H-9-тіа-1,4a, 7-тріаза-флуорен-7-карбонової кислоти етилового складного ефіру Названу сполуку одержували, використовуючи аналогічний спосіб, як описано для етапу 3 прикладу 2. 1 H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,59 (1H, t), 4,62-4,68 (2H, m), 4,02-4,15 (4H, m), 3,97 (2H, d), 3,65-3,70 (2H, m), 3,34 (2H, схований під сигналом води), 3,23 (3H, s), 1,18-1,28 (6H, m) + ESMS: 487,2 (M +1) Етап 4: Синтез 3-(карбоксиметил-карбамоїл)-2-гідроксі-4-оксо-5,8-дигідро-4H, 6H-9-тіа-1,4a, 7-тріаза-флуорен-7-карбонової кислоти етилового складного ефіру Названу сполуку одержували, використовуючи аналогічний спосіб, як описано для етапу 4 прикладу 1. 1 H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 16,24 (1H, s), 12,9 (1H, bs), 9,66 (1H, t), 4,55 (2H, bs), 4,07-4,11 (4H, m), 3,67 (2H, t), 3,23-3,35 (2H, частково перекритий сигналом води), 1,21 (3H, t) + ESMS: 395 (M -1) -1 ІЧ (KBr, CM ): 3260,2, 1741, 1672,8 Приклад 4: Одержання {[2-гідроксі-4-оксо-7-(5-трифторметил-піридин-2-іл)-5,6,7,8тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a, 7-тріаза-флуорен-3-карбоніл]-аміно}-оцтової кислоти (Сполука № 18) O O F F 35 OH N H N N 5 O O N 16 UA 107473 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 суспензію перемішували протягом 15 хвилин. Її відфільтрували і промили ефіром. Неочищену тверду речовинуобробили дихлорметаном (200 мл) і відфільтрували для видалення нерозчинного залишку. Дихлорметановий шар відігнали під вакуумом з одержанням 1,3 г названі сполуки. 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 13,96 (1H, s), 8,44 (1H, s), 7,72 (1H, dd), 6,79 (1H, d), 4,80 (2H, s), 4,47 (2H, q), 3,94 (2H, t), 3,53-3,56 (2H, m), 1,44 (3H, t) + ESMS: 440,9 (M +1) Етап 3: Синтез {[2-гідроксі-4-оксо-7-(5-трифторметил-піридин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9тіа-1,4a, 7-тріаза-флуорен-3-карбоніл]-аміно}-оцтової кислоти етилового складного ефіру Суміш сполуки, яку отримано на етапі 2, (1,2 г, 0,0272 моль) з етиловим складним ефіром гліцину гідрохлоридом (0,42 г, 0,0030 моль) нагрівали в сухому піридині (10 мл) при 100 °C протягом 5 годин. Піридин випарили насухо, і залишок перемішали в діетиловому ефірі (50 мл). Отриману при цьому тверду речовину зібрали фільтрацією й промили етанолом (10 мл) і діетиловим ефіром (10 мл). Її висушили з відсмоктуванням з одержанням 260 мг названої сполуки. 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 15,99 (1H, s), 9,74 (1H, t), 8,45 (1H, s), 7,72 (1H, dd), 6,79 (1H, d), 4,80 (2H, s), 4,18-4,26 (4H, m), 3,97 (2H, t), 3,53 (2H, t), 1,30 (3H, t) + ESMS: 498 (M +1) Етап 4: Синтез {[2-гідроксі-4-оксо-7-(5-трифторметил-піридин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9тіа-1,4a, 7-тріаза-флуорен-3-карбоніл]-аміно}-оцтової кислоти Названу сполуку одержували, використовуючи аналогічний спосіб, як описано для етапу 4 прикладу 1. 1 H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9,67 (1H, t), 8,48 (1H, s), 7,91 (1H, dd), 7,14 (1H, d), 4,85 (2H, s), 4,07 (2H, d), 4,01(2H, t), 3,34 (2H, схований під сигналом води) + ESMS: 467,9 (M -1) -1 ІЧ (KBr, CM ): 3292,7, 1725,7, 1677,7 Приклад 5: Одержання {[7-(5-хлор-тіофен-2-сульфоніл)-2-гідроксі-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро4H-9-тіа-1,4a, 7-тріаза-флуорен-3-карбоніл]-аміно}-оцтової кислоти (Сполука № 17) O O O Cl N H O S N O N S O N S O Етап 1: Синтез 2-метилсульфаніл-4-оксо-5,8-дигідро-4H, 6H-9-тіа-1,4a, 7-тріаза-флуорен-3,7дикарбонової кислоти 7-терт-бутилового складного ефіру Названу сполуку одержували з 2-аміно-6,7-дигідро-4H-тіазоло[5,4-c]піридин-5-карбонової кислоти терт-бутилового складного ефіру, використовуючи аналогічний спосіб, як описано для етапу 1 прикладу 1. 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 13,38 (1H, bs), 4,56 (2H, bs), 3,76 (2H, t), 3,42 (2H, bs), 2,49 (3H, s), 1,50 (9H, s) + ESMS: 398,2 (M +1) Етап 2: Синтез 3-(етоксикарбонілметил-карбамоїл)-2-метилсульфаніл-4-оксо-5,8-дигідро-4H, 6H-9-тіа-1,4a, 7-тріаза-флуорен-7-карбонової кислоти терт-бутилового складного ефіру Названу сполуку одержували, використовуючи аналогічний спосіб, як описано для етапу 2 прикладу 1. 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,71 (1H, t), 4,52 (2H, bs), 4,18-4,25 (4H, m), 3,72 (2H, t) 3,37-3,44 (2H, m), 2,43 (3H, s), 1,50 (9H, s), 1,27 (3H, t) + ESMS: 483,2 (M +1) Етап 3: Синтез [(2-метилсульфаніл-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа-1,4a, 7-тріазафлуорен-3-карбоніл)-аміно]-оцтової кислоти етилового складного ефіру До розчину N-Boc похідного, яке отримано на етапі 2, (19,0 г, 0,0394 моль) у дихлорметані (60 мл) додали трифтороцтову кислоту (60 мл) протягом півгодини при 0-5 °C і перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Розчинник відігнали під вакуумом і додали воду (100 мл). Його підлужували розчином бікарбонату натрію й отриману тверду речовину зібрали фільтрацією. Тверду речовину далі промили діетиловим ефіром (50 мл) і висушили під вакуумом при 60 °C протягом 6 годин з одержанням 11,0 г названої сполуки. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,74 (1H, bs), 4,18-4,25 (4H, m), 3,94 (2H, s), 3,34-3,37 (2H, m), 3,17 (2H, t), 2,43 (3H, s), 1,28 (3H, t) ESMS: 382,9 (M++1) 17 UA 107473 C2 5 10 15 20 25 30 35 Етап 4: Синтез {[7-(5-хлор-тіофен-2-сульфоніл)-2-метилсульфаніл-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро4H-9-тіа-1,4a, 7-тріаза-флуорен-3-карбоніл]-аміно}-оцтової кислоти етиловий складний ефір До суміші амінового похідного, яке отримано на етапі 3, (1,0 г, 0,0026 моль) і піридину (0,31 мл, 0,0039 моль) у дихлорметані додали розчин 5-хлор-тіофен-2-сульфоніл хлориду (0,62 г, 0,00287 моль) у дихлорметані (5 мл) при 0-5 °C і перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Реакційну суміш влили у воду (50 мл) і екстрагували дихлорметаном (50 мл x 2). Комбінований органічний шар висушили над сульфатом натрію й відігнали під вакуумом для одержання твердої речовини, яку суспендували в етилацетаті (10 мл). Її профільтрували й висушили з відсмоктуванням з одержанням 980 мг названої сполуки. 1 H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9,42-9,48 (1H, m), 7,68 (1H, d), 7,39 (1H, d), 4,32-4,36 (2H, m), 4,02-4,13 (4H, m), 3,38-3,51 (4H, прихований під сигналом води), 2,34-2,36 (3H, m), 1,15-1,22 (3H, m) + ESMS: 564,8 (M +1) Етап 5: {[7-(5-хлор-тіофен-2-сульфоніл)-2-метансульфоніл-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9тіа-1,4a, 7-тріаза-флуорен-3-карбоніл]-аміно}-оцтової кислоти етиловий складний ефір До охолодженого розчину сполуки, яка отримана на етапі 4, (950 мг, 0,0017 моль) у дихлорметані (20 мл) додали розчин м-хлорпербензойної кислоти (50-60 %, 0,72 г) у дихлорметані (30 мл) при 5-10 °C і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш влили у воду (100 мл) і екстрагували дихлорметаном (50 мл x 2). Органічний шар промили бікарбонатом натрію, висушили над сульфатом натрію й відігнали під вакуумом з одержанням 800 мг неочищеної твердої речовини, яку використали в наступному етапі без очищення. Етап-6: Синтез {[7-(5-хлор-тіофен-2-сульфоніл)-2-гідроксі-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-9-тіа1,4a, 7-тріаза-флуорен-3-карбоніл]-аміно}-оцтової кислоти До суміші сполук, які отримані на етапі 5, (0,8 г, 0,0013 моль) у тетрагідрофурані (20 мл) додали розчин гідроксиду натрію (160 мг, 0,004 моль) у воді (20 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розчинник відігнали під вакуумом, і масу, що залишилася, окислили розведеною соляною кислотою, і осад, що з'явився, зібрали фільтрацією й промили діетиловим ефіром (40 мл). Тверду речовину висушили під вакуумом з одержанням 220 мг названої сполуки. 1 H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 16,28 (1H, s), 12,9 (1H, bs), 9,64 (1H, t), 7,65 (1H, d), 7,39 (1H, d), 4,30-4,40 (2H, m), 4,08 (2H, d), 3,40-3,50 (2H, m), 3,34 (2H, захований під сигналом води) + ESMS: 502,9(M -1) -1 ІЧ (KBr, CM ): 3304,8, 1714,3, 1682,3 Приклад 6: Одержання 2-метилсульфаніл-4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4H, 5H-10-тіа-1,4a-діазабензо[a]азулен-3-карбонової кислоти (2-оксо-2-піролідин-1-іл-етил)-аміду (Сполука № 79) O O N H N S N S N O CH 3 40 45 50 55 Етап 1: Синтез [(2-метилсульфаніл-4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4H, 5H-10-тіа-1,4a-діазабензо[a]азулен-3-карбоніл)-аміно]-оцтової кислоти Названу сполуку одержували, використовуючи аналогічні умови гідролізу, як описано для етапу 4 прикладу 1, починаючи з [(2-метилсульфаніл-4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4H, 5H-10-тіа1,4a-діаза-бензо[a]азулен-3-карбоніл)-аміно]-оцтової кислоти етилового складного ефіру (етап 2 прикладу 2). 1 H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9,50 (1H, t), 3,97 (2H, d), 3,58-3,61 (2H, m), 2,79-2,81 (2H, m), 2,32 (3H, s), 1,81-1,82 (2H, m), 1,70-1,71 (4H, m) + ESMS: 368,1(M +1) Етап 2: Синтез 2-метилсульфаніл-4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4H, 5H-10-тіа-1,4a-діазабензо[a]азулен-3-карбонової кислоти (2-оксо-2-піролідин-1-іл-етил)-аміду До перемішаного розчину сполуки, отриманої на етапі 1, (1,0 г, 0,0027 моль) у дихлорметані (20 мл) додали триетиламін (1,13 мл, 0,0082 моль) і піролідин (0,29 г, 0,0040 моль). До реакційної суміші додали 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду гідрохлорид (0,78 г, 0,0040 моль)і перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Органічний шар промили 1Н соляною кислотою (50 мл) і розчином бікарбонату натрію. Органічний розчинник відігнали для одержання твердої речовини, що перемішали в метанолі (20 мл), відфільтрували й висушили з відсмоктуванням з одержанням 0,35 г названої сполуки. 18 UA 107473 C2 1 5 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,07 (1H, bs), 4,18 (2H, d), 3,69-3,71 (2H, m), 3,53 (2H, t), 3,42 (2H, t), 2,70-2,73 (2H, m), 2,41 (3H, s), 1,96-2,04 (2H, m), 1,75-1,90 (8H, m) + ESMS: 421,1 (M +1) -1 ІЧ (KBr, CM ): 3297,3, 1650,9, 1601,8 Приклад 7: Одержання [(2-етоксі-4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4H, 5H-10-тіа-1,4a-діазабензо[a]азулен-3-карбоніл)-аміно]-оцтової кислоти (Сполука № 81) O O N H N S 10 15 20 25 N S 40 O H N N H N 35 O O Етап 1: Синтез [(2-етоксі-4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4H, 5H-10-тіа-1,4a-діаза-бензо[a]азулен-3карбоніл)-аміно]-оцтової кислоти етилового складного ефіру Суміш сполуки, отриманої на етапі 3 прикладу 2, (1,00 г, 0,0023 моль) і етилат натрію (0,318 г, 0,0046 моль) в етанолі (20 мл) перемішували при 80 °C протягом 15 хвилин і потім 10 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш вилили в 1Н HCl і екстрагували етилацетатом (50 мл x 2). Етилацетат відігнали, і неочищений залишок очистили з використанням 20 % етилацетату в гексані. Фракції відігнали з одержанням 150 мг названої сполуки. 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,20 (1H, t), 4,49 (2H, q), 4,18-4,24 (4H, m), 3,65-3,68 (2H, m), 2,70-2,73 (2H, m), 1,78-1,88 (6H, m), 1,43 (3H, t), 1,26 (3H, t) + ESMS: 394,1 (M +1) Етап 2: Синтез [(2-етоксі-4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4H, 5H-10-тіа-1,4a-діаза-бензо[a]азулен-3карбоніл)-аміно]-оцтової кислоти Названу сполуку одержували, використовуючи аналогічні умови гідролізу, як описано для етапу 4 приклади 1. 1 H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 12,50 (1H, bs), 8,61 (1H, t), 4,34 (2H, q), 3,88 (2H, d), 3,59-3,61 (2H, m), 2,76-2,79 (2H, m), 1,68-1,81 (6H, m), 1,27 (3H, t) + ESMS: 364,3(M -1) -1 ІЧ (KBr, CM ): 3316,2, 1711,9, 1655,8 Приклад 8: Одержання 2-гідроксі-4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4H, 5H-10-тіа-1,4a-діазабензо[a]азулен-3-карбонової кислоти циклогексилкарбамоїлметил-аміду (Сполука № 98) O 30 OH N OH O До перемішаної суспензії [(2-гідроксі-4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4H, 5H-10-тіа-1,4a-діазабензо[a]азулен-3-карбоніл)-аміно]-оцтової кислоти (0,70 г, 0,0020 моль) у дихлорметані (20 мл) додали триетиламін (0,85 мл, 0,0062 моль) і циклогексиламін (0,29 мл, 0,0025 моль). До реакційної суміші додали гідроксибензотріазол (0,28 г, 0,0020 моль) і 1-(3-диметиламінопропіл)3-етилкарбодііміду гідрохлорид (0,60 г, 0,0031 моль) і перемішували при кімнатної температурі протягом 12 годин. Дихлорметан відігнали й додали до залишку 1Н соляну кислоту (50 мл), відділену тверду речовину зібрали фільтрацією. Отриману при цьому тверду речовину перемішували в метанолі (20 мл) при 60 °C протягом півгодини, відфільтрували і висушили з відсмоктуванням з одержанням 0,60 г названої сполуки. 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 15,74 (1H, s), 9,94 (1H, t), 5,86 (1H, d), 4,05 (2H, d), 3,75-3,82 (1H, m), 3,63-3,65 (2H, m), 2,69-2,72 (2H, m), 1,78-1,93 (8H, m), 1,66-1,71 (2H, m), 1,58-1,61 (2H, m), 1,34-1,37 (2H, m), 1,14-1,16 (2H, m). + ESMS: 417,2 (M -1) -1 ІЧ (KBr, CM ): 2929,3, 1671,4, 1653,4 Наступні типові сполуки даного винаходу отримані аналогічним способом, використовуючи схеми синтезу, як описано вище. 45 19 UA 107473 C2 20 UA 107473 C2 21 UA 107473 C2 22 UA 107473 C2 23 UA 107473 C2 24 UA 107473 C2 25 UA 107473 C2 26 UA 107473 C2 27 UA 107473 C2 28