Похідні сполук стероїдал[3,2-с]піразолу з глюкокортикоїдною активністю

Реферат: Заявлений винахід стосується сполуки формули (І) UA 105920 C2 (12) UA 105920 C2 HO 4 R 5 H CH3 N R CH3 R 6 H R3b N X1 (R1)n X2 X R3a X5 3 X4 (R2)p (I) та фармацевтичної композиції, що її містить, та їх застосування у терапії. 4 CH3 R HO CH3 R N 3a 1 X 1 (R )n R 5 X 2 X 2 3 X 4 X (R )p 6 H 3b N 5 R R H UA 105920 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Заявлений винахід стосується сполук, що мають активність агоністу рецептору глюкокортикостероїду, фармацевтичних композицій, що їх містять, та їх терапевтичного застосування, особливо для лікування запальних та алергічних станів. Глюкокортикостероїди (GС), що мають протизапальні властивості є відомими та широко застосовуваними для лікування хвороб, як-то запальні артритиди (наприклад, ревматоїдний артрит, анкілозувальний спондилоартрит та псоріатична артропатія), інші ревматоїдні хвороби, як-то системний червоний вовчак, склеродерма, васкулітитиди, у тому числі темпоральний артеріїт та нодозний поліартеріїт, запальна хвороба кишечнику, як-то хвороба Крона та виразковий коліт, хвороби легень, як-то астма та хронічна обструктивна хвороба дихальних шляхів, а також багатьох інших станів, як-то ревматична поліміалгія. GС застосовують дуже широко внаслідок їх імунодепресивних властивостей у попереджанні та лікуванні відторгнення трансплантату. Зрештою GС застосовують внаслідок їх протипухлинної дії у ряді злоякісних хвороб. GС діють через певні рецептори глюкокортикоїду (GR), що є членами надродини ядерних рецепторів. Зв'язування ліганду сприяє димеризації рецептору, зв'язуванню ДНК та транскрипційному активуванню. Цей механізм дії GС є добре визначеним іn vіtrо та є критичним для регулювання гіпоталамічно-пітуїтарно-адреналінової осі, глюконеогенезу а також транскрипції протизапальних генів, як-то мітоген-активована протеїн-кіназа фосфатаза-1 (МКР1) та інгібітор секреторної протеази лейкоцитів (SLРІ) іn vіvо. Ліганд-зв'язаний рецептор є також здатним до придушення транскрипції генів незалежним від димеризації чином втручанням активністю факторів транскрипції, як-то АР-1 та NFkВ, що критично задіяні у запальній реакції. Після зв'язування ліганду, GR переміщається з цитоплазми клітини до ядра та зв'язується з елементами реакції на глюкокортикоїд у регуляторних регіонах цільових генів. Активований GR тоді поповнює кофактори, у тому числі взаємодіючий з рецептором глюкокортикоїду білок 1 (GRІР-1) та співактиватор 1 рецептору стероїду (SRС1). Ці допоміжні білки зв'язуються з рецептором та зв'язують GR з загальним механізмом транскрипції для приведення в рух транскрипції цільових генів. Дія глюкокортикоїду на транскрипцію може бути опосередкована безпосереднім зв'язування активованого GR на гомодимеризацію цільової ДНК, та поповнення співактиваторів (відоме як "трансактивування"), але також взаємодією GR з іншими функціями фактору транскрипції, у тому числі АР-1 та NFkВ, комплексуванням з цими іншими факторами транскрипції та попереджанням їх від зв'язування до їх цільових генів, що призводить до стримування, генів звичайно підвищувально регульованих АР-1 або NFkВ (відомого, як "трансрепресія"). Ці два режими активності рецептора є роздільними та негативна дія на активність NFkВ може бути підтримуваною у відсутності трансактивування. Виявляється, що трансрепресія є значною мірою відповідальна для опосередковування терапевтично бажаної протизапальної активності GR. Привабливо, що ІК50 для інгібування АР-1 або NFkВ (0.04 нМ) є нижче, ніж ЕК50 для активування цільових генів (5 нМ) та крім того високі дози GС є часто потрібними для лікування пацієнтів із запальними хворобами. Одним поясненням є те, що цитокіни, експресовані на ділянці запалення, можуть індукувати відносну резистентність до глюкокортикоїду, наприклад, активуванням АР-1 або NFkВ. Це є важливим, оскільки багато прозапальних цитокінів сигналізують активуванням NFkВ, та головна протизапальна дія GС, можна думати, є опосередкованою протидією NFkВ. Опублікована заявка Японії на патент № 60067495 описує певні прегненопіразоли як протизапальні агенти. Наша співподана Міжнародна заявка на патент № РСТ/GВ2008/050890 стосується сполуки формули 4 CH3 R HO CH3 6 H 3b N R 5 R R H (І) N 3a 1 X 1 (R )n R 5 X 2 X 2 3 X 4 X (R )p 1 UA 105920 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 де 1 2 3 4 5 Х , Х , Х , Х та Х , кожний незалежно, – СН або атом нітрогену, за умови, що не більше, ніж 1 2 3 4 5 два з Х , Х , Х , Х та Х можуть одночасно представляти атом нітрогену; n та р, кожний незалежно, – 0 або 1; 1 R – атом галогену або метил або метоксигрупа; 2 R – атом галогену, -С(О)ОСН3, -С(О)-S-СН2СN, -С(О)-S-СН3, -С(О)-гетероцикліл, -SО2СН3, С2-С6 алкеніл, або метил, необов'язково заміщений галогеном, гідроксилом, 7 8 метокси, -ОСН2СН=СН2 або -NR R ; 3а 3b R – атом гідрогену або метил, а R – атом гідрогену або флуору; 4 11 9 11 9 R – -С(О)-S-С(О)N(СН3)2, -С(О)СН2Сl, -С(О)-Y-СН(R )-R або -С(О)-СН(R )-Y-R ; 5 10 10 10 10 R – гідроксил, -ОСН2SСН3, –О-С(О)-R , –О-С(О)-NН-R , -О-С(О)-О-R або -О-С(О)-S-R ; не 6 5 6 R – гідроген або атом галогену або метил, та коли R не є гідроксилом, R може на додаток бути гідроксилом; 7 8 R та R , кожний незалежно, – атом гідрогену, або С1-С3 алкіл або С1-С3 гідроксіалкіл, або 7 8 R та R разом із атом нітрогену, до якого вони є приєднаними, утворюють 3–8-членне насичене або частково насичене гетероциклічне кільце, що необов'язково містить наступну кільцеву гетерогрупу, що вибрано з нітрогену, S(О) m та оксигену, гетероциклічне кільце необов'язково заміщене принаймні одним замісником, що вибрано з групи: гідроксил, С 1-С3 алкіл та С1-С3 гідроксіалкіл; m=0, 1 або 2; Y – атом оксигену або сульфуру або група >NН; 9 12 R – гідроген, галоген, ціано, -S-СN, -С(О)N(R )2, С1-С6 алкоксикарбоніл, С1-С6 алкілкарбоніл (що необов'язково заміщено вибраним з групи: –ОС(О)СН3), С1-С6 алкілкарбонілокси, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкілтіо, -С(О)-S-С1-С6 алкіл, -С(=СН2)-О-СН2ОСН3, С1-С6 алкіл, С2-С6 алкеніл, С2С6 алкініл або С3-С7 циклоалкіл, останні чотири групи необов'язково заміщені одним або більше замісниками, що незалежно вибрано з групи: галоген, гідроксил, ціано, гідроксиметил, С 1-С4 алкокси та С1-С4 алкілкарбонілокси; 10 R – С1-С6 алкіл (що необов'язково заміщено вибраним з групи: галоген, С 1-С4 алкокси, С1-С4 алкілкарбонілокси або С3-С7 циклоалкіл) або 3–10-членна насичена або ненасичена карбоциклічна або гетероциклічна кільцева система, яка може бути необов'язково заміщена принаймні одним замісником, що вибрано з групи: галоген, карбоксил, гідроксил, оксо, нітро, ціано, меркапто, С1-С6 алкіл, С2-С6 алкеніл, С1-С6 галогеналкіл, С1-С6 гідроксіалкіл, С1-С6 алкокси, С1-С6 галогеналкокси, С1-С6 алкілтіо, С1-С6 алкілсульфініл, С1-С6 алкілсульфоніл, С1-С6 алкілкарбоніл, С1-С6 алкілкарбонілокси, С1-С6 алкоксикарбоніл, аміно (-NН2), карбоксамідо (-СОNН2), (моно) С1-С6 алкіламіно, (ді) С1-С6 алкіламіно та феніл; 11 R – атом гідрогену або метил; та 12 кожний R , незалежно – атом гідрогену або метил; 4 1 2 3 4 5 за умови, що, коли R – -С(О)СН2ОН, -С(О)СН2 °C(О)С2Н5 або -С(О)СН2Сl, Х , Х , Х , Х та Х , 5 10 10 1 2 кожний, – СН, а R – -О-С(О)-R , де R – С1-С6 алкіл, тоді принаймні один з R та R є наявним; або її фармацевтично прийнятна сіль. Заявлений винахід стосується сполуки формули (І), розкритої але не конкретно, у нашій вищенаведеній співподаній Міжнародній заявці на патент № РСТ/GВ2008/050890. Таким чином, заявлений винахід стосується вищезазначеної сполуки формули (І),, що вибрано з групи: (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1{[(флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл метоксіацетат, (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1{[(флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл пропаноат, (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-10b-флуоро7-(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл пропаноат, (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1{[(флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил 2 UA 105920 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл 1,3-оксазол-4-карбоксилат, (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1{[(флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(4-флуорофеніл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл пропаноат, (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1{[(флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(4-флуорофеніл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл метоксіацетат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл пропаноат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл метоксіацетат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл 1,3-оксазол-4-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл 1,3-оксазол-4-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл циклопропанкарбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-10b-флуоро-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10, 10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл (2R)-тетрагідрофуран-2-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1-{[(флуорометил)сульфаніл] карбоніл}-7(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5, 7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл (2R)-тетрагідрофуран-2-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-7-(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-1{[(2-гідроксіетил)сульфаніл]карбоніл}-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4, 5, 7, 10, 10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл (2R)-тетрагідрофуран-2карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-10b-флуоро-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5, 7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл тетрагідрофуран-3-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-10b-флуоро-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5, 7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл (R)/(S) тетрагідрофуран-3-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-10b-флуоро-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5, 7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл (S)/(R) тетрагідрофуран-3-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1-{[(флуорометил)сульфаніл] карбоніл}-7(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл тетрагідрофуран-3-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1-{[(флуорометил)сульфаніл] карбоніл}-7(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл (R)/(S) тетрагідрофуран-3-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1-{[(флуорометил)сульфаніл] карбоніл}-7(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл (S)/(R) тетрагідрофуран-3-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-10b-флуоро-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7, 10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл (2S)-тетрагідрофуран-2-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-7-(4-Флуорофеніл)-11-гідрокси-1-{[(2гідроксіетил)сульфаніл]карбоніл}-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл (S)/(R) тетрагідрофуран-2-карбоксилат, 3 UA 105920 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-1-{[Ціанометилокси]карбоніл}-10b-флуоро-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7, 10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл циклопропанкарбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-1-{[Ціанометилокси]карбоніл}-7-(6-флуоропіридин-3іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7, 10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл циклопропанкарбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл фуран-2-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл фуран-2-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл пропаноат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл метоксіацетат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл циклопропанкарбоксилат, (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1-{[(ціанометил)сульфаніл]карбоніл}7-(4-флуорофеніл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл пропаноат, (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1-{[(ціанометил)сульфаніл]карбоніл}7-(4-флуорофеніл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл метоксіацетат, (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1{[(флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(4-флуорофеніл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл 1,3-оксазол-4-карбоксилат, (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1-{[(ціанометил)сульфаніл]карбоніл}7-(4-флуорофеніл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл 1,3-оксазол-4-карбоксилат, та (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1-{[(ціанометил)сульфаніл]карбоніл}7-(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл метоксіацетат, або фармацевтично прийнятна сіль будь-якої з них. Зауважимо, що кожна з вищенаведених хімічних сполук є конкретним та незалежним аспектом винаходу. Сполуки формули (І) та сполуки заявленого винаходу можуть утворювати фармацевтично прийнятні солі, наприклад, кислотно-адитивну сіль, як-то гідрохлорид, гідробромід, трифлуороацетат, сульфат, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, лактат, цитрат, піруват, сукцинат, оксалат, метансульфонат або п-толуєнсульфонат. Слід розуміти, що сполуки заявленого винаходу та їх фармацевтично прийнятні солі можуть існувати у сольватованій, наприклад, гідратованій, а також несольватованій формі, заявлений винахід стосується усіх таких сольватованих форм. Таутоізомери та їх суміші також є аспектом заявленого винаходу. Сполуки заявленого винаходу та їх фармацевтично прийнятні солі мають активність, як фармацевтичні, зокрема, як модулятори активності рецептору глюкокортикоїду, та таким чином їх можна застосовувати у лікуванні нижченаведеного: 1. респіраторний тракт: обструктивні хвороби дихальних шляхів, як-то: астма, у тому числі бронхіальна, алергічна, спадкова, непритаманна, індукована фізичними вправами, індукована ліками (у тому числі індукована аспірином та NSАІD) та індукована пилом астма, переміжна та стійка та будь-якої суворості, та іншими причинами гіперчутливості дихальних шляхів; хронічна обструктивна легенева хвороба (СОРD); бронхіт, у тому числі інфекційний та еозинофільний бронхіт; емфізема; бронхоектазія; кистозний фіброз; саркоїдоз; легені фермера та пов'язана з хворобами; гіперчутливість пневмоніт; фіброз легень, у тому числі криптогенний фіброзувальний альвеоліт, ідіопатична інтерстиціальна пневмонія, фіброзне ускладнення антінеопластична терапія та хронічні інфекції, у тому числі туберкульоз та аспергільоз та інші 4 UA 105920 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 грибкові інфекції; ускладнення від трансплантації легень; васкулітичні та тромбозні розлади судинної мережі легень, та легенева гіпертензія; протикашльова активність, у тому числі лікування хронічного кашлю, асоційованого із запальними та секреторними станами дихальних шляхів, та ятрогенного кашлю; гострий та хронічний риніт, у тому числі медикаментозний риніт та вазомоторний риніт; цілорічний та сезонний алергічний риніт, у тому числі хронічний риніт з утворенням казеозних мас (сінна лихоманка); назальний поліпоз; гостра вірусна інфекція, у тому числі звичайна застуда, та інфекція внаслідок респіраторного синцитіального вірусу, грип, коронавірус (у тому числі SАRS) та аденовірус; 2. шкіра: псоріаз, атопічний дерматит, контактний дерматит або інші екзематозні дерматози, та реакції гіперчутливості затриманого типу; фіто- та фотодерматит; себорейний дерматит, герпетиформний дерматит, червоний плоский лишай, гангренозна піодерма, саркоїд шкіри, дискоїдний червоний вовчак, пемфігус, пемфігоїд, булезний епідермоліз, кропивниця, ангіонабряк, васкулітиди, токсичні еритеми, шкірні еозинофілії, осередкове облисіння, облисіння чоловіків, синдром Світа резистентності до інсуліну, синдром Вебера-Христіана резистентності до інсуліну, эксудативна багатоформна еритема; целюліт, інфекційний та неінфекційний; гіподерміт; шкірні лімфоми, немеланомний рак шкіри та інші диспластичні ураження; індуковані ліками розлади, у тому числі висип від ліків; 3. очі: блефарит; кон'юнктивіт, у тому числі весняний алергічний кон'юнктивіт; ірит; передній та задній увеїт; хороїдит; автоімунні, дегенеративні або запальні розлади, що вражають сітківку; офтальміт, у тому числі симпатичний офтальміт; саркоїдоз; інфекції, у тому числі вірусні, грибкові та бактеріальні; 4. сечостатевий тракт: нефрит, у тому числі інтерстиціальний та гломерулонефрит; нефротичний синдром; цистит, у тому числі гострий та хронічний (інтерстиціальний) цистит та виразка Ханнера; гострий та хронічний уретрит, простатит, епідидиміт, оофорит та сальпінгіт; вульвовагініт; фібропластична індурація статевого члена; еректильна дисфункція (чоловіків та жінок); 5. відторгнення алотрансплантату: гостре та хронічне після, наприклад, трансплантації нирок, серця, печінки, легень, кісткового мозку, шкіри або рогівки або після переливання крові; або хронічна хвороба трансплантат проти хазяїна; 6. інші автоімунні та алергічні розлади, у тому числі ревматоїдний артрит, синдром подразненого кишечнику, системний червоний вовчак, розсіяний склероз, тиреоїдит Хашимото, хвороба Граве, хвороба Аддисона, цукровий діабет, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, еозинофільний фасцит, гіпер-ІgЕ синдром, антифосфоліпідний синдром та синдром Сазарі; 7. онкологія: лікування звичайних типів раку, у тому числі пухлин простати, молочної залози, легень, яєчнику, підшлункової залози, товстого кишечнику, шлунку, шкіри та мозку, та злоякісних хвороб, що вражають кістковий мозок (у тому числі лейкемії) та лімфопроліферативну систему, як-то лімфома Ходжкіна та неХоджкіна; у тому числі попереджання та лікування метастазів та рецидивів пухлин, та паранеопластичні синдроми; та, 8. інфекційні хвороби: вірусні хвороби, як-то генітальні бородавки, звичайні бородавки, підошвовні бородавки, гепатит В, гепатит С, вірус простого герпесу, контагіозний] молюск, віспа, вірус імунодефіциту людини (віл), вірус папіломи людини (НРV), цитомегаловірус (СМV), вірус вітряної віспи (VZV), риновірус, аденовірус, коронавірус, грип, пара-грип; бактеріальні хвороби, як-то туберкульоз, проказа; інші інфекційні хвороби, як-то грибкові хвороби, хламідії, аспергільоз, криптококовий менінгіт, криптоспоридіоз, гістоплазмоз, токсоплазмоз, трипаносомна інфекція та лейшманіоз. Таким чином, заявлений винахід стосується сполуки формули (І), як визначено вище, що вибрано з групи: (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1{[(флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл метоксіацетат, (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1{[(флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл пропаноат, (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-10b-флуоро7-(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл пропаноат, (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1{[(флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил 5 UA 105920 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл 1,3-оксазол-4-карбоксилат, (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1{[(флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(4-флуорофеніл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл пропаноат, (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1{[(флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(4-флуорофеніл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл метоксіацетат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл пропаноат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл метоксіацетат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл 1,3-оксазол-4-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл 1,3-оксазол-4-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл циклопропанкарбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-10b-флуоро-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10, 10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл (2R)-тетрагідрофуран-2-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1-{[(флуорометил)сульфаніл] карбоніл}-7(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5, 7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл (2R)-тетрагідрофуран-2-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-7-(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-1{[(2-гідроксіетил)сульфаніл]карбоніл}-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4, 5, 7, 10, 10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл (2R)-тетрагідрофуран-2карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-10b-флуоро-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5, 7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл тетрагідрофуран-3-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-10b-флуоро-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5, 7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл (R)/(S) тетрагідрофуран-3-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-10b-флуоро-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5, 7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл (S)/(R) тетрагідрофуран-3-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1-{[(флуорометил)сульфаніл] карбоніл}-7(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл тетрагідрофуран-3-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1-{[(флуорометил)сульфаніл] карбоніл}-7(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл (R)/(S) тетрагідрофуран-3-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1-{[(флуорометил)сульфаніл] карбоніл}-7(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл (S)/(R) тетрагідрофуран-3-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-10b-флуоро-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7, 10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл (2S)-тетрагідрофуран-2-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-7-(4-Флуорофеніл)-11-гідрокси-1-{[(2гідроксіетил)сульфаніл]карбоніл}-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл (S)/(R) тетрагідрофуран-2-карбоксилат, 6 UA 105920 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-1-{[Ціанометилокси]карбоніл}-10b-флуоро-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7, 10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл циклопропанкарбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-1-{[Ціанометилокси]карбоніл}-7-(6-флуоропіридин-3іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7, 10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл циклопропанкарбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл фуран-2-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл фуран-2-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл пропаноат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл метоксіацетат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл циклопропанкарбоксилат, (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1-{[(ціанометил)сульфаніл]карбоніл}7-(4-флуорофеніл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл пропаноат, (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1-{[(ціанометил)сульфаніл]карбоніл}7-(4-флуорофеніл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл метоксіацетат, (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1{[(флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(4-флуорофеніл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл 1,3-оксазол-4-карбоксилат, (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1-{[(ціанометил)сульфаніл]карбоніл}7-(4-флуорофеніл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл 1,3-оксазол-4-карбоксилат, та (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1-{[(ціанометил)сульфаніл]карбоніл}7-(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл метоксіацетат, або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у терапії. У наступному аспекті заявлений винахід стосується застосування сполуки формули (І), як визначено вище, що вибрано з групи: (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1{[(флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл метоксіацетат, (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1{[(флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл пропаноат, (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-10b-флуоро7-(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл пропаноат, (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1{[(флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл 1,3-оксазол-4-карбоксилат, (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1{[(флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(4-флуорофеніл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл пропаноат, 7 UA 105920 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1{[(флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(4-флуорофеніл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл метоксіацетат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл пропаноат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл метоксіацетат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл 1,3-оксазол-4-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл 1,3-оксазол-4-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл циклопропанкарбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-10b-флуоро-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10, 10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл (2R)-тетрагідрофуран-2-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1-{[(флуорометил)сульфаніл] карбоніл}-7(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5, 7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл (2R)-тетрагідрофуран-2-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-7-(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-1{[(2-гідроксіетил)сульфаніл]карбоніл}-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4, 5, 7, 10, 10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл (2R)-тетрагідрофуран-2карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-10b-флуоро-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5, 7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл тетрагідрофуран-3-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-10b-флуоро-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5, 7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл (R)/(S) тетрагідрофуран-3-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-10b-флуоро-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5, 7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл (S)/(R) тетрагідрофуран-3-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1-{[(флуорометил)сульфаніл] карбоніл}-7(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл тетрагідрофуран-3-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1-{[(флуорометил)сульфаніл] карбоніл}-7(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл (R)/(S) тетрагідрофуран-3-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1-{[(флуорометил)сульфаніл] карбоніл}-7(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл (S)/(R) тетрагідрофуран-3-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-10b-флуоро-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7, 10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл (2S)-тетрагідрофуран-2-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-7-(4-Флуорофеніл)-11-гідрокси-1-{[(2гідроксіетил)сульфаніл]карбоніл}-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл (S)/(R) тетрагідрофуран-2-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-1-{[Ціанометилокси]карбоніл}-10b-флуоро-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7, 10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл циклопропанкарбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-1-{[Ціанометилокси]карбоніл}-7-(6-флуоропіридин-3іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7, 10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл циклопропанкарбоксилат, 8 UA 105920 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл фуран-2-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл фуран-2-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл пропаноат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл метоксіацетат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл циклопропанкарбоксилат, (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1-{[(ціанометил)сульфаніл]карбоніл}7-(4-флуорофеніл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл пропаноат, (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1-{[(ціанометил)сульфаніл]карбоніл}7-(4-флуорофеніл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл метоксіацетат, (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1{[(флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(4-флуорофеніл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл 1,3-оксазол-4-карбоксилат, (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1-{[(ціанометил)сульфаніл]карбоніл}7-(4-флуорофеніл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл 1,3-оксазол-4-карбоксилат, та (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1-{[(ціанометил)сульфаніл]карбоніл}7-(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл метоксіацетат, або її фармацевтично прийнятної солі, у виробленні медикаменту для застосування у терапії. Термін "терапія" також охоплює "профілактику" якщо не вказане інше. Терміни "терапевтичний" та "терапевтично" є відповідними. Профілактика, як очікують, буде особливо доречною для лікування осіб, хто потерпів від попереднього епізоду, або має збільшений ризик розглянутої хвороби або стану. Особи при ризику розвинення конкретної хвороби або стану загалом охоплюють тих, хто має родинну історію хвороби або стану, або тих, хто ідентифіковані генетичним тестування або скринінгом як особливо сприйнятливі до розвинення хвороби або стану. Зокрема, сполуки заявленого винаходу (у тому числі фармацевтично прийнятні солі) можна застосовувати у лікуванні астми {як-то бронхіальна, алергічна, спадкова, непритаманна або пилова астма, особливо хронічна або застаріла астма (наприклад, пізня астма або гіперчутливість дихальних шляхів)}, хронічної обструктивної легеневої хвороби (СОРD) або алергічного риніту. Винахід також стосується способу лікування, або зменшення ризику обструктивної хвороби дихальних шляхів або стану (як-то астма або СОРD), що полягає у застосуванні до пацієнта при необхідності цього терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), як визначено вище, що вибрано з групи: (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1{[(флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл метоксіацетат, (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1{[(флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл пропаноат, (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-10b-флуоро7-(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл пропаноат, 9 UA 105920 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1{[(флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл 1,3-оксазол-4-карбоксилат, (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1{[(флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(4-флуорофеніл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл пропаноат, (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1{[(флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(4-флуорофеніл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл метоксіацетат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл пропаноат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл метоксіацетат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл 1,3-оксазол-4-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл 1,3-оксазол-4-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл циклопропанкарбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-10b-флуоро-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10, 10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл (2R)-тетрагідрофуран-2-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1-{[(флуорометил)сульфаніл] карбоніл}-7(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5, 7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл (2R)-тетрагідрофуран-2-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-7-(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-1{[(2-гідроксіетил)сульфаніл]карбоніл}-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4, 5, 7, 10, 10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл (2R)-тетрагідрофуран-2карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-10b-флуоро-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5, 7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл тетрагідрофуран-3-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-10b-флуоро-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5, 7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл (R)/(S) тетрагідрофуран-3-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-10b-флуоро-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5, 7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл (S)/(R) тетрагідрофуран-3-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1-{[(флуорометил)сульфаніл] карбоніл}-7(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл тетрагідрофуран-3-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1-{[(флуорометил)сульфаніл] карбоніл}-7(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл (R)/(S) тетрагідрофуран-3-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1-{[(флуорометил)сульфаніл] карбоніл}-7(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл (S)/(R) тетрагідрофуран-3-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-10b-флуоро-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7, 10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл (2S)-тетрагідрофуран-2-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-7-(4-Флуорофеніл)-11-гідрокси-1-{[(2гідроксіетил)сульфаніл]карбоніл}-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12а 10 UA 105920 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл (S)/(R) тетрагідрофуран-2-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-1-{[Ціанометилокси]карбоніл}-10b-флуоро-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7, 10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл циклопропанкарбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-1-{[Ціанометилокси]карбоніл}-7-(6-флуоропіридин-3іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7, 10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл циклопропанкарбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл фуран-2-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл фуран-2-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл пропаноат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл метоксіацетат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл циклопропанкарбоксилат, (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1-{[(ціанометил)сульфаніл]карбоніл}7-(4-флуорофеніл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл пропаноат, (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1-{[(ціанометил)сульфаніл]карбоніл}7-(4-флуорофеніл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл метоксіацетат, (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1{[(флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(4-флуорофеніл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл 1,3-оксазол-4-карбоксилат, (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1-{[(ціанометил)сульфаніл]карбоніл}7-(4-флуорофеніл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл 1,3-оксазол-4-карбоксилат, та (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1-{[(ціанометил)сульфаніл]карбоніл}7-(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл метоксіацетат, або її фармацевтично прийнятної солі. Для вищезгаданого терапевтичного застосування застосовуване дозування безумовно варіюватиме залежно від застосовуваної сполуки, режиму застосування, бажаного лікування та визначеного розладу. Наприклад, добове дозування сполуки винаходу при інгаляції може бути у межах від 0.05 мікрограм на кілограм мас тіла (мкг/кг) до 100 мікрограм на кілограм мас тіла (мкг/кг). Альтернативно, якщо сполуку застосовують перорально, тоді добове дозування сполуки винаходу може бути у межах від 0.01 мікрограм на кілограм маси тіла (мкг/кг) до 100 мг на кілограм мас тіла (мг/кг). Сполуки винаходу та їх фармацевтично прийняті солі можна застосовувати самі по собі але слід загалом застосовувати у формі фармацевтичної композиції, у котрій сполука/сіль (активний інгредієнт) є в асоціації із фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. Звичайні способи вибору та отримання придатних фармацевтичних композицій є описаними, наприклад, у "Рhаrmасеutісаls - Тhе Sсіеnсе оf Dоsаgе Fоrm Dеsіgns", М. Е. Аultоn, Сhurсhіll Lіvіngstоnе, 1988. Залежно від режиму застосування, фармацевтичні композиції переважно містять від 0.05 до 99 мас%, більш переважно від 0.05 до 80 мас%, ще краще від 0,10 до 70 мас%, та ще краще від 0,10 до 50 мас%, активного інгредієнту, усі проценти є на основі загальної композиції. Винахід також стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (І), яку визначено вище, що вибрано з групи: (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1{[(флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил 11 UA 105920 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл метоксіацетат, (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1{[(флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл пропаноат, (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-10b-флуоро7-(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл пропаноат, (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1{[(флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл 1,3-оксазол-4-карбоксилат, (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1{[(флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(4-флуорофеніл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл пропаноат, (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1{[(флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(4-флуорофеніл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл метоксіацетат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл пропаноат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл метоксіацетат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл 1,3-оксазол-4-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл 1,3-оксазол-4-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл циклопропанкарбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-10b-флуоро-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10, 10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл (2R)-тетрагідрофуран-2-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1-{[(флуорометил)сульфаніл] карбоніл}-7(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5, 7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл (2R)-тетрагідрофуран-2-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-7-(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-1{[(2-гідроксіетил)сульфаніл]карбоніл}-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4, 5, 7, 10, 10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл (2R)-тетрагідрофуран-2карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-10b-флуоро-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5, 7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл тетрагідрофуран-3-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-10b-флуоро-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5, 7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл (R)/(S) тетрагідрофуран-3-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-10b-флуоро-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5, 7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл (S)/(R) тетрагідрофуран-3-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1-{[(флуорометил)сульфаніл] карбоніл}-7(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл тетрагідрофуран-3-карбоксилат, 12 UA 105920 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1-{[(флуорометил)сульфаніл] карбоніл}-7(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл (R)/(S) тетрагідрофуран-3-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1-{[(флуорометил)сульфаніл] карбоніл}-7(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл (S)/(R) тетрагідрофуран-3-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-10b-флуоро-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7, 10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл (2S)-тетрагідрофуран-2-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-7-(4-Флуорофеніл)-11-гідрокси-1-{[(2гідроксіетил)сульфаніл]карбоніл}-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл (S)/(R) тетрагідрофуран-2-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-1-{[Ціанометилокси]карбоніл}-10b-флуоро-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7, 10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл циклопропанкарбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-1-{[Ціанометилокси]карбоніл}-7-(6-флуоропіридин-3іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7, 10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл циклопропанкарбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл фуран-2-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл фуран-2-карбоксилат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл пропаноат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Ціанометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл метоксіацетат, (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-{[(Флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл циклопропанкарбоксилат, (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1-{[(ціанометил)сульфаніл]карбоніл}7-(4-флуорофеніл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл пропаноат, (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1-{[(ціанометил)сульфаніл]карбоніл}7-(4-флуорофеніл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл метоксіацетат, (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1{[(флуорометил)сульфаніл]карбоніл}-7-(4-флуорофеніл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл 1,3-оксазол-4-карбоксилат, (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1-{[(ціанометил)сульфаніл]карбоніл}7-(4-флуорофеніл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл 1,3-оксазол-4-карбоксилат, та (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-1-{[(ціанометил)сульфаніл]карбоніл}7-(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-2,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-іл метоксіацетат, або її фармацевтично прийнятну сіль, в асоціації з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. Винахід крім того стосується способу отримання фармацевтичної композиції винаходу, що полягає у змішуванні сполук винаходу або її фармацевтично прийнятної солі з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. Фармацевтичні композиції можна застосовувати місцево (наприклад, до шкіри або легень та/або дихальних шляхів) у формі, наприклад, кремів, розчинів, суспензій, гептафлуороалканових (НFА) аерозолів та композицій сухого порошку, наприклад, композицій в ® інгаляторі відомому, як Тurbuhаlеr ; або системно, наприклад, пероральним застосуванням у формі таблеток, капсул, сиропів, порошків або гранул; або парентеральним застосуванням у формі стерильного розчину, суспензії або емульсії для ін'єкцій (у тому числі внутрішньовенно, 13 UA 105920 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 підшкірно, внутрішньом'язово, внутрішньосудинно або вливанням); або ректальним застосуванням у формі супозиторіїв. Композиції сухого порошку та НFА-аерозолі піл тиском сполук винаходу та їх фармацевтично прийнятних солей можна застосовувати перорально або назальними інгаляціями. Для інгаляцій сполуку/сіль мілко подрібнюють. Мілко подрібнена сполука/сіль переважно має середній діаметр менше, ніж 10 мкм, та її можна суспендувати у суміші пропеленту з диспергатором, як-то С8-С20 жирна кислота або її сіль, (наприклад, олеїнова кислот), жовчна сіль, фосфоліпід, алкіл сахарид, перфлуорований або поліетоксилований сурфактант, або іншим фармацевтично прийнятним диспергатором. Сполуки винаходу та їх фармацевтично прийнятні солі можна також застосовувати за допомогою інгалятору сухого порошку. Інгалятор може бути одинично або багатодозовим інгалятором. Одною можливістю є змішувати мілко подрібнену сполуку/сіль із носієм, як-то моно-, ді- або полісахарид, цукровий спирт, або ще один поліол. Придатними носіями є цукри, як-то лактоза, глюкоза, рафіноза, мелезитоза, лактитол, мальтитол, трегалоза, сахароза, манітол; та крохмаль. Альтернативно мілко подрібнену сполуку/сіль можна покривати ще одною речовиною. Порошкову суміш можна також розподіляти у тверді желатинові капсули, що містять бажану дозу активного інгредієнту. Ще одною можливістю є переробка мілко подрібненого порошку у сфери, що руйнуються при інгаляції. Цим сферонізованим порошком можна заповнювати ємність багатодозового ® інгалятору, наприклад, Тurbuhаlеr , у котрому елемент дозування вимірює бажану дозу, що тоді інгалюють пацієнту. Для перорального застосування сполуку винаходу (або її фармацевтично прийнятну сіль) можна змішувати з ад'ювантом або носієм, як-то лактоза, сахароза, сорбітол, манітол; крохмаль, наприклад, картопляний крохмаль, кукурудзяний крохмаль або амілопектин; похідне целюлози; зв'язуюче, наприклад, желатин або полівінілпіролідон; та/або лубрикант, наприклад, магнію стеарат, кальцію стеарат, поліетиленгліколь, віск, парафін, тощо, та тоді пресувати у таблетки. Якщо є потрібними покриті таблетки, серцевини, отримані, як описано вище, можна покривати концентрованим цукровим розчином, що може містити, наприклад, гуміарабік, желатин, тальк та титану діоксид. Альтернативно, таблетку можна покривати придатним полімером, розчинюваним у легко леткому органічному розчиннику. Для отримання м'яких желатинових капсул сполуку винаходу (або її фармацевтично прийнятна сіль) можна змішувати, наприклад, з рослинною олією або поліетиленгліколем. Тверді желатинові капсули можуть містити гранули сполуки/солі, застосовуючи вищезгадані наповнювачі для таблетки. Також рідкими або напівтвердими композиціями сполуки винаходу можна заповнювати тверді желатинові капсули. Рідкі препарати для перорального застосування можуть бути у формі сиропів або суспензій, наприклад, розчинів, що містять сполуку винаходу, цукор та суміш етанолу, вод, гліцерину та пропіленгліколю. Необов'язково такі рідкі препарати можуть містити барвники, приправи, сахарин та/або карбоксиметилцелюлозу, як загусник або відомі спеціалістам інші наповнювачі. Сполуки винаходу та їх фармацевтично прийнятні солі можна також застосовувати разом з іншими сполуками, застосовуваними для лікування вищенаведених станів. Заявлений винахід крім того стосується комбінаційної терапії, де сполуку винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль, або фармацевтичну композицію або композицію, яка містить сполуку винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль, застосовують одночасно або послідовно, або як комбінований препарат із ще одним терапевтичним агентом, для лікування одного або більше перерахованих станів. Зокрема, для лікування запальної хвороби, як-то (але без обмеження) ревматоїдний артрит, остеоартрит, астма, алергічний риніт, хронічна обструктивна легенева хвороба (СОРD), псоріаз, та запальна хвороба кишечнику, сполуки винаходу та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути комбінованими із наступними агентами: нестероїдні протизапальні агенти (NSАІD), у тому числі неселективні інгібітори цикло-оксигеназ СОХ-1 / СОХ-2, застосовувані місцево або системно (як-то піроксикам, диклофенак, пропіонові кислоти, як-то напроксен, флурбіпрофен, фенопрофен, кетопрофен та ібупрофен, фенамати, як-то мефенамінова кислота, індометацин, суліндак, азапропазон, піразолони, як-то фенілбутазон, саліцилати, як-то аспірин); селективні інгібітори СОХ-2 (як-то мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, лумарококсиб, парекоксиб та еторикоксиб); цикло-оксигенази, що інгібує донори нітроген оксиду (СІNОD); глюкокортикостероїди (застосовувані місцево, перорально, внутрішньом'язово, внутрішньовенно, або внутрішньосуглобово); метотрексат; лефлуномід; гідроксихлорохін; dпеніциламін; ауранофін або інші парентеральні або пероральні препарати золота; анальгетики; 14 UA 105920 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 діацереїн; внутрішньосуглобові ліки, як-то похідні гіалуронової кислоти; та харчові добавки, якто глюкозамін. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі разом з цитокіном або агоністом або антагоністом функції цитокіну, (у тому числі агентами, що діють на шляхи передачі сигналу цитокінів, як-то модулятори системи SОСS), у тому числі альфа-, бета-, та гамма-інтерферони; інсуліно-подібний фактор росту типу І (ІGF-1); інтерлейкіни (ІL), у тому числі ІL1 – 17, та антагоністи або інгібітори інтерлейкіну, як-то анакінра; інгібітори фактору некрозу пухлин альфа (ТNF-α), як-то анті-ТNF моноклональні антитіла (наприклад, інфліксимаб; адалімумаб, та СDР-870) та антагоністи рецептору ТNF, у тому числі молекули імуноглобуліну (як-то етанерцепт) та агенти низької молекулярної маси, якто пентоксифілін. На додаток винахід стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі з моноклональним антитілом, що націлює В-Лімфоцити (як-то СD20 (ритуксимаб), МRА-аІLl6R та Т-Лімфоцити, СТLА4-Іg, НuМах Іl-15). Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі з модулятором функції рецептору хемокіну, як-то антагоніст ССR1, ССR2, ССR2А, ССR2В, ССR3, ССR4, ССR5, ССR6, ССR7, ССR8, ССR9, ССR10 та ССR11 (для родини С-С); СХСR1, СХСR2, СХСR3, СХСR4 та СХСR5 (для родини С-Х-С) та СХ3СR1 для родини СХ3-С. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі з інгібітором матриксної металопротеази (ММР), як-то стромелізини, колагенази, та желатинази, а також агреканаза; особливо колагеназа-1 (ММР-1), колагеназа-2 (ММР-8), колагеназа-3 (ММР-13), стромелізин-1 (ММР-3), стромелізин-2 (ММР-10), та стромелізин-3 (ММР-11) та ММР-9 та ММР-12, у тому числі агенти, як-то доксициклін. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та інгібітору біосинтезу лейкотриєну, інгібітору 5-ліпоксигенази (5-LО) або антагоністу активувального білку 5-ліпоксигенази (FLАР), як-то; зилейтон; АВТ-761; фенлейтон; тепоксалін; Аbbоtt-79175; Аbbоtt-85761; N-(5-заміщений)-тіофен-2-алкілсульфонамід; 2,6-ді-третбутилфенолгідразони; метокситетрагідропірани, як-то Zеnеса ZD-2138; сполука SВ-210661; піридиніл-заміщена 2-ціанонафталенова сполука, як-то L-739,010; 2-ціанохінолінова сполука, якто L-746,530; або індольна або хінолінова сполука, як-то МК-591, МК-886, та ВАY х 1005. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та антагоністу рецептору лейкотриєнів (LТ) В4, LТС4, LТD4, та LТЕ4, що вибрано з групи: фенотіазин-3-1s, як-то L-651,392; амідино-сполуки, як-то СGS-25019с; бензоксаламіни, як-то онтазоласт; бензенкарбоксимідаміди, як-то ВІІL 284/260; та сполуки, як-то зафірлукаст, аблукаст, монтелукаст, пранлукаст, верлукаст (МК-679), RG-12525, Rо-245913, іралукаст (СGР 45715А), та ВАY х 7195. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та інгібітору фосфодіестерази (РDЕ), як-то метилксантанін, у тому числі теофілін та амінофілін; селективний інгібітор ізоферменту РDЕ, у тому числі інгібітор РDЕ4 інгібітор ізоформи РDЕ4D, або інгібітор РDЕ5. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та антагоністу рецептору гістаміну типу 1, як-то цетризин, лоратадин, деслоратадин, фексофенадин, акривастин, терфенадин, астемізол, азеластин, левокабастин, хлорфенірамін, прометазин, циклізин, або мізоластин; застосовувані перорально, місцево або парентерально. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та інгібітору протонних насосів (як-то омепразол) або шлункозахисний антагоніст рецептору гістаміну типу 2. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та антагоністу рецептору гістаміну типу 4. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та вазоконстрикторного симпатоміметику агоністу альфа-1/альфа-2 адренорецептору, як-то пропілгекседрин, фенілефрин, фенілпропаноламін, ефедрин, псевдоефедрин, нафазолін гідрохлорид, оксиметазолін гідрохлорид, тетрагідрозолін гідрохлорид, ксилометазолін гідрохлорид, трамазолін гідрохлорид або етилнорепінефрин гідрохлорид. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та антихолінергічних агентів, у тому числі антагоністу мускаринового рецептору 15 UA 105920 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (М1, М2, та М3), як-то атропін, гіосцин, глікопіролат, іпратропіум бромід, тіотропіум бромід, окситропіум бромід, пірензепін або телензепін. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та бета-агоністу адренорецептору (у тому числі бета-рецептору підтипів 1-4), як-то ізопреналін, салбутамол, формотерол, салметерол, тербуталін, орципреналін, бітолтерол мезилат, або пірбутерол, або їх хіральний енантіомер. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та хромону, як-то натрію хромоглікат або натрію недохроміл. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі з агентом, що модулює рецептор ядерного гормону, як-то РРАR. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі разом із імуноглобуліном (Іg) або Іg або антагоністом або антитілом функції модулювання Іg, як-то анті-ІgЕ (наприклад, омалізумаб). Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та ще одного системного або місцево-застосовуваного протизапального агенту, як-то талідомід або його похідне, ретиноїд, дитранол або кальципотріол. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та комбінації аміносаліцилатів та сульфапіридину, як-то сульфасалазин, месалазин, балсалазид, та олсалазин; та імуномодуляторних агентів, як-то тіопурини. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі разом із антибактеріальним агентом, як-то похідне пеніциліну, тетрациклін, макролід, бета-лактам, флуорохінолон, метронідазол, інгаляційний аміноглікозид; антивірусний агент, у тому числі ацикловір, фамцикловір, валацикловір, ганцикловір, цидофовір, амантадин, римантадин, рибавірин, занамавір та озелтамавір; інгібітор протеази, як-то індинавір, нелфінавір, ритонавір, та захінавір; інгібітор зворотної нуклеозид-транскриптази, як-то диданозин, ламівудин, ставудин, залцитабін або зидовудин; або інгібітор ненуклеозидої зворотної транскриптази, як-то невірапін або ефавіренз. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та серцево-судинного агенту, як-то блокатор каналів кальцію, блокатор бетаадренорецептору, інгібітор ферменту перетворення ангіотензину (АСЕ), антагоніст рецептору ангіотензину-2; ліпід-знижувальний агент, як-то статин або фібрат; модулятор морфології клітин кров, як-то пентоксифілін; тромболітик, або антикоагулянт, як-то інгібітор агрегації тромбоцитів. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та ЦНС-агенту, як-то антидепресант (як-то сертралін), анті-Паркінсонові ліки (як-то депреніл, L-допа, ропінірол, праміпексол, інгібітор МАОВ, як-то селегін та разагілін, інгібітор соmР, як-то тасмар, інгібітор А-2, інгібітор перепоглинання допаміну, антагоніст NМDА, агоніст нікотину, агоніст допаміну або інгібітор нейронної синтази нітроген оксиду), або ліки проти-Альцгеймера, як-то донепезил, ривастигмін, такрин, інгібітор СОХ-2, пропентофілін або метрифонат. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та агенту для лікування гострого або хронічного болю, як-то центрально або периферійно діючі аналгетики (наприклад, опіоїд або його похідне), карбамазепін, фенітоїн, натрію валпроат, амітриптилін або інший анті-депресант агент-s, парацетамол, або нестероїдний протизапальний агент. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі разом із парентерально або місцево-застосовуваним (у тому числі інгаляційним) локальним анестезувальним агентом, як-то лігнокаїн або його похідне. Сполуку винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль можна також застосовувати у комбінації з анті-остеопорозним агентом, у тому числі гормональним агентом, як-то ралоксифен, або біфосфонат, як-то алендронат. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі разом з а: (і) інгібітор триптази; (іі) антагоніст фактору активування тромбоцитів (РАF); (ііі) інгібітор ферменту перетворення інтерлейкіну (ІСЕ); (іv) інгібітор ІМРDН; (v) інгібітори адгезії молекул, у тому числі антагоніст VLА-4; (vі) катепсин; (vіі) інгібітор кінази, як-то інгібітор тирозин-кінази (як-то Вtk, Іtk, Jаk3 або МАР, наприклад, гефітиніб або іматиніб мезилат), серин / треонін-кінази (як-то інгібітор МАР-кінази, як-то р38, JNК, кінази білку А, В або С, або ІКК), або кінази, залученої у клітинний цикл регулювання (як-то сулін-залежна кіназа); (vііі) інгібітор глюкоза-6-фосфат-дегідрогенази; (іх) антагоніст кінін-В.sub1. - або В.sub2. -рецептору; (х) агент від подагри, наприклад, колхіцин; (хі) інгібітор ксантин-оксидази, наприклад, алопуринол; (хіі) урикозуричний агент, наприклад, пробенецид, сульфінпіразон або бензбромарон; (хііі) 16 UA 105920 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 стимулятор гормону росту; (хіv) фактор трансформування росту (ТGFβ); (хv) похідний від тромбоцитів фактор росту (РDGF); (хvі) фактор росту фібробластів, наприклад, основний фактор росту фібробластів (bFGF); (хvіі) фактор стимулювання колоній гранулоцитів-макрофагів (GМ-СSF); (хvііі) капсаїциновий крем; (хіх) антагоніст рецептору тахікініну NК.sub1. або NК.sub3., як-то NКР-608С, SВ-233412 (талнетант) або D-4418; (хх) інгібітор еластази, як-то UТ-77 або ZD0892; (ххі) інгібітор ферменту перетворення ТNF-альфа (ТАСЕ); (ххіі) інгібітор індукованої нітроген-оксид-синтази (іNОS); (ххііі) гомологічні рецептору хемоатрактанту молекули, експресовані на клітинах ТН2, (як-то антагоніст СRТН2); (ххіv) інгібітор Р38; (ххv) агент модулювання функції Тоll-подібних рецепторів (ТLR), (ххvі) агент модулювання активності пуринергічних рецепторів, як-то Р2 × 7; (ххvіі) інгібітор оf фактору активування транскрипції, якто NFkВ, АРІ, або SТАТS; або (ххvііі) агоніст рецептору глюкокортикоїду. У наступному аспекті заявлений винахід стосується (фіксована доза) комбінації (наприклад, для лікування СОРD, астми або алергічного риніту) сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі, яку визначено вище, і одного або більше агентів, що незалежно вибрано з групи: селективний агоніст β2 адренорецептору (як-то метапротеренол, ізопротеренол, ізопреналін, албутерол, салбутамол, формотерол, салметерол, тербуталін, орципреналін, бітолтерол мезилат, пірбутерол або індакатерол); інгібітор фосфодіестераз (як-то інгібітор РDЕ4); інгібітор протеаз (як-то інгібітор нейтрофіл-еластази або матриксної металопротеази ММР12); антихолінергічний агент; модулятор функції рецептору хемокіну (як-то антагоніст рецептору ССR1); та інгібітор функції кінази (як-то кінази р38 або ІКК); та необов'язково один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів. Винахід також стосується фармацевтичного продукту, який містить препарат першого активного інгредієнту, котрим є сполука винаходу або її фармацевтично прийнятна сіль, яку визначено вище, та препарат другого активного інгредієнту, котрим є: селективний β2 агоністу адренорецептору; інгібітор фосфодіестерази; інгібітор протеази; антихолінергічний агент; модулятор функції рецептору хемокіну; або інгібітор функції кінази; де препарати призначені для одночасного, послідовного або окремого застосування до пацієнта при необхідності цього. У ще одному аспекті винахід стосується комплекту, який містить препарат першого активного інгредієнту, котрим є сполука винаходу або її фармацевтично прийнятна сіль, як визначено вище, та препарат другого активного інгредієнту, котрим є: селективний агоніст β2 адренорецептору; інгібітор фосфодіестерази; інгібітор протеази; антихолінергічний агент; модулятор функції рецептору хемокіну; або інгібітор функції кінази; та інструкції для одночасного, послідовного або окремого застосування препаратів до пацієнта при необхідності цього. Сполуку винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль можна також застосовувати у комбінації із існуючим терапевтичним агентом для лікування раку, наприклад, придатні агенти охоплюють: (і) антипроліферативні/антинеопластичні ліки або їх комбінацію, які застосовувані у медичній онкології, як-то алкілувальний агент (наприклад, цис-платин, карбоплатин, циклофосфамід, азотистий іприт, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан або нітрозосечовина); антиметаболіт (наприклад, антифолат, як-то флуоропіримідин типу 5-флуороурацил або тегафур, ралтитрексед, метотрексат, цитозин арабінозид, гідроксисечовина, гнмцитабін або паклітаксел); протипухлинний антибіотик (наприклад, антрациклін, як-то адріаміцин, блеоміцин, доксорубіцин, дауноміцин, епірубіцин, ідарубіцин, мітоміцин-С, дактиноміцин або мітраміцин); антимітотичний агент (наприклад, алкалоїд вінка, як-то вінкристин, вінбластин, віндезин або вінорелбін, або таксоїд, як-то таксол або таксотер); або інгібітор топоізомерази (наприклад, епіподофілотоксин, як-то етопозид, теніпозид, амсакрин, топотекан або камптотецин); 17 UA 105920 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (іі) цитостатичний агент, як-то антіестроген (наприклад, тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, дролоксифен або йодоксифен), понижувальний регулятор рецептору естрогену (наприклад, фулвестрант), антіандроген (наприклад, бікалутамід, флутамід, нілутамід або ципротерон ацетат), антагоніст LНRН або агоніст LНRН (наприклад, госерелін, лейпрорелін або бусерелін), прогестоген (наприклад, мегестрол ацетат), інгібітор ароматази (наприклад, як анастрозол, летрозол, воразол або екземестан) або інгібітор 5 -редуктази, як-то фінастерид; (ііі) агент, що інгібує інвазію ракових клітин (наприклад, інгібітор металопротеїнази типу маримістату або інгібітор функції рецептору активатору плазміногену урокінази); (іv) інгібітор функції фактору росту, наприклад: фактору росту антитіл (наприклад, антитіл анті-еrbb2 трастузумаб, або антитіл анті-еrbb1 цетуксимаб [С225]), інгібітор фарнезмлтрансферази, інгібітор тирозин-кінази або інгібітор серин/треонін-кінази, інгібітор родини епідермального фактору росту (наприклад, інгібітор родини ЕGFR тирозин-кінази, як-то N-(3хлоро-4-флуорофеніл)-7-метокси-6-(3-морфолінопропокси)-хіназолін-4-амін (гефітиніб, АZD1839), N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)хіназолін-4-амін (ерлотиніб, ОSІ-774) або 6акриламідо-N-(3-хлоро-4-флуорофеніл)-7-(3-морфолінопропокси)-хіназолін-4-амін (СІ 1033)), інгібітор родини похідних від тромбоцитів факторів росту, або інгібітор родини факторів росту гепатоцитів; (v) антіангіогенний агент, як-то агент, що інгібує дію судинного ендотеліального фактору росту (наприклад, антитіла проти фактору росту судинних ендотеліальних клітин бевацизумаб, сполуки розкритої у WО 97/22596, WО 97/30035, WО 97/32856 або WО 98/13354), або сполуки, що діє ще одним механізмом (наприклад, ліномід, інгібітор функції інтегрину αvβ3 або ангіостатин); (vі) судино-пошкоджувальний агент, як-то кобретастатин А4, або сполука розкрита у WО 99/02166, WО 00/40529, WО 00/41669, WО 01/92224, WО 02/04434 або WО 02/08213; (vіі) агент для антисенсової терапії, наприклад, агент спрямований на одну з вищенаведених цілей, як-то ІSІS 2503, анті-rаs антисенс; (vііі) агент для генної терапії, наприклад, для заміщення аберантних генів, як-то аберантний р53 або аберантний ВRСА1 або ВRСА2, GDЕРТ (ген-спрямована терапія ферментними проліками), застосовуючи цитозин-деаміназу, тимідин-кіназу або бактеріальний фермент нітроредуктазу, та для збільшення толерантності пацієнта до хіміотерапії або радіотерапії, як-то генної терапії резистентності до багатьох ліків; або (іх) агент для імунотерапії, наприклад, ех-vіvо та іn-vіvо збільшення імуногенності клітин пухлини пацієнта, як-то трансфектування цитокінами, як-то інтерлейкін 2, інтерлейкін 4 або фактор стимулювання колоній гранулоцит-макрофагів, для зменшення анергії Т-клітин, , застосовуючи трансфектовані імунні клітини, як-то цитокін-трансфектовані дендритні клітини, застосовуючи цитокін-трансфектовані лінії клітин пухлин та застосовуючи анті-ідіотипові антитіла. Заявлений винахід далі пояснено посиланнями на наступні ілюстративні приклади, де застосовують наступні скорочення: ЕtОАс етилацетат СН2Сl2 дихлорометан (ДХМ) ДМФ N, N-диметилформамід DІЕА діізопропілетиламін DМЕ диметил-етер ДХМ дихлорометан ДМСО диметилсульфоксид ЕtОН етанол ТГФ тетрагідрофуран ТФОК трифлуорооцтов кислот Еt3N триетиламін МеОН метанол МеСN / ацетонітрил СН3СN ЕДТА етилендіамінтетраоцтова кислота NМР N-метилпіролідин МС мас-спектрометрія ХІАТ спосіб хімічної іонізації при атмосферному тиску ІЕР спосіб іонізації електророзпиленням ЯМР ядерний магнітний резонанс SСХ твердо-фазне екстрагування сорбентом сульфонової кислоти ВЕРХ високопродуктивна рідинна хроматографія 18 UA 105920 C2 5 10 15 20 РХ-МС рідинна хроматографія з мас-спектрометричним визначенням Загальні Способи ЯМР спектри реєстрували на приладі Vаrіаn Меrсurу-VХ 300 МГц або приладі Vаrіаn Іnоvа –1 –1 400 МГц. Центральні піки хлороформу-d (Н 7,26 млн ), ацетону-d6 (Н 2.05 млн ), ацетонітрилу–1 –1 d3 (δН 1,94 млн ) або ДМСО-d6 (Н 2,50 млн ) застосовували, як внутрішні стандарти. Наступний спосіб застосовували для РХ-МС-аналізу: Прилад Аgіlеnt 1100; Колонка Wаtеrs Sуmmеtrу 2,1 × 30 мм; ХІАТ; Швидкість потоку 0,7 мл/хвил; Довжина хвилі 254 нм; Розчинник А: вода + 0,1 % ТФОК; Розчинник В: ацетонітрил + 0,1 % ТФОК; Градієнт 15-95 %/В 2,7 хвил, 95 % В 0,3 хвил. Колонкову хроматографію проводили, застосовуючи силікагель (0.040-0.063 мм, Меrсk). Для препаративної ВЕРХ застосовували для визначення колонку Кrоmаsіl  КR-100-5-С18 (250 × 20 мм, Аkzо Nоbеl) та суміші ацетонітрилу/води (0,1 % ТФОК) при швидкості потоку 10 ® ™ мл/хвил або колонку ХТеrrа Отр МС С18 ОВD , 5 мкм, 19 × 50 мм (ацетонітрил/вода/0,1 % NН3) при швидкості потоку 20 мл/хвил. УФ=254 нм або 220 нм. Якщо не вказане інше, вихідні матеріали були комерційними. Усі розчинники та комерційні реагенти були лабораторного ґатунку та їх застосовували, як отримали. Інтермедіат 1 (8S, 9R, 10S, 11S, 13S, 14S, 16R, 17R)-9-Флуоро-11,17-дигідрокси-17-(2-гідроксіацетил)10,13,16-триметил-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагідро-1Н-циклопента[а]фенантрен3(2Н)-он OH O O OH CH 3 H F H O 25 30 35 У круглодонній колбі на 1000 мл суспендували дексаметазон (10 г, 25,48 ммол) у ЕtОАс (400 мл) та етанолі (100 мл) та додавали трис(трифенілфосфін)родію(І)хлорид (каталізатор Уілкінсона, 2,5 г, 2,70 ммол) з магнітною мішалкою. Суміш інтенсивно перемішували в атмосфері водню (1 атм) при кімнатній температурі протягом 1 доби та ще додавали 1.0 г каталізатору. Реакційній суміші дозволяли розвиватися ще добу та утворену суміш концентрували у вакуумі, отримуючи твердий матеріал, що суспендували у ДХМ (100 мл) та суспензію фільтрували. Отриманий твердий матеріал промивали 3 частинами ДХМ (50 мл) та сушили на повітрі, отримуючи 9,6 г цільової сполуки як білуватий твердий матеріал. ХІАТ-МС + m/z: 395 [МН ]. Інтермедіат 2 (8S, 9R, 10S, 11S, 13S, 14S, 16R, 17R)-9-Флуоро-11,17-дигідрокси-10,13,16-триметил-3-оксо2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагідро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-карбонова кислота O HO OH CH 3 H F OH H O 40 45 У круглодонній колбі на 500 мл розчиняли інтермедіат 1 (9,5 г, 24.08 ммол) у ТГФ (200 мл) та додавали розчин ортоперйодної кислоти (10,98 г, 48,17 ммол) у 80 мл води при кімнатній температурі. Отриману суміш перемішували протягом 2 год. при тій же температурі, органічний розчинник видаляли у вакуумі, та утворену вологу кашку розбавляли водою (100 мл). Отриманий твердий матеріал фільтрували, промивали водою на фільтрі та сушили на повітрі, + отримуючи 9.0 г бажаного продукту як білуватий твердий матеріал. ХІАТ-МС m/z: 381 [МН ]. Інтермедіат 3 19 UA 105920 C2 (8S, 9R, 10S, 11S, 13S, 14S, 16R, 17R, Z)-9-Флуоро-11,17-дигідрокси-2-(гідроксиметилен)10,13,16-триметил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагідро-1Нциклопента[а]фенантрен-17-карбонова кислота O HO OH CH 3 H HO 15 20 H O 5 10 F OH У круглодонній колбі на 1000 мл з магнітною мішалкою та зворотним холодильником додавали натрію гідрид (60 % у мінеральній оливі, 10,32 г, 236,56 ммол) та сухому ТГФ (150 мл), отримуючи білу суспензію, що перемішували в атмосфері аргону при кімнатній температурі. Інтермедіат 2 (9 г, 23,66 ммол) додавали, а потім етил форміат (96 мл, 1182,81 ммол) та утворену суміш перемішували при тій же температурі приблизно 2 год. Реакційну суміш гасили обережним додаванням 2М NаОН (50 мл) і утворену суміш перемішували протягом 5 хвил та далі переносили у ділильну лійку, де фази відокремлювали. Водну фазу збирали, та органічну фазу екстрагували ще 40 мл 2М NаОН. Комбіновані водні фази розбавляли водою (50 мл), промивали Еt2О (50 мл) та підкислювали 4М НСl (90 мл). Продукт екстрагували ЕtОАс (2 × 150 мл), та комбіновані органічні фази промивали розсолом (100 мл) та сушили безводним натрію сульфатом. Фільтрування та випарювання органічного розчину у вакуумі дало 7,2 г бажаного продукту як оранжеву пінку, що застосовували на наступному етапі без будь-якого наступного + очищення. ХІАТ-МС m/z: 409 [МН ]. Інтермедіат 4 (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-7-(6-флуоропіридин-3-іл)-1,11дигідрокси-2,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-карбонова кислота O HO OH CH 3 H N F OH H N N 25 30 35 F У круглодонній колбі на 500 мл розчиняли інтермедіат 3 (7,2 г, 17,63 ммол) в оцтовій кислоті (100 мл) та розчин дегазували азотом. 2-Флуоро-5-гідразинілпіридин (2,465 г, 19,39 ммол) додавали при кімнатній температурі та суміш перемішували з магнітною мішалкою протягом 30 хвил. Розчин сушили сублімацією протягом ночі, отримуючи 8,7 г бажаного продукту як + оранжевий твердий матеріал. ХІАТ-МС m/z: 500 [МН ]. Інтермедіат 5 (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-7-(6-флуоропіридин-3-іл)-1,11дигідрокси-2,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-карботіоєва S-кислота 20 UA 105920 C2 O HO OH CH 3 H N F SH H N N F 5 10 15 У круглодонній колбі на 100 мл розчиняли інтермедіат 4 (8,7 г, 17,62 ммол) у ДМФ (20 мл) та ді(1Н-імідазол-1-іл)метанон (СDІ, 5,71 г, 35,23 ммол) додавали при кімнатній температурі. Після припинення виділення газу суміш перемішували у герметичній колбі протягом ночі. Гідроген сульфід (Н2S) далі продували через розчин протягом 10 хвил та утворений розчин перемішували ще 10 хвил. Розчин додавали до 200 мл 1М НСl у ділильну лійку та суміш екстрагували ЕtОАс (2 × 150 мл). Комбіновані органічні фази промивали 0,5М НСl (3 × 100 мл) та розсолом (40 мл), далі сушили безводним натрію сульфатом, фільтрували та органічний розчинник випарювали у вакуумі, отримуючи 9.0 г бажаного продукту як оранжеву пінку, що застосовували на наступному етапі без будь-якого наступного очищення. ХІАТ-МС m/z: 516 + [МН ]. Інтермедіат 6 (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-7-(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси2,10а, 12а-триметил-1-(пропаноїлокси)-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-карботіоєва S-кислота O HO H N F SH O O CH 3 H N N F 20 25 30 У круглодонній колбі на 50 мл розчиняли інтермедіат 5 (0,1 г, 0,19 ммол) та триетиламін (0.067 мл, 0,48 ммол) у ДХМ (10 мл) та додавали пропіонілхлорид (0.038 г, 0,41 ммол) при кімнатній температурі. Перемішування продовжували протягом 10 хвил. N1-етил-N2,N2диметилетан-1,2-діамін (0.091 мл, 0,58 ммол) додавали та суміш перемішували ще 10 хвил при тій же температурі. Реакційну суміш розбавляли ДХМ до загального об'єму 25 мл та отриману суміш промивали 1М НСl (2 × 20 мл) та розсолом (10 мл). Органічну фазу сушили безводним натрію сульфатом, сушильний агент відфільтровували та органічний розчинник випарювали у вакуумі, отримуючи 99 мг бажаної сполуки як жовтий напівтвердий матеріал. ХІАТ-МС m/z: 572 + [МН ]. Інтермедіат 7 (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-7-(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси2,10а, 12а-триметил-1-[(1,3-оксазол-4-ілкарбоніл)окси]-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-карботіоєва S-кислота 21 UA 105920 C2 SH O N O O CH 3 O HO H N F H N N F 5 Сполуку отримували згідно з описом для інтермедіату 6, починаючи з інтермедіату 5. ХІАТ+ МС m/z: 611 [МН ]. Інтермедіат 8 (1R, 2R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-7-(4-флуорофеніл)-1,11-дигідрокси2,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-карботіоєва S-кислота O HO OH CH 3 H N F SH H N 10 F + 15 Сполуку отримували способом, як описано для інтермедіату 5. ХІАТ-МС m/z: 515 [МН ]. Інтермедіат 9 (6S, 8S, 9S, 10R, 11S, 13S, 14S, 17R)-11,17-Дигідрокси-17-(2-гідроксіацетил)-6,10,13триметил-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагідро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3(2Н)-он OH O HO OH H H H O CH 3 20 25 30 У круглодонній колбі на 250 мл суспендували (6S, 8S, 9S, 10R, 11S, 13S, 14S, 17R)-11,17дигідрокси-17-(2-гідроксіацетил)-6,10,13-триметил-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагідро3Н-циклопента[а]фенантрен-3-он (6α-Метилпреднізолон, 4,3 г, 11,48 ммол) у ЕtОАс (80 мл) та реакційну суміш розбавляли етанолом (20.0 мл). Трис(трифенілфосфін)родію(І)хлорид (каталізатор Уілкінсона, 1 г, 1.08 ммол) додавали з магнітною мішалкою та колбу інтенсивно перемішували в атмосфері водню (1 атм) при кімнатній температурі протягом 1 доби. Реакційну суміш фільтрували через скляний фільтр та фільтрат концентрували у вакуумі, отримуючи 4.07 г бажаної сполуки як світло-коричневий твердий матеріал, що застосовували на наступному + етапі без будь-якого наступного очищення. ХІАТ-МС m/z: 377 [МН ]. Інтермедіат 10 (6S, 8S, 9S, 10R, 11S, 13S, 14S, 17R)-11,17-Дигідрокси-6,10,13-триметил-3-оксо2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагідро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-карбонова кислота 22 UA 105920 C2 OH O HO OH H H H O CH 3 5 Сполуку отримували способом, описаним для інтермедіату 2, починаючи з інтермедіату 9. + ХІАТ-МС m/z: 363 [МН ]. Інтермедіат 11 (6S, 8S, 9S, 10R, 11S, 13S, 14S, 17R, Z)-11,17-Дигідрокси-2-(гідроксиметилен)-6,10,13триметил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагідро-1Н-циклопента[а]фенантрен17-карбонова кислота 10 O HO OH OH H O H H O CH 3 15 Сполуку отримували згідно з описом для інтермедіату 3, починаючи з інтермедіату 10. ХІАТ+ МС m/z: 391 [МН ]. Інтермедіат 12 (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-7-(6-Флуоропіридин-3-іл)-1,11-дигідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2f]індазол-1-карбонова кислота O HO OH OH H N H H N CH 3 N 20 25 F Сполуку отримували способом, описаним для інтермедіату 4, починаючи з інтермедіату 11. + ХІАТ-МС m/z: 482 [МН ]. Інтермедіат 13 (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-7-(6-Флуоропіридин-3-іл)-1,11-дигідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2f]індазол-1-карботіоєва S-кислота 23 UA 105920 C2 O SH HO OH H N H H N CH 3 N F 5 Сполуку отримували згідно з описом для інтермедіату 5, починаючи з інтермедіату 12. ХІАТ+ МС m/z: 498 [МН ]. Інтермедіат 14 (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-7-(6-Флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12атриметил-1-(пропаноїлокси)-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-карботіоєва S-кислота O HO SH O O H N H H N CH 3 N 10 15 F Сполуку отримували згідно з описом для інтермедіату 6, починаючи з інтермедіату 13. ХІАТ+ МС m/z: 554 [МН ]. Інтермедіат 15 (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-7-(6-Флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-1[(метоксіацетил)окси]-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-карботіоєва S-кислота O HO O H N H SH O O H N CH 3 N F 20 25 Сполуку отримували згідно з описом для інтермедіату 6, починаючи з інтермедіату 13. ХІАТ+ МС m/z: 570 [МН ]. Інтермедіат 16 (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-7-(6-Флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12атриметил-1-[(1,3-оксазол-4-ілкарбоніл)окси]-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-карботіоєва S-кислота 24 UA 105920 C2 SH O O O HO N H N H O H N CH 3 N F 5 Сполуку отримували згідно з описом для інтермедіату 6, починаючи з інтермедіату 13. ХІАТ+ МС m/z: 593 [МН ]. Інтермедіат 17 (1R, 3аS, 3bS, 5S, 10аR, 10bS, 11S, 12аS)-1-[(Циклопропілкарбоніл)окси]-7-(6флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-5,10а, 12а-триметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-карботіоєва S-кислота SH O O O HO H N H H N CH 3 N 10 15 F Сполуку отримували згідно з описом для інтермедіату 6, починаючи з інтермедіату 13. ХІАТ+ МС m/z: 566 [МН ]. Інтермедіат 18 (8S, 9R, 10S, 11S, 13S, 14S, 17R)-9-Флуоро-11,17-дигідрокси-10,13-диметил-3-оксо2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагідро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-карбонова кислота O O OH OH H F H O 20 25 30 35 У круглодонній колбі на 1000 мл суспендували 2-((8S, 9R, 10S, 11S, 13S, 14S, 17R)-9флуоро-11,17-дигідрокси-10,13-диметил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17тетрадекагідро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-іл)-2-оксоетилацетат (флудрокортизон-21ацетат, 22,8 г, 53,97 ммол) у МеОН (200 мл) та суспензію дегазували азотом. 2М натрію гідроксид (40,5 мл, 80,95 ммол) додавали до розчину та суміш перемішували протягом 10 хвил. До розчину додавали 4М НСl (20 мл, 80 ммол) та МеОН видаляли у вакуумі. Отриманий залишок розчиняли у ТГФ (200 мл), додавали розчин ортоперйодної кислоти (15,99 г, 70,16 ммол) у воді (40 мл) при кімнатній температурі та отриману суміш перемішували протягом 1 год. 100 мл води додавали та органічний розчинник видаляли у вакуумі. Ще 100 мл води додавали до водного залишку та отриманий твердий матеріал збирали фільтруванням, промивали водою (2 × 200 мл) та сушили на повітрі з наступним сушінням у вакуумі, отримуючи 20 г бажаної + сполуки як білуватий твердий матеріал. ХІАТ-МС m/z: 367 [МН ]. Інтермедіат 19 (8S, 9R, 10S, 11S, 13S, 14S, 17R, Z)-9-Флуоро-11,17-дигідрокси-2-(гідроксиметилен)-10,13диметил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагідро-1Н-циклопента[а]фенантрен 25 UA 105920 C2 17-карбонова кислота O HO OH OH H HO F H O 5 10 15 При перемішуванні до суспензії натрію гідриду (6,55 г, 272,91 ммол) (10,9 г, 60 % суспензія у мінеральній оливі) у ТГФ (130 мл) додавали інтермедіат 18 (10 г, 27,29 ммол) 2-3 частинами, а потім етил форміат (111 мл, 1364,54 ммол). Суміш перемішували при кімнатній температурі приблизно 2 год. в атмосфері аргону. Реакційну суміш гасили обережним додаванням 2М NаОН (50 мл) та фази відокремлювали. Органічну фазу екстрагували ще 2 × 20 мл 2М NаОН. Комбіновані водні розчини розбавляли водою (15 мл), промивали Еt 2О (40 мл) та підкислювали додаванням 4М НСl. Продукт екстрагували ЕtОАс (3 × 100 мл) та комбіновані органічні фази промивали розсолом (30 мл), сушили безводним натрію сульфатом, фільтрували та випарювали у вакуумі, отримуючи 8,6 г бажаного продукту як оранжевий напівтвердий матеріал, що застосовували безпосередньо на наступному етапі без будь-якого наступного очищення. + ХІАТ-МС m/z: 395 [МН ]. Інтермедіат 20 (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-7-(6-флуоропіридин-3-іл)-1,11-дигідрокси10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-карбонова кислота 20 O HO OH OH H N F H N N F 25 30 У круглодонній колбі на 500 мл розчиняли інтермедіат 19 (10 г, 25,35 ммол) в оцтовій кислоті (100 мл) та розчин дегазували азотом протягом 5 хвил. 2-Флуоро-5-гідразинілпіридин (3,22 г, 25,35 ммол) додавали при кімнатній температурі та отриману суміш перемішували протягом 15 хвил. Утворений розчин сушили сублімацією протягом ночі та утворений матеріал суспендували у ЕtОАс (40 мл) та перемішували при кімнатній температурі ще 10 хвил. Утворений твердий матеріал виділяли фільтруванням, промивали ЕtОАс (10 мл) та зрештою сушили на повітрі на скляному фільтрі, отримуючи 6,9 г бажаного продукту як твердий матеріал. ХІАТ-МС m/z: 486 + [МН ]. Інтермедіат 21 (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-7-(6-флуоропіридин-3-іл)-1,11-дигідрокси10а, 12а-диметил-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-карботіоєва S-кислота 35 26 UA 105920 C2 SH O HO OH H N F H N N F 5 Сполуку отримували згідно з описом для інтермедіату 5, починаючи з інтермедіату 20. ХІАТ+ МС m/z: 502 [МН ]. Інтермедіат 22 (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-7-(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1-{[(2R)-тетрагідрофуран-2-ілкарбоніл]окси}-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-карботіоєва S-кислота SH O O O O H O N F H N N 10 15 20 F Інтермедіат 21 (0,3 г, 0,6 ммол) розчиняли у ДХМ (10 мл) та додавали триетиламін (0,165 мл, 1,2 ммол) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 3 хвил. перед додаванням частинами (R)-тетрагідрофуран-2-карбонілхлориду (J. Сhеm. Sос, Реrkіn Тrаns. 1, 2002, 571-576) (0,15 г, 1,2 ммол) у ДХМ (1 мл) та суміш перемішували протягом 15 хвил. N1етил-N2,N2-диметилетан-1,2-діамін (0,305 мл, 2.04 ммол) додавали та суміш перемішували ще 20 хвил. Суміш розбавляли ДХМ (20 мл), промивали 2N НСl (2 рази 20 мл), розсолом та сушили безводним натрію сульфатом. Фільтрування та випарювання розчиннику під зменшеним тиском дало 0,4 г сирого продукту, що застосовували без будь-якого наступного очищення. ХІАТ-МС + m/z: 600 [МН ]. Інтермедіат 23 (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-7-(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1-[(тетрагідрофуран-3-ілкарбоніл)окси]-1,2,3,3а, 3b, 4,5, 7,10,10а, 10b, 11,12,12атетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-карботіоєва S-кислота 25 27 UA 105920 C2 SH O O O O H O N F H N N F 5 Сполуку отримували способом для інтермедіату 22, починаючи з інтермедіату 21. ХІАТ-МС + m/z: 600 [МН ]. Інтермедіат 24 (1R, 3аS, 3bS, 10аS, 10bR, 11S, 12аS)-10b-Флуоро-7-(6-флуоропіридин-3-іл)-11-гідрокси-10а, 12а-диметил-1-{[(2S)-тетрагідрофуран-2-ілкарбоніл]окси}-1,2,3,3а, 3b, 4,5,7,10,10а, 10b, 11,12,12а-тетрадекагідроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]індазол-1-карботіоєва S-кислота SH O O O H N O O F H N N 10 15 F Сполуку отримували способом для інтермедіату 22, починаючи з інтермедіату 21. ХІАТ-МС + m/z: 600 [МН ]. Інтермедіат 25 (8S, 9S, 10R, 11S, 13S, 14S, 17R)-11,17-Дигідрокси-10,13-диметил-3-оксо2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагідро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-карбонова кислота O OH OH HO H H H O 20 25 У круглодонній колбі на 1000 мл суспендували (8S, 9S, 10R, 11S, 13S, 14S, 17R)-11,17дигідрокси-17-(2-гідроксіацетил)-10,13-диметил-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагідро-1Нциклопента[а]фенантрен-3(2Н)-он (10,4 г, 28,69 ммол) у МеОН (200 мл) та розчин ортоперйодної кислоти (9,81 г, 43.04 ммол) у воді (200 мл) додавали, отримуючи безбарвний розчин. Суміш перемішували протягом 45 хвил після чого додавали ще 3 г ортоперйодної кислоти та перемішування продовжували ще годину. МеОН видаляли у вакуумі та залишкову водну суміш розбавляли 200 мл води. Утворений твердий матеріал виділяли фільтруванням та 28