Заміщені дигідропіразолони для лікування серцево-судинних і гематологічних захворювань

Реферат: Дана заявка стосується нових заміщених похідних дигідропіразолону O R2 R1 N N H R3 , (I) UA 98125 C2 (12) UA 98125 C2 способу їх одержання, а також їх застосування для одержання лікарських засобів для лікування та/або профілактики захворювань, зокрема серцево-судинних та гематологічних захворювань, захворювань нирок, а також для сприяння загоюванню ран. UA 98125 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Даний винахід стосується нових заміщених похідних дигідропіразолону, способу їх одержання, їх застосування для лікування та/або профілактики захворювань, а також їх застосування для одержання лікарських засобів для лікування та/або профілактики захворювань, зокрема серцево-судинних та гематологічних захворювань, захворювань нирок, а також для сприяння загоюванню ран. Недостатність у людському організмі або його частинах кисню, яка залежно від її тривалості та/або розміру порушує функціонування організму чи його частин або повністю зупиняє їх функціонування, називають гіпоксією. Гіпоксія може бути викликана зменшенням кількості доступного кисню у повітрі, що вдихається (наприклад, при перебуванні на великій висоті), порушеннями зовнішнього дихання (наприклад, в результаті порушення функції легенів або закупорення дихальних шляхів), зменшенням хвилинного об'єму серця (наприклад, при серцевій недостатності, сильне перенапруження правого шлуночка серця при емболії легеневої артерії), надто низькою транспортною ємністю кисню в крові (наприклад, в результаті недокрів'я (анемії) або інтоксикації (наприклад, монооксидом вуглецю), локально обмежена зменшенням кровопостачання в результаті закупорки судин (стани ішемії зазвичай, наприклад, серця, нижніх кінцівок або мозку, діабетична макро- та мікроангіопатія), або також підвищеною потребою тканин у кисні (наприклад, в результаті посилення роботи м'язів або локальних запалень) [Eder, Gedigk (видавн.), Allgemeine Pathologie und pathologische Anatomie, 33. Aufl., Springer Verlag, Berlin, 1990]. Людський організм здатний гостро та хронічно пристосовуватися до ситуації зменшення кровопостачання. Поряд із миттєвою реакцією, яка включає зокрема опосередковане вегетативно-нервовими механізмами контролю підвищення хвилинного об'єму серця та дихання, а також локальне збільшення кровоносних судин, гіпоксія спричиняє зміну транскрипції численних генів. При цьому функція генних продуктів служить для компенсації недостатності кисню. Таким чином посилено відбувається експресія великої кількості ферментів гліколізу та агентів переносу 1 гліколізу, так що збільшується анаеробне одержання АТФ, що дозволяє перенести недостатність кисню [Schmidt, Thews (видавн.), Physiologie des Menschen, 27. Aufl., Springer Verlag, Berlin, 1997; Löffler, Petrides (видавн.), Biochemie und Pathobiochemie, 7. Aufl., Springer Verlag, Berlin, 2003]. Крім того гіпоксія призводить до збільшення експресії фактору росту ендотелію судин, VEGF, що у гіпоксичних тканинах сприяє утворенню нових кровоносних судин (ангіогенезу). В результаті цього на довгий час покращується кровопостачання ішемічних судин. Зрозуміло, що у випадку різних захворювань, пов'язаних із порушенням кровообігу в серці, та захворюваннях, спричинених закупорюванням судин, такий протилежно направлений регуляторний механізм майже не спрацьовує [огляд див.; Simons und Ware, Therapeutic angiogenesis in cardiovascular disease, Nat. Rev. Drug. Discov. 2 (11), 863-71 (2003)]. Крім того при системній гіпоксії відбувається посилена експресія пептидного гормону еритропоетину, що утворюється переважно в інтерстиціальних фібробластах нирок. Це ініціює утворення червоних клітин крові у кісному мозку і таким чином збільшується транспортна ємність кисню крові. Цей ефект використовували та використовують спортсмени-розрядники при так званих висотних тренуваннях. Зменшення транспортної ємності кисню крові, наприклад, в результаті постгеморагічної анемії зазвичай спричиняє збільшення вироблення еритропоетину у нирках. При певних формах анемії цей регуляторний механізм може бути порушений або його задане значення є нижчим. Так, наприклад, у пацієнтів, які страждають на ниркову недостатність, еритропоетин виробляється паренхімі нирки у значно зменшених кількостях у перерахунку на транспортну ємність кисню крові, внаслідок чого спостерігається так звана ниркова анемія. Зокрема ниркову анемію, а також обумовлені раковими інфекціями та ВІЛ-інфекціями анемії зазвичай лікують парентеральним введенням рекомбінантного еритропоетину людини (рЕПО). На сьогодні для такого дорогого лікування не існує ніякої альтернативної терапії лікарським засобом для перорального введення [огляди наведені в: Eckardt, The potential of erythropoietin and related strategies to stimulate erythropoiesis, Curr. Opin. Investig. Drugs 2 (8), 1081-5 (2001); Berns, Should the target hemoglobin for patients with chronic kidney disease treated with erythropoietic replacement therapy be changed?, Semin. Dial. 18 (1), 22-9 (2005)]. Більш ранні дослідження підтверджують, що еритропоетин поряд зі збільшенням еритропоезу проявляє також незалежну від цього захисну (анти-апоптотичну) дію по відношенню до гіпоксичних тканин, зокрема серця та мозку. Крім того лікування еритропоетином відповідно до новітніх досліджень у пацієнтів, що страждають на серцеву недостатність, зменшує середній ступінь тяжкості захворювань [огляди наведені в: Caiola und Cheng, Use of erythropoietin in heart failure management, Ann. Pharmacother. 38 (12), 2145-9 (2004); Katz, 1 UA 98125 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Mechanisms and treatment of anemia in chronic heart failure, Congest. Heart. Fail. 10 (5), 243-7 (2004)]. Спільною рисою описаних вище індукованих гіпоксією генів є те, що збільшення їх експресії при гіпоксії викликане так званим індукованим при гіпоксії фактором транскрипції (HIF). Під HIF розуміють гетеродимерний фактор транскрипції, який складається із альфа-та бета-субодиниць. Описані три ізоформи HIF-альфа, серед яких HIF-1 альфа та HIF-2 альфа є дуже гомологічними та за своїм значенням відповідають індукованій гіпоксією генній експресії. В той час як у випадку бета-субодиниці (для якої описані 2 ізоформи), яку також називають ARNT (транслокатор арилгідрокарбонового ядерного рецептора), відбувається основна експресія, експресія альфасубодиниці залежить від вмісту кисню у клітині. При нормоксії відбувається протеолітичний розпад HIF-альфа-протеїну. При гіпоксії ця деградація стримується, так що HIF-альфа димеризується ARNT та може активувати його цільовий ген. HIF-димер зв'язується з так званими відповідальними за гіпоксію елементами (HRE) у регуляторних послідовностях своїх цільових генів. HRE визначаються консенсусною послідовністю. Функціональні HRE виявляються у регуляторних елементах численних індукованих гіпоксією генів [огляди див. в: Semenza, Hypoxia-inducible factor 1: oxygen homeostasis and disease pathophysiology, Trends Mol. Med. 7 (8), 345-50 (2001); Wenger und Gassmann, Oxygen(es) and the hypoxia-inducible factor-1, Biol. Chem. 378 (7), 609-16 (1997)]. Молекулярний механізм, що лежить в основі такої регуляції HIF-альфа, був роз'яснений в роботах кількох незалежних груп дослідників. Механізм розповсюджується на різні види: HIFальфа гідроксилюється підкласом кисень-залежних проліл-4-гідроксилаз, які називають PHD або EGLN, біля двох специфічних залишків пролілу (Р402 та Р564 HIF-1-альфа-підодиницями людини). У випадку НІР-проліл-4-гідроксилаз йдеться про залежні від заліза діоксигенази, що перетворюють 2-оксоглутарат [Epstein et al., С. elegans EGL-9 and mammalian homologs define a family of dioxygenases that regulate HIF by prolyl hydroxylation, Cell 107 (1), 43-54 (2001); Bruick und McKnight, A conserved family of prolyl-4-hydroxylases that modify HIF, Science 294 (5545), 1337-40 (2001); Ivan et al., Biochemical purification and pharmacological inhibition of a mammalian prolyl hydroxylase acting on hypoxia-inducible factor, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (21), 13459-64 (2002)]. Ферменти вперше у 2001 році були названі полілгідроксилазами [Aravind та КоШonіn, The DNA-repair protein AlkB, EGL-9, and leprecan define new families of 2-oxoglutarate- and irondependent dioxygenases, Genome Biol. 2 (3), research0007.1-0007.8, Epub 2001 Feb 19]. З пропілгідроксильваною HIF-альфа-підодиницею зв'язується pVHL протеїну супресора пухлин, який разом із елонгіном В та С утворює так званий VBC-комплекс, який адаптує HIFальфа-підодиницю до Е3 убіквітин-лігази. Оскільки проліл-4-гідроксилювання HIF-альфапідодиниці та її подальша деструкція відбувається залежно від внутрішньоклітинної концентрації кисню, то НІР-проліл-4-гідроксилази називають також клітинним сенсором кисню. Були виявлені три ізомерні форми цих ферментів: EGLN1/PHD2, EGLN2/PHD1 та EGLN3/PHD3. Два з цих ферментів (EGLN2/PHD1 та EGLN3/PHD3) при гіпоксії самі підлягають транскрипційній індукції та відповідають за зниження HIF-альфа-сигналу, що спостерігається при хронічній гіпоксії [огляд див. в: Schofield та Ratcliffe, Oxygen sensing by HIF hydroxylases, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 5 (5), 343-54 (2004)]. Селективне фармакологічне інгібування НІР-проліл-4-гідроксилаз викликає збільшення генної експресії HIF-залежних цільових ген і таким чином є корисним для лікування численних картин хвороби. Зокрема при захворюваннях серцево-судинної системи індукція нових кровоносних судин, а також зміна процесу обміну речовин ішемічних органів від аеробного до анаеробного АТР-одержання полегшує перебіг захворювання. Покращення васкуляризації хронічних ран сприяє процесу їх загоєння, зокрема у випадку трофічних порушень (Ulcera cruris), які складно лікувати, та інших хронічних шкірних ран. Індукція аутологічного еритропоетину при певних формах захворювань, зокрема у пацієнтів, що страждають на ниркову анемію, також є бажаною терапевтичною ціллю. Описані до цього часу у науковій літературі інгібітори НІР-проліл-4-гідроксилази не задовольняють вимогам, що ставляться до лікарських засобів. При цьому йдеться або про конкурентні аналоги оксоглутарату (такі як, наприклад, N-оксалілгліцин), які характеризується дуже незначною силою дії і тому до моделях in vivo до цього часу не проявляли ніякої активності відносно індукції HIF-цільових генів. Або йдеться про комплексоутворювачі на основі заліза (хелатори), такі як десфероксамін, які проявляють активність неспецифічних інгібіторів залізовмісних діоксигеназ, хоча вони і спричиняють індукцію цільових генів, таких як, наприклад, еритропоетин in vivo, внаслідок комплексоутворення із доступного заліза явно протидіють еритропоезу. 2 UA 98125 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Задача даного винаходу полягала у одержанні нових сполук, які можуть бути використані для лікування захворювань, зокрема серцево-судинних та гематологічних захворювань. В рамках даного винаходу описані сполуки, які проявляють активність специфічних інгібіторів НІР-проліл-4-гідроксилази та завдяки такому специфічному механізму дії in vivo після парентерального або перорального введення сприяють індукції HIF-цільових генів, таких як, наприклад, еритропоетин, і таким чином викликають певні біологічні процеси, такі як, наприклад, еритропоез. 2-гетероарил-4-арил-1,2-дигідропіразолони, які проявляють бактерицидну та/або фунгіцидну дію, описані в ЕР 165 448 та ЕР 212 281. Застосування 2-гетероарил-4-арил-1,2дигідропіразолонів як інгібіторів ліпоксигенази для лікування захворювань дихальних шляхів, серцево-судинних захворювань та запальних захворювань описане в ЕР 183 159. 2,4-дифеніл1,2-дигідропіразолони, що проявляють гербіцидну активність, описані в DE 2 651 008. Одержання та фармакологічні властивості певних 2-піридил-1,2-дигідропіразолонів описані в Helv. Chim. Acta 49 (1), 272-280 (1966). У WO 96/12706, WO 00/51989 та WO 03/074550 заявлені сполуки, що мають часткову дигідропіразолонову структуру, використовувані для лікування різних захворювань, а в WO 2006/101903 описані гідрокси- або алкоксизаміщені біпіразоли для лікування нейронпсихіатричних захворювань. Крім того у WO 03/051833 та WO 2004/089303 описані гетероарил-заміщені похідні піразолу для лікування болю та різних захворювань центральної нервової системи. Між тим описані в WO 2006/114213 2,4-дипіридил-1,2дигідропіразолони використовують як інгібітори НІF-проліл-4-гідроксилази. Рентгенокристалічна структура сполуки 3-метил-1-(піридин-2-іл)-4-(1-піридин-2-іл-3-метил1Н-піразол-5-іл)-2Н-3-піразолін-5(1H)-он (інша назва: 5,5'-диметил-2,2'-дипіридин-2-іл-1',2'дигідро-2H,3'H-3,4'бііпіразол-3'-он) описана в Acta Crystallogr, Section Е: Structure Reports Online E57 (11), o1126-o1127 (2001) [Chem. Abstr. 2001:796190]. Синтез певних похідних 3',5-диметил2-феніл-1'-(1,3-тіазол-2-іл)-1'Н,2H-3,4'-біпіразол-5'-олу описаний в Indian J. гетероcyclic Chem. 3 (1), 5-8 (1993) [Chem. Abstr. 1994:323362]. Одержання та таутомери окремих похідних 4(піразол-5-іл)піразолін-5-ону описані в J. Heterocyclic Chem. 27 (4), 865-870 (1990) [Chem. Abstr. 1991:428557]. Терапевтичне застосування описаних у цих публікаціях сполук до цього часу не описане. В WO 2007/008541 наведена сполука 2-трет-бутил-1'-[4-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-2-іл]3',5-диметил-1'H,2Н-3,4'-біпіразол-5'-ол як тестовий приклад. Об'єктом даного винаходу є сполуки загальної формули (І) в якій 1 R означає гетероарильну групу формули в якій * означає місце приєднання до дигідропіразолонового кільця, 4 А при кожному окремому згадуванні означає C-R або N, причому максимум два члени кільця А одночасно означають N, та 5 Е означає О, S або N-R , 2 R означає гетероарильну групу формули 3 UA 98125 C2 5 10 15 20 25 в якій # означає місце приєднання до дигідропіразолонового кільця, 6 G при кожному окремому згадуванні означає C-R або N, причому максимум два члени кільця G одночасно означають N, 7 J означає О, S або N-R та 8 L при кожному окремому згадуванні означає C-R або N, причому максимум два члени кільця L одночасно означають N, де 4 6 8 R , R та R є однаковими або різними та у кожному окремому випадку незалежно один від одного означають водень або один із замісників, вибраних із ряду, що включає галоген, ціано, нітро, (С1-С6)-алкіл, (С3-С7)-циклоалкіл, 4-10-членний гетероциклоалкіл, феніл, 5- або 6-членний 9 10 11 12 13 14 15 16 гетероарил, -C(=O)-R , -C(=O)-OR , -C(=O)-NR R , -O-C(=O)-R , -O-C(=O)-NR R , -NR 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 C(=O)-R , -NR -C(=O)-OR , -NR -C(=O)-NR R , -NR -SO2-R , -SO2-R , -SO2-NR R , -OR , 29 30 31 -SR та -NR R , в яких (i) (С1-С6)-алкіл зі свого боку може бути 1-3 рази однаково або по-різному заміщений залишками, вибраними з ряду, що включає галоген, ціано, оксо, (С 3-С7)-циклоалкіл, 4-109 10 членний гетероциклоалкіл, феніл, 5- або 6-членний гетероарил, -C(=O)-R , -C(=O)-OR , -C(=O)11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 NR R , -O-C(=O)-R , -O-C(=O)-NR R , -NR -C(=O)-R , -NR -C(=O)-OR , -NR -C(=O)21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 NR R , -NR -SO2-R , -SO2-R , -SO2-NR R , -OR , -SR та -NR R , причому останні циклоалкільні, гетероциклоалкільні, фенільні та гетероарильні залишки зі свого боку можуть бути відповідно до 3 разів однаково або по-різному заміщені галогеном, ціано, (С1-С4)-алкілом, трифторметилом, гідрокси, (С1-С4)-алкокси, трифторметокси, оксо, аміно, моно-(С1-С4)-алкіламіно, ді-(С1-С4)-алкіламіно, гідроксикарбонілом та/або (С1-С4)алкоксикарбонілом, 4 UA 98125 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (ii) (С3-С7)-циклоалкіл, 4-10-членний гетероциклоалкіл, феніл та 5- або 6-членний гетероарил зі свого боку можуть бути відповідно 1-3 рази однаково або по-різному заміщені залишками, 9 10 вибраними з ряду, що включає (С1-С6)-алкіл, галоген, ціано, оксо, -C(=O)-R , -C(=O)-OR , 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 C(=O)-NR R , -O-C(=O)-R , -O-C(=O)-NR R , -NR -C(=O)-R , -NR -C(=O)-OR , -NR -C(=O)21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 NR R , -NR -SO2-R , -SO2-R , -SO2-NR R , -OR , -SR та -NR R , причому останні алкільні залишки зі свого боку можуть бути до 3 разів однаково або порізному заміщені галогеном, ціано, гідрокси, трифторметокси, (С1-С4)-алкокси, аміно, моно-(С1С4)-алкіламіно, ді-(С1-С4)-алкіламіно, гідроксикарбонілом, (С1-С4)-алкоксикарбонілом, (С3-С7)циклоалкілом, 4-7-членним гетероциклоалкілом, фенілом та/або 5- або 6-членним гетероарилом, 9 10 11 13 14 17 19 21 24 25 26 28 29 30 (iiі) R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R та R незалежно один від одного при кожному окремому згадуванні означають залишок, вибраний з ряду, що включає водень, (С1-С6)-алкіл, (С3-С7)-циклоалкіл, 4-10-членний гетероциклоалкіл, феніл та 5-або 6-членний гетероарил, причому (С3-С7)-циклоалкіл, 4-10-членний гетероциклоалкіл, феніл та 5- або 6-членний гетероарил зі свого боку можуть бути відповідно до 3 разів однаково або по-різному заміщені галогеном, ціано, (С1-С4)-алкілом, трифторметилом, гідрокси, (С1-С4)-алкокси, трифторметокси, оксо, аміно, моно-(С1-С4)-алкіламіно, ді-(С1-С4)-алкіламіно, гідроксикарбонілом та/або (С1-С4)алкоксикарбонілом та (С1-С6)-алкіл може бути 1-3 рази однаково або по-різному заміщений галогеном, ціано, гідрокси, трифторметокси, (С1-С4)-алкокси, аміно, моно-(С1-С4)-алкіламіно, ді-(С1-С4)-алкіламіно, гідроксикарбонілом, (С1-С4)-алкоксикарбонілом, (С3-С7)-циклоалкілом, 4-7-членним гетероциклоалкілом, фенілом та/або 5- або 6-членним гетероарилом, 12 15 16 18 20 22 23 27 31 (iv) R , R , R , R , R , R , R , R та R незалежно один від одного при кожному окремому згадуванні означають залишок, вибраний із ряду, що включає водень та (С 1-С6)-алкіл, причому (С1-С6)-алкіл може бути 1-3 рази однаково або по-різному заміщений галогеном, ціано, гідрокси, трифторметокси, (С1-С4)-алкокси, аміно, моно-(С1-С4)-алкіламіно, ді-(С1-С4)алкіламіно, гідроксикарбонілом та/або (С1-С4)-алкоксикарбонілом, та/або в яких 11 12 14 15 16 17 18 19 20 21 21 22 23 24 26 27 (v) R та R , R та R , R та R , R та R , R та R , R та R , R та R , R та R , а 30 31 також R та R відповідно попарно разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати 5- або 6-членне гетероциклоалкільне кільце, яке може бути 1-3 рази однаково або по-різному заміщене галогеном, ціано, (С1-С4)-алкілом, трифторметилом, гідрокси, (С1-С4)алкокси, трифторметокси, оксо, аміно, моно-(С1-С4)-алкіламіно, ді-(С1-С4)-алкіламіно, гідроксикарбонілом та/або (С1-С4)-алкоксикарбонілом, та 5 7 R та R є однаковими або різними та незалежно один від одного означають водень або один із замісників, вибраних із ряду, що включає (С1-С6)-алкіл, (С3-С7)-циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, феніл та 5- або 6-членний гетероарил, в яких (i) (С1-С6)-алкіл зі свого боку може бути 1-3 рази однаково або по-різному заміщений залишками, вибраними з ряду, що включає галоген, ціано, оксо, (С3-С7)-циклоалкіл, 4-7-членний 9 10 11 12 гетероциклоалкіл, феніл, 5- або 6-членний гетероарил, -C(=O)-R , -C(=O)-OR , -C(=O)-NR R , 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 O-C(=O)-R , -O-C(=O)-NR R , -NR -C(=O)-R , -NR -C(=O)-OR , -NR -C(=O)-NR R , -NR 24 25 26 27 28 29 30 31 SO2-R , -SO2-R , -SO2-NR R , -OR , -SR та -NR R , причому останні циклоалкільні, гетероциклоалкільні, фенільні та гетероарильні залишки зі свого боку можуть бути відповідно до 2 разів однаково або по-різному заміщені галогеном, ціано, (С1-С4)-алкілом, трифторметилом, гідрокси, (С1-С4)-алкокси, трифторметокси, оксо, аміно, моно-(С1-С4)-алкіламіно, ді-(С1-С4)-алкіламіно, гідроксикарбонілом та/або (С1-С4)алкоксикарбонілом, та (ii) (С3-С7)-циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, феніл та 5- або 6-членний гетероарил зі свого боку можуть бути відповідно 1-3 рази однаково або по-різному заміщені залишками, 9 10 вибраними з ряду, що включає (С1-С6)-алкіл, галоген, ціано, оксо, -C(=O)-R , -C(=O)-OR , 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 C(=O)-NR R , -O-C(=O)-R , -O-C(=O)-NR R , -NR -C(=O)-R , -NR -C(=O)-OR , -NR -C(=O)21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 NR R , -NR -SO2-R , -SO2-R , -SO2-NR R , -OR , -SR та -NR R , причому останній алкільний залишок може бути до 3 разів однаково або по-різному заміщений галогеном, ціано, гідрокси, трифторметокси, (С 1-С4)-алкокси, аміно, моно-(С1-С4)алкіламіно, ді-(С1-С4)-алкіламіно, гідроксикарбонілом, (С1-С4)-алкоксикарбонілом, (С3-С7)циклоалкілом, 4-7-членним гетероциклоалкілом, фенілом та/або 5-або 6-членним гетероарилом, де 5 UA 98125 C2 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10 11 13 14 17 19 21 24 25 26 28 29 30 (a) R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R та R незалежно один від одного при кожному окремому згадуванні означають залишок, вибраний із ряду, що включає водень, (С1-С6)-алкіл, (С3-С7)-циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, феніл та 5-або 6-членний гетероарил, причому (С3-С7)-циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, феніл та 5- або 6-членний гетероарил зі свого боку можуть бути відповідно до 3 разів однаково або по-різному заміщені галогеном, ціано, (С1-С4)-алкілом, трифторметилом, гідрокси, (С1-С4)-алкокси, трифторметокси, оксо, аміно, моно-(С1-С4)-алкіламіно, ді-(С1-С4)-алкіламіно, гідроксикарбонілом та/або (С1-С4)алкоксикарбонілом, та (С1-С4)-алкіл може бути 1-3 рази однаково або по-різному заміщений галогеном, ціано, гідрокси, трифторметокси, (С1-С4)-алкокси, аміно, моно-(С1-С4)-алкіламіно, ді-(С1-С4)-алкіламіно, гідроксикарбонілом, (С1-С4)-алкоксикарбонілом, (С3-С7)-циклоалкілом, 4-7-членним гетероциклоалкілом, фенілом та/або 5- або 6-членним гетероарилом, 12 15 16 18 20 22 23 27 31 (b) R , R , R , R , R , R , R , R та R незалежно один від одного при кожному окремому згадуванні означають залишок, вибраний з ряду, що включає водень та (С 1-С6)-алкіл, причому (С1-С6)алкіл може бути 1-3 рази однаково або по-різному заміщений галогеном, ціано, гідрокси, трифторметокси, (С1-С4)-алкокси, аміно, моно-(С1-С4)-алкіламіно, ді-(С1-С4)алкіламіно, гідроксикарбонілом та/або (С1-С4)-алкоксикарбонілом, та/або 11 12 14 16 16 17 18 19 20 21 21 22 23 24 26 27 (c) R та R , R та R , R та R , R та R , R та R , R та R , R та R , R та R , а 30 31 також R та R відповідно попарно разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати 5- або 6-членне гетероциклоалкільне кільце, яке може бути 1-3 рази однаково або по-різному заміщене галогеном, ціано, (С1-С4)-алкілом, трифторметилом, гідрокси, (С1-С4)алкокси, трифторметокси, оксо, аміно, моно-(С1-С4)-алкіламіно, ді-(С1-С4)-алкіламіно, гідроксикарбонілом та/або (С1-С4)-алкоксикарбонілом, та 3 R означає водень, (С1-С6)-алкіл або (С3-С7)-циклоалкіл, а також їх солі, сольвати та сольвати солей, за винятком сполук 3-метил-1-(піридин-2-іл)-4-(1-піридин-2-іл-3-метил-1H-піразол-5-іл)-2H-3-піразолін-5(1H)-он, 3',5-диметил-2-феніл-1'-(4-феніл-1,3-тіазол-2-іл)-1'Н,2H-3,4'-біпіразол-5'-ол, 3',5-диметил-2-феніл-1'-(4-тіофен-2-іл-1,3-тіазол-2-іл)-1'Н,2H-3,4'-біпіразол-5'-ол, 3',5-диметил-1'-(4-метил-1,3-тіазол-2-іл)-2-феніл-1'Н,2H-3,4'-біпіразол-5'-ол, 2-(4-хлорфеніл)-3',5-диметил-1'-(4-феніл-1,3-тіазол-2-іл)-1'Н,2Н-3,4'-біпіразол-5'-ол та 2-трет-бутил-1'-[4-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-2-іл]-3',5-диметил-1'H,2H-3,4'-біпіразол-5'-ол. Сполуками згідно з винаходом є сполуки формули (І) та їх солі, сольвати і сольвати солей, охоплені формулою (І) сполуки вказаних нижче формул та їх солі, сольвати і сольвати солей, а також охоплені формулою (І) наведені нижче як приклади виконання сполуки та їх солі, сольвати і сольвати солей, якщо під охопленими формулою (І) наведеними нижче сполуками вже не мають на увазі солі, сольвати та сольвати солей. Сполуки згідно з винаходом залежно від їх структури можуть існувати у стереоізомерних формах (енантіомери, діастереомери) Тому винахід стосується також енантіомерів або діастереомерів та їх відповідних сумішей. Із таких сумішей енантіомерів та/або діастереомерів стереоізомерні компоненти можуть бути виділені відомими способами. Якщо сполуки згідно з винаходом можуть існувати у таутомерних формах, то даний винахід включає також всі таутомерні форми. Як солі в рамках даного винаходу переважними є фізіологічно прийнятні солі сполук згідно з винаходом. Винахід включає також солі, які самі є непридатними для фармацевтичного застосування, однак можуть бути використані, наприклад, для виділення або очищення сполук згідно з винаходом. Фізіологічно прийнятними солями сполук згідно з винаходом є кислотно-адитивні солі мінеральних, карбонових та сульфонових кислот, наприклад, солі хлорводневої, бромводневої, сірчаної, фосфорної, метансульфонової, етансульфонової, толуолсульфонової, бензолсульфонової, нафталіндисульфонової, оцтової, трифтороцтової, пропіонової, молочної, винної, яблучної, лимонної, фумарової, малеїнової та бензойної кислоти. Фізіологічно прийнятними солями сполук згідно з винаходом є також солі звичайних основ, такі як, наприклад, переважно солі лужних металів (наприклад, натрію та калію), солі лужноземельних металів (наприклад, кальцію та магнію) та амонієві солі, похідні від аміаку або 6 UA 98125 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 органічних амінів, що містять від 1 до 16 атомів вуглецю, такі як, наприклад, та переважно етиламін, діетиламін, триетиламін, етилдіізопропіламін, моноетаноламін, діетаноламін, триетаноламін, дициклогексиламін, диметиламіноетанол, прокаїн, дибензиламін, Nметилморфолін, аргінин, лізин, етилендіамін та N-метилпіперидин. Сольватами в рамках даного винаходу є такі форми сполук згідно з винаходом, які у твердому або рідкому стані шляхом координації з молекулами розчинника утворюють комплекс. Гідрати - це спеціальна форма сольватів, в яких координація відбувається з водою. Як сольвати в рамках даного винаходу переважними є гідрати. Крім того даний винахід включає також проліки сполук згідно з винаходом. Поняття "проліки" означає сполуки, які самі можуть бути біологічно активними або неактивними, однак під час свого перебування в організмі перетворюються на сполуки згідно з винаходом (наприклад, метаболічно або гідролітично). В рамках даного винаходу замісники, якщо не зазначено нічого іншого, мають такі значення: (С1-С6)-алкіл та (С1-С4)-алкіл в рамках даного винаходу означають нерозгалужений або розгалужений алкільний залишок, що містить від 1 до 6 або відповідно від 1 до 4 атомів вуглецю. Перевагу надають нерозгалуженому або розгалуженому алкільному залишку, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Переважно як приклад слід назвати: метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-етилпропіл, н-пентил та н-гексил. (С1-С6)-алкокси та (С1-С4)-алкокси в рамках даного винаходу означають нерозгалужений або розгалужений алкоксизалишок, що містить від 1 до 6 або відповідно від 1 до 4 атомів вуглецю. Перевагу надають нерозгалуженому або розгалуженому алкоксизалишку, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Переважно як приклад слід назвати: метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси та н-гексокси. Моно-(С1-С6)-алкіламіно та моно-(С1-С4)-алкіламіно в рамках даного винаходу означають аміногрупу, що включає нерозгалужений або розгалужений алкільний замісник, який містить від 1 до 6 або відповідно від 1 до 4 атомів вуглецю. Перевагу надають нерозгалуженому або розгалуженому моноалкіламіно-залишку, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Переважно як приклад слід назвати: метиламіно, етиламіно, н-пропіламіно, ізопропіламіно, н-бутиламіно, третбутиламіно, н-пентиламіно та н-гексиламіно. Ді-(С1-С6)-алкіламіно та ді-(С1-С4)-алкіламіно в рамках даного винаходу означають аміногрупу, що включає два однакових або різних нерозгалужених або розгалужених алкільних замісники, які відповідно містять від 1 до 6 або відповідно від 1 до 4 атомів вуглецю. Перевагу надають нерозгалуженому або розгалуженому діалкіоаміно-залишку, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Переважно як приклад слід назвати: N,N-диметиламіно, N,N-діетиламіно, Nетил-N-метиламіно, N-метил-N-н-пропіламіно, N-ізопропіл-N-н-пропіламіно, N,Nдіізопропіламіно, N-н-бутил-N-метиламіно, N-трет-бутил-N-метиламіно, N-метил-N-нпентиламіно та N-н-гексил-N-метиламіно. (С1-С6)-алкоксикарбоніл та (С1-С4)-алкоксикарбоніл в рамках даного винаходу означає нерозгалужений або розгалужений алкоксизалишок, що містить від 1 до 6 або відповідно від 1 до 4 атомів вуглецю, приєднаний через карбонільну групу. Перевагу надають нерозгалуженому або розгалуженому алкоксикарбонільному залишку, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Переважно як приклад слід назвати: метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н-пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, н-бутоксикарбоніл та трет-бутоксикарбоніл. (С3-С7)-циклоалкіл та (С3-С6)-циклоалкіл в рамках даного винаходу означають моноциклічний насичений карбоцикл, що містить від 3 до 7 або відповідно від 3 до 6 атомів вуглецю. Переважно як приклад слід назвати: циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та циклогептил. 4-10-членний гетероциклоалкіл в рамках даного винаходу означає моно- або необов'язково біциклічний насичений гетероцикл або гетероцикл, що має подвійний зв'язок, який містить загалом від 4 до 10 кільцевих атомів, а також містить один або два кільцевих гетероатоми з ряду, що включає N, О та/або S та приєднаний через кільцевий атом вуглецю або необов'язково через атом азоту. Переважно як приклад слід назвати: азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, піролідиніл, піролініл, піразолідиніл, дигідропіразоліл, тетрагідрофураніл, тіоланіл, 1,3оксазолідиніл, 1,3-тіазолідиніл, піперидиніл, тетрагідропіридил, піперазиніл, тетрагідропіраніл, дигідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, 1,3-діоксаніл, 1,4-діоксаніл, морфолініл, тіоморфолініл, гексагідроазепініл, гексагідро-1,4-діазепініл, октагідроазоциніл, октагідропіроло[3,4-b]піроліл, октагідроізоіндоліл, октагідропіроло[3,4-b]піридил, гексагідропіроло[3,4-с]піридил, октагідропіроло[1,2-а]-піразиніл, декагідроізохінолініл, октагідропіридо[1,2-а]піразиніл, 7азабіцикло[2.2.1]гептаніл, 3-азабіцикло[3.2.0]гептаніл, 3-азабіцикло[3.2.1]октаніл, 8азабіцикло[3.2.1]октаніл, 8-окса-3-азабіцикло[3.2.1]октаніл. Перевагу в рамках винаходу 7 UA 98125 C2 5 10 15 20 25 надають моноциклічному насиченому 4- - 7-членному гетероциклоалкільному залишку, що містить загалом від 4 до 7 кільцевих атомів, а також один або два кільцевих гетероатоми з ряду N, О та/або S та приєднаний через кільцевий атом вуглецю або необов'язково через кільцевий атом азоту. Як приклад слід назвати: азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, піролідиніл, піразолідиніл, тетрагідрофураніл, тіоланіл, 1,3-оксазолідиніл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, 1,3-діоксаніл, 1,4-діоксаніл, морфолініл, тіоморфолініл, гексагідроазепініл, гексагідро-1,4-діазепініл. Особливу перевагу надають 4- - 6-членному гетероциклоалкільному залишку, що містить загалом від 4 до 6 кільцевих атомів, а також один або два кільцевих гетероатоми з ряду N та/або О, наприклад, піролідиніл, тетрагідрофураніл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіраніл та морфолініл. 5- або 6-членний гетероарил в рамках даного винаходу означає ароматичний гетероцикл (гетероароматичну сполуку), що містить загалом 5 або 6 кільцевих атомів, а також до 4 однакових або різних кільцевих гетероатомів з ряду N, О та/або S та приєднаний через кільцевий атом вуглецю або необов'язково через кільцевий атом азоту. Як приклади слід назвати: фурил, піроліл, тієніл, піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл, триазиніл. Перевагу надають 5- або 6-членним гетероарильним залишкам, що містять до 3 гетероатомів з ряду N, О та/або S, наприклад, фурил, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піридил, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл. Галоген в рамках даного винаходу включає фтор, хлор, бром та йод. Перевагу надають фтору, хлору та брому, особливу перевагу - фтору та хлору. Якщо залишки у сполуках згідно з винаходом є заміщеними, то вони, якщо не зазначено нічого іншого, можуть бути заміщені один або кілька разів. В рамках даного винаходу всі залишки, які зустрічаються неодноразово, мають незалежні один від одного значення. Перевагу надають заміщенню одним, двома або трьома однаковими або різними замісниками. Найбільшу перевагу надають заміщенню одним або двома однаковими або різними замісником. Перевагу в рамках даного винаходу надають сполукам формули (І), в якій 1 R означає гетероарильну групу формули 30 35 40 45 в якій * означає місце приєднання до дигідропіразолонового кільця, 4 А при кожному окремому згадуванні означає C-R або N, причому максимум два члени кільця А одночасно означають N, де 4 R у кожному окремому випадку незалежно один від одного означають водень або один із замісників, вибраних із ряду, що включає фтор, хлор, бром, ціано, нітро, (С1-С6)-алкіл, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, трифторметокси, аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідроксикарбоніл та (С1-С6)-алкоксикарбоніл, причому зазначений (С1-С6)-алкільний залишок зі свого боку може бути до трьох разів однаково або по-різному заміщений фтором, хлором, бромом, ціано, гідрокси, трифторметокси, (С1-С4)-алкокси, аміно, моно-(С1-С4)-алкіламіно, ді-(С1-С4)-алкіламіно, гідроксикарбонілом та/або (С1-С4)-алкоксикарбонілом, та 5 Е означає О, S або N-R , де 5 R означає водень або (С1-С6)-алкіл, 2 R означає гетероарильну групу формули 50 8 UA 98125 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 в якій # означає місце приєднання до дигідропіразолонового кільця, 6 G означають відповідно C-R або N, причому не більше ніж один із двох членів кільця G означає N, де 6 R у кожному окремому випадку незалежно один від одного означають водень або один із замісників, вибраних із ряду, що включає фтор, хлор, бром, ціано, (С 1-С6)-алкіл, (С3-С6)10 циклоалкіл, 4- - 6-членний гетероциклоалкіл, феніл, 5- або 6-членний гетероарил, -C(=O)-OR , 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 C(=O)-NR R , -O-C(=O)-R , -O-C(=O)-NR R , -NR -C(=O)-R , -NR -C(=O)-OR , -NR -C(=O)21 22 23 24 28 30 31 NR R , -NR -SO2-R , -OR та -NR R , в яких (i) (С1-С6)-алкіл зі свого боку може бути 1-3 рази однаково або по-різному заміщений залишками, вибраними з ряду, що включає фтор, хлор, бром, ціано, (С 3-С6)-циклоалкіл, 4- - 610 11 12 членний гетероциклоалкіл, феніл, 5- або 6-членний гетероарил, -C(=O)-OR , -C(=O)-NR R , 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 O-C(=O)-R , -O-C(=O)-NR R , -NR -C(=O)-R , -NR -C(=O)-OR , -NR -C(=O)-NR R , -NR 24 28 30 31 SO2-R , -OR та -NR R , причому останні циклоалкільні, гетероциклоалкільні, фенільні та гетероарильні залишки зі свого боку можуть бути до двох разів однаково або по-різному заміщені фтором, хлором, бромом, ціано, (С1-С4)-алкілом, трифторметилом, гідрокси, (С1-С4)-алкокси, трифторметокси, оксо, аміно, моно-(С1-С4)-алкіламіно, ді-(С1-С4)-алкіламіно, гідроксикарбонілом та/або (С1-С4)алкоксикарбонілом, (ii) (С3-С6)-циклоалкіл, 4- - 6-членний гетероциклоалкіл, феніл та 5- або 6-членний гетероарил зі свого боку можуть бути відповідно один або два рази однаково або по-різному заміщені фтором, хлором, бромом, ціано, (С1-С4)-алкілом, трифторметилом, гідрокси, (С1-С4)алкокси, трифторметокси, оксо, аміно, моно-(С1-С4)-алкіламіно, ді-(С1-С4)-алкіламіно, гідроксикарбонілом та/або (С1-С4)-алкоксикарбонілом, 10 11 13 14 17 19 21 24 28 30 (iii) R , R , R , R , R , R , R , R , R та R незалежно один від одного при кожному окремому згадуванні означають залишок, вибраний з ряду, що включає водень, (С 1-С6)-алкіл, (С3-С6)-циклоалкіл, 4- - 6-членний гетероциклоалкіл, феніл та 5- або 6-членний гетероарил, причому (С3-С6)-циклоалкіл, 4- - 6-членний гетероциклоалкіл, феніл та 5-або 6-членний гетероарил зі свого боку можуть бути відповідно до трьох разів однаково або по-різному заміщені фтором, хлором, бромом, ціано, (С1-С4)-алкілом, трифторметилом, гідрокси, (С1-С4)алкокси, трифторметокси, оксо, аміно, моно-(С1-С4)-алкіламіно, ді-(С1-С4)-алкіламіно, гідроксикарбонілом та/або (С1-С4)-алкоксикарбонілом та (С1-С6)-алкіл може бути 1-3 рази однаково або по-різному заміщений фтором, хлором, бромом, ціано, гідрокси, трифторметокси, (С1-С4)-алкокси, аміно, моно-(С1-С4)-алкіламіно, ді-(С1С4)-алкіламіно, гідроксикарбонілом, (С1-С4)-алкоксикарбонілом, (С3-С6)-циклоалкілом, 4- - 6членним гетероциклоалкілом, фенілом та/або 5- або 6-членним гетероарилом, 12 15 16 18 20 22 23 31 (iv) R , R , R , R , R , R , R та R незалежно один від одного при кожному окремому згадуванні означають залишок, вибраний з ряду, що включає водень та (С 1-С6)-алкіл, причому (С1-С6)-алкіл може бути один або два рази однаково або по-різному заміщений фтором, хлором, бромом, ціано, гідрокси, трифторметокси, (С 1-С4)-алкокси, аміно, моно-(С1-С4)алкіламіно, ді-(С1-С4)-алкіламіно, гідроксикарбонілом та/або (С1-С4)-алкоксикарбонілом, та/або в яких 11 12 14 15 16 17 18 19 20 21 21 22 23 24 30 (v) R та R , R та R , R та R , R та R , R та R , R та R , R та R , а також R та 31 R відповідно попарно разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати 5- або 6членне гетероциклоалкільне кільце, яке може бути один або два рази однаково або по-різному заміщене фтором, хлором, бромом, ціано, (С1-С4)-алкілом, трифторметилом, гідрокси, (С1-С4)алкокси, трифторметокси, оксо, аміно, моно-(С1-С4)-алкіламіно, ді-(С1-С4)-алкіламіно, гідроксикарбонілом та/або (С1-С4)-алкоксикарбонілом, та J означає О або S, та 3 R означає водень або метил, а також їх солям, сольватам та сольватам солей. Перевагу в рамках даного винаходу надають також сполукам формули (І), в якій 1 R означає гетероарильну групу формули 55 9 UA 98125 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 в якій * означає місце приєднання до дигідропіразолонового кільця, А при кожному окремому 4 згадуванні означає C-R або N, причому максимум один член кільця А означає N, де 4 R у кожному окремому випадку незалежно один від одного означають водень або один із замісників, вибраних із ряду, що включає фтор, хлор, бром, ціано, нітро, (С 1-С6)-алкіл, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, трифторметокси, аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідроксикарбоніл та (С1-С6)-алкоксикарбоніл, причому зазначений (С1-С6)-алкільний залишок зі свого боку може бути до трьох разів однаково або по-різному заміщений фтором, гідрокси, трифторметокси, (С 1-С4)-алкокси, аміно, моно-(С1-С4)-алкіламіно, ді-(С1-С4)-алкіламіно, гідроксикарбонілом та/або (С1-С4)алкоксикарбонілом, та Е означає О або S, 2 R означає гетероарильну групу формули в якій # означає місце приєднання до дигідропіразолонового кільця, 6 G означають відповідно C-R або N, причому не більше ніж один із двох членів кільця G означає N, де 6 R у кожному окремому випадку незалежно один від одного означають водень або один із замісників, вибраних із ряду, що включає фтор, хлор, бром, ціано, (С 1-С6)-алкіл, (С3-С6)10 циклоалкіл, 4- - 6-членний гетероциклоалкіл, феніл, 5- або 6-членний гетероарил, -C(=O)-OR , 11 12 16 17 18 19 28 30 31 C(=O)-NR R , -NR -C(=O)-R , -NR -C(=O)-OR , -OR та -NR R , в яких (i) (С1-С6)-алкіл зі свого боку може бути 1-3 рази однаково або по-різному заміщений залишками, вибраними з ряду, що включає фтор, (С3-С6)-циклоалкіл, 4- - 6-членний 10 11 12 16 17 гетероциклоалкіл, 5- або 6-членний гетероарил, -C(=O)-OR , -C(=O)-NR R , -NR -C(=O)-R , 18 19 28 30 31 NR -C(=O)-OR , -OR та -NR R , причому останні циклоалкільні, гетероциклоалкільні та гетероарильні залишки зі свого боку можуть бути відповідно до двох разів однаково або по-різному заміщені фтором, хлором, бромом, ціано, (С1-С4)-алкілом, трифторметилом, гідрокси, (С1-С4)-алкокси, трифторметокси, оксо, аміно, моно-(С1-С4)-алкіламіно, ді-(С1-С4)-алкіламіно, гідроксикарбонілом та/або (С1-С4)алкоксикарбонілом, (ii) (С3-С6)-циклоалкіл, 4- - 6-членний гетероциклоалкіл, феніл та 5- або 6-членний гетероарил зі свого боку можуть бути відповідно один або два рази однаково або по-різному заміщені фтором, хлором, бромом, ціано, (С1-С6)-алкілом, гідрокси, (С1-С4)-алкокси, трифторметокси, оксо, аміно, моно-(С1-С4)-алкіламіно, ді-(С1-С4)-алкіламіно, гідроксикарбонілом та/або (С1-С4)-алкоксикарбонілом, причому (С1-С6)-алкіл зі свого боку може бути до трьох разів однаково або по-різному заміщений фтором, гідрокси, (С1-С4)-алкокси, аміно, моно-(С1-С4)-алкіламіно, ді-(С1-С4)алкіламіно, гідроксикарбонілом, (С1-С4)-алкоксикарбонілом, (С3-С6)-циклоалкілом, 4- - 6-членним гетероциклоалкілом, фенілом та/або 5- або 6-членним гетероарилом, 10 11 17 19 28 30 (iii) R , R , R , R , R та R незалежно один від одного при кожному окремому згадуванні означають залишок, вибраний з ряду, що включає водень, (С1-С6)-алкіл, (С3-С6)-циклоалкіл та 4- 6-членний гетероциклоалкіл, причому (С3-С6)-циклоалкіл та 4- - 6-членний гетероциклоалкіл зі свого боку можуть бути відповідно до трьох разів однаково або по-різному заміщені фтором, (С1-С4)-алкілом, трифторметилом, гідрокси, (С1-С4)-алкокси, оксо, аміно, моно-(С1-С4)-алкіламіно, ді-(С1-С4)-алкіламіно, гідроксикарбонілом та/або (С1-С4)-алкоксикарбонілом та (С1-С6)-алкіл може бути 1-3 рази однаково або по-різному заміщений фтором, гідрокси, (С1С4)-алкокси, аміно, моно-(С1-С4)-алкіламіно, ді-(С1-С4)-алкіламіно, гідроксикарбонілом, (С1-С4)алкоксикарбонілом, (С3-С6)-циклоалкілом, 4- - 6-членним гетероциклоалкілом, фенілом та/або 5або 6-членним гетероарилом, 10 UA 98125 C2 12 5 10 15 16 18 31 (iv) R , R , R та R незалежно один від одного при кожному окремому згадуванні означають залишок, вибраний з ряду, що включає водень та (С1-С6)-алкіл, причому (С1-С6)-алкіл може бути один або два рази однаково або по-різному заміщений фтором, гідрокси, (С1-С4)-алкокси, аміно, моно-(С1-С4)-алкіламіно, ді-(С1-С4)-алкіламіно, гідроксикарбонілом та/або (С1-С4)-алкоксикарбонілом, та/або в яких 11 12 16 17 18 19 30 31 (v) R та R , R та R , R та R , а також R та R відповідно попарно разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати 5- або 6-членне гетероциклоалкільне кільце, яке може бути один або два рази однаково або по-різному заміщене фтором, (С1-С4)-алкілом, трифторметилом, гідрокси, (С1-С4)-алкокси, оксо, аміно, моно-(С1-С4)-алкіламіно, ді-(С1-С4)алкіламіно, гідроксикарбонілом та/або (С1-С4)-алкоксикарбонілом, та J означає О або S, та 3 R означає водень, а також їх солям, сольватам та сольватам солей. Особливу перевагу в рамках даного винаходу надають сполукам формули (І), в якій 1 R означає гетероарильну групу формули 20 25 в якій * означає місце приєднання до дигідропіразолонового кільця та 4 R означає водень, фтор, хлор, бром, ціано, (С1-С4)-алкіл, трифторметил, гідроксиметил, (С1-С4)-алкокси, трифторметокси, гідроксикарбоніл або (С1-С4)-алкоксикарбоніл, 2 R означає гетероарильну групу формули 30 35 40 45 50 в якій # означає місце приєднання до дигідропіразолонового кільця та 6 6A 6B R , R та R є однаковими або різними та незалежно один від одного означають водень або один із замісників, вибраних із ряду, що включає фтор, хлор, бром, ціано, (С1-С6)-алкіл, трифторметил, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, трифторметокси, аміно, моно-(С1-С4)-алкіламіно, ді(С1-С4)-алкіламіно, гідроксикарбоніл, (С1-С4)-алкоксикарбоніл, 4- - 6-членний гетероциклоалкіл, феніл та 5- або 6-членний гетероарил, причому (С1-С6)-алкіл зі свого боку може бути заміщений гідрокси, (С1-С4)-алкокси або аміно та 4- - 6-членний гетероциклоалкіл, феніл та 5- або 6-членний гетероарил зі свого боку можуть бути відповідно один або два рази однаково або по-різному заміщені фтором, хлором, бромом, ціано, (С1-С4)-алкілом, трифторметилом, гідрокси, (С1-С4)-алкокси, трифторметокси, оксо, аміно, моно-(С1-С4)-алкіламіно, ді-(С1-С4)-алкіламіно, гідроксикарбонілом та/або (С1-С4)алкоксикарбонілом, та 3 R означає водень, а також їх солям, сольватам та сольватам солей. Крім того особливу перевагу в рамках даного винаходу надають сполукам формули (І), в якій 11 UA 98125 C2 1 R означає гетероарильну групу формули 5 10 15 20 25 30 35 в якій * означає місце приєднання до дигідропіразолонового кільця та 4 R означає водень, фтор, хлор, бром, ціано, (С1-С4)-алкіл, трифторметил, гідроксиметил, (С1-С4)-алкокси, трифторметокси, гідроксикарбоніл або (С1-С4)-алкокси карбоніл, 2 R означає гетероарильну групу формули в якій # означає місце приєднання до дигідропіразолонового кільця та 6 6A 6B R , R та R є однаковими або різними та незалежно один від одного означають водень або один із замісників, вибраних із ряду, що включає фтор, хлор, бром, ціано, (С 1-С6)-алкіл, трифторметил, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, трифторметокси, аміно, моно-(С1-С4)-алкіламіно, ді(С1-С4)-алкіламіно, гідроксикарбоніл, (С1-С4)-алкоксикарбоніл та 46-членний гетероциклоалкіл, причому (С1-С6)-алкіл зі свого боку може бути заміщений гідрокси, (С1-С4)-алкокси або аміно та 4- - 6-членний гетероциклоалкіл зі свого боку може бути один або два рази однаково або порізному заміщений фтором, ціано, (С1-С4)-алкілом, трифторметилом, гідрокси, (С1-С4)-алкокси, оксо, аміно, моно-(С1-С4)-алкіламіно, ді-(С1-С4)-алкіламіно, гідроксикарбонілом та/або (С1-С4)алкоксикарбонілом, та 3 R означає водень, а також їх солям, сольватам та сольватам солей. Окремі значення залишків, вказані для відповідних комбінацій або переважних комбінацій залишків, незалежно від цих відповідних комбінацій можуть бути в будь-якому порядку замінені значеннями залишків інших комбінацій. Найбільш переважними є комбінації двох або більше вказаних вище переважних значень. Похідні 1,2-дигідроопіразол-3-ону формули (І) згідно з винаходом можуть існувати у таутомерній 1H-піразол-5-ольній формі (I') (див. наведену нижче схему 1); даний винахід включає обидві таутомерні форми. 12 UA 98125 C2 Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб одержання сполук формули (І), який відрізняється тим, що сполуки формули (II) 5 1 10 15 20 25 3 в якій R та R мають вказані вище значення та 1 Z означає метил або етил, у інертному розчиннику необов'язково в присутності кислоти піддають взаємодії зі сполукою формули (III) 2 в якій R має вказані вище значення, до одержання сполук формули (IV) 1 1 2 3 в якій Z , R , R та R мають вказані вище значення, які вже в цих умовах реакції або на наступній стадії реакції під впливом основи циклізують до одержання сполук формули (І), та сполуки формули (І) необов'язково разом з відповідними (і) розчинниками та/або (іі) основами або кислотами перетворюють на їх сольвати, солі та/або сольвати солей. 3 Сполуки формули (І) згідно з винаходом, в якій R означає водень, можуть бути одержані також таким чином: спочатку сполуку формули (V) 13 UA 98125 C2 1 1 в якій Z та R мають вказані вище значення, конденсують зі сполукою формули (VI) 5 10 в якій 2 Z означає метил або етил, до одержання сполук формули (VII) 1 15 20 25 30 1 в якій Z та R мають вказані вище значення, та після цього в присутності кислоти піддають взаємодії зі сполукою формули (III) до одержання сполук формули (IV-A) 1 1 2 в якій Z , R та R мають вказані вище значення, які вже в цих умовах реакції або на наступній стадії реакції під впливом основи циклізують 3 до одержання сполук формули (І), в якій R означає водень. Інші сполуки згідно з винаходом можуть бути необов'язково одержані також перетворенням 1 2 функціональних груп окремих замісників, зокрема зазначених у випадку R та R , виходячи зі сполук формули (І), одержаних описаним вище способом. Ці перетворення здійснюють звичайними відомими фахівцям методами та включають, наприклад, такі реакції, як нуклеофільне або електрофільне заміщення, окислення, відновлення, гідрування, реакції сполучення, каталізовані перехідними металами, алкілування, ацилування, амінування, переестерифікація, відщеплення естерів, переетерифікація, відщеплення етерів, утворення карбонамідів, сульфонамідів, карбаматів та карбамідів, а також введення та виділення тимчасових захисних груп. 14 UA 98125 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Як інертні розчинники для здійснення стадій (II) + (III) → (IV), (IV) → (І), (VII) + (III) → (IV-A) та (IV-A) → (І) придатними є зокрема етери, такі як діетиловий етер, метил-трет-бутиловий етер, 1,2-диметоксиетан, тетрагідрофуран та діоксан, або спирти, такі як метанол, етанол, нпропанол, ізопропанол, н-бутанол та трет-бутанол. Переважно використовують метанол, етанол, тетрагідрофуран або суміші цих розчинників. Стадію способу (V) + (VI) → (VII) здійснюють переважно в диметилформаміді як розчиннику або також в присутності надлишку (VI) без додаткового розчинника. Необов'язково реакцію можна здійснювати також під впливом мікрохвилювого опромінення. Взаємодію загалом здійснюють при температурі від +20 °C до +150 °C, переважно від +80 °C до +120 °C [див. також J.P. Bazureau et al., Synthesis 1998, 967; ibid. 2001 (4), 581]. Стадії способу (II) + (III) → (IV) та (VII) + (III) → (IV-A) можна здійснювати необов'язково при додаванні кислоти. Придатними для цього є звичайні неорганічні або органічні кислоти, такі як, наприклад, хлороводень, оцтова, трифтороцтова, метансульфонова, п-толуолсульфонова або камфор-10-сульфонова кислота. Переважно використовують оцтову або зокрема камфор-10сульфонову кислоту або п-толуолсульфонову кислоту. Взаємодію (II) + (III) → (IV) здійснюють загалом при температурі від 0 °C до +100 °C, переважно від +10 °C до +50 °C. Реакцію (VII) + (III) → (IV-A) здійснюють загалом при температурі від +20 °C до +120 °C, переважно від +50 °C до +100 °C. Послідовність реакцій (II) + (III) → (IV) → (І) та (VII) + (III) → (IV-A) → (І) можна здійснювати в дві стадії або як одностадійну реакцію без виділення проміжної стадії (IV) або відповідно (IV-A). Для останнього варіанту придатною є зокрема взаємодія компонентів під впливом мікрохвилювого опромінення; при цьому реакцію здійснюють загалом при температурі від +50 °C до +200 °C, переважно від +100 °C до +180 °C. Частково циклізація до одержання сполуки (І) відбувається уже при одержанні сполук (IV) або відповідно (IV-A); циклізацію необов'язково можна доповнювати обробкою реакційної суміші in situ за допомогою основи. Як основи для такої окремої стадії циклізації (IV) → (І) або відповідно (IV-A) → (І) придатними є звичайні неорганічні або органічні основи. Сюди належать зокрема гідроксиди лужних металів, такі як, наприклад, гідроксид натрію або калію, карбонати лужних або лужноземельних металів, такі як карбонат натрію, калію, кальцію або цезію, алкоголяти лужних металів, такі як метилат натрію або калію, етилат натрію або калію або трет-бутилат натрію або калію, або гідриди лужних металів, такі як гідрид натрію. Переважно використовують метилат або етилат натрію. Каталізовану основою взаємодію (IV) → (І) або (IV-A) → (І) здійснюють загалом при температурі від 0 °C до +60 °C, переважно від 0 °C до +30 °C. Всі стадії способу можна здійснювати при нормальному, підвищеному або пониженому тиску (наприклад, від 0,5 до 5 бар). Загалом працюють при нормальному тиску. Сполуки формули (II) можуть бути одержані відомими з літературних джерел методами Сацилювання естерів карбонових кислот зі сполук формули (V). Сполуки формул (III), (V) та (VI) наявні у продажу, відомі з літературних джерел або можуть бути одержані аналогічно описаним у літературі способам. Одержання сполук згідно з винаходом можна наочно показати на такій схемі 2: 15 UA 98125 C2 5 10 15 20 25 30 [a): ДМФADMF, 16 год., +100 °C; b): етанол, кат. камфор-10-сульфонова кислота, +78 °C; с): NaOEt, етанол, 1 год., КТ]. Сполуки згідно з винаходом проявляють непередбачуваний цінний спектр фармакологічної дії. Тому вони є придатними для застосування як лікарські засоби для лікування та/або профілактики захворювань у людей та тварин. Сполуки згідно з винаходом відрізняються специфічними інгібіторами НІF-проліл-4гідроксилази. Сполуки згідно з винаходом завдяки своїм фармакологічним властивостям можуть бути застосовані для лікування та/або профілактики серцево-судинних захворювань, зокрема серцевої недостатності, ішемічної хвороби серця, стенокардії, інфаркту міокарду, апоплексії, артеріосклерозу, ессенціальної, легеневої та прогресуючої гіпертонії, а також периферійного облітерувального ендартеріїту. Крім того сполуки згідно з винаходом є придатними для лікування та/або профілактики порушень кровотворення, таких як, наприклад, ідіопатичної анемії, ниркової анемії та анемії в результаті ракових захворювань (зокрема анемія, викликана хіміотерапією), інфекцій (зокрема ВІЛ-інфекцій) або інших запальних захворювань, таких як, наприклад, ревматоїдний артрит. Крім того сполуки згідно з винаходом є придатними для підтримувального лікування анемії внаслідок втрати крові, анемії, пов'язаної із недостатністю заліза, анемії, пов'язаної із недостатністю вітамінів (наприклад, внаслідок недостатності вітаміну В12 або фолієвої кислоти), гіпопластичної та апластичної анемії, гемолітичної анемії або підтримувального лікування анемії внаслідок порушень процесів переробки заліза (сидеробластна анемія) або анемії внаслідок інших ендокринних захворювань (наприклад, гіпотиреозу). Сполуки є придатними також для підвищення гематокриту з метою забору власної крові перед операцією. Крім того сполуки згідно з винаходом можуть бути використані для лікування та/або профілактики обумовлених операціями ішемічних станів та їх наслідками після хірургічного втручання, зокрема на серці при використанні штучного серця та легенів (наприклад, при шунтуванні, імплантації серцевого клапана), операціях на сонній артерії, операціях на аорті та операціях з відкриванням за допомогою інструментів кришки черепа. Сполуки є також придатними для загального лікування та/або профілактики при хірургічних втручаннях з метою прискорення процесу загоювання ран та одужання. 16 UA 98125 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Крім того сполуки можуть бути використані для лікування та профілактики наслідків гострих та затяжних ішемічних хвороб мозку (наприклад, апоплексії, асфіксії при пологах). Сполуки є також придатними для лікування та/або профілактики раку та лікування та/або профілактики підірваного лікуванням раку стану здоров'я, зокрема після терапії цитостатиками, антибіотиками та опроміненням. Крім того сполуки є придатними для лікування та/або профілактики ревматичних захворювань та інших форм захворювань, що належать до аутоімунних, зокрема для лікування та/або профілактики стану здоров'я, що погіршився внаслідок медикаментозного лікування таких захворювань. Крім того сполуки згідно з винаходом можуть бути використані для лікування та/або профілактики захворювань очей (наприклад, глаукоми), мозку (наприклад, хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, деменції, хронічної больової чутливості), хронічних захворювань нирок, ниркової недостатності та гострої ниркової недостатності, а також для сприяння загоюванню ран. Крім того сполуки є придатними для лікування та/або профілактики загальної слабкості у тілі аж до кахексії, що зокрема часто зустрічається у похилому віці. Сполуки також є придатними для лікування та/або профілактики сексуальних розладів. Крім того сполуки можуть бути використані для лікування та/або профілактики цукрового діабету та його наслідків, таких як, наприклад, діабетична макро- та мікроангіопатія, діабетична нефропатія та нейропатія. Крім того сполуки згідно з винаходом є придатними для лікування та/або профілактики фіброзних захворювань, наприклад, серця, легенів та печінки. Зокрема сполуки згідно з винаходом є придатними також для профілактики та лікування ретинопатії недоношених дітей (Retinopathia praematurorum). Іншим об'єктом даного винаходу є застосування сполук згідно з винаходом для лікування та/або запобігання захворюванням, зокрема зазначеним вище захворюванням. Ще одним об'єктом даного винаходу є застосування сполук згідно з винаходом для одержання лікарського засобу для лікування та/або запобігання захворюванням, зокрема зазначеним вище захворюванням. Ще одним об'єктом даного винаходу є спосіб лікування та/або запобігання захворюванням, зокрема зазначеним вище захворюванням при використанні ефективної кількості щонайменше однієї зі сполук згідно з винаходом. Сполуки згідно з винаходом можуть бути використані окремо або за потреби у комбінації з іншими активними речовинами. Крім того об'єктом даного винаходу є лікарські засоби, що містять щонайменше одну зі сполук згідно з винаходом та одну або кілька інших активних речовин, зокрема для лікування та/або запобігання зазначеним вище захворюванням. Придатними активними речовинами для комбінування є, наприклад, переважно такі: АСЕінгібітори, антагоністи рецепторів ангіотензину АII, блокатори бета-рецепторів, антагоністи кальцію, ФДЕ-інгібітори, антагоністи мінералокортикоїдного рецептора, діуретики, аспірин, добавки заліза, добавки вітаміну В12 та фолієвої кислоти, статини, дігіталіс (дігоксинові) похідні, хіміотерапевтичні засоби для лікування пухлин, а також антибіотики. У переважній формі виконання винаходу сполуки згідно з винаходом використовують у комбінації з АСЕ-інгібітором, таким як, наприклад, переважно еналаприл, картоприл, лізиноприл, раміприл, делаприл, фозіноприл, квіноприл, периндлприл або трандоприл. У ще одній переважній формі виконання винаходу сполуки згідно з винаходом використовують у комбінації з, таким як, наприклад, переважно лозартан, кандезартан, валзартан, телмізартан або ембузартан. У іншій переважній формі виконання винаходу сполуки згідно з винаходом використовують у комбінації з блокатором бета-рецепторів, таким як, наприклад, переважно пропранолол, атенолол, тимолол, піндолол, альпренолол, окспренолол, пенбутолол, бупранолол, метипранолол, надолол, мепіндолол, каразалол, соталол, метопролол, бетаксолол, целіпролол, бісопролол, картеолол, есмолол, лабеталол, карведілол, адапролол, ландіолол, небіволол, епанолол або буциндолол. У іншій переважній формі виконання винаходу сполуки згідно з винаходом використовують у комбінації з антагоністами кальцію, такими як, наприклад, переважно нифедипін, амлодипін, верапаміл або дилтіазем. У іншій переважній формі виконання винаходу сполуки згідно з винаходом використовують у комбінації з інгібітором фосфодіестерази (ФДЕ), таким як, наприклад, переважно мілринон, амринон, пімобендан, цилостазол, силденафіл, варденафіл або тадалафіл. 17 UA 98125 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У іншій переважній формі виконання винаходу сполуки згідно з винаходом використовують у комбінації з антагоністом мінералокортикоїдного рецептора, таким як, наприклад, переважно спіронолактон, еплеренон, канренон або кальцію канреноат. У іншій переважній формі виконання винаходу сполуки згідно з винаходом використовують у комбінації з діуретиком, таким як, наприклад, переважно фуроземід, буметанід, торземід, бендрофлуметіазид, хлортіазид, гідрохлортіазид, гідрофлуметіазид, метиклотіазид, політіазид, трихлорметіазид, хлорталідон, індапамід, метолазон, квінетазон, ацетазоламід, дихлорфенамід, метазоламід, гліцерин, ізосорбід, маніт, амілорид або триамтерен. У іншій переважній формі виконання винаходу сполуки згідно з винаходом використовують у комбінації з інгібітором HMG-CoA-редуктази з класу статинів, таким як, наприклад, переважно ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин, церівастатин або пітавастатин. У іншій переважній формі виконання винаходу сполуки згідно з винаходом використовують у комбінації з хіміотерапевтичним засобом для лікування пухлин, наприклад, переважно з групи платинових комплексів, як, наприклад, переважно цисплатин та карбоплатин, алкілантів, як, наприклад, переважно циклофосфамід та хлорамбуцил, антиметаболітів, як, наприклад, 5фторурацил та метотрексат, інгібіторів топоізомерази, як, наприклад, етопозид та камптотецин, антибіотиків, як, наприклад, доксокубіцин та даунорубіцин, або інгібіторів кінази, як, наприклад, сорафеніб та сунітиніб. У іншій переважній формі виконання винаходу сполуки згідно з винаходом використовують у комбінації з антибіотиком, наприклад, переважно з групи пеніцилінів, цефалоспоринів або хінолонів, таких як, наприклад, ципрофлоксацин та моксифлоксацин. Крім того об'єктом даного винаходу є лікарські засоби, що містять щонайменше одну сполуку згідно з винаходом, зазвичай разом з однією або кількома інертними, нетоксичними фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, а також їх застосування для зазначених вище цілей. Сполуки згідно з винаходом можуть проявляти систематичну та/або локальну дію. Для досягнення цієї мети їх застосовують відповідним чином, наприклад, перорально, парентерально, легеневим способом, назально, під язик, за щоку, ректально, дермально, трансдермально, кон'юктивально, у вухо або у вигляді імплантату або стенту. Для таких видів застосування сполуки згідно з винаходом можуть бути використані у відповідних придатних для застосування формах. Для перорального застосування згідно з рівнем техніки придатними є функціонуючі лікарські форми, що характеризуються швидким та/або модифікованим вивільненням сполук згідно з винаходом та до складу яких ці сполуки входять у кристалічній та/або аморфній та/або розчиненій формі, такі як, наприклад, таблетки (не покриті або покриті оболонками, наприклад, оболонками, стійкими до шлункового соку, або оболонками, які повільно розчиняються або не розчиняються взагалі, що контролюють вивільнення сполуки згідно з винаходом), таблетки або плівки/облатки, плівки/ліофілізати, капсули, які швидко розчиняються у ротовій порожнині (наприклад, тверді або м'які желатинові капсули), драже, грануляти, гранули, порошки, емульсії, суспензії, аерозолі або розчини. Парентеральне застосування може відбуватися при виключенні стадії всмоктування (наприклад, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, внутрішньосерцево, інтраспінально або інтралюмбально) або за умови включення стадії всмоктування (наприклад, внутрішньом'язово, підшкірно, у шкіру, перкутанно або внутрішньобрюшинно). Придатними для парентерального застосування є такі форми, як ін'єкційні та інфузійні композиції у вигляді розчинів, суспензій, емульсій, ліофілізатів або стерильних порошків. Для інших видів застосування придатними є, наприклад, лікарські засоби для інгаляції (а саме порошкові інгалятори, розпилювачі), краплі, розчини або спреї в ніс, таблетки на язик, під язик або за щоку, плівки/облатки або капсули, супозиторії, композиції для вух або очей, вагінальні капсули, водні суспензії (лосьйони, мікстури «бовтушки»), ліпофільні суспензії, мазі, креми, трансдермальні терапевтичні системи (наприклад, пластирі), молочко, пасти, піни, присипки, імплантати або стенти. Перевагу надають пероральному або парентеральному застосуванню, зокрема пероральному та внутрішньовенному застосуванню. Сполуки згідно з винаходом можуть бути переведені у згадані форми застосування. Це можна здійснювати відомими способами шляхом змішування з інертними, нетоксичними, фармацевтично придатними допоміжними речовинами. До таких допоміжних речовин належать зокрема носії (наприклад, мікрокристалічна целюлоза, лактоза, маніт), розчинники (наприклад, рідкі поліетиленгліколі), емульгатори та диспергатори або змочувальні агенти (наприклад, 18 UA 98125 C2 5 10 15 20 додецилсульфат натрію, олеат поліоксисорбіту), зв'язувальні агенти (наприклад, полівінілпіролідон), синтетичні та природні полімери (наприклад, альбумін), стабілізатори (наприклад, антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота), барвники (наприклад, неорганічні пігменти, такі як оксиди заліза) та речовини, що коригують смак та/або запах. Загалом виявили, що при парентеральному застосуванні для досягнення необхідних результатів ефективна кількість активної речовини переважно становить приблизно від приблизно 0,001 до 1 мг/кг ваги тіла, переважно від приблизно 0,01 до 0,5 мг/кг ваги тіла. При пероральному застосуванні дозування становить приблизно від 0,01 до 100 мг/кг, переважно приблизно від 0,01 до 20 мг/кг та особливо переважно від 0,1 до 10 мг/кг ваги тіла. Крім того, якщо необхідно, можна відступати від вказаних кількостей залежно від ваги тіла, форми застосування, індивідуальної реакції на активну речовину, виду композиції та моменту або інтервалу її застосування. Так, наприклад, у деяких випадках достатнім може виявитися застосування меншої кількості, ніж вказана вище мінімальна гранична кількість, а у інших випадках необхідно перевищувати максимальну граничну кількість. У випадку застосування більших кількостей варто розподілити цю кількість на кілька окремих доз для застосування протягом дня. Наведені нижче приклади виконання пояснюють винахід та в жодному разі не обмежують обсяг його охорони. Показники в % у дослідженнях та прикладах, якщо не зазначено нічого іншого, означають мас.%; частини - масові частини. Співвідношення розчинників, коефіцієнти розчинення та показники концентрації розчинів рідина/рідина стосуються відповідно об'єму. A. водн. кат. Д ПХІ ДМФА ДМСО від теор. ЕІ ESI Et ГХ-МС год. ВЕРХ конц. РХ-МС мет. хв. МС ЯМР Чу КТ ТФО ТГФ 25 30 Приклади Скорочення та абревіатури: водний розчин каталітично день (дні) пряма хімічна іонізація (при МС) диметилформамід диметилсульфоксид від теоретичного (на виході) іонізація електронним ударом (при МС) електророзпилювальна іонізація (при МС) етил газова хроматографія при масспектроскопії година(ни) рідинна хроматографія високого тиску концентрований рідинна хроматографія при масспектроскопії метод хвилина(ни) мас-спектроскопія ядерно-магнітний резонанс час утримування (при ВЕРХ) кімнатна температура трифтороцтова кислота тетрагідрофуран Методи РХ-МС. ГХ-МС та ВЕРХ: Метод 1 (РХ-МС): Прилад: Micromass Platform LCZ з ВЕРХ Agilent серії 1100; колонка: Thermo Hypersil GOLD 3 мкм 20 мм х 4 мм; елюент А: 1 л води + 0,5 мл 50%-ної мурашиної кислоти, елюент В: 1 л ацетонітрилу + 0,5 мл 50%-ної мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв. 100% А → 0,2 хв. 100% А → 2,9 хв. 30% А → 3,1 хв. 10% А → 5,5 хв. 10% А; термостат колонок: 50 °C; потік: 0,8 мл/хв.; УФдетектування: 210 нм. Метод 2 (РХ-МС): 19 UA 98125 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Тип приладу МС: Micromass ZQ; тип приладу ВЕРХ: HP 1100; УФ DAD; колонка: Phenomenex Gemini 3 мкм 30 мм x 3,00 мм; елюент А: 1 л води + 0,5 мл 50%-ної мурашиної кислоти, елюент В: 1 л ацетонітрилу + 0,5 мл 50%-ної мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв. 90% А → 2,5 хв. 30% А → 3,0 хв. 5% А → 4,5 хв. 5% А; потік: 0,0 хв. 1 мл/хв. → 2,5хв./3,0 хв./4,5 хв. 2 мл/хв.; термостат колонок: 50 °C; УФ-детектування: 210 нм. Метод 3 (РХ-МС): Прилад: Micromass Quattro LCZ з ВЕРХ Agilent серії 1100; колонка: Phenomenex Synergi 2 мкм Hydro-RP Mercury 20 мм x 4 мм; елюент А: 1 л води + 0,5 мл 50%-ної мурашиної кислоти, елюент В: 1 л ацетонітрилу + 0,5 мл 50%-ної мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв. 90% А → 2,5 хв. 30% А → 3,0 хв. 5% А → 4,5 хв. 5% А; потік: 0,0 хв. 1 мл/хв. → 2,5 хв./3,0 хв./4,5 хв. 2 мл/хв.; термостат колонок: 50 °C; УФ-детектування: 208-400 нм. Метод 4 (РХ-МС): Тип приладу МС: Micromass ZQ; тип приладу ВЕРХ: Waters Alliance 2795; колонка: Phenomenex Synergi 2 мкм Hydro-RP Mercury 20 мм x 4 мм; елюент А: 1 л води + 0,5 мл 50%-ної мурашиної кислоти, елюент В: 1 л ацетонітрилу + 0,5 мл 50%-ної мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв. 90% А → 2,5 хв. 30% А → 3,0 хв. 5% А → 4,5 хв. 5% А; потік: 0,0 хв 1 мл/хв. → 2,5хв./3,0 хв./4,5 хв. 2 мл/хв.; термостат колонок: 50 °C; УФ-детектування: 210 нм. Метод 5 (РХ-МС): Тип приладу МС: Micromass ZQ; тип приладу ВЕРХ: HP 1100; УФ DAD; колонка: Phenomenex Synergi 2 мкм Hydro-RP Mercury 20 мм x 4 мм; елюент А: 1 л води + 0,5 мл 50%-ної мурашиної кислоти, елюент В: 1 л ацетонітрилу + 0,5 мл 50%-ної мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв. 90% А → 2,5 хв. 30% А → 3,0 хв. 5% А → 4,5 хв. 5% А; потік: 0,0 хв 1 мл/хв. → 2,5хв./3,0 хв./4,5 хв. 2 мл/хв.; термостат колонок: 50 °C; УФ-детектування: 210 нм. Метод 6 (РХ-МС): Тип приладу МС: Waters ZQ; тип приладу ВЕРХ: Agilent 1100; УФ DAD; колонка: Thermo Hypersil GOLD 3 мкм 20 мм x 4 мм; елюент А: 1 л води + 0,5 мл 50%-ної мурашиної кислоти, елюент В: 1 л ацетонітрилу + 0,5 мл 50%-ної мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв. 100% А → 3,0 хв. 10% А → 4,0 хв. 10% А → 4,1 хв. 100% А; потік: 2,5 мл/хв.; термостат колонок: 55 °C; УФдетектування: 210 нм. Метод 7 (РХ-МС): Тип приладу МС: Micromass ZQ; тип приладу ВЕРХ: Waters Alliance 2795; колонка: Phenomenex Synergi 2,5 мкм MAX-RP 100A Mercury 20 мм x 4 мм; елюент А: 1 л води + 0,5 мл 50%-ної мурашиної кислоти, елюент В: 1 л ацетонітрилу + 0,5 мл 50%-ної мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв. 90% А → 0,1 хв. 90% А → 3,0 хв. 5% А → 4,0 хв. 5% А → 4,01 хв. 90% А; потік: 2 мл/хв.; термостат колонок: 50 °C; УФ-детектування: 210 нм. Метод 8 (РХ-МС): Прилад: Micromass Quattro Micro МС з ВЕРХ Agilent серії 1100; колонка: Thermo Hypersil GOLD 3 мкм 20 мм х 4 мм; елюент А: 1 л води + 0,5 мл 50%-ної мурашиної кислоти, елюент В: 1 л ацетонітрилу + 0,5 мл 50%-ної мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв. 100% А → 3,0 хв. 10% А → 4,0 хв. 10% А → 4,01 хв. 100% А (потік: 2,5 мл/хв.) → 5,00 хв. 100% А; термостат колонок: 50 °C; потік: 2 мл/хв.; УФ-детектування: 210 нм. Метод 9 (РХ-МС): Прилад: Micromass Quattro LCZ з ВЕРХ HPLC Agilent серії 1100; колонка: Phenomenex Synergi 2,5 мкм MAX-RP 100A Mercury 20 мм x 4 мм; елюент А: 1 л води + 0,5 мл 50%-ної мурашиної кислоти, елюент В: 1 л ацетонітрилу + 0,5 мл 50%-ної мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв. 90% А → 0,1 хв. 90% А → 3,0 хв. 5% А → 4,0 хв. 5% А → 4,1 хв. 90% А; потік: 2 мл/хв.; термостат колонок: 50 °C; УФ-детектування: 208-400 нм. Метод 10 (РХ-МС): Прилад: Micromass QuattroPremier з Waters UPLC Acquity; колонка: Thermo Hypersil GOLD 1,9 мкм 50 мм x 1 мм; елюент А: 1 л води + 0,5 мл 50%-ної мурашиної кислоти, елюент В: 1 л ацетонітрилу + 0,5 мл 50%-ної мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв. 90% А → 0,1 хв. 90% А → 1,5 хв. 10% А → 2,2 хв. 10% А; потік: 0,33 мл/хв.; термостат колонок: 50 °C; УФ-детектування: 210 нм. Метод11 (ВЕРХ): Прилад: HP 1100 з DAD-детектором; колонка: Kromasil 100 RP-18, 60 мм х 2,1 мм, 3,5 мкм; елюент А: 5 мл НСІО4 (70%-на) / літр води, елюент В: ацетонітрил; градієнт: 0 хв. 2% В → 0,5 хв. 2% В → 4,5 хв. 90% В → 6,5 хв. 90% В → 6,7 хв. 2% В → 7,5 хв. 2% В; потік: 0,75 мл/хв.; температура колонки: 30 °C; УФ-детектування: 210 нм. Метод 12 (ВЕРХ): 20 UA 98125 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Колонка: Kromasil 100 С18 5 мкм, 250 мм x 20 мм; елюент А: 0,2%-на трифтороцтова кислота, елюент В: ацетонітрил; градієнт: 0,0 хв. 95% А → 10 хв. 5% А → 15 хв. 5% А → 15,1 хв. 95% А → 20 хв. 95% А; термостат колонок: 30 °C; потік: 25 мл/хв.; УФ-детектування: 240 нм. Метод 13 (РХ-МС): Прилад: Micromass Quattro LCZ з ВЕРХ Agilent серії 1100; колонка: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 мм x 3 мм; елюент А: 1 л води + 0,5 мл 50%-ної мурашиної кислоти, елюент В: 1 л ацетонітрилу + 0,5 мл 50%-ної мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв. 90% А → 2 хв. 65% А → 4,5 хв. 5% А → 6 хв. 5% А; потік: 2 мл/хв.; термостат колонок: 40 °C; УФ-детектування: 208400 нм. Метод 14 (ГХ-МС): Прилад: Micromass GCT, GC6890; колонка: Restek RTX-35, 15 м х 200 мкм х 0,33 мкм; постійний потік гелію: 0,88 мл/хв.; термостат колонок: 70 °C; температура інжектора: 250 °C; градієнт: 70 °C, 30 °C/хв. → 310 °C (3 хв. утримування). Метод 15 (препаративна ВЕРХ): Колонка: Chromatorex C18 5 мкм, 250 мм х 20 мм; елюент А: водний 0,1%-ний розчин діізопропілетиламіну, елюент В: ацетонітрил; градієнт: 0,0 хв. 60% А → 4 хв. 60% А; термостат колонок: 30 °C; потік: 25 мл/хв.; УФ-детектування: 260 нм. Метод 16 (препаративна РХ-МС): Прилад MS: Waters ZQ 2000; прилад ВЕРХ: Agilent 1100, 2 колонки; автосамплер: НТС PAL; колонка: YMC-ODS-AQ, 50 мм х 4,6 мм, 3,0 мкм; елюент А: вода + 0,1% мурашина кислота, елюент В: ацетонітрил + 0,1% мурашина кислота; градієнт: 0,0 хв. 100% А → 0,2 хв. 95% А → 1,8 хв. 25% А → 1,9 хв. 10% А → 2,0 хв. 5% А → 3,2 хв. 5% А → 3,21 хв. 100% А → 3,35 хв. 100% А; термостат колонок: 40 °C; потік: 3,0 мл/хв.; УФ-детектування: 210 нм. Метод 17 (препаративна ВЕРХ): Колонка: Kromasil 100 С18 5 мкм, 250 мм x 20 мм; елюент А: водний 0,1%-ний розчин діізопропілетиламіну, елюент В: ацетонітрил; градієнт: 0,0 хв. 95% А → 10 хв. 65% А → 10,1 хв. 95% А → 15 хв. 95% А; термостат колонок: 40 °C; потік: 25 мл/хв.; УФ-детектування: 210 нм. Вихідні та проміжні сполуки: Приклад 1А 2-гідразино-4-метилпіридин 3,33 г (30,0 ммоль) 2-фтор-4-метилпіридину поміщають в 40 мл 2-етоксиетанолу, у розчин додають 14,6 мл (15,0 г, 300 ммоль) гідразингідрату та суміш протягом 16 годин перемішують при температурі кипіння (температура бані 150 °C). Потім реакційний розчин концентрують на ротаційному випарнику, залишок поміщають у 100 мл води та екстрагують етилацетатом (тричі по 100 мл). Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом натрію, фільтрують та концентрують, одержаний залишок сушать у вакуумі. Вихід: 1,90 г (51% від теор.) 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,83 (д, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 6,38 (д, 1Н), 4,04 (с, 2Н), 2,17 (с, 3Н). + РХ-МС (метод 1): Чу = 0,80 хв.; МС (ESI-поз): m/z = 124 [М+Н] . Приклад 2А Метиловий естер 3-(диметиламіно)-2-[5-(трифторметил)-1,3,4-тіадіазол-2-іл]-акрилової кислоти 21 UA 98125 C2 5 10 15 20 3,05 г (13,5 ммоль) метилового естеру 5-(трифторметил)-1,3,4-тіадіазол-2-ілоцтової кислоти [виробника див. у DE 42 40 168-А1] протягом ночі нагрівають в 6,9 мл (40,5 ммоль) діетилацеталю диметилформаміду при 100 °C. Після охолодження концентрують, залишок очищують препаративною ВЕРХ (RP18-колонка; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Вихід: 2,8 г (74% від теор.) 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 8,28 (с, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 3,32 (с, 6Н). + РХ-МС (метод 4): Чу = 1,88 хв.; МС (ESI-поз): m/z = 282 [М+Н] . Приклад 3А Етиловий естер 3-(диметиламіно)-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)акрилової кислоти Сполуку із заголовку одержують аналогічно прикладу 2А, виходячи із 1,00 г (6,45 ммоль) етилового естеру 2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)оцтової кислоти. Вихід: 1,4 г (100% від теор.) 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 8,10 (д, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 4,03 (кв, 2Н), 3,06 (ш. с, 3Н), 2,10 (ш. с, 3Н), 1,12 (т, 3Н). + РХ-МС (метод 5): Чу = 1,40 хв.; МС (ESI-поз): m/z = 211 [М+Н] . Приклад 4А (6-гідразинопіридин-3-іл)метанол 25 30 35 40 220,0 г (1,5 моль) (6-хлорпіридин-3-іл)метанолу [Evans et al., Organic Letters 2001, 19, 30093012] поміщають в 746 мл (767,1 г, 15,3 моль) гідразингідрату та при температура бані 150 °C перемішують протягом 5 годин. Реакційну суміш концентрують у вакуумі, залишок поміщають в 500 мл води та додають 86,0 г (1,5 моль) гідроксиду калію. Перемішають протягом 15 хвилин, потім вода майже повністю видаляють на ротаційному випарнику, а залишки води кілька разів азеотропно відганяють з толуолом. Масляний залишок змішують з етанолом, охолоджують до прибл. 10 °C, хлорид калію, що випав у осад, відфільтровують, фільтрат концентрують, а у залишок додають діетиловий етер та перемішують. Потім продукт відфільтрують, залишок фільтрування промивають діетиловим етером, а кристали сушать у вакуумі. Вихід: 149,0 г (68% від теор.) + РХ-МС (метод 1): Чу = 0,46 хв.; МС (ESI-поз): m/z = 140 [М+Н] ; 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,91 (д, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 6,66 (д, 1Н), 4,94 (ш. с, 1Н), 4,34-4,28 (м, 2Н), 4,04 (ш. с, 2Н). Приклад 5А 1-(6-гідразинопіридин-3-іл)-N-метилметанамін 22 UA 98125 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 1,0 г (6,4 ммоль) 1-(6-хлорпіридин-3-іл)-N-метилметанаміну [виробника див. у ЕР 0 556 684А1] поміщають в 1,5 мл (1,6 г, 31,9 ммоль) гідразингідрату та потягом 12 годин перемішують при температурі кипіння та температурі бані 150 °C. Охолоджений реакційний розчин концентрують, залишок сушать у вакуумі. Одержують 1,1 г сполуки із заголовку, яку використовують у подальшому без додаткового очищення. + РХ-МС (метод 1): Чу = 0,52 хв.; МС (ESI-поз): m/z = 153 [М+Н] . Приклад 6А 6-гідразинонікотинова кислота 5,0 г (31,7 ммоль) 6-хлорнікотинової кислоти та 30,9 мл (31,8 г, 634,7 ммоль) гідразингідрату поміщають в 10 мл етанолу та протягом 16 годин перемішують при температурі кипіння та температурі бані 100 °C. Розчинник та надлишковий гідразингідрат відганяють на ротаційному випарнику, залишок поміщають у воду, потім додають 1,8 г (31,7 ммоль) гідроксиду калію та перемішують протягом 15 хвилин. Розчинник повністю видаляють на ротаційному випарнику, залишок сушать у вакуумі та одержують 7,5 г неочищеного продукту, який як такий використовують у подальшій реакції. + РХ-МС (метод 1): Чу = 0,48 хв.; МС (ESI-поз): m/z = 154 [М+Н] ; 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6): δ = 8,49 (д, 1Н), 7,89 (ш. с, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 5,37 (ш. с, 2Н). Приклад 7А 4-хлор-6-гідразинопіримідин У розчин 20,0 г (134,3 ммоль) 4,6-дихлорпіримідину в 300 мл етанолу при перемішуванні по краплях додають 11,8 мл (12,1 г, 241,6 ммоль) гідразингідрату при КТ. Якщо в ході додавання гідразингідрату спостерігається помутніння розчину, то додають ще певну кількість етанолу (прибл. 400 мл). Реакційний розчин протягом 12 годин перемішують при КТ. Для обробки тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують, залишок фільтрування двічі промивають по 150 мл води та двічі по 100 мл діетилового етеру, після чого продукт сушать у вакуумі. Із концентрованого маткового розчину видаляють іншу кристалічну фракцію продукту. Вихід: 16,8 г (87% від теор.) + РХ-МС (метод 1): Чу = 1,17 хв.; МС (ESI-поз): m/z = 145 [М+Н] ; 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 8,81 (с, 1Н), 8,17 (ш. с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 4,48 (ш. с, 2Н). Приклад 8А 4-гідразино-6-піперидин-1-ілпіримідин 23 UA 98125 C2 Стадія а): 4-хлор-6-піперидин-1-ілпіримідин 5 10 15 20 25 30 Суміш із 10,0 г (67,1 ммоль) 4,6-дихлорпіримідину та 5,7 г (67,1 ммоль) піперидину в 100 мл води протягом 16 годин перемішують при температурі бані 115 °C. Після охолодження до КТ осад відфільтровують, промивають водою та сушать у вакуумі. Вихід: 6,4 г (47% від теор.) + РХ-МС (метод 4): Чу = 2,16 хв.; МС (ESI-поз): m/z = 198 [М+Н] ; 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 8,29 (с, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 3,65-3,58 (м, 4Н), 1,66-1,62 (м, 2Н), 1,60-1,48 (м, 4Н). Стадія b): 4-гідразино-6-піперидин-1-ілпіримідин У розчин 6,0 г (30,4 ммоль) 4-хлор-6-піперидин-1-ілпіримідину в 50 мл етанолу при перемішуванні по краплях додають 17,7 мл (18,2 г, 364,2 ммоль) гідразингідрату при КТ. Реакційний розчин протягом 16 годин перемішують при 80 °C. Для обробки концентрують у вакуумі, залишок перемішують у воді, тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують, залишок фільтрування двічі промивають по 150 мл води та двічі по 100 мл діетилового етеру, а продукт сушать у вакуумі. Вихід: 4,0 г (69% від теор.) + РХ-МС (метод 1): Чу = 2,06 хв.; МС (ESI-поз): m/z = 194 [М+Н] ; 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,91 (с, 1Н), 7,54 (ш. с, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 4,11 (ш. с, 2Н), 3,50-3,47 (м, 4Н), 1,61-1,58 (м, 2Н), 1,51-1,46 (м, 4Н). Приклад 9А 2-гідразино-5-(метилсульфоніл)піридин 24 UA 98125 C2 5 10 До 2,0 г (8,5 ммоль) 2,5-біс(метилсульфоніл)піридину [Woods et al., J. Heterocycl. Chem. 1984, 21, 97-101] в 15 мл етанолу додають 1,7 мл (1,7 г, 34,0 ммоль) гідразингідрату та протягом 4 годин перемішують при кип'ятінні зі зворотнім холодильником. Для обробки реакційний розчин охолоджують до 15 °C, тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують, залишок фільтрування промивають етанолом і діетиловим етером, а продукт сушать у вакуумі. Вихід: 1,4 г (89% від теор.) + РХ-МС (метод 1): Чу = 0,51 хв.; МС (ESI-поз): m/z = 188 [М+Н] ; 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 8,56 (с, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 7,81 (дд, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 4,42 (с, 2Н), 3,11 (с, 3Н). Приклад 10А 5-бром-2-гідразинопіридин 15 20 25 До розчину 1,8 г (9,5 ммоль) 5-бром-2-хлорпіридину в 25 мл етанолу при КТ при перемішуванні додають 9,3 мл (9,5 г, 190,2 ммоль) гідразингідрату та після цього протягом 46 годин перемішують при 90 °C. Після концентрування реакційної суміші у вакуумі залишок перемішують у воді, тверду речовину відфільтровують, промивають водою і діетиловим етером та сушать у вакуумі. Вихід: 0,8 г (44% від теор.) + РХ-МС (метод 8): Чу = 0,50 хв.; МС (ESI-поз): m/z = 188 [М+Н] ; 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6): δ = 8,02 (д, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,58 (дд, 1Н), 6,69 (д, 1Н), 4,16 (с, 2Н). Приклад 11А 1-(6-гідразинопіримідин-4-іл)азетидин-3-ол 30 Стадія а): 1-(6-хлорпіримідин-4-іл)азетидин-3-ол 25 UA 98125 C2 5 10 15 20 25 30 7,2 г (48,7 ммоль) 2,4-дихлорпіримідину поміщають в 140 мл води. Додають 5,3 г (48,7 ммоль) 3-гідроксиазетидину гідрохлориду та 48,7 мл 1 N розчину їдкого натру та протягом 72 годин нагрівають до 90 °C (причому 2,4-дихлорпіримідин є помітно летким та у кристалічній формі осідає на холодильнику). Розчинник видаляють у вакуумі, залишок сушать та одержують 10,4 г неочищеної речовини, яку без додатково очищення використовують у подальшій реакції. + РХ-МС (метод 10): Чу = 0,36 хв.; МС (ESI-поз): m/z = 186 [М+Н] ; 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6): δ = 8,29 (с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 4,63-4,57 (м, 1Н), 4,26 (т, 2Н), 3,823,75 (м, 2Н). Стадія b): 1-(6-гідразинопіримідин-4-іл)азетидин-3-ол 960 мг (5,2 ммоль) 1-(6-хлорпіримідин-4-ін)азетидин-3-олу та 2,5 мл (51,7 ммоль) гідразингідрату поміщають у суміш із 10 мл етанолу та 10 мл ТГФ. Реакцію здійснюють протягом 1 години при 130 °C у single mode-мікрохвильовій печі (СЕМ Explorer). Суміш концентрують до прибл. 20-50% первинного об'єму рідини та на 48 годин залишають при КТ. Надлишок відділяють від утвореної твердої речовини, а тверду речовину тричі промивають відповідно по 1,5 мл холодного етанолу. Сушать у високому вакуумі. Вихід: 300 мг (32% від теор.) + РХ-МС (метод 8): Чу = 0,23 хв.; МС (ESI-поз): m/z = 182 [М+Н] ; 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,88 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 5,68 (ш. с, 1Н), 5,52 (с, 1Н), 4,55 (ш. с, 1Н), 4,18-4,06 (м, 4Н), 3,65-3,60 (м, 2Н). Приклад 12А 5-(2,2-диметилпропокси)-2-гідразинопіридин Стадія а): 2-хлор-5-(2,2-диметилпропокси)піридин 26 UA 98125 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 5,2 г (40,0 ммоль) 6-хлорпіридин-3-олу, 11,9 г (60,0 ммоль) 1-йод-2,2-диметилпропану, 19,6 г (60,0 ммоль) карбонату цезію та 120 мл диметилового етеру діетиленгліколю розділяють відповідно на 5 однакових порцій та порціями на 4 години вводять у реакцію у single modeмікрохвильовій печі (СЕМ Explorer) при 160 °C. Потім 5 одержаних реакційних сумішей об'єднують, тверду речовину відфільтровують, потім тверду речовину промивають диметиловим етером діетиленгліколю та фільтрат і розчин для промивання об'єднують. Більшу частину розчинника видаляють, а у концентрований розчин (прибл. 50 мл) додають 300 мл води. Перемішують протягом 30 хвилин, одержану тверду речовину відфільтровують, один раз промивають водою та сушать у високому вакуумі. Вихід: 7,0 г (88% від теор.) + РХ-МС (метод 8): Чу = 2,47 хв.; МС (ESI-поз): m/z = 200 [М+Н] ; 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3): δ = 8,05 (д, 1Н), 7,25-7,15 (м, 2Н), 3,61 (с, 2Н), 1,03 (с, 9Н). Стадія b): 5-(2,2-диметилпропокси)-2-гідразинопіридин 6,2 г (30,8 ммоль) 2-хлор-5-(2,2-диметилпропокси)піридину разом з 60 мл (1,2 моль) гідразингідрату розділяють відповідно на 4 однакові порції та додають по 10 мл етанолу. Кожну порцію на 12 годин вводять у реакцію у single mode-мікрохвильовій печі (СЕМ Explorer) при 170 °C (200 Ват). Потім 4 одержані суміші об'єднують, а розчинник видаляють. Залишок поміщають в етилацетат та по одному разу промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію та насиченим розчином хлориду натрію. Сушать над сульфатом магнію, а розчинник видаляють у вакуумі. Вихід: 6,0 г (76% від теор.) + РХ-МС (метод 8): Чу = 1,28 хв.; МС (ESI-поз): m/z = 196 [М+Н] ; 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3): δ = 7,84 (с, 1Н), 7,17 (дд, 1Н), 6,68 (д, 1Н), 5,54 (ш. с, 1Н), 3,80 (ш. с, 2Н), 3,56 (с, 2Н), 1,02 (с, 9Н). Приклад 13А 2-хлор-5-(метоксиметил)піридин 2,6 г (23,0 ммоль) трет-бутилату калію розчиняють в 50 мл ТГФ. Додають 3,0 г (20,9 ммоль) (6-хлорпіридин-3-іл)метанолу та протягом 15 хвилин перемішують при КТ. Додають 4,4 г (31,3 ммоль) йодметану та перемішують протягом прибл. 30 хвилин, доки не відбудеться легка екзотермічна реакція. Розчинник видаляють, залишок поміщають у дихлорметан та двічі промивають водою. Сушать над сульфатом магнію, концентрують, а залишок очищують колонковою хроматографія на силікагелі (хроматографія на колонках Biotage, розчинник: циклогексан/етилацетат 85:15). Вихід: 2,2 г (68% від теор.) + РХ-МС (метод 1): Чу = 2,62 хв.; МС (ESI-поз): m/z = 158 [М+Н] ; 27 UA 98125 C2 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3): δ = 8,34 (д, 1Н), 7,65 (дд, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 4,45 (с, 2Н), 3,41 (с, 3Н). Приклад 14А 2-бром-4,5-диметилпіридин 5 10 15 20 25 30 35 40 71,3 г (0,8 моль) 2-(диметиламіно)етанолу поміщають в 500 мл н-гексану та охолоджують до 0 °C. Повільно додають 1,0 літр (1,6 моль) розчину н-бутиллітію (1,6 М в н-гексані) та протягом 15 хвилин перемішують при 0 °C. Потім по краплях додають розчин 17,9 г (166,7 ммоль) 3,4лютидину в 500 мл н-гексану та протягом 1 години перемішують при 0 °C. Після цього охолоджують до -78 °C та додають розчин 331,7 г (1,0 моль) тетрабромметану в 1,0 літрі ТГФ. Протягом 1 години перемішують при -78 °C, після чого реакційну суміш залишають нагріватися до КТ. Потім знову охолоджують до 0 °C та повільно по краплях додають 1,5 літр води. Фази відділяють, органічну фазу промивають водою, сушать на сульфатом магнію та концентрують у вакуумі. Залишок спочатку попередньо очищують на прибл. 1 кг силікагелю (розчинник: циклогексан/етилацетат 9:1, потім 7:3). Фракції, що містять продукт, об'єднують та концентрують у вакуумі. Потім залишок ще раз очищують на силікагелі (розчинник: циклогексан/етилацетат 9:1). Одержаний таким чином продукт містить прибл. 10% регіоізомерного 2-бром-3,4диметилпіридину. Вихід: 6,7 г (20% від теор.) + ГХ-МС (метод 14): Чу = 4,24 хв.; МС (ESI-поз): m/z = 187 [М+Н] ; 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3): δ = 8,07 (с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 2,24 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н). Приклад 15А Трет-бутил-[(6-хлорпіридин-3-іл)метил]карбамат 25,0 г (175,3 ммоль) 5-амінометил-2-хлорпіридину поміщають в 175 мл дихлорметану. Додають 175 мл 10%-ного розчину їдкого натру та по краплях додають розчин 38,3 г (175,3 ммоль) ди-трет-бутилдикарбонату в 175 мл дихлорметану. Протягом 16 годин перемішують при КТ. Потім розріджують 175 мл дихлорметану, органічну фазу відокремлюють, а водну фазу екстрагують 175 мл дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом магнію та концентрують у вакуумі. Продукт сушать у високому вакуумі. Вихід: 42,0 г (99% від теор.) + РХ-МС (метод 7): Чу = 1,58 хв.; МС (ESI-поз): m/z = 243 [М+Н] ; 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3): δ = 8,31 (д, 1Н), 7,61 (дд, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 4,99 (ш. с, 1Н), 4,30 (д, 2Н), 1,46 (с, 9Н). Приклад 16А 4-(6-гідразинопіримідин-4-іл)морфолін 28