Піперидинові похідні, фармацевтична композиція, що їх містить, та спосіб лікування

1. Сполука формули (І): O R8 R9 , , R8 R9 R8 R9 X є О, S, N-CN, N-OH або N-OR 10 ; R1 є -Н, -гало, -СН3, -NO2, -CN, -OH, -OCH 3, -NH2, С(гало)3, -СН(гало)2 або -СН2(гало); кожен R2 є незалежно: (а) -гало, -ОН, -CN, NO 2 або -NH 2; (б) -(С1-С10)алкіл, -(С2-С10)алкеніл, -(С2-С10)алкініл, -(С3-С10)циклоалкіл, -(С8-С14)біциклоалкіл, -(С8С14)трициклоалкіл, -(С5-С10)циклоалкеніл, -(С8 або (R 14 ) q N (R 14 ) q ; С14)біциклоалкеніл, -(С8-С14)трициклоалкеніл, -(37-членний)гетероцикл або -(7-10членний)біциклогетероцикл, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним однією або декількома R5 групами; або (в) -феніл, -нафтил, -(С 14)арил або -(5-10членний)гетероарил, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним однією або декількома R6 групами; (19) , UA N 3 84710 4 кожен R3 є незалежно: (а) -гало, -CN, -OH, -NO 2 або -NH 2; (б) -(С1-С10)алкіл, -(С2-С10)алкеніл, -(С2-С10)алкініл, N S -(С3-С10)циклоалкіл, -(С8-С14)біциклоалкіл, -(С8С14)трициклоалкіл, -(С5-С10)циклоалкеніл, -(С8С14)біциклоалкеніл, -(С8-С14)трициклоалкеніл, -(37-членний)гетероцикл або -(7-10членний)біциклогетероцикл, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним однією або декількома R5 R9 R8 групами; або . (в) -феніл, -нафтил, -(С 14)арил або -(5-106. Сполука згідно з пунктом 5, де R8 і R9 є -Н або членний)гетероарил, кожен з яких є незаміщеним R8 є -Н і R9 є -(С1-С6)алкільною групою, переважно або заміщеним однією або декількома R6 групами; ізопропільною групою або трет-бутильною групою, R4 є -ОН, -OCF3, -гало, -(С1-С6)алкіл, -CH2OH, або -гало. CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH 2F, СН(гало)2, -CF3 , -OR 10, 7. Сполука згідно з пунктом 6, де R9 є -гало, що -SR13, -COOH, -COOR 10, -C(O)R10 , -C(O)H, вибирають з -F, -Сl, -Вr і -І. OC(O)R10, -OC(O)NHR10 , -NHC(O)R13, -CON(R13)2,8. Сполука згідно з пунктом 2, де Аr1, є піридильSO2R10 або NO2; ною групою. кожен R5 є, незалежно, -CN, -OH, -(С1-С6)алкіл, 9. Сполука згідно з пунктом 8, де R1 є -Сl або -СН3. (С2-С6)алкеніл, -гало, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, 10. Сполука згідно з пунктом 9, де R8 і R9 є -Н або NR7OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, -OC(O)R 7 або R8 є -Н і R9 є -(С1-С6)алкільною групою, переважно OC(O)OR 7; ізопропільною групою або трет-бутильною групою, кожен R6 є, незалежно, -(С1-С6)алкіл, -(С2або -гало. С6)алкеніл, -(С2-С6)алкініл, -(С3-С8)циклоалкіл, 11. Сполука згідно з пунктом 10, де R9 є -гало, що (С5-С8)циклоалкеніл, -феніл, -(3-5вибирають з -F, -Сl, -Вr і -І. членний)гетероцикл, -С(гало)3, -СН(гало)2, 12. Сполука формули (II): СН2(гало), -CN, -ОН, -гало, -N3, -NO2, -CH=NR7, N NR7OH, -OR 7, -COR 7 , -C(O)OR 7, -OC(O)R 7, (R 2) n R4 OC(O)OR 7, -SR 7, -S(O)R7 або -S(O)2R 7; кожен R7 є, незалежно, -H, -(С1-С6)алкіл, -(С2(R 3 ) С6)алкеніл, -(С2-С6)алкініл, -(С3-С8)циклоалкіл, R1 m (ІІ) (С5-С8)циклоалкеніл, -феніл, -(3-5N членний)гетероцикл, -С(гало)3, -СН(гало)2 або X СН2(гало); NH кожен R8 і R9 є, незалежно, -Н, -(С1-С6)алкіл, -(С2С6)алкеніл, -(С2-С6)алкініл, -(С3-С8)циклоалкіл, A r3 (С5-С8)циклоалкеніл, -феніл, -(3-5або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій членний)гетероцикл, -СН2С(гало)3, -С(гало)3, Аr3 є СН(гало)2, -СН2(гало), -CN, -ОН, -гало, -N3 , -NO 2, CH=NR7, -NR7OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, OC(O)R7, -OC(O)OR 7, -SR7, -S(O)R7 або -S(O) 2R7; R10 є -(С1-С 4)алкіл; (R11 ) кожен R13 є незалежно: (R9) r або s (а) -Н або -(С1-С4)алкіл; або ; (б) -феніл або -(3-5-членний)гетеро арил, кожен з X є О, S, N-CN, N-OH або N-OR 10 ; яких є незаміщеним або заміщеним однією або R1 є -гало, -СН3, -NO 2, -CN, -OH, -OCH 3, -NH2, декількома R6 групами; С(гало)3, -СН(гало)2 або -СН2(гало); кожен R14 є, незалежно, -(С1-С6)алкіл, -(С2кожен R2 є незалежно: С6)алкеніл, -(С2-С6)алкініл, -(С3-С8)циклоалкіл, (а) -гало, -ОН або -NH2; (С5-С8)циклоалкеніл, -феніл, -(3-5(б) -(С1-С10)алкіл, -(С2-С10)алкеніл, -(С2-С10)алкініл, членний)гетероцикл, -СН2С(гало)3, -С(гало)3, -(С3-С10)циклоалкіл, -(С8-С14)біциклоалкіл, -(С8СН(гало)2, -СН2(гало), -CN, -ОН, -гало, -N3 , -NO 2, С14)трициклоалкіл, -(С5-С10)циклоалкеніл, -(С8-СCH=NR7, -NR7OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, 14)біциклоалкеніл, -(С 8-С 14)трициклоалкеніл, -(3-7OC(O)R7, -OC(O)OR 7, -SR7, -S(O)R7 або -S(O) 2R7; членний)гетероцикл або -(7-10кожен гало є, незалежно, -F, -Сl, -Вr або -І; членний)біциклогетероцикл, кожен з яких є незаn є цілим числом в інтервалі від 0 до 3; міщеним або заміщеним однією або декількома R5 р є цілим числом в інтервалі від 0 до 2; групами; або q є цілим числом в інтервалі від 0 до 4; і (в) -феніл, -нафтил, -(С 14)арил або -(5-10m є 0 або 1. членний)гетероарил, кожен з яких є незаміщеним 2. Сполука згідно з пунктом 1, де X є О і R4 є -гало або заміщеним однією або декількома R6 групами; або -ОН. кожен R3 є незалежно: 3. Сполука згідно з пунктом 2, де m є 0, n або р є 0 (а) -гало, -CN, -OH, -NO 2 або -NH 2; і Аr1 є піридильною групою або піридазинільною (б) -(С1-С10)алкіл, -(С2-С10)алкеніл, -(С2-С10)алкініл, групою. -(С3-С10)циклоалкіл, -(С8-С14)біциклоалкіл, -(С84. Сполука згідно з пунктом 3, де R1 є -Сl або -СН3. С14)трициклоалкіл, -(С5-С10)циклоалкеніл, -(С85. Сполука згідно з пунктом 4, де Аr2 є 5 84710 6 С14)біциклоалкеніл, -(С8-С14)трициклоалкеніл, -(317. Сполука згідно з пунктом 15, де R9 є -(С17-членний)гетероцикл або -(7-10С6)алкільною групою, переважно ізопропільною членний)біциклогетероцикл, кожен з яких є незагрупою або трет-бутильною групою, або -гало. міщеним або заміщеним однією або декількома R5 18. Сполука згідно з пунктом 17, де R9 є -гало, що групами; або вибирають з -F, -Сl, -Вr і -І. (в) -феніл, -нафтил, -(С 14)арил або -(5-1019. Сполука формули (ІІІ): членний)гетероарил, кожен з яких є незаміщеним A r1 R4 або заміщеним однією або декількома R6 групами; R4 є -ОН, -OCF3, -гало, -(С1-С6)алкіл, -СН2ОН, СН2Сl, -CH2Br, -CH2I, -CH 2F, СН(гало)2, -CF3 , -OR 10, (R 3 ) m -SR13, -COOH, -COOR 10, -C(O)R10 , -C(O)H, N OC(O)R10, -OC(O)NHR 10, -NHC(O)R 13, -SO2R10 або (ІІІ) NO2; кожен R5 є, незалежно, -CN, -OH, -(С1-С6)алкіл, X NH (С2-С6)алкеніл, -гало, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, NR7OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, -OC(O)R 7 або A r3 OC(O)OR 7; , ( I II ) кожен R6 є, незалежно, -(С1-С6)алкіл, -(С2або її фармацевтично прийнятна сіль, де С6)алкеніл, -(С2-С6)алкініл, -(С3-С8)циклоалкіл, Аr1 є (С5-С8)циклоалкеніл, -феніл, -С(гало)3, -СН(гало)2, (R2 ) (R2 ) (R2) p p p -СН2(гало), -CN, -ОН, -гало, -N3, -NO2 , -CH=NR7, N N S N N NR7OH, -OR 7, -COR 7 , -C(O)OR 7, -OC(O)R 7, N N N N OC(O)OR 7, -SR 7, -S(O)R7 або -S(O)2R 7; R1 R1 R1 , R1 кожен R7 є, незалежно, -H, -(С1-С6)алкіл, -(С2, або ; С6)алкеніл, -(С2-С6)алкініл, -(С3-С8)циклоалкіл, Ar3 є (С5-С8)циклоалкеніл, -феніл, -(3-5членний)гетероцикл, -С(гало)3, -СН(гало)2 або СН2(гало); кожен R9 є, незалежно, -(С1-С6)алкіл, -(С2С6)алкеніл, -(С2-С6)алкініл, -(С3-С8)циклоалкіл, (R11 ) (R9) r або s (С5-С8)циклоалкеніл, -феніл, -(3-5; членний)гетероцикл, -СН2С(гало)3, -С(гало)3, X є О, S, N -CN, N-OH або N-OR 10; СН(гало)2, -СН2(гало), -CN, -ОН, -гало, -N3 , -NO 2, R1 є -H, -гало, -СН3, -NO2, -CN, -OH, -OCH 3, -NH2, CH=NR7, -NR7OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, С(гало)3, -СН(гало)2 або -СН2(гало); OC(O)R7, -OC(O)OR 7, -SR7, -S(O)R7 або -S(O) 2R7; кожен R2 є незалежно: R10 є -(С1-С 4)алкіл; (а) -гало, -ОН, -CN, NO 2 або -NH 2; кожен R11 є, незалежно, -CN, -ОН, -(С1-С6)алкіл, (б) -(С1-С10)алкіл, -(С2-С10)алкеніл, -(С2-С10)алкініл, (С2-С6)алкеніл, -гало, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -(С3-С10)циклоалкіл, -(С8-С14)біциклоалкіл, -(С8NR7OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, -OC(O)R 7 або С14)трициклоалкіл, -(С5-С10)циклоалкеніл, -(С8OC(O)OR 7; С14)біциклоалкеніл, -(С8-С14)трициклоалкеніл, -(3кожен R13 є незалежно: 7-членний)гетероцикл або -(7-10(a) -H або -(С1-С4)алкіл; або членний)біциклогетероцикл, кожен з яких є неза(б) -феніл або -(3-5-членний)гетероарил, кожен з міщеним або заміщеним однією або декількома R5 яких є незаміщеним або заміщеним однією або групами; або декількома R6 групами; (в) -феніл, -нафтил, -(С 14)арил або -(5-10кожен гало є, незалежно, -F, -Сl, -Вr або -І; членний)гетероарил, кожен з яких є незаміщеним n є цілим числом в інтервалі від 0 до 3; або заміщеним однією або декількома R6 групами; р є цілим числом в інтервалі від 0 до 2; кожен R3 є незалежно: r є цілим числом в інтервалі від 0 до 6; (а) -гало, -CN, -OH, -NO 2 або -NH 2; s є цілим числом в інтервалі від 0 до 5; і (б) -(С1-С10)алкіл, -(С2-С10)алкеніл, -(С2-С10)алкініл, m є 0 або 1. -(С3-С10)циклоалкіл, -(С8-С14)біциклоалкіл, -(С813. Сполука згідно з пунктом 12, де X є О і R4 є С14)трициклоалкіл, -(С5-С10)циклоалкеніл, -(С8гало або -ОН. С14)біциклоалкеніл, -(С8-С14)трициклоалкеніл, -(314. Сполука згідно з пунктом 13, де R1 є -СН3 або 7-членний)гетероцикл або -(7-10гало. членний)біциклогетероцикл, кожен з яких є неза15. Сполука згідно з пунктом 14, де Аr3 є міщеним або заміщеним однією або декількома R5 групами; або (в) -феніл, -нафтил, -(С 14)арил або -(5-10членний)гетероарил, кожен з яких є незаміщеним (R9 ) s або заміщеним однією або декількома R6 групами; R4 є -ОН, -OCF3, -гало, -(С1-С6)алкіл, -СН2ОН, . СН2Сl, -CH2Br, -CH2I, -CH 2F, СН(гало)2, -CF3 , -OR 10, 16. Сполука згідно з пунктом 15, де s є 1 і R9 зна-SR13, -COOH, -COOR 10, -C(O)R10 , -C(O)H, ходиться в 4-положенні фенільного кільця. OC(O)R10, -OC(O)NHR 10, -NHC(O)R 13, -SO2R10 або NO2; 7 84710 8 кожен R5 є, незалежно, -CN, -OH, -(С1-С6)алкіл, 29. Композиція, що містить сполуку або фармаце(С2-С6)алкеніл, -гало, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, втично прийнятну сіль сполуки, вказану в будьNR7OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, -OC(O)R 7 або якому з пунктів 19-25, і фармацевтично прийнятOC(O)OR 7; ний носій або екципієнт. кожен R6 є, незалежно, -(С1-С6)алкіл, -(С230. Спосіб лікування або попередження болю, неС6)алкеніл, -(С2-С6)алкініл, -(С3-С8)циклоалкіл, тримання сечі, виразки, синдрому подразненого (С5-С8)циклоалкеніл, -феніл, -С(гало)3, -СН(гало)2, кишечнику або запального захворювання кишеч-СН2(гало), -CN, -ОН, -гало, -N3, -NO2 , -CH=NR7, нику у тварини, в якому тварині, що цього потреNR7OH, -OR 7, -COR 7 , -C(O)OR 7, -OC(O)R 7, бує, вводять ефективну кількість сполуки або фаOC(O)OR 7, -SR 7, -S(O)R7 або -S(O)2R 7; рмацевтично прийнятної солі сполуки, вказаної в кожен R7 є, незалежно, -H, -(С1-С6)алкіл, -(С2будь-якому з пунктів 1-11. С6)алкеніл, -(С2-С6)алкініл, -(С3-С8)циклоалкіл, 31. Спосіб за пунктом 30, в якому тварині додатко(С5-С8)циклоалкеніл, -феніл, -(3-5во вводять ефективну кількість іншого терапевтичленний)гетероцикл, -С(гало)3, -СН(гало)2 або чного агента, що вибирають з наступного переліку: СН2(гало); агоніст опіоїду, неопіоїдний анальгетик, нестероїдкожен R9 є, незалежно, -(С1-С6)алкіл, -(С2ний протизапальний агент, протимігреневий агент, С6)алкеніл, -(С2-С6)алкініл, -(С3-С8)циклоалкіл, інгібітор Сох-ІІ, протиблювотний агент, b(С5-С8)циклоалкеніл, -феніл, -(3-5адренергічний блокатор, антиконвульсант, античленний)гетероцикл, -СН2С(гало)3, -С(гало)3, депресант, блокатор Са2+-каналів, протираковий СН(гало)2, -СН2(гало), -CN, -ОН, -гало, -N3 , -NO 2, агент, агент для лікування або попередження неCH=NR7, -NR7OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, тримання сечі, агент для лікування або попереOC(O)R7, -OC(O)OR 7, -SR7, -S(O)R7 або -S(O) 2R7; дження виразки, агент для лікування або попереR10 є -(С1-С 4)алкіл; дження запального захворювання кишечнику, кожен R11 є, незалежно, -CN, -ОН, -(С1-С6)алкіл, агент для лікування або попередження синдрому (С2-С6)алкеніл, -гало, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, подразненого кишечнику, агент для лікування звиNR7OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, -OC(O)R 7 або чки, агент для лікування хвороби Паркінсона і парOC(O)OR 7; кінсонізму, агент для лікування тривоги, агент для кожен R13 є незалежно: лікування епілепсії, агент для лікування інсульту, (а) -H або -(С1-С4)алкіл; або агент для лікування нападу, агент для лікування (б) -феніл або -(3-5-членний)гетероарил, кожен з свербежу, агент для лікування психозу, агент для яких є незаміщеним або заміщеним однією або лікування хореї Хантінгтона, агент для лікування декількома R6 групами; аміотрофічного латерального склерозу, агент для кожен гало є, незалежно, -F, -Сl, -Вr або -І; лікування когнітивного розладу, агент для лікуванр є цілим числом в інтервалі від 0 до 2; ня мігрені, агент для лікування блювання, агент r є цілим числом в інтервалі 0-6; для лікування дискінезії або агент для лікування s є цілим числом в інтервалі 0-5; і депресії і їх суміші. m є 0 або 1. 32. Спосіб лікування або попередження болю, не20. Сполука згідно з пунктом 19, де X є О і R4 є тримання сечі, виразки, синдрому подразненого гало або -ОН. кишечнику або запального захворювання кишеч21. Сполука згідно з пунктом 20, де m є 0, р є 0 і нику у тварини, в якому тварині, що цього потреАr1 є піридазинільною групою. бує, вводять ефективну кількість сполуки або фа22. Сполука згідно з пунктом 21, де R1 є -Сl або рмацевтично прийнятної солі сполуки, вказаної в СН3. будь-якому з пунктів 12-18. 23. Сполука згідно з пунктом 22, де Аr3 є 33. Спосіб за пунктом 32, в якому тварині додатково вводять ефективну кількість іншого терапевтичного агента, що вибирають з наступного переліку: агоніст опіоїду, неопіоїдний анальгетик, нестероїдний протизапальний агент, протимігреневий агент, (R9 ) s інгібітор Сох-ІІ, протиблювотний агент, b. адренергічний блокатор, антиконвульсант, анти24. Сполука згідно з пунктом 23, де s є 1 і R9 знадепресант, блокатор Са2+-каналів, протираковий ходиться в 4-положенні фенільного кільця. агент, агент для лікування або попередження не25. Сполука згідно з пунктом 23, де R9 є -(С1тримання сечі, агент для лікування або попереС6)алкільною групою, переважно ізопропільною дження виразки, агент для лікування або поперегрупою або трет-бутильною групою, або -гало. дження запального захворювання кишечнику, 26. Сполука згідно з пунктом 23, де R9 є -гало, що агент для лікування або попередження синдрому вибирають з -F, -Сl, -Вr і -І. подразненого кишечнику, агент для лікування зви27. Композиція, що містить сполуку або фармацечки, агент для лікування хвороби Паркінсона і парвтично прийнятну сіль сполуки, вказану в будькінсонізму, агент для лікування тривоги, агент для якому з пунктів 1-11, і фармацевтично прийнятний лікування епілепсії, агент для лікування інсульту, носій або екципієнт. агент для лікування нападу, агент для лікування 28. Композиція, що містить сполуку або фармацесвербежу, агент для лікування психозу, агент для втично прийнятну сіль сполуки, вказану в будьлікування хореї Хантінгтона, агент для лікування якому з пунктів 12-18, і фармацевтично прийнятаміотрофічного латерального склерозу, агент для ний носій або екципієнт. лікування когнітивного розладу, агент для лікування мігрені, агент для лікування блювання, агент 9 84710 10 для лікування дискінезії або агент для лікування лікування епілепсії, агент для лікування інсульту, депресії і їх суміші. агент для лікування нападу, агент для лікування 34. Спосіб лікування або попередження болю, несвербежу, агент для лікування психозу, агент для тримання сечі, виразки, синдрому подразненого лікування хореї Хантінгтона, агент для лікування кишечнику або запального захворювання кишечаміотрофічного латерального склерозу, агент для нику у тварини, при якому вводять тварині, що лікування когнітивного розладу, агент для лікуванцього потребує, ефективну кількість сполуки або ня мігрені, агент для лікування блювання, агент фармацевтично прийнятної солі сполуки, вказаної для лікування дискінезії або агент для лікування в будь-якому з пунктів 19-25. депресії і їх суміші. 35. Спосіб за пунктом 34, в якому тварині додатко36. Спосіб інгібування функціонування ВР1 в кліво вводять ефективну кількість іншого терапевтитині, при якому вводять у контакт клітини, здатні чного агента, що вибирають з наступного переліку: експресувати ВР1, з ефективною кількістю сполуки агоніст опіоїду, неопіоїдний анальгетик, нестероїдабо фармацевтично прийнятної солі сполуки, вканий протизапальний агент, протимігреневий агент, заної в будь-якому з пунктів 1-11. 37. Спосіб інгібування функціонування ВР1 в кліінгібітор Сох-ІІ, протиблювотний агент, bтині, при якому вводять у контакт клітини, здатні адренергічний блокатор, антиконвульсант, антиекспресувати ВР1, з ефективною кількістю сполуки депресант, блокатор Са2+-каналів, протираковий агент, агент для лікування або попередження неабо фармацевтично прийнятної солі сполуки, вказаної в будь-якому з пунктів 12-18. тримання сечі, агент для лікування або попере38. Спосіб інгібування функціонування ВР1 в клідження виразки, агент для лікування або поперетині, при якому вводять у контакт клітини, здатні дження запального захворювання кишечнику, експресувати ВР1, з ефективною кількістю сполуки агент для лікування або попередження синдрому подразненого кишечнику, агент для лікування звиабо фармацевтично прийнятної солі сполуки, вказаної в будь-якому з пунктів 19-25. чки, агент для лікування хвороби Паркінсона і паркінсонізму, агент для лікування тривоги, агент для Пріоритет цієї заявки заявлений в [попередній заявці US з серійним номером 60/489,515, що подана 24 липня 2003], опис попередньої заявки включений сюди як посилання у всій своїй повноті. Представлений винахід стосується Піперидинових Сполук, композицій, що містять ефективну кількість Піперидинової Сполуки і способів лікування або попередження стану, такого біль, що полягають у введенні тварині, що цього потребує, ефективної кількості Піперидинової Сполуки. Біль є найбільш загальним симптомом від якого пацієнти шукають медичної консультації і лікування. Біль може бути гострим і хронічним. В той час як гострий біль зазвичай є строковим, хронічний біль триває до 3 місяців або довше і може призводити до значних змін особистості пацієнта, якості життя, функціональної здатності і загальної якості життя [(K. M. Foley, Pain, in Cecil Textbook of Medicine 100-107 (J. C. Bennett і F. Plum eds., 20th ed. 1996)]. Крім того, хронічний біль може класифікуватись як або ноцицептивний, або невропатичний. Ноцицептивним болем є біль внаслідок пошкодження тканини і запальний біль, такий що пов'язаний з артритом. Невропатичний біль викликається пошкодженням периферійної або центральної нервової системи і зберігається завдяки відхиленням сомато-сенсорному процесінгу. Існує широкий перелік ознак відносної активності обох метаботропічних глутаматрецепторів Групи І (mGluRи) [M. E. Fundytus, CNS Drugs 15:29-58 (2001)] і ванілоїдних рецепторів [V. DiMarzo et al., Current Opinion в Neurobiology 12: 372- 379 (2002)] до розвитку болю. Інгібування mGluR1 або mGluR5 зменшує біль, як показало in vivo лікування антитілами селективними по відношенню до або mGluR1, або mGIuR5, у щурів виснажених нейропатичним болем [M. E. Fundytus et al., NeuroReport 9: 731-735(1998)]. Також було показано, що антисмисловий розбірний олігогуклеотид mGluR1 полегшує і невропатичний, і запальний біль [M. E. Fundytus et al., Brit. J. Pharmacol. 132:354-367 (2001); M. E. Fundytus et al., Phannacol., Biochem. & Behavior 73: 401-410 (2002)]. Описуються низькомолекулярні антагоністи для mGluR5-ослаблення болю в in vivo тваринних моделях, наприклад, в [K. Walker et al., Neuropharmacol. 40: 1-9 (2000) і A. Dogrul et al., Neurosci. Let 292: 115-118 (2000)]. Ноцицептивний біль традиційно контролюється шляхом введення неопіоїдних анальгетиків, таких як ацетилсаліцилова кислота, трисаліцилат магнійхоліну, ацетамінофен, ібупрофен, фенопрофен, дифлузінал і напроксен; або опіоїдних анальгетиків, включаючи морфін, гідроморфон, метадон, лефорфанол, фентаніл, оксикодон і оксиморфон. Id. На додаток до вищезгаданого переліку лікарських засобів, невропатичний біль, який складно піддається лікуванню, також може лікуватись антиепілептиками (наприклад, габапентин, карбамазепін, валпроінова кислота, топірамат, фенітоїн), антагоністи NMDA (наприклад, кетамін, дектрометорфан), лідокаїн місцево (при постгерпетичній невралгії) і трициклічні антидепресанти (наприклад, флуоксетин, сертралін і амітриптилін). Нетримання сечі є неконтрольованим мочепусканням, що зазвичай обумовлено нестабільністю м'язу стискача міхура. HC уражає людей усіх вікових категорій і рівнів фізичного здоров'я, і в установах охорони здоров'я і в родині в цілому. Фізіологічне скорочення міхура в більшій мірі є наслідком дії ацетилхолін-індукованого стимулювання пост-гангілозних сайтів мускаринового рецептора на гладких м'язах міхура. Лікування HC включає введення лікарських засобів, що мають властивість розслабляти міхур, і які допомагають контролювати надмірну активність м'язу стискача 11 84710 12 міхура. Наприклад, антихолінергічні препарати, ефектами обумовленими інгібіторами H+, K+такі як пропантелінбромід і глікопіролат, і комбінаАТФази є нудота, діарея, абдомінальні коліки, гоції гладком'язових релаксантів, таких як комбінація ловний біль, запаморочення, сонливість, висипи рацемічного оксибутиніну і дицикломіну або антина шкірі і короткочасне збільшення активностей холінергіку, використовуються для лікування HC амінотрансфераз в плазмі. [дивіться, наприклад, A. J. Wein, Urol. Clin. N. Am. Сукрафлат також використовується для ліку22:557-577 (1995); Levin et al., J Urol. 128:396-398 вання виразок. Сукрафлат прилипає до епітеліа(1982); Cooke et al., S. Afr. Med. J. 63:3 (1983); R. K. льних клітин і, як припускають, утворює захисне Mirakhur et al., Anaesthesia 38:1195-1204 (1983)]. покриття на ядрі виразки промотуючи одужання. Однак, ці лікарські засоби не є ефективними для Однак, сукрафлат може викликати запор, сухість у всіх пацієнтів, що мають неконтрольоване скоророті і перешкоджає абсорбції інших лікарських зачення міхура. Введення антихолінергічних медисобів. каментів є основою для цього типу лікування. Антибіотики використовуються, коли Однак, жоден з існуючих комерційних препаHelicobacter pylori є основною причиною виразки. ратів для лікування HC не дає повного успіху при Часто антибіотичне лікування поєднують із ввелікуванні всіх класів пацієнтів з HC, і при цьому денням сполук вісмуту, таких як субсаліцилат віслікування має значні побічні ефекти. Наприклад, муту і колоїдний цитрат вісмуту. Сполуки вісмуту, сонливість, сухість у роті, запор, проблеми із зояк припускають, збільшують секретування слизу і ром, головні болі, тахікардія і серцева аритмія, які HCO3-, інгібують активність пепсину і діють як анє наслідком антихолінергічної активності традиційтибактеріальний агент по відношенню до H. pylori. них анти-НС лікарських засобів, можуть часто маОднак, вживання сполук вісмуту може призводити ти місце і несприятливо впливати на згоду пацієндо збільшення концентрації Bi+3 в плазмі і може та на лікування. Не дивлячись на перешкоджати абсорбції інших лікарських засобів. розповсюдженість небажаних антихолінергічних Аналоги простагландину, такі як мізопростал, ефектів у багатьох пацієнтів, антихолінергічні ліінгібують секретування кислоти і стимулюють секкарські засоби, на сьогодні, виписуються для лікуретування слизу і бікарбонату, а також використовання пацієнтів з HC. [The Merck Manual of Medical вуються для лікування виразок, особливо виразок Information 631-634 (R. Berkow ed., 1997)]. у пацієнтів, які потребують нестероїдних протизаВиразки є ранами, що виникають на поверхні пальних лікарських засобів. Однак, ефективні пешлунково-кишкового тракту внаслідок ерозії шлунроральні дози аналогів простагландину можуть ковими кислотами або травним соком. Рани зазвивикликати діарею і ненормальні судоми. Крім того, чай мають форму чіткого кола або овалу і зустрідеякі аналоги простагландину є абортивними зачаються на поверхні шлунку і дванадцятипалої собами. кишки. Приблизно у 1 з 10 людей розвивається Карбеноксолон, мінеральний кортикоїд, також виразка. Виразки є результатом разбалансування може бути використаний для лікування виразок. кислотно-секреторних факторів, також відомих як Карбеноксолон, як припускають, змінює склад і "агресивні фактори," такі як шлункова кислота, якість слизу, і тому покращує слизовий бар'єр. Одпепсин і інфікування Helicobacter pylori і локальні нак, карбеноксолон може призводити до затримки мукозально-протективні фактори, такі як секретуNa+ і рідини, гіпертензії, гіпокаліємії і ослаблення вання бікарбонату, слиз у і простагландинів. толерантності до глюкози. Лікування виразок зазвичай включає зменМускаринові холінергічні антагоністи, такі як шення або інгібування агресивних факторів. Напірензапін і телензапін, також можуть бути викориприклад, антациди, такі як гідроксид алюмінію, стані для зменшення секретування кислоти і лікугідроксид магнію, бікарбонат натрію і бікарбонат вання виразок. Побічними ефектами мускаринових кальцію можуть бути використані для нейтралізації холінергічних антагоністів є сухість у роті, затумашлункових кислот. Однак, антациди можуть виклинений зір і запор. [The Merck Manual of Medical кати алкалоз, що призводить до нудоти, головного Information 496-500 (R. Berkow ed., 1997) і болю і слабкості. Антациди також можуть переGoodman and Gilman's The Pharmacological Basis шкоджати абсорбції інших лікарських засобів кроof Therapeutics 901-915 (J. Hardman and L. Limbird в'ю і викликати діарею. eds., 9th ed. 1996)]. H2 антагоністи, такі як циметидин, ранітидин, Запальне захворювання кишечнику ("ЗЗК") є фамотидин і нізатидин, також використовуються хронічним розладом, при якому виникає запалення для лікування виразок. H2 антагоністи промотують кишечнику, що часто призводить до виникнення загоєння виразки зменшуючи секретування шлунперіодичних ненормальних судом і діареї. Двома кової кислоти і травних ферментів, що регулюєтьтипами ЗЗК є хвороба Крона і виразковий коліт. ся гістаміном і іншими агоністами H2 в шлунку і Хвороба Крона, яка може включати регіональдванадцятипалій кишці. Однак, антагоністи H2 моний ентирит, грануломатозний ілеїт і ілеоколіт, є жуть викликати набухання грудей і імпотенцію у хронічним запаленням стінок кишечнику. Хвороба чоловіків, ментальні зміни (особливо у людей поКрона зустрічається у людей обох статей і є більш хилого віку), головний біль, запаморочення, нудозагальним у предків євреїв східної Європи. У біту, міалгію, діарею, висипи і лихоманку. льшості випадків, хвороба Крона виникає у людей Інгібітори H+, K+-АТФази, такі як омепразол і до 30 років і в основному починається у віці від 14 лансопрозол, також використовуються для лікудо 24. Захворювання типово впливає на загальну вання виразок. Інгібітори H+, K+-АТФази інгібують товщин у стінок кишечнику. Зазвичай захворюванпродукування ферментів, що використовуються ня вражає нижню частину тонкої кишки (підвздошдля секретування кислот шлунком. Побічними ної кишки) і товстої кишки, але може зустрічатись в 13 84710 14 будь-якій частині травного тракту. від хвороби Крона, виразковий коліт ніколи не Початковими симптомами хвороби Крона є вражає тонку кишку і не впливає на загальну товхронічна діарея, очеревинний біль, лихоманка, щину кишечнику. За хворювання зазвичай розвивтрата апетиту і втрата ваги. Ускладненнями повається в прямій кишці і сигмовидній колоночній в'язаними з хворобою Крона є розвиток інтестинакишці і в кінці кінців розповсюджується частково льних обструкцій, ненормальне з'єднання каналів або повністю по всій товстій кишці. Причини вини(фістули) і абсцес. Збільшується ризик виникнення кнення виразкового коліту невідомі. раку товстої кишки у людей, що страждають на Лікування виразкового коліту спрямовано на хворобу Крона. Часто хвороба Крона пов'язана з контролювання запалення, зменшення симптомів і іншими розладами, такими як жовчнокам'яна хвовідновлення втраченої рідини і поживних речовин. роба, неадекватна абсорбція живильних речовин, Анти холінергічні лікарські засоби і малі дози диамілоїдоз, артрит, епісклерит, ящурний стоматит, феноксилату або лопераміду вводять для лікуванвузловата еритема, ганренозна піодермія, анкілоня легкої діареї. Для лікування більш складної діазний спондиліт, сакроіліт, увеїт і первинний склереї вводять більші дози дифеноксилату або розуючий холангіт. Невідомі способи лікування лопераміду або дезодорованної тинктури опію або хвороби Крона. кодеїну. Сульфалазин, олсалазін, преднізон або Судоми і діарея, побічні ефекти пов'язані з месаламін можуть бути використані для зменшенхворобою Крона, можуть бути усунуті за допомоня запалення. Азатіоприн і меркаптопурин викоригою антихолінергічних лікарських засобів, дифеностовуються для збереження ремісії пацієнтів з виксилату, лопераміду, дезодорованої тинктури опіразковим колітом, які б в іншому випадку уму або кодеїну. Зазвичай, лікарський засіб потребували тривалого лікування корнтикостероїприймають перорально перед їжею. дом. В складних випадках виразкового коліту, паАнтибіотики широкого спектру дії часто прицієнтів госпіталізують і внутрішньовенно вводять значають для лікування симптомів хвороби Крона. кортикостероїди. Люди з серйозною ректальною Метронідазол часто призначається, коли хвороба кровотечею можуть потребувати переливання і розвивається в товстій кишці або викликає абсцес внутрішньовенного вливання рідини. Якщо розвиі фістули навколо анусу. Довготривале викорисвається токсичний коліт і лікування не приносить тання метронідазолу, однак, може пошкоджувати користі, необхідним може бути хірургічне видаленнерви, що призводить до поколювання в руках і ня товстої кишки. Незаплановане хірургічне втруногах. Сульфасалазин і хімічно подібні лікарські чання може проводитись при діагностуванні раку, засоби можуть супресувати помірне запалення, детектуванні передракових скупчень або хронічособливо, в товстій кишці. Однак, ці лікарські заному захворюванні, що не ослаблюється, інакше соби є менш ефективними при раптовому і серйоце б робили особу інвалідом або залежним від зному загостренні захворювання. Кортикостероїди, високих доз кортикостероїду. Повне видалення такі як преднізон, зменшують ли хоманку і діарею і товстої кишки і прямої кишки надовго виліковує допомагають при очеревинному болю і хворобливиразковий коліт. [The Merck Manual of Medical вості. Однак, тривала терапія з використанням Information 530-532 (R. Berkow ed., 1997) і кортикостероїду постійно призводить до серйозних Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis побічних ефектів, таких як високі рівні цукру в кроof Therapeutics (J. Hardman and L. Limbird eds., 9th ві, збільшення ризику інфікування, остеопороз, ed. 1996)]. утримання води і ламкість шкіри. Лікарські засоби, Синдром подразненого кишечнику ("СПК") є такі як азатіоприн і меркаптопурин можуть компрозладом рухливості наповненого шлунковорометувати імунн у систему і часто є е фективними кишкового тракту, викликаючи очеревинний біль, для лікування хвороби Крона у пацієнтів, що є не запор і/або діарею. СПК виникає в три рази частічутливими до інших лікарських засобів. Однак, ці ше у жінок ніж у чоловіків. СПК стимулюється талікарські засоби слід приймати протягом 3-6 місякими факторами як стрес, дієта, лікарські засоби, ців для одержання користі і можуть викликати сергормони або подразники, які можуть викликати йозні побічні ефекти, такі як алергія, панкреатит і ненормальну роботу шлунково-кишкового тракту. зменшення вмісту білих кров'яних тілець. Протягом епізоду СПК скорочення шлунковоКоли хвороба Крона викликає обструкцію кикишкового тракту стають сильнішими і більш часшечнику або коли абсцес або фістули, що не затими, що призводить до швидкого транзиту їжі і гоюються, може бути необхідне хірургічне втрувиділення через тонку кишку, що часто призводить чання для видалення уражених хворобою ділянок до діареї. Судоми є результатом сильних скорокишечнику. Однак, хірургічне втручання не вилікочень товстої кишки і збільшення чутливості больовує захворювання і запалення має тенденцію пових рецепторів у товстій кишці. вторюватись, коли кишечник зшивається. В більше Існують два типи СПК. Перший тип, спастичноніж половині випадків буває необхідна друга опеколоновий тип, зазвичай викликається їжею і зарація. [The Merck Manual of Medical Information звичай призводить до періодичних запорів і діареї 528-530 (R. Berkow ed., 1997)] з болем. В випорожненнях часто зустрічається Виразковий коліт є хронічним захворюванням слиз. Біль може ставати приступодібним в безпепри якому запалюється або утворюються виразки рервному тупому болю або судомним, зазвичай в на товстій кишці, що призводить до епізодичної нижній частині черевини. Особа, що страждає від кривавої діареї, очеревинних судом і лихоманки. спастично-колонового типу СПК також може страВиразковий коліт зазвичай розвивається у віці від ждати на здуття, виділення газів, нудоту, головний 15 до 30; однак, незначна група людей мають пебіль, втому, депресію, тривогу і тр уднощі концентрші напади хвороби у віці від 50 до 70. На відміну рування. Другий тип СПК зазвичай призводить до 15 84710 16 безбольової діареї або запору. Діарея можу починих функцій і моторних функцій, особливо в старонатись несподівано і з надзвичайною необхідніссті, що може призводити до плутання, делірій і тю. Часто діарея виникає негайно після прийняття падінь з ушкодженнями. Седативні агенти також їжі і може іноді зустрічатись негайно після пробузазвичай призначають для лікування тривоги. Азадження. пірони, такі як буспірон, також використовуються Лікування СПК зазвичай включає модифікудля лікування помірної тривоги. Однак, азапірони є вання дієти СПК-пацієнта. Часто рекомендують, менш корисними для лікування серйозної тривоги, щоб пацієнт з СПК вживав боби, капусту, сорбіт і що супроводжується нападами паніки. фр уктозу. Низькожирна високоволоконна дієта Прикладами лікарських засобів для лікування також може допомогти деяким пацієнтам з СПК. припадку і епілепсії є карбамазепін, етосуксимід, Регулярна фізична активність також може допомогабапентин, ламотиригнін, фенобарбітал, фенілогти підтримати функціонування шлунковокишкого їн, примідон, валпронова кислота, триметадіон, тракту належним чином. Лікарські засоби, такі як бензодіазепіни, g-вініл GABA, ацетазоламід і фелпропантелін, що уповільнює функціонування шлубамат. Однак, антиприпадкові лікарські засоби нковокишкового тракту зазвичай є неефективними можуть мати побічні ефекти, такі як сонливість; для лікування СПК. Антидіарейні засоби, такі як гіперактивність; галюцинації; нездатність сконцендифеноксилат і лоперамід, допомагають при діатруватись; токсичність по відношенню до центрареї. [The Merck Manual of Medical Information 525льної і периферійної нервової системи, така як 526 (R. Berkow ed., 1997)]. нистагм, атаксія, диплопія і вертиго; яснева гіперДеякі фармацевтичні агенти вводяться для ліплазія; гастроінтестинальні розлади, такі як нудокування залежності. [Патент US 5,556,838, Mayer та, блювота, надчеревенний біль і анорексія; енet al.], описує використання нетоксичних NMDAдокринні проявлення, такі як інгібування блокувальних агентів, що вводяться разом з речоантидіуретичного гормону, гіперглікемія, глікозурія, винами, що викликають залежність, для попереостеомаляція; і гіперчутливість, така як скарлатидження симптомів толерантності або абстиненції. нозний висип, кореподібний висип, синдром Сте[Патент US 5,574,052, Rose et al.], описує спільне венса-Джонса, системний ериматозний вовчак і введення речовини, що викликає залежність, з гепатичний некроз і гематологічні реакції, такі як антагоністом для часткового блокування фармачервоно-клітинна аплазія, агранулоцитоз, тромбокологічної дії речовини. [Патент US 5,075,341, цитопенія, апластична анемія і мегалобластична Mendelson et al.], описує використання змішаного анемія. [The Merck Manual of Medical Information агоністу/антагоністу опіату для лікування кокаїно345-350 (R. Berkow ed., 1997)]. вої і опіатної залежності. [Патент US 5,232,934, Симптоми інсульту змінюються в залежності Downs], описує введення 3-феноксипіридину для від ураженої частини мозку. Симптомами є втрата лікування залежності. [Патент US 5,039,680 і або ненормальна чутливість в руках і ногах або 5,198,459, lmperato et al.], описує використання одній стороні тіла, слабкість або параліч руки або антагоністу серотоніну для лікування хімічної заноги або одного боку тіла, часткова втрата зору лежності. [Патент US 5,556,837, Nestler et al.], опиабо слуху, двоїння в очах, запаморочення, розласує вплив факторів росту BDNF або NT-4 для інгіди мовлення, складності підбору прийнятних слів бування або обернення нейрологічних адаптивних або їх вимови, нездатність керувати частинами змін, що корелюються із змінами поведінки у осіб тіла, незвичайні рухи, втрата контролю міхура, із залежністю. [Патент US 5,762,925, Sagan], опивтрата рівноваги і падіння, і знепретомлення. сує імплантування інкапсульованих надниркових Симптоми можуть бути перманентними і можуть медулярних клітин в центральну нервову систему бути пов'язані з комою або ступором. Прикладами тварини для інгібування розвитку опіоїдної толелікарських засобів для лікування інсульту є антирантності. [Патент US 6,204,284, Beer et al.], опикоагулянти, такі як гепарин, лікарські засоби для сує рацемічний (±)-1-(3,4-дихлорфеніл)-3руйнування тромбів, такі як стрептокіназа або аказабіцикло[3.1.0]гексан для використання при потиватор тканинного плазміногену і лікарські засопередженні або полегшенні абстинентного синдби, що зменшують опухання, такі як маніт або коррому внаслідок зловживання лікарськими засобатикостероїди. [The Merck Manual of Medical ми і для лікування хімічних залежностей. Information 352-355 (R. Berkow ed., 1997)]. Без лікування, хвороба Паркінсона розвиваСвербіння є неприємним відчуттям, яке потреється до ригідного акінетичного стану, при якому бує чесання. Зазвичай, свербіння лікують викориспацієнт не здатен керувати собою. Часто смерть є товуючи фототерапію ультрафіолетом В або наслідком ускладнень нерухомості, включаючи PUVA або терапевтичні агенти, такі як налтрексон, аспіраційну пневмонію або легеневу емболію Ліналмефен, даназол, трициклічні сполуки і антидекарськими засобами, що зазвичай використовують пресанти. для лікування хвороби Паркінсона, є кардідоСелективні антагоністи метаботропічного глупа/леводопа, перголід, бромкрипртин, селегілін, таматного рецептора 5 ("mGluR5") проявляють амантадин і тригексифенідил гідрохлорид. Однак, анальгетичну активність в in vivo тваринних модезалишається потреба в лікарських засобах корислях [K. Walker et al., Neuropharmacology 40:1-9 них для лікування хвороби Паркінсона і що мають (2000) і A. Dogrul et al., Neuroscience Letters, покращений терапевтичний профіль. 292(2): 115-118 (2000)]. Донедавна, бензодіазепіни є найбільш загальСелективні антагоністи mGluR5 рецептора тано використовуваними анти-тривожними агентами кож проявляють анксіолітичну і антидепресантну для генералізованої тривоги. Однак, бензодіазепідію в in vivo тваринних моделях [E. Tatarczynska et ни мають ризик виникнення погіршення когнітивal., Br. J. Pharmacol. 132(7):1423-1430 (2001) і P. J. 17 84710 18 M. Will et al., Trends в Pharmacological Sciences і їх фармацевтично прийнятні солі, де 22(7):331-37 (2001)]. Ar1 є Селективні антагоністи mGluR5 рецептора також проявляють анти-Паркінсонічну активність in vi vo [K. J. Ossowska et al., Neuropharmacology 41(4):413-20 (2001) і P. J. M. Will et al., Trends в Pharmacological Sciences 22(7):331-37 (2001)]. Селективні антагоністи mGluR5 рецептора також зменшують залежність in vivo [C. Chiamulera et Ar2 є al., Nature Neuroscience 4(9):873-74 (2001)]. [Міжнародна публікація номер WO 01/027107] описує клас гетероциклічних сполук, що є інгібіторами обміну натрію/протону. [Міжнародна публікація номер WO 99/37304] описує заміщені оксоазагетероциклічні сполуки корисні для інгібування фактора Xa. [Патент US 6,248,756, Anthony et al., і міжнаX є O, S, N-CN, N-OH або N-OR 10 ; родна публікація номер WO 97/38665] описують R1 є -H, -гало, -CH3, -NO2 , -CN, -OH, -OCH 3 , клас піперидин-вмісних сполук, що інгібують фарNH2, С(гало)3, -СН(гало)2 або -СН2(гало); незил-протеїн трансферазу (Ftase). кожен R2 є незалежно: [Міжнародна публікація номер WO 98/31669] (а) -гало, -OH, -CN, NO 2 або -NH 2; описує клас проматичних амінів, що є похідними (б) -(С1-С10)алкіл, -(С2-С10)алкеніл, -(С2циклічних амінів корисних, як антидепресанти. С10)алкініл, -(С3-С10)циклоалкіл, -(C8[Міжнародна публікація номер WO 97/28140] С14)біциклоалкіл, -(C8-С14)трициклоалкіл, -(С5описує клас піперидинів похідних від 1-(піперазинС10)циклоалкеніл, -(C8-С14)біциклоалкеніл, -(C81-іл)арил(окси/аміно)карбоніл-4-арилпіперидину, С14)трициклоалкеніл, -(3-7-членний)гетероцикл що є корисними як антагоністи рецептору 5-HT1Db. або -(7-10-членний)біциклогетероцикл, кожен з [Міжнародна публікація номер WO 97/38665] яких є незаміщеним або заміщеним однією або описує клас піперидинвмісних сполук, що є корисдекількома R5 групами; або ними як інгібітори фарнезил-протеїн трансферази. (в) -феніл, -нафтил, -(С14)арил або -(5-10[Патент US 4,797,419, Moos et al.], описує клас членний)гетероарил, кожен з яких є незаміщеним сечовин для стимулювння вивільнення ацетилхоабо заміщеним однією або декількома R6 групами; ліну і корисних для лікування симптомів старечого кожен R3 є незалежно занепаду когнітивної здатності, що характеризу(а) -гало, -CN, -OH, -NO 2 або -NH 2; ється зменшенням продукування або вивільнення (б) -(С1-С10)алкіл, -(С2-С10)алкеніл, -(С2церебрального ацетилхоліну. С10)алкініл, -(С3-С10)циклоалкіл, -(C8[Патент US 5,891,889] описує клас заміщених С14)біциклоалкіл, -(С8-С14)трициклоалкіл, -(С5піперидинових сполук, що є корисними як інгібітоС10)циклоалкеніл, -(C8-С14)біциклоалкеніл, -(C8ри фарнезил-протеїн трансферази і фарнезилюС14)трициклоалкеніл, -(3-7-членний)гетероцикл вання онкогенного протеїну Ras. або -(7-10-членний)біциклогетероцикл, кожен з Однак, все ще залишається потреба в нових яких є незаміщеним або заміщеним однією або лікарських засобах корисних для лікування або декількома R5 групами; або попередження болю, HC, виразки, ЗЗК, СПК, за(в) -феніл, -нафтил, -(С14)арил або -(5-10лежності, хвороби Паркінсона, паркінсонізму, тричленний)гетероарил, кожен з яких є незаміщеним воги, епілепсії, інсульту, припадку, свербіння, псиабо заміщеним однією або декількома R6 групами; хозу, когнітивного розладу, де фіциту пам'яті, R4 є -OH, -OCF3, -гало, -(С1-С6)алкіл, -CH2OH, обмеження функцій мозку, хореї Хантінгтона, АЛС, CH2CI, -CH2Br, -CH2I, -CH 2F, -СН(гало)2, -CF3, деменції, ретинопатії, спазму м'язів, мігрені, блюOR10, -SR13, -COOH, -COOR 10 , -C(O)R10 , -C(O)H, воти, дискінезії або депресії. OC(O)R10, -OC(O)NHR 10, -NHC(O)R13 , -CON(R13) 2, Цитування будь-яких посилань в Розділі 2 цієї SO2R10 або NO2; заявки не повинно розглядатись як припущення, кожен R5 є, незалежно, -CN, -OH, -(С1-С6)алкіл, що таке посилання є попереднім рівнем техніки -(С2-С6)алкеніл, -гало, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, представленого винаходу. -NR7OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, -OC(O)R7 або Представлений винахід охоплює сполуки фоOC(O)OR 7; рмули (І): кожен R6 є, незалежно, -(С1-С6)алкіл, -(С2С6)алкеніл, -(С2-С6)алкініл, -(C3-С8)цикпоалкіл, -(С5С8)циклоалкеніл, -феніл, -(3-5членний)гетероцикл, -С(гало)3, -СН(гало)2, СН2(гало), -CN, -OH, -гало, -N3, -NO2, -CH=NR7, NR7OH, -OR 7, -COR 7 , -C(O)OR 7, -OC(O)R 7, OC(O)OR 7, -SR 7, -S(O)R7 або -S(O)2R 7; кожен R7 є, незалежно, -H, -(С1-С6)алкіл, -(С2С6)алкеніл, -(С2-С6)алкініл, -(C3-С8)циклоалкіл, (С5-С8)циклоалкеніл, -феніл, -(3-5членний)гетероцикл, -С(гало)3, -СН(гало)2 або СН2(гало); 19 84710 20 R8 і R9 є кожен, незалежно, -H, -(С1-С8)алкіл, С14)біциклоалкіл, -(С8-С14)трициклоалкіл, -(С5(С2-С6)алкеніл, -(С2-С6)алкініл, -(C3-С8)циклоалкіл, С10)циклоалкеніл, -(C8-С14)біциклоалкеніл, -(C8-(С5-С8)циклоалкеніл, -феніл, -(3-5С14)трициклоалкеніл, -(3-7-членний)гетероцикл членний)гетероцикл, -СН2С(гало)3, -С(гало)3, або -(7-10-членний)біциклогетероцикл, кожен з СН(гало)2, -СН2(гало), -CN, -OH, -гало, -N3 , -NO 2, яких є незаміщеним або заміщеним однією або CH=NR7, -NR7OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, декількома R5 групами, або OC(O)R7, -OC(O)OR 7, -SR7, -S(O)R7 або -S(O) 2R7; (в) -феніл, -нафтил, -(С14)арил або -(5-10R10 є -(С1-С 4)алкіл; членний)гетероарил, кожен з яких є незаміщеним кожен R13 є незалежно: або заміщеним однією або декількома R6 групами; (а) -H або -(С1-С4)алкіл; або R4 є -OH, -OCF3, -гало, -(С1-С6)алкіл, -CH2OH, (б) -феніл або -(3-5-членний)гетероарил кожен CH2CI, -CH2Br, -CH2I, -CH 2F, -СН(гало)2, -CF3, з яких є незаміщеним або заміщеним однією або OR10, -SR13, -COOH, -COOR 10 , -C(O)R10 , -C(O)H, декількома R6 групами; OC(O)R10, -OC(O)NHR10 , -NHC(O)R13,-CON(R13)2 , кожен R14 є, незалежно, -(С1-С6)алкіл, -(С2SO2R10 або NO2, С6)алкеніл, -(С2-С6)алкініл, -(C3-С8)циклоалкіл, кожен R5 є, незалежно, -CN, -OH, -(С1-С6)алкіл, (С5-С8)циклоалкеніл, -феніл, -(3-5-(С2-С6)алкеніл, -гало, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, членний)гетероцикл, -СН2С(гало)3, -С(гало)3, -NR7OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, -OC(O)R7 або СН(гало)2, -СН2(гало), -CN, -OH, -гало, -N3 , -NO 2, OC(O)OR 7, CH=NR7, -NR7OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, кожен R6 є, незалежно, -(С1-С6)алкіл, -(С2OC(O)R7, -OC(O)OR 7, -SR7, -S(O)R7 або -S(O) 2R7; С6)алкеніл, -(С2-С6)алкініл, -(C3-С8)циклоалкіл, кожен гало є, незалежно, -F, -Cl, -Br або -І; (С5-С8)циклоалкеніл, -феніл, -С(гало)3, -СН(гало)2, n є цілим числом в інтервалі від 0 до 3, -СН2(гало), -CN, -OH, -гало, -N3, -NO2 , -CH=NR7, р є цілим числом в інтервалі від 0 до 2; NR7OH, -OR 7, -COR 7 , -C(O)OR 7, -OC(O)R 7, q є цілим числом в інтервалі від 0 до 4; і OC(O)OR 7, -SR 7, -S(O)R7 або -S(O)2R 7; m є O або 1. кожен R7 є, незалежно, -H, -(С1-С6)алкіл, -(С2Винахід також охоплює сполуки формули (II): С6)алкеніл, -(С2-С6)алкініл, -(C3-С8)циклоалкіл, (С5-С8)циклоалкеніл, -феніл, -(3-5членний)гетероцикл, -С(гало)3, -СН(гало)2 або СН2(гало); кожен R9 є -(С1-С6)алкіл, -(С2-С6)алкеніл, -(С2С6)алкініл, -(C3-С8)циклоалкіл, -(C5С8)циклоалкеніл, -феніл, -(3-5членний)гетероцикл, -СН2С(гало)3, -С(гало)3, СН(гало)2, -СН2(гало), -CN, -OH, -гало, -N3 , -NO 2, CH=NR7, -NR7OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, OC(O)R7, -OC(O)OR 7, -SR7, -S(O)R7 або -S(O) 2R7; R10 є -(С1-С 4)алкіл; кожен R11 є, незалежно, -CN, -OH, -(С1і їх фармацевтично прийнятні солі, де С6)алкіл, -(С2-С6)алкеніл, -гало, -N3, -NO2, -N(R7)2, Ar3 є CH=NR7, -NR7OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, OC(O)R7 або -OC(O)OR 7 ; кожен R13 є незалежно: (а) -H або -(С1-С4)алкіл; або (б) -феніл або -(3-5-членний)гетероарил, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним однією або декількома R6 групами; X є O, S, N-CN, N-OH або N-OR 10 ; кожен гало є, незалежно, -F, -Cl, -Br або -І; R1 є -гало, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH 3, -NH2, n є цілим числом в інтервалі від 0 до 3; С(гало)3, -СН(гало)2 або -СН2(гало); r є цілим числом в інтервалі від 0 до 6; кожен R2 є незалежно: s є цілим числом в інтервалі від 0 до 5; і (а) -гало, -OH або -NH2; m є 0 або 1. (б) -(С1-С10)алкіл, -(С2-С10)алкеніл, -(С2Винахід також охоплює сполуки формули (III): С10)алкініл, -(С3-С10)циклоалкіл, -(C8С14)біциклоалкіл, -(С8-С14)трициклоалкіл, -(С5С10)циклоалкеніл, -(C8-С14)біциклоалкеніл, -(C8С14)трициклоалкеніл, -(3-7-членний)гетероцикл або -(7-10-членний)біциклогетероцикл, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним однією або декількома R5 групами; або (в) -феніл, -нафтил, -(С14)арил або -(5-10членний)гетероарил, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним однією або декількома R6 групами; кожен R3 є незалежно: і їх фармацевтично прийнятні солі, (а) -гало, -CN, -OH, -NO 2 або -NH 2; де Ar1 є (б) -(С1-С10)алкіл, -(С2-С10)алкеніл, -(С2С10)алкініл, -(С3-С10)циклоалкіл, -(C8 21 84710 22 СН(гало)2, -СН2(гало), -CN, -ОН, -гало, -N3 , -NO 2, CH=NR7, -NR7OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, OC(O)R7, -OC(O)OR 7, -SR7, -S(O)R7 або -S(O) 2R7; R10 є -(С1-С 4)алкіл; кожен R11 є, незалежно, -CN, -OH, -(С1С6)алкіл, -(С2-С6)алкеніл, -гало, -N3, -NO2, -N(R7)2, Ar3 є CH=NR7, -NR7OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, OC(O)R7 або -OC(O)OR 7 ; кожен R13 є незалежно: (а) -H або -(С1-С4)алкіл; або (б) -феніл або -(3-5-членний)гетероарил, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним однією або декількома R6 групами; X є O, S, N -CN, N-OH або N-OR 10; кожен гало є, незалежно, -F, -Cl, -Br або -І; R1 є -H, -гало, -CH3, -NO2 , -CN, -OH, -OCH 3 , р є цілим числом в інтервалі від 0 до 2; NH2, С(гало)3, -СН(гало)2 або -СН2(гало); r є цілим числом в інтервалі 0-6; кожен R2 є незалежно: s є цілим числом в інтервалі 0-5; і (а) -гало, -OH, -CN, NO 2 або -NH 2; m є 0 або 1. (б) -(С1-С10)алкіл, -(С2-С10)алкеніл, -(С2Сполука формули (І), (II) або (III) або її фармаС10)алкініл, -(С3-С10)циклоалкіл, -(C8цевтично прийнятна сіль ("Піперидинова сполука") С14)біциклоалкіл, -(С8-С14)трициклоалкіл, -(С5корисна для лікування або попередження болю, С10)циклоалкеніл, -(C8-С14)біциклоалкеніл, -(C8HC, виразки, ЗЗК, СПК, залежності, хвороби ПарС14)трициклоалкеніл, -(3-7-членний)гетероцикл кінсона, паркінсонізму, тривоги, епілепсії, інсульту, або -(7-10-членний)біциклогетероцикл, кожен з припадку, свербіння, психозу, когнітивного розлаяких є незаміщеним або заміщеним однією або ду, дефіциту пам'яті, обмеження функцій мозку, декількома R5 групами; або хореї Хантінгтона, AЛC, деменції, ретинопатії, спа(в) -феніл, -нафтил, -(С14)арил або -(5-10зму м'язів, мігрені, блювоти, дискінезії або депресії членний)гетероарил, кожен з яких є незаміщеним (які є "Станом") у тварини. або заміщеним однією або декількома R6 групами; Винахід також стосується композицій, що міскожен R3 є незалежно: тять ефективну кількість Піперидинової сполуки і (а) -гало, -CN, -OH, -NO 2 або -NH 2; фармацевтично прийнятний носій або екціпієнт. (б) -(С1-С10)алкіл, -(С2-С10)алкеніл, -(С2Композиції є корисними для лікування або попереС10)алкініл, -(С3-С10)циклоалкіл, -(C8дження Стану у тварини. С14)біциклоалкіл, -(С8-С14)трициклоалкіл, -(С5Винахід також стосується способів лікування С10)циклоалкеніл, -(C8-С14)біциклоалкеніл, -(C8Стану у тварини, що включає введення тварині, С14)трициклоалкеніл, -(3-7-членний)гетероцикл що цього потребує, ефективної кількості Піпериабо -(7-10-членний)біциклогетероцикл, кожен з динової сполуки. яких є незаміщеним або заміщеним однією або Винахід також стосується способів попередекількома R5 групами; або дження Стану у тварини, що включає введення (в) -феніл, -нафтил, -(С14)арил або -(5-10тварині, що цього потребує, ефективної кількості членний)гетероарил, кожен з яких є незаміщеним Піперидинової сполуки. або заміщеним однією або декількома R6 групами; Винахід також стосується способів інгібування R4 є -OH, -OCF3, -гало, -(С1-С6)алкіл, -CH2OH, функції ванілоїдного рецептору 1 ("ВР1") в клітині, CH2CI, -CH2Br, -CH2I, -CH 2F, -СН(гало)2, -CF3, що включає контактування клітини здатної експреOR10, -SR13, -COOH, -COOR 10 , -C(O)R10 , -C(O)H, сува ти ВР1 з ефективною кількістю Піперидинової OC(O)R10, -OC(O)NHR 10, -NHC(O)R13 , -CON(R13) 2, сполуки. SO2R10 або NO2; Винахід також стосується способів інгібування кожен R5 є, незалежно, -CN, -OH, -(С1-С6)алкіл, функції mGluR5 в клітині, що включає контакту-(С2-С6)алкеніл, -гало, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR 7, вання клітини здатної експресувати mGluR5 з -NR7OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, -OC(O)R7 або ефективною кількістю Піперидинової сполуки. OC(O)OR 7; Винахід також стосується способів інгібування кожен R6 є, незалежно, -(С1-С6)алкіл, -(С2функції рецептору метаботропічного глутамату С6)алкеніл, -(С2-С6)алкініл, -(C3-С8)циклоалкіл, ("mGluR1") в клітині, що включає контактування (С5-С8)циклоалкеніл, -феніл, -С(гало)3, -СН(гало)2, клітини здатної експресувати mGluR1 з ефектив-СН2(гало), -CN, -OH, -гало, -N3, -NO2 , -CH=NR7, ною кількістю Піперидинової сполуки. NR7OH, -OR 7, -COR 7 , -C(O)OR 7, -OC(O)R 7, Винахід також стосується способу одержання OC(O)OR 7, -SR 7, -S(O)R7 або -S(O)2R 7; композиції, що включає стадію змішування Піпекожен R7 є, незалежно, -H, -(С1-С6)алкіл, -(С2ридинової сполуки і фармацевтично прийнятного С6)алкеніл, -(С2-С6)алкініл, -(C3-С8)циклоалкіл, носія або екціпієнту. (С5-С8)циклоалкеніл, -феніл, -(3-5Винахід також стосується набору, що містить членний)гетероцикл, -С(гало)3, -СН(гало)2 або контейнер, який містить ефективну кількість ПіпеСН2(гало); ридинової сполуки. кожен R9 є, незалежно, -(С1-С6)алкіл, -(С2Представлений винахід можна зрозуміти С6)алкеніл, -(С2-С6)алкініл, -(C3-С8)циклоалкіл, більш повно з посиланням на наступний деталь(С5-С8)циклоалкеніл, -феніл, -(3-5ний опис і ілюстративні приклади, які призначені членний)гетероцикл, -СН2С(гало)3, -С(гало)3, для ілюстрації необмежуючих втілень винаходу. 23 84710 24 Піперидинові сполуки формули (I) С14)трициклоалкіл, -(С5-С10)циклоалкеніл, -(C8Як зазначено вище, представлений винахід С14)біциклоалкеніл, -(C8-С14)трициклоалкеніл, -(3охоплює сполуки формули (І) 7-членний)гетероцикл або -(7-10членний)біциклогетероцикл, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним однією або декількома R5 групами. В іншому втіленні, n або р є 1 і R 2 є -феніл, нафтил, -(С14)арил або -(5-10-членний)гетероарил, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним однією або декількома R6 групами. В іншому втіленні, m є 1 і R3 є -гало, -CN, -OH, -NO2 або -NH 2; В іншому втіленні, m є 1 і R3 є -(С1-С10)алкіл, (С2-С10)алкеніл, -(С2-С10)алкініл, -(С3і їх фармацевтично прийнятні солі, де Ar1 , Ar2 , С10)циклоалкіл, -(С8-С14)біциклоалкіл, -(C8R3, R4, X і m є такими як визначено вище для ПіпеС14)трициклоалкіл, -(С5-С10)циклоалкеніл, -(C8ридинових сполук формули (І). С14)біциклоалкеніл, -(C8-С14)трициклоалкеніл, -(3В одному з втілень, Ar1 є піридильною групою. 7-членний)гетероцикл або -(7В іншому втіленні, Ar 1 є піримідильною групою. 10членний)біциклогетероцикл, кожен з яких є неВ іншому втіленні, Ar 1, є піразинільною групою. заміщеним або заміщеним однією або декількома В іншому втіленні, Ar1, є піридазинільною груR5 гр упами. пою. В іншому втіленні, m є 1 і R3 є -феніл, -нафтил, В іншому втіленні, Ar1, є тіазанільною сполу-(С14)арил або -(5-10-членний)гетероарил, кожен з кою. яких є незаміщеним або заміщеним однією або В іншому втіленні, X є O. декількома R6 групами. В іншому втіленні, X є S. В іншому втіленні, m є 1 і R3 є -CH 3. В іншому втіленні, X є N-CN. В іншому втіленні, R4 є -OH. В іншому втіленні, X є N-OH. В іншому втіленні, R4 є -OCF3. В іншому втіленні, X є N-OR 10. В іншому втіленні, R4 є -гало. В іншому втіленні, Ar 2 є бензімідазолільною В іншому втіленні, R4 є -(С1-С 6)алкіл. групою. В іншому втіленні, R4 є -CH 3. В іншому втіленні, Ar2 є бензтіазолільною груВ іншому втіленні, R4 є -CH 2OH. пою. В іншому втіленні, R4 є -CH 2CI. В іншому втіленні, Ar2 є бензоксазолільною В іншому втіленні, R4 є -CH 2Br. групою. В іншому втіленні, R4 є -CH 2I. В іншому втіленні, Ar 2 є В іншому втіленні, R4 є -CH 2F. В іншому втіленні, R4 є -СН(гало)2. В іншому втіленні, R4 є -CF 3. В іншому втіленні, R4 є -NO 2. В іншому втіленні, R4 є -OR10 . В іншому втіленні, R4 є -SR13. В іншому втіленні, Ar2 є В іншому втіленні, R4 є -C(O)R10. В іншому втіленні, R4 є -COOH. В іншому втіленні, R4 є -C(O)H. В іншому втіленні, R4 є -COOR 10 . В іншому втіленні, R4 є -OC(O)R 10 . В іншому втіленні, R4 є -SO2R10. В іншому втіленні, n або р є 0. В іншому втіленні, R4 є -OC(O)NHR 10. В іншому втіленні, n або р є 1. В іншому втіленні, R4 є -NHC(O)R13 . В іншому втіленні, m є 0. В іншому втіленні, R4 є -CON(R 13)2. В іншому втіленні, m є 1. В іншому втіленні, Ar2 є бензтіазолільною, беВ іншому втіленні, R1 є -H. нзімідазолільною або бензоксазолільною групою; і, В іншому втіленні, R1 є -гало. принаймні, один з R8 і R9 є -H. В іншому втіленні, R1 є -CH 3. В іншому втіленні, Ar 2 є В іншому втіленні, R1 є -NO 2. В іншому втіленні, R1 є -CN. В іншому втіленні, R1 є -OH. В іншому втіленні, R1 є -OCH3. В іншому втіленні, R1 є -NH 2. , В іншому втіленні, R1 є -С(гало)3. і q є 1. В іншому втіленні, R1 є -СН(гало)2. В іншому втіленні, Ar 2 є В іншому втіленні, R1 є -СН2(гало). В іншому втіленні, n або р є 1 і R2 є -гало, -CN, -OH, -NO2 або -NH 2. В іншому втіленні, n або р є 1 і R2 є -(С1С10)алкіл, -(С2-С10)алкеніл, -(С2-С10)алкініл, -(С3С10)циклоалкіл, -(C8-С14)біциклоалкіл, -(C8 25 84710 26 і q є 1. В іншому втіленні, Ar1 є піридильною групою, X В іншому втіленні, Ar1 є піридильною групою, є O, m є 0, R4 є -гало і Ar 2 є бензтіазолільною грує O, m є 0, R 4 є -Br і Ar2 є пою. В іншому втіленні, Ar1 є піридильною групою, X є O, m є 0, R 4 є -F і Ar 2 є бензтіазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піридильною групою, X є O, m є 0, R 4 є -Cl і Ar 2 є бензтіазолільною групою. . В іншому втіленні, Ar1 є піридильною групою, X є O, m є 0, R 4 є -Br і Ar2 є бензтіазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піридильною групою, В іншому втіленні, Ar1 є піридильною групою, X є O, m є 0, R 4 є -І і Ar 2 є є O, m є 0, R 4 є -І і Ar 2 є бензтіазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піридильною групою, X є O, m є 0, R4 є -гало і Ar2 є бензімідазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піридильною групою, X є O, m є 0, R4 є -F і Ar2 є бензімідазолільною гру. пою. В іншому втіленні, Ar1 є піридильною групою, X В іншому втіленні, Ar1 є піридильною групою, є O, m є 0, R4 є -Cl і Ar2 є бензімідазолільною грує O, m є 0, R 4 є -гало і Ar2 є пою. В іншому втіленні, Ar1 є піридильною групою, X є O, m є 0, R4 є -Br і Ar2 є бензімідазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піридильною групою, X є O, m є 0, R4 є -І і Ar2 є бензімідазолільною гру. пою. В іншому втіленні, Ar1 є піридильною групою, В іншому втіленні, Ar1 є піридильною групою, X є O, m є 0, R 4 є -F і Ar 2 є є O, m є 0, R4 є -гало і Ar2 є бензоксазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піридильною групою, X є O, m є 0, R4 є -F і Ar2 є бензоксазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піридильною групою, X . є O, m є 0, R4 є -Cl і Ar2 є бензоксазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піридильною групою, В іншому втіленні, Ar1 є піридильною групою, X є O, m є 0, R 4 є -Cl і Ar 2 є є O, m є 0, R4 є -Br і Ar2 є бензоксазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піридильною групою, X є O, m є 0, R 4 є -І і Ar 2 є бензоксазолільною групою В іншому втіленні, Ar1 є піридильною групою, X є O, m є 0, R 4 є -гало і Ar2 є . X X X X X В іншому втіленні, Ar1 є піридильною групою, X є O, m є 0, R 4 є -Br і Ar2 є . В іншому втіленні, Ar1 є піридильною групою, X є O, m є 0, R 4 є -F і Ar 2 є . В іншому втіленні, Ar1 є піридильною групою, X є O, m є 0, R 4 є -І і Ar 2 є . В іншому втіленні, Ar1 є піридильною групою, X є O, m є 0, R 4 є -Cl і Ar 2 є . . В іншому втіленні, Ar1 є піридильною групою, X є O, m є 0, R4 є -OH і Ar2 є бензтіазолільною групою. 27 84710 28 В іншому втіленні, Аr1 є піридильною групою, X є O, m є 0, R4 є -OH і Ar2 є бензімідазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піридильною групою, X . є O, m є 0, R4 є -OH і Ar2 є бензоксазолільною групою В іншому втіленні, Ar1 є піридильною групою, X В іншому втіленні, Ar1 є піридильною групою, X є O, m є 0, R 4 є -OR10 і Ar2 є є O, m є 0, R 4 є -OH і Ar2 є . В іншому втіленні, Ar1 є піридильною групою, X є O, m є 0, R 4 є -OH і Ar2 є . В іншому втіленні, Ar1 є піридильною групою, X є O, m є 0, R4 є -CH3 і Ar 2 є бензтіазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піридильною групою, X є O, m є 0, R4 є -CH3 і Ar2 є бензімідазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піридильною групою, X є O, m є 0, R4 є -CH3 i Ar2 є бензоксазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піридильною групою, X є O, m є 0, R 4 є -CH 3 і Ar2 є . В іншому втіленні, Ar1 є піридильною групою, X є O, m є 0, R 4 є -CH 3 і Ar2 є . В іншому втіленні, Ar1 є піридильною групою, X є O, m є 0, R4 є -OR10 і Ar2 є бензтіазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піридильною групою, X є O, m є 0, R4 є -OR10 і Ar 2 є бензімідазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піридильною групою, X є O, m є 0, R4 є -OR10 i Ar 2 є бензоксазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піридильною групою, X є O, m є 0, R 4 є -OR10 і Ar2 є . В іншому втіленні, Ar1 є піридильною групою, X є O, m є 0, R4 є -C(O)R10 і Ar2 є бензтіазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піридильною групою, X є O, m є 0, R4 є -C(O)R10 і Ar2 є бензімідазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піридильною групою, X є O, m є 0, R4 є -C(O)R10 і Ar2 є бензоксазолільною групою В іншому втіленні, Ar1 є піридильною групою, X є O, m є 0, R 4 є -C(O)R10 і Ar 2 є . В іншому втіленні, Ar1 є піридильною групою, X є O, m є 0, R 4 є -C(O)R10 і Ar 2 є . В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -гало і Ar2 є бензтіазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -F і Ar 2 є бензтіазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -Cl і Ar2 є бензтіазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -Br і Ar2 є бензтіазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -і і Ar2 є бензтіазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -гало і Ar 2 є бензімідазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -F і Ar2 є бензімідазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -Cl і Ar2 є бензімідазолільною групою. 29 84710 30 В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -Br і Ar2 є бензімідазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -І і Ar2 є бензімідазолільною групою. . В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -гало і Ar2 є бензоксазолільВ іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною груною групою. пою, X є O m є 0, R 4 є -F і Ar 2 є В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0, R 4 є -F і Ar 2 є бензоксазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -Cl і Ar2 є бензоксазолільною групою. . В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -Br і Ar2 є бензоксазолільВ іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною груною групою. пою, X є O m є 0, R 4 є -Cl і Ar 2 є В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -І і Ar2 є бензоксазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -гало і Ar2 є . В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -Br і Ar 2 є . В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -F і Ar 2 є . В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -І і Ar 2 є . В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -Cl і Ar 2 є . . В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -Br і Ar 2 є . В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0, R 4 є -OH і Ar2 є бензтіазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -OH і Ar2 є бензімідазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -OH і Ar 2 є бензоксазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -OH і Ar 2 є В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -І і Ar 2 є . . В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -гало і Ar2 є В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -OH і Ar 2 є 31 . В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -CH3 і Ar2 є бензтіазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -CH3 і Ar2 є бензімідазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -CH3 і Ar2 є бензоксазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -CH3 і Ar2 є циклогексильною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -CH 3 і Ar2 є . 84710 32 В іншому втіленні, Ar1, є піридазинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -C(O)R10 i Ar2 є бензімідазолільною групою В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -C(O)R10 i Ar2 є бензоксазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -C(O)R10 і Ar2 є . В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -C(O)R10 і Ar2 є . Винахід також стосується сполук формули (І) і їх фармацевтично прийнятних солей, де: Ar2 є В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -CH 3 і Ar2 є . В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -OR10 і Ar2 є бензтіазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -OR10 і Ar2 є бензімідазолільною групою В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -OR10 і Ar2 є бензоксазолільною групою В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -OR10 і Ar2 є кожен R3 є незалежно. (а) -гало, -CN, -OH, -NO 2 або -NH 2, або (б) -(С1-С10)алкіл, -(С2-С10)алкеніл, -(С2С10)алкініл, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним однією або декількома R5 групами; і принаймні, один з R8 або R9 є іншим ніж -H. Піперидинові сполуки формули (ll) Цей винахід також стосується сполук формули (II): . В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -OR10 і Ar2 є . В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -C(O)R10 і Ar2 є бензтіазолільною групою. і їх фармацевтично прийнятних солей, де R1, R2, Ar3, R3, R4, X, n і m є такими як визначено вище для Піперидинових сполук формули (II). В одному з втілень, X є O. В іншому втіленні, X є S. В іншому втіленні, X є N-CN. В іншому втіленні, X є N-OH. В іншому втіленні, X є N-OR10. В іншому втіленні, Ar 3 є 33 84710 В іншому втіленні, Ar 3 є Зрозуміло, що коли до того ж самого атому вуглецю приєднані дві групи R11, дві гр упи R11 на тому ж самому атомі вуглецю не є обидві -CN, OH, -N 3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR 7, -NR7OH, -COR 7, OC(O)R7 або -OC(O)OR 7 . В іншому втіленні, n є 0. В іншому втіленні, n є 1. В іншому втіленні, R1 є -гало. В іншому втіленні, R1 є -CH 3. В іншому втіленні, R1 є -NO 2. В іншому втіленні, R1 є -CN. В іншому втіленні, R1 є -OH. В іншому втіленні, R1 є -OCH3. В іншому втіленні, R1 є -NH 2. В іншому втіленні, R1 є -С(гало)3. В іншому втіленні, R1 є -СН(гало)2. В іншому втіленні, R1 є -СН2(гало). В іншому втіленні, n є 1 і R2 є -гало, -OH або NH2. В іншому втіленні, n є 1 і R2 є -(С1-С100)алкіл, (С2-С10)алкеніл, -(С2-С10)алкініл, -(С3С10)циклоалкіл, -(C8-С14)біциклоалкіл, -(C8С14)трициклоалкіл, -(С5-С10)циклоалкеніл, -(C8С14)біциклоалкеніл, -(C8-С14)трициклоалкеніл, -(37-членний)гетероцикл або -(7-10членний)біциклогетероцикл, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним однією або декількома R5 групами. В іншому втіленні, n є 1 і R2 є -феніл, -нафтил, -(С14)арил або -(5-10-членний)гетероарил, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним однією або декількома R6 групами. В іншому втіленні, m є 1 і R3 є -гало, -CN, -OH, -NO2 або -NH 2; В іншому втіленні, m є 1 і R3 є -(С1-С10)алкіл, (С2-С10)алкеніл, -(С2-С10)алкініл, -(С3С10)циклоалкіл, -(C8-С14)біциклоалкіл, -(C8С14)трициклоалкіл, -(С5-С10)циклоалкеніл, -(C8С14)біциклоалкеніл, -(C8-С14)трициклоалкеніл, -(37-членний)гетероцикл або -(7-10членний)біциклогетероцикл, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним однією або декількома R5 групами. В іншому втіленні, m є 1 і R3 є -феніл, -нафтил, -(С14)арил або -(5-10-членний)гетероарил, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним однією або декількома R6 групами. В іншому втіленні, m є 1 і R3 є -CH 3. В іншому втіленні, R4 є -OH. В іншому втіленні, R4 є -OCF3. В іншому втіленні, R4 є -гало. В іншому втіленні, R4 є -(С1-С 6)алкіл. В іншому втіленні, R4 є - CH3. В іншому втіленні, R4 є -CH 2OH. 34 В іншому втіленні, R4 є -CH 2Cl. В іншому втіленні, R4 є -CH 2Br. В іншому втіленні, R4 є -CH 2I. В іншому втіленні, R4 є -CH 2F. В іншому втіленні, R4 є -СН(гало)2. В іншому втіленні, R4 є -CF 3. В іншому втіленні, R4 є -NO 2. В іншому втіленні, R4 є -OR10 . В іншому втіленні, R4 є -SR13. В іншому втіленні, R4 є -C(O)R10. В іншому втіленні, R4 є -COOH. В іншому втіленні, R4 є -C(O)H. В іншому втіленні, R4 є -COOR 10 . В іншому втіленні, R4 є -C(O)OR 10 . В іншому втіленні, R4 є -SO2R10. В іншому втіленні, R4 є -OC(O)NHR 10. В іншому втіленні, R4 є -NHC(O)R13 . В іншому втіленні, R4 є - CON(R 13)2 . В іншому втіленні, Ar 3 є , і s є 1. В іншому втіленні, Ar 3 є , і r є 1. В іншому втіленні, X є O, m є 0, R4 є -гало і Ar3 є В іншому втіленні, X є O, m є 0, R4 є -F і Ar3 є В іншому втіленні, X є O, m є 0, R4 є -Cl і Ar3 є В іншому втіленні, X є O, m є 0, R4 є -Br і Ar3 є В іншому втіленні, X є O, m є 0, R4 є -І і Ar3 є 35 84710 36 ; є s є 1; і R9 є -CH 3. В іншому втіленні, X є O, m є 0, R4 є -CH3 і Ar 3 В іншому втіленні, X є O, m є 0, R4 є -гало і Ar3 є В іншому втіленні, X є O, m є 0, R4 є -F і Ar3 є В іншому втіленні, X є O, m є 0, R4 є -CH3 і Ar 3 є В іншому втіленні, X є O, m є 0, R4 є -Cl і Ar3 є В іншому втіленні, X є O, m є 0, R4 є -CH3 і Ar 3 є В іншому втіленні, X є O, m є 0, R4 є -Br і Ar3 є , s є 1 і R9 є -(С1-С6)алкіл. В іншому втіленні, X є O, m є 0, R4 є -CH3 і Ar 3 є В іншому втіленні, X є O, m є 0, R4 є -І і Ar3 є , В іншому втіленні, X є O, m є 0, R4 є -OH і Ar3 є В іншому втіленні, X є O, m є 0, R4 є -OH і Ar3 є є s є 1 і R9 є -CH 3. В іншому втіленні, X є O, m є 0, R4 є -OR10 і Ar3 В іншому втіленні, X є O, m є 0, R4 є -OR10 і Ar3 є В іншому втіленні, X є O, m є 0, R4 є -OH і Ar3 є В іншому втіленні, X є O, m є 0, R4 є -OR10 і Ar3 є ; , s є 1; і R9 є -(С1-С6)алкіл. В іншому втіленні, X є O, m є 0, R4 є -OH і Ar3 є s є 1 і R9 є -(С1-С6)алкіл. В іншому втіленні, X є O, m є 0, R4 є -OR10 і Ar3 є 37 84710 38 В іншому втіленні, Ar1 є тіазанільною сполукою. В іншому втіленні, Ar 3 є , s є 1 і R9 є -CH 3. В іншому втіленні, X є O, m є 0, R4 є -C(O)R10 і Ar3 є В іншому втіленні, X є O, m є 0, R4 є -C(O)R10 і Ar3 є В іншому втіленні, X є O, m є 0, R4 є -C(O)R10 і Ar3 є , s є 1 і R9 є -(С1-С6)алкіл. В іншому втіленні, X є O, m є 0, R4 є -C(O)R10 і Ar3 є , s є 1 і R9 є -CH 3. Пiперидинoві сполуки формули (lll) Винахід також стосується сполук формули (III): і їх фармацевтично прийнятних солей, де Ar1, Ar3 , R3 , R4 , X і m є такими як визначено вище для Піперидинових сполук формули (III). В одному з втілень, X є O. В іншому втіленні, X є S. В іншому втіленні, X є N-CN. В іншому втіленні, X є N-OH. В іншому втіленні, X є N-OR 10. В іншому втіленні, Ar 1 є піримідильною групою. В іншому втіленні, Ar 1 є піразинільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою. В іншому втіленні, Ar 3 Зрозуміло, що коли до того ж самого атому вуглецю приєднані дві групи R11, дві групи R11 на тому ж самому атомі вуглецю не є обидві -CN, OH, -N 3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR 7, -NR7OH, -COR 7, OC(O)R7 або -OC(O)OR 7 . В іншому втіленні, р є 0. В іншому втіленні, р є 1. В іншому втіленні, R1 є -H. В іншому втіленні, R1 є -гало. В іншому втіленні, R1 є -CH 3. В іншому втіленні, R1 є -NO 2. В іншому втіленні, R1 є -CN. В іншому втіленні, R1 є -OH В іншому втіленні, R1 є -OCH3. В іншому втіленні, R1 є -NH 2. В іншому втіленні, R1 є -С(гало)3. В іншому втіленні, R1 є -СН(гало)2. В іншому втіленні, R1 є -СН2(гало). В іншому втіленні, р є 1 і R2 є -гало, -CN, -OH, NO2 або -NH 2. В іншому втіленні, р є 1 і R 2 є -(С1-С10)алкіл, (С2-С10)алкеніл, -(С2-С10)алкініл, -(С3С10)циклоалкіл, -(C8-С14)біциклоалкіл, -(C8С14)трициклоалкіл, -(С5-С10)циклоалкеніл, -(C8С14)біциклоалкеніл, -(C8-С14)трициклоалкеніл, -(37-членний)гетероцикл або -(7-10членний)біциклогетероцикл, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним однією або декількома R5 групами. В іншому втіленні, р є 1 і R2 є -феніл, -нафтил, -(С14)арил або -(5-10-членний)гетероарил, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним однією або декількома R6 групами. В іншому втіленні, m є 1 і R3 є -гало, -CN, -OH, -NO2 або -NH 2; В іншому втіленні, m є 1 і R3 є -(С1-С10)алкіл, (С2-С10)алкеніл, -(С2-С10)алкініл, -(С3С10)циклоалкіл, -(C8-С14)біциклоалкіл, -(C8С14)трициклоалкіл, -(С5-С10)циклоалкеніл, -(C8С14)біциклоалкеніл, -(C8-С14)трициклоалкеніл, -(37-членний)гетероцикп або -(7-10членний)біциклогетероцикл, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним однією або декількома R5 групами. В іншому втіленні, m є 1 і R3 є -феніл, -нафтил, -(С14)арил або -(5-10-членний)гетероарил, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним однією або декількома R6 групами. В іншому втіленні, m є 1 і R3 є -CH 3. В іншому втіленні, R4 є -OH. 39 В іншому втіленні, R4 є -OCF3. В іншому втіленні, R4 є -гало. В іншому втіленні, R4 є -(С1-С 6)алкіл. В іншому втіленні, R4 є - CH3. В іншому втіленні, R4 є -CH 2OH. В іншому втіленні, R4 є -CH 2CI. В іншому втіленні, R4 є -CH 2Br. В іншому втіленні, R4 є -CH 2I. В іншому втіленні, R4 є -CH 2F. В іншому втіленні, R4 є -СН(гало)2. В іншому втіленні, R4 є -CF 3. В іншому втіленні, R4 є -NO 2. В іншому втіленні, R4 є -OR10 . В іншому втіленні, R4 є -SR13. В іншому втіленні, R4 є -C(O)R10. В іншому втіленні, R4 є -COOH. В іншому втіленні, R4 є -C(O)H. В іншому втіленні, R4 є -COOR 1. В іншому втіленні, R4 є -OC(O)R 10 . В іншому втіленні, R4 є -SO2R10. В іншому втіленні, R4 є -OC(O)NHR 10. В іншому втіленні, R4 є -NHC(O)R13 . В іншому втіленні, R4 є - CON(R 13)2 . В іншому втіленні, Ar 3 є 84710 40 В іншому втіленні, Ar1 є пірадизинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -І і Ar 3 є В іншому втіленні, Ar1 є пірадизинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -гало і Ar3 є В іншому втіленні, Ar1 є пірадизинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -F і Ar 3 є , i s є 1. В іншому втіленні, Ar 3 є В іншому втіленні, Ar1 є пірадизинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -Cl і Ar 3 є , і r є 1. В іншому втіленні, Ar1 є пірадизинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -гало і Ar3 є В іншому втіленні, Ar1 є пірадизинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -F і Ar 3 є В іншому втіленні, Ar1 є пірадизинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -Br і Ar 3 є В іншому втіленні, Ar1 є пірадизинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -І і Ar 3 є В іншому втіленні, Ar1 є пірадизинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -OH і Ar 3 є В іншому втіленні, Ar1 є пірадизинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -Cl і Ar 3 є В іншому втіленні, Ar1 є пірадизинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -OH і Ar 3 є В іншому втіленні, Ar1 є пірадизинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -Br і Ar 3 є 41 В іншому втіленні, Ar1 є пірадизинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -OH і Ar 3 є 84710 42 пою, X є O, m є 0, R4 є -OR10 і Ar3 є В іншому втіленні, Ar1 є пірадизинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -OR10 і Ar3 є , де s є 1 і R9 є -(С1-С6)алкіл. В іншому втіленні, Ar1 є пірадизинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -OH і Ar 3 є , s є 1 і R9 є -(С1-С6)алкіл. В іншому втіленні, Ar1 є пірадизинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -OR10 і Ar3 є , де s є 1 і R9 є -CH 3. В іншому втіленні, Ar1 є пірадизинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -CH 3 і Ar3 є , s є 1 і R9 є -CH 3. В іншому втіленні, Ar1 є пірадизинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -C(O)R10 і Ar3 є В іншому втіленні, Ar1 є пірадизинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -CH 3 і Ar3 є В іншому втіленні, Ar1 є пірадизинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -C(O)R10 і Ar3 є В іншому втіленні, Ar1 є пірадизинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -CH 3 і Ar3 є , В іншому втіленні, Ar1 є пірадизинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -C(O)R10 і Ar3 є , і s є 1 і R9 є -(С1-С6)алкіл. В іншому втіленні, Ar1 є пірадизинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -CH 3 і Ar3 є s є 1 і R9 є -(С1-С6)алкіл. В іншому втіленні, Ar1 є пірадизинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -C(O)R10 і Ar3 є , де s є 1 і R9 є -CH 3. В іншому втіленні, Ar1 є пірадизинільною групою, X є O, m є 0, R4 є -OR10 і Ar3 є В іншому втіленні, Ar1 є пірадизинільною гру , s є 1 і R9 є -CH 3. Піперидинові сполуки формул (І)-(lll) В Піперидинових Сполуках, що мають R3 групу, R3 гр упа може бути приєднана до атому вуглецю сусіднього з атомом вуглецю, до якого приєднана R4 група або R3 група може бути приєднана до атому вуглецю сусіднього з атомом азоту, до якого приєднана -C(X)NH-Ar2 або -C(X)NH-Ar3 група. В одному з втілень, R3 група приєднана до 43 84710 44 атому вуглецю сусіднього з атомом вуглецю, до R4 група і вуглець, до якого приєднана R3 група, якого приєднана R4 група. В іншому втіленні, R3 має (S) конфігурацію. В іншому втіленні, Піперигрупа приєднана до атому вуглецю сусіднього з динова Сполука має R3 груп у, R3 група приєднана атомом азоту, до якого приєднана -C(X)NH-Ar2 або до атому вуглецю сусіднього з атомом вуглецю, до -C(X)NH-Ar3 гр упа. якого приєднана R4 група, і вуглець, до якого приВ одному з втілень, коли Піперидинова Сполуєднана R3 група, має (S) конфігурацію і R 3 є -(С1ка має R3 групу, атом вуглецю до якого приєднана С4)алкілом незаміщеним або заміщеним одним R3 група має (R) конфігурацію. В іншому втіленні, або декількома галогенами. В іншому втіленні, коли Піперидинова Сполука має R3 групу, атом Піперидинова Сполука має R3 групу, R3 група привуглецю до якого приєднана R3 група має (S) конєднана до атому вуглецю сусіднього з атомом вугфігурацію лецю, до якого приєднана R4 група, і вуглець, до В іншому втіленні, Піперидинова Сполука має якого приєднана R3 група, має (S) конфігурацію і R3 гр упу, R3 гр упа приєднана до атому вуглецю R3 є -CH3. В іншому втіленні, Піперидинова Сполусусіднього з атомом вуглецю, до якого приєднана ка має R3 групу, R3 група приєднана до атому вугR4 група і вуглець, до якого приєднана R3 група, лецю сусіднього з атомом вуглецю, до якого примає (R) конфігурацію. В іншому втіленні, Піпериєднана R4 група, і вуглець, до якого приєднана R3 динова Сполука має R3 груп у, R3 група приєднана група, має (S) конфігурацію і R3 є -CF3. В іншому до атому вуглецю сусіднього з атомом вуглецю, до втіленні, Піперидинова Сполука має R3 групу, R3 якого приєднана R4 група, і вуглець, до якого пригрупа приєднана до атому вуглецю сусіднього з єднана R3 група, має (R) конфігурацію і R3 є -(С1атомом вуглецю, до якого приєднана R4 група, і С4)алкілом незаміщеним або заміщеним одним вуглець, до якого приєднана R3 група, має (S) або декількома галогенами. В іншому втіленні, конфігурацію і R3 є -CH 2CH3. Піперидинова Сполука має R3 групу, R3 група приВ іншому втіленні, Піперидинова Сполука має єднана до атому вуглецю сусіднього з атомом вугR3 гр упу, R3 гр упа приєднана до атому вуглецю лецю, до якого приєднана R4 група, і вуглець, до сусіднього з атомом азоту, до якого приєднана якого приєднана R3 група, має (R) конфігурацію і C(X)NH-Ar2 або -C(X)NH-Ar 3 гр упа, і вуглець, до R3 є -CH3. В іншому втіленні, Піперидинова Сполуякого приєднана R3 група, має (S) конфігурацію. В ка має R3 групу, R3 група приєднана до атому вугіншому втіленні, Піперидинова Сполука має R3 лецю сусіднього з атомом вуглецю, до якого пригруп у, R3 гр упа приєднана до атому вуглецю сусідєднана R4 група, і вуглець, до якого приєднана R3 нього з атомом азоту, до якого приєднана група, має (R) конфігурацію і R3 є -CF3. В іншому C(X)NH-Ar2 або -C(X)NH-Ar 3 гр упа, і вуглець, до втіленні, Піперидинова Сполука має R3 групу, R3 якого приєднана R3 група, має (S) конфігурацію і група приєднана до атому вуглецю сусіднього з R3 є -(С1-С4)алкілом незаміщеним або заміщеним атомом вуглецю, до якого приєднана R4 група, і одним або декількома галогенами. В іншому втівуглець, до якого приєднана R3 група, має (R) ленні, Піперидинова Сполука має R3 групу, R3 груконфігурацію і R3 є -CH 2CH3. па приєднана до атому вуглецю сусіднього з атоВ іншому втіленні, Піперидинова Сполука має мом азоту, до якого приєднана -C(X)NH-Ar2 або R3 гр упу, R3 гр упа приєднана до атому вуглецю C(X)NH-Ar3 група, і вуглець, до якого приєднана R 3 сусіднього з атомом азоту, до якого приєднана група, має (S) конфігурацію і R3 є -CH3. В іншому C(X)NH-Ar2 або -C(X)NH-Ar 3 гр упа, і вуглець, до втіленні, Піперидинова Сполука має R3 групу, R3 якого приєднана R3 група, має (R) конфігурацію. В група приєднана до атому вуглецю сусіднього з іншому втіленні, Піперидинова Сполука має R3 атомом азоту, до якого приєднана -C(X)NH-Ar2 або груп у, R3 гр упа приєднана до атому вуглецю сусід-C(X)NH-Ar3 група, і вуглець, до якого приєднана нього з атомом азоту, до якого приєднана R3 група, має (S) конфігурацію і R3 є -CF 3. В іншоC(X)NH-Ar2 або -C(X)NH-Ar 3 гр упа, і вуглець, до му втіленні, Піперидинова Сполука має R3 групу, якого приєднана R3 група, має (R) конфігурацію і R3 група приєднана до атому вуглецю сусіднього з R3 є -(С1-С4)алкілом незаміщеним або заміщеним атомом азоту, до якого приєднана -C(X)NH-Ar2 або одним або декількома галогенами. В іншому вті-C(X)NH-Ar3 група, і вуглець, до якого приєднана ленні, Піперидинова Сполука має R3 групу, R3 груR3 гр упа, має (S) конфігурацію і R3 є -CH 2CH3. па приєднана до атому вуглецю сусіднього з атоВ іншому втіленні, R3 гр упа приєднана до атомом азоту, до якого приєднана -C(X)NH-Ar2 або му вуглецю сусіднього з атомом азоту, до якого C(X)NH-Ar3 група, і вуглець, до якого приєднана R 3 приєднана -C(X)NH-Ar2 або -C(X)NH-Ar 3 гр упа і група, має (R) конфігурацію і R3 є -CH3. В іншому групою R3 є -CH3. В іншому втіленні, R3 група привтіленні, Піперидинова Сполука має R3 групу, R3 єднана до атому вуглецю сусіднього з атомом азогрупа приєднана до атому вуглецю сусіднього з ту, до якого приєднана -C(X)NH-Ar2 або -C(X)NHатомом азоту, до якого приєднана -C(X)NH-Ar2 або Ar3 гр упа і групою R3 є -CF3 . В іншому втіленні, R3 -C(X)NH-Ar3 група, і вуглець, до якого приєднана група приєднана до атому вуглецю сусіднього з R3 група, має (R) конфігурацію і R3 є -CF3. В іншоатомом азоту, до якого приєднана -C(X)NH-Ar2 або му втіленні, Піперидинова Сполука має R3 групу, -C(X)NH-Ar3 гр упа, і гр упою R3 є -CH 2CH3. В іншому R3 група приєднана до атому вуглецю сусіднього з втіленні, R3 група приєднана до атому вуглецю атомом азоту, до якого приєднана -C(X)NH-Ar2 або сусіднього з атомом азоту, до якого приєднана -C(X)NH-Ar3 група, і вуглець, до якого приєднана C(X)NH-Ar2 або -C(X)NH-Ar 3 гр упа, і вуглець, до R3 гр упа, має (R) конфігурацію і R3 є -CH 2CH3. якого приєднана R3 група, має (R) конфігурацію. В В іншому втіленні, Піперидинова Сполука має іншому втіленні, R3 група приєднана до атому вугR3 гр упу, R3 гр упа приєднана до атому вуглецю лецю сусіднього з атомом азоту, до якого приєдсусіднього з атомом вуглецю, до якого приєднана нана -C(X)NH-Ar2 або -C(X)NH-Ar3 гр упа, і вуглець, 45 84710 46 до якого приєднана R3 група, має (R) конфігурацію до якого приєднана R3 група, має (R) конфігурацію і групою R3 є -CH3. В іншому втіленні, R3 гр упа і групою R3 є -CH 2CH3. приєднана до атому вуглецю сусіднього з атомом В іншому втіленні, m є 1 і R3 розташована в азоту, до якого приєднана -C(X)NH-Ar2 або цис положенні до R4. C(X)NH-Ar3 група, і вуглець, до якого приєднана R 3 В іншому втіленні, m є 1 і R3 розташована в група, має (R) конфігурацію і групою R3 є -CF3. В транс положенні до R4. іншому втіленні, R3 група приєднана до атому вугІлюстративні Піперидинові сполуки приводятьлецю сусіднього з атомом азоту, до якого приєдся нижче в Таблицях 1-18: нана -C(X)NH-Ar2 або -C(X)NH-Ar3 гр упа, і вуглець, 47 84710 48 49 84710 50 51 84710 52 53 84710 54 55 84710 56 57 84710 58 59 84710 60