Сполука амінопіразолу

Реферат: Цей винахід пропонує сполуку амінопіразолу, корисну при лікуванні хронічних мієлопроліферативних розладів та різноманітних видів раку, наприклад гліобластоми, раку молочної залози, множинної мієломи, раку простати та лейкемій. UA 104743 C2 (12) UA 104743 C2 UA 104743 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Янус-кіназа-2 (JAK2) належить до групи тирозинкіназ, що беруть участь у цитокіновому провідному шляху. JAK2 відіграє центральну роль в еритропоетиновому (ЕРО) сигнальному шляху, в тому числі у диференціації еритроцитів та активації Stat5. Недавні дослідження показали, що пацієнти з хронічними мієлопроліферативними розладами, наприклад, зі справжньою поліцитемією (polycythemia vera), первинним тромбоцитозом та мієлосклерозом з мієлоїдною метаплазією, та з тромботичними розладами, такими як активована резистентність до протеїну-С, тромбоз вісцеральних вен, синдром Бадда-Кіарі та тромбоз ворітної вени, часто мають набуті активуючі мутації у JAK2. Така мутація - заміна валіна на фенілаланін у положенні амінокислоти 617 - викликає конститутивну активність фосфорилування тирозину за невідомим механізмом. Конститутивна активність мутантної JAK2 викликає надлишкові рівні фосфорилованої транскриптивної активності JAK2, pSTAT5 та STAT5, яка призводить до патогенезу мієлопроліферативних розладів та лейкемій, наприклад, атипічної хронічної мієлоїдної лейкемії. Крім того, JAK2 активується залежним від інтерлейкіну-6 аутокринним контуром або іншими генетичними змінами у твердих та гематологічних пухлинах, наприклад, у гліобластомах, раку молочної залози, множинній мієломі, раку простати первинній та вторинній гострій мієлоїдній лейкемії, Т-лінійній та В-лінійній гострій лімфобластичній лейкемії, синдромі мієлодисплазії. Відомі різноманітні амінопіразольні інгібітори тирозинкінази. Дивись, наприклад, WO06/087538 та WO2007/064797. Однак існує потреба у нових сполуках, які інгібують тирозинкінази, такі як JAK2. Цей винахід пропонує нову амінопіразольну сполуку, котра може знайти клінічне застосування для лікування мієлопроліферативних розладів, в яких активується провідний шлях JAK2 або при яких порушується регулювання передачі сигналів у послідовності JAK/STAT. Цей винахід пропонує 3-(4-хлор-2-фторбензил)-2-метил-N-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-8(морфолінометил)імідазо[1,2-b]піридазин-6-амін або його фармацевтично прийнятну сіль. Цей винахід пропонує спосіб лікування хронічних мієлопроліферативних розладів, вибраних з групи, що складається зі справжньої поліцитемії, первинного тромбоцитозу та мієлосклерозу з мієлоїдною метаплазією у ссавців, який включає введення в організм ссавця, котрий потребує такого лікування, ефективної кількості 3-(4-хлор-2-фторбензил)-2-метил-N-(5-метил-1Н-піразол3-іл)-8-(морфолінометил)імідазо[1,2-b]піридазин-6-аміну або його фармацевтично прийнятної солі. Цей винахід пропонує також спосіб лікування гліобластоми, раку молочної залози, множинної мієломи, раку простати та лейкемій, таких як атипічна хронічна мієлоїдна лейкемія, первинна та вторинна гостра мієлоїдна лейкемія, Т-лінійна та В-лінійна гостра лімфобластична лейкемія, синдрому мієлодисплазії та мієлопроліферативних розладів, який включає введення в організм хворого, котрий потребує такого лікування, ефективної кількості 3-(4-хлор-2фторбензил)-2-метил-N-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-8-(морфолінометил)імідазо[1,2-b]піридазин-6аміну або його фармацевтично прийнятної солі. Цей винахід пропонує також фармацевтичну композицію, яка містить 3-(4-хлор-2фторбензил)-2-метил-N-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-8-(морфолінометил)імідазо[1,2-b]піридазин-6амін або його фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або наповнювач. Цей винахід пропонує також 3-(4-хлор-2-фторбензил)-2-метил-N-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)8-(морфолінометил)імідазо[1,2-b]піридазин-6-амін або його фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або наповнювач у комбінації з іншим терапевтичним інгредієнтом. Цей винахід пропонує також 3-(4-хлор-2-фторбензил)-2-метил-N-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)8-(морфолінометил)імідазо[1,2-b]піридазин-6-амін або його фармацевтично прийнятну сіль для застосування як лікарський засіб. Крім того, цей винахід пропонує застосування 3-(4-хлор-2фторбензил)-2-метил-N-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-8-(морфолінометил)імідазо[1,2-b]піридазин-6аміну або його фармацевтично прийнятної солі у виробництві лікарського засобу для лікування хронічних мієлопроліферативних розладів. Зокрема, ці хронічні мієлопроліферативні розлади вибрані з групи, що складається зі справжньої поліцитемії, первинного тромбоцитозу та мієлосклерозу з мієлоїдною метаплазією. Крім того, цей винахід пропонує фармацевтичну композицію для лікування хронічних мієлопроліферативних розладів, вибраних з групи, що складається зі справжньої поліцитемії, первинного тромбоцитозу та мієлосклерозу з мієлоїдною метаплазією, яка містить як активний інгредієнт 3-(4-хлор-2-фторбензил)-2-метил-N-(5-метил1Н-піразол-3-іл)-8-(морфолінометил)імідазо[1,2-b]піридазин-6-амін або його фармацевтично прийнятну сіль. 1 UA 104743 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Для фахівця зрозуміло, що сполука за цим винаходом здатна утворювати солі. Сполука за цим винаходом являє собою амін і, відповідно, вступає в реакцію з будь-якою з численних неорганічних та органічних кислот, утворюючи фармацевтично прийнятні солі з кислотами. Такі фармацевтично прийнятні солі з кислотами та звичайна методологія їх виготовлення добре відомі в галузі. Дивись, наприклад, Шталь та інші, «Довідник з фармацевтичних солей: властивості, добір та застосування» (P. Stahl, et al, HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); Біглі, Берж, Монкхаус, у «Енциклопедії фармацевтичної технолога» (L.D. Bighley, S.M. Berge, D.C. Monkhouse, in "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology". Eds. J. Swarbrick and J.C. Boylan, Vol. 13, Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, Hong Kong 1995, pp. 453-499); Берж та інші, «Фармацевтичні солі» (S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 66, No. 1, January 1977). У наведених нижче описах підготовчих синтезів та прикладів назви сполук утворені з застосуванням програми ChemDraw Ultra, Version 10.0. Схема 1: Підготовчий синтез 1 1-(4-метоксибензил)-5-метил-1Н-піразол-3-амін Методика 1: У круглодонній колбі місткістю 1 л змішують 5-аміно-3-метилпіразол (22,8 г, 234,8 ммоль) та N-метилпіролідон (200 мл). Охолоджують колбу до 0°С, та створюють у ній атмосферу азоту. Додають у колбу гідроксид натрію (9,39 г, 1,0 еквівалент (екв)), та перемішують протягом 30 хв. Додають у колбу краплями розчин альфа-хлор-4-метокситолуолу (31 мл, 1,0 екв) у Nметилпіролідоні (100 мл). Дають реакційній суміші повільно нагрітися до кімнатної температури протягом ночі. Розводять реакційну суміш водою та екстрагують етилацетатом (ЕА). Промивають органічний шар насиченим водним розчином хлориду натрію. Концентрують у вакуумі. Очищають пропусканням через шар діоксиду кремнію (елюент: гексан  2:1 гексан:ЕА  3:2 гексан:ЕА  1:1 гексан:ЕА  1:2 гексан:ЕА  ЕА). Концентрують цільові фракції, і одержують вказану в заголовку сполуку (10,8 г, 21%). Рідинна хроматографія з масспектрометрією (РХМС) (4 хв)=218,0 (М+1). Методика 2: A. (Е)-трет-бутил-2-(4-метоксибензиліден)гідразинкарбоксилат Додають 4-метоксибензальдегід (400 г, 2,94 моль) протягом 20 хв до розчину трет-бутилкарбазату (400 г, 2,94 моль) у толуолі (750 мл) при 50°С. Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 1 год, збираючи воду в азеотропі з толуолом. Після завершення збирання води, суміш охолоджують до 60°С. Додають гексан до осаджування продукту з розчину. Охолоджують масу далі до 20°С. Відділяють тверду речовину фільтруванням та 1 сушать в атмосфері азоту, одержуючи вказану в заголовку сполуку (750,5 г, 91%). Н ЯМР [400 МГц, диметилсульфоксид-d6 (DMSO-d6)]  10,6-10,8 (bs, 1Н), 7,88-8,0 (S, 1H), 7,5-7,55 (d, 2H), 6,95-7,0 (d, 2H), 1,45 (s, 9H). ES/MS (m/z): 249 [M-H]. B. Трет-бутил-2-(4-метоксибензил) гідразинкарбоксилат В закритий реактор для роботи під тиском із застосуванням вакуумного пристрою додають суспендований у ЕА (100 мл) 10% паладій на вугіллі (вологий, 20 г). Ополіскують лінію подачі мінімальною кількістю ЕА. Завантажують (Е)-трет-бутил-2-(4метоксибензиліден)гідразинкарбоксилат (320 г, 1,28 моль), розчинений у тетрагідрофурані (THF, 1000 мл), із застосуванням вакуумного пристрою, і ополіскують лінію подачі мінімальною кількістю THF. Створюють у реакторі тиск водню 50 фунтів на квадратний дюйм (350 34,474 КПа), та перемішують вміст реактора при 20±10°С. Продовжують реакцію, підтримуючи тиск водню 50 фунтів на квадратний дюйм (34,474 КПа), до припинення подальшого споживання водню. Фільтрують реакційний розчин для видалення каталізатора, і промивають осад каталізатора на фільтрі THF (500 мл). Додають промивну рідину до фільтрату реакційної суміші. Концентрують розчин у вакуумі, та одержують вказану в заголовку сполуку (337 г, 86%) у 1 вигляді масла. Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6)  8,1-8,3 (s, 1H), 7,1-7,3 (d, 2H), 6,8-6,9 (d, 2H), 4,44,6 (bs, 1H), 3,7-3,8 (s, 2H), 3,6-3,7 (s, 3H), 1,3-1,5 (s, 9H). C. (4-метоксибензил)гідразину дигідрохлорид До розчину 4н хлороводню в діоксані (2000 мл, 8,00 моль НСl) повільно додають трет-бутил2-(4-метоксибензил)гідразинкарбоксилат (324 г, 1,09 моль), розчинений у мінімальній кількості діоксану, протягом 1 год. Поступово утворюється осад. Залишають розчин при перемішуванні на 16 год при 20±5°С. Збирають тверду речовину фільтруванням. Суспендують тверду речовину у гептані (2000 мл), та відділяють тверду речовину фільтруванням. Сушать тверду речовину в 2 UA 104743 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 атмосфері азоту, і одержують вказану в заголовку сполуку (242,3 г, 1,08 моль, 98%). Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6)  8,2-9,0 (bs, 5H), 7,3-7,4 (d, 2H), 6,8-7,0 (d, 2H), 4,0 (s, 2H), 3,7 (s, 3H). D. 1-(4-метоксибензил)-5-метил-1Н-піразол-3-амін та 1-(4-метоксибензил)-3-метил-1Нпіразол-5-амін Змішують трет-бутоксид калію (191,89 г, 1,71 моль) та THF (2000 мл) при 22° С. Перемішують до одержання однорідного розчину. Охолоджують до 5°С. Додають до розчину трет-бутилату калію заздалегідь змішаний розчин ацетонітрилу (84,25 г, 2,05 моль) та метилацетату (126,7 г, 1,71 моль) протягом 45 хв, утримуючи температуру нижче 10°С. Після завершення додавання дають реакційній суміші нагрітися до 20±5°С, і перемішують протягом приблизно 2 год. Додають до реакційної суміші частинами дигідрохлорид (4метоксибензил)гідразину (250 г) протягом приблизно 5 хв, а потім 4н хлороводень у діоксані (262,5 г, 1,00 моль) зі швидкістю, яка забезпечує зберігання температури 10 за допомогою 5н розчину NaOH. Дають шарам розділитися і відділяють органічну фазу. Промивають водну фазу DCM (2 л). Об'єднують органічні фази, сушать над безводним сульфатом натрію, і концентрують цей розчин під вакуумом досуха, одержуючи 165 г неочищеного продукту. Нагрівають неочищений продукт в ізопропілацетаті (660 мл) зі зворотним холодильником до розчинення можливо більшої кількості продукту. Охолоджують до 33°С, і повільно додають гексан (600 мл) протягом 1 год. Охолоджують до 10°С, і зберігають температуру на рівні 10°С протягом 10 хв. Відділяють тверду речовину фільтруванням, промивають гексаном (200 мл) та сушать в атмосфері азоту, одержуючи суміш вказаних у 1 заголовку сполук (91,5 г, 0,4 моль, 47%). Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6)  7,2-7,3 (d, 2H), 6,7-6,9 (d, 2H), 5,1 (bs, 2H), 5,0 (s, 1H), 4,9 (s, 2H), 3,6-3,8 (s, 3H), 1,9 (s, 3H). Примітка: Ці проміжні сполуки можна розділити методом хроматографії, однак в даному випадку їх виділяють у вигляді суміші. Вони можуть бути використані в описаних нижче стадіях, які включають відщеплення бензильної групи захисту, яке приводить до одного й того самого продукту. Підготовчий синтез 2 2-хлор-1 -(4-хлор-2-фторфеніл)етанон У круглодонній колбі місткістю 1 л змішують 4'-хлор-2'-фторацетофенон (40 г, 231,8 ммоль), гептан (120 мл) та метанол (16 мл). Охолоджують до 0°С та вміщують в атмосферу азоту. Розчиняють сульфурилхлорид (21,5 мл, 1,15 екв.) у гептані (120 мл), та завантажують у завантажувальну лійку. Додають краплями до реакційної суміші протягом 60 хв. Перемішують протягом 2,5 год при 0°С; при цьому утворюється білий осад. Завантажують у завантажувальну лійку 1 М розчин бікарбонату натрію (400 мл), який потім додають краплями до реакційної суміші. Після припинення виділення газу фільтрують двофазову суспензію для збирання 1 вказаної в заголовку сполуки (38,18 г, 80%) у вигляді білих голчастих кристалів. Н ЯМР (DMSOd6)  5,00 (d, 2H, J = 2,5 Гц), 7,43 (m, 1Н), 7,63 (m, 1H), 7,89 (t, 1H, J = 8,4 Гц). Підготовчий синтез 3 (Е)-Н'-(6-хлорпіридазин-3-іл)-Н,Н-диметилацетимідамід У круглодонній колбі місткістю 2 л змішують 3-хлор-6-піридазинамін (43,2 г, 333,5 ммоль), толуол (500 мл) та диметилацеталь Н,Н-диметилацетаміду (67,8 мл, 1,25 екв). Приєднують зворотний холодильник та кип'ятять протягом 2 год. Охолоджують до кімнатної температури. Концентрують у вакуумі. Розтирають неочищений матеріал з гексаном, і фільтрують, одержуючи вказану, в заголовку сполуку (60,4 г, 91%) у вигляді ледь забарвленої твердої речовини. MS = 199,0 (М+1). Підготовчий синтез 4 (4-хлор-2-фторфеніл)(6-хлор-2-метилімідазо[1,2-b]піридазин-3-іл)метанон У круглодонній колбі змішують (E)-N'-(6-хлорпіридазин-3-іл)-N,N-диметилацетимідамід (36,61 г, 184,3 ммоль), 2-хлор-1-(4-хлор-2-фторфеніл)етанон (38,15 г, 1 екв) та диметилформамід (150 мл). Вміщують в атмосферу азоту та прогрівають при 120°С протягом 4 год. Охолоджують до кімнатної температури та перемішують протягом ночі. Розводять ЕА (1л) та водою (500 мл). Екстрагують органічний шар тричі водою, а потім водним насиченим розчином хлориду натрію. Сушать органічну фазу над безводним сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Очищають пропусканням через шар діоксиду кремнію (елюент гексан  4:1 гексан:ЕА  3:1 гексан:ЕА  2:1 гексан:ЕА  1:1 гексан:ЕА), і виділяють вказану в заголовку сполуку (33,8 г, 57%) у вигляді світлозеленої твердої речовини. РХМС (4 хв = 324,0, 326,0, М+1). 3 UA 104743 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Підготовчий синтез 5 2-((6-хлор-3-(4-хлор-2-фторбензоїл)-2-метилімідазо[1,2-b]піридазин-8-іл)метил)ізоіндолін1,3-діон Змішують (4-хлор-2-фторфеніл)(6-хлор-2-метилімідазо[1,2-b]піридазин-3-іл)метанон (5,6 г, 17,3 ммоль), N-фталоїлгліцин (6,0 г, 1,7 екв), ацетонітрил (60 мл), воду (15 мл), трифтороцтову кислоту (0,26 мл, 0,2 екв.)та нітрат срібла (294 мг, 0,1 екв) у круглодонній колбі з приєднаною завантажувальною лійкою, та вміщують в атмосферу азоту. Нагрівають до 70°С і витримують при цій температурі протягом 15 хв. Розчиняють персульфат амонію (7,1 г, 1,8 екв) у воді (15 мл), та заливають у завантажувальну лійку. Додають краплями до реакційної колби протягом приблизно 20 хв. Прогрівають реакційну суміш при 70°С протягом 1 год. При цьому утворюється осад; його фільтрують через лійку Бюхнера, і одержують неочищену вказану в заголовку сполуку (7,3 г, 87%) у вигляді ледь забарвленої твердої речовини. РХМС (4 хв) = 483,0, 485,0, M+1). Підготовчий синтез 6 (8-(амінометил)-6-хлор-2-метилімідазо[1,2-b]піридазин-3-іл)(4-хлор-2-фторфеніл)метанон У круглодонній колбі змішують 2-((6-хлор-3-(4-хлор-2-фторбензоїл)-2-метилімідазо[1,2b]піридазин-8-іл)метил)ізоіндолін-1,3-діон (7,30 г, 15,1 ммоль), етанол (200 мл) та гідразин (1,45 мл, 3 екв), та вміщують в атмосферу азоту. Перемішують протягом 2 діб при кімнатній температурі. Прогрівають протягом 2 год при 50°С, після чого концентрують реакційну суміш у вакуумі. Розводять ЕА. Промивають органічний шар 1н водним розчином НСl для витіснення продукту у водний шар. Підлуговують водний шар 1н водним NaOH, та екстрагують ЕА. Промивають шар ЕА водним насиченим розчином хлориду натрію, та сушать над безводним сульфатом магнію. Фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи неочищену вказану в заголовку сполуку (1,2 г, 23%) у вигляді світло-зеленої твердої речовини. MS=355,0, 353,0 (М+1). Підготовчий синтез 7 (4-хлор-2-фторфеніл)(6-хлор-2-метил-8-(морфолінометил)імідазо[1,2-b] піридазин-3іл)метанон В посудині мікрохвильового реактора місткістю 20 мл змішують (8-(амінометил)-6-хлор-2метилімідазо[1,2-b]піридазин-3-іл)(4-хлор-2-фторфеніл)-метанон (1,15 г, 3,3 ммоль), воду (12 мл), карбонат калію (495 мг, 1,1 екв) та 2-брометиловий простий ефір (0,47 мл, 1,1 екв). Обтискають кришку, і прогрівають у мікрохвильовому реакторі при 120°С протягом 20 хв. Охолоджують до кімнатної температури та розділяють між ЕА та водою. Промивають шар ЕА насиченим розчином хлориду натрію, та сушать над безводним сульфатом магнію. Фільтрують і концентрують у вакуумі. Очищають продукт на силікагелі (елюент 4:1 гексан:ЕА  2:1 гексан:ЕА  1:1 гексан:ЕА), та одержують вказану в заголовку сполуку (0,43 г, 31%) у вигляді світложовтої піни. РХМС (4 хв) = 423,0, 425,0, М+1. Підготовчий синтез 8 (4-хлор-2-фторфеніл)(6-хлор-2-метил-8-(морфолінометил)імідазо[1,2-b]піридазин-3іл)метанол У круглодонній колбі змішують (4-хлор-2-фторфеніл)(6-хлор-2-метил-8-(морфолінометил)імідазо[1,2-b]піридазин-3-іл)метанон (0,43 г, 1,0 ммоль) та метанол (15 мл). Вміщують в атмосферу азоту та охолоджують до 0°С. Додають однією порцією боргідрид натрію (58 мг, 1,5 екв). Перемішують протягом 5 хв при цій температурі, після чого відстороняють охолоджувальну баню, і дають нагрітися до кімнатної температури. Через 15 хв припиняють реакцію водою та екстрагують ЕА. Промивають органічний шар водою, а потім насиченим водним розчином хлориду натрію. Сушать органічний шар над безводним сульфатом магнію. Фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,4 г, 93%). РХМС (4 хв) = 425,0, 427,0, М+1. Підготовчий синтез 9 4-((6-хлор-3-(4-хлор-2-фторбензил)-2-метилімідазо[1,2-b]піридазин-8-іл)метил)морфолін У круглодонній колбі змішують (4-хлор-2-фторфеніл)(6-хлор-2-метил-8-(морфолінометил)імідазо[1,2-b]піридазин-3-іл)метанол (0,4 г, 0,94 ммоль), 1,2-дихлоретан (25 мл), триетилсилан (0,45 мл, 3 екв) і трифтороцтову кислоту (0,57 мл, 8 екв), та вмішують в атмосферу азоту. Прогрівають при 70°С протягом ночі. Концентрують реакційну суміш у вакуумі. Завантажують у іонообмінний картридж MegaElut® з 10 грамами іонообмінної смоли SCX (заздалегідь промитої метанолом). Елююють метанолом для виділення домішок неосновного характеру. Елююють 2 М розчином аміаку в метанолі. Концентрують у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,36 г, 94%). РХМС (4 хв) = 409,0, 411,0, М+1. Підготовчий синтез 10 4 UA 104743 C2 5 10 15 20 25 30 35 3-(4-хлор-2-фторбензил)-N-(1-(4-метоксибензил)-5-метил-1Н-піразол-3-іл)-2-метил-8(морфолінометил)імідазо[1,2-b]піридазин-6-амін У круглодонній колбі змішують 4-((6-хлор-3-(4-хлор-2-фторбензил)-2-метилімідазо[1,2b]піридазин-8-іл)метил)морфолін (0,36 г, 0,88 ммоль), 1-(4-метоксибензил)-5-метил-1Н-піразол3-амін (0,248 г, 1,3 екв), карбонат калію (0,30 г, 2,5 екв), 4,5-біс(дифенілфосфіно)-9,9диметилксантен (0,076 г, 0,15 екв), воду (2 мл) та 1,4-діоксан (20 мл). Ретельно дегазують азотом, після чого додають біс(дибензиліденацетон)паладій (0,10 г, 0,2 екв). Приєднують зворотний холодильник, і створюють у колбі атмосферу азоту. Кип'ятять реакційну суміш зі зворотним холодильником протягом ночі. Пропускають реакційну суміш через шар целіту. Промивають шар целіту ЕА. Переносять суміш у ділильну лійку та промивають водою. Промивають органічний шар водним розчином хлориду натрію та сушать над безводним сульфатом магнію. Фільтрують і концентрують у вакуумі. Очищають продукт на силікагелі (елюент ЕА  10% метанол:ЕА), та одержують вказану в заголовку сполуку (0,447 г, 86%) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХМС (4 хв) = 590,2, 591,2, М+1. Приклад 1 3-(4-хлор-2-фторбензил)-2-метил-N-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-8-(морфолінометил)імідазо [1,2-b]піридазин-6-амін Змішують у тубі для мікрохвильового реактора 3-(4-хлор-2-фторбензил)-N-(1-(4метоксибензил)-5-метил-1Н-піразол-3-іл)-2-метил-8-(морфолінометил)імідазо[1,2-b]піридазин-6амін (0,447 г, 0,76 ммоль) і трифтороцтову кислоту (10 мл). Обтискають кришку, і нагрівають у мікрохвильовому реакторі при 120°С протягом 20 хв. Розділяють між ЕА та водою, підлугованою надлишком водного розчину NaOH. Промивають органічну фазу тричі водним розчином NaOH, а потім насиченим водним розчином хлориду натрію. Сушать над безводним сульфатом магнію. Фільтрують і концентрують у вакуумі. Очищають продукт на силікагелі (елюент ЕА  10% метанол:ЕА), та одержують вказану в заголовку сполуку (0,246 г, 0,52 ммоль) у вигляді блідожовтої твердої речовини. РХМС (8 хв) = 470,0, М+1. Приклад 2 3-(4-хлор-2-фторбензил)-2-метил-N-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-8(морфолінометил)імідазо[1,2-b]піридазин-6-амін, гідрохлорид У грушоподібному реакторі змішують 3-(4-хлор-2-фторбензил)-2-метил-N-(5-метил- 1Нпіразол-3-іл)-8-(морфолінометил)імідазо[1,2-b]піридазин-6-амін (0,1 г, 0,21 ммоль) та 1,4-діоксан (10 мл), і створюють у реакторі атмосферу азоту. Додають хлороводень (4 M в 1,4-діоксані, 0,053 мл, 1,0 екв), і перемішують при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 1,5 год. Концентрують у вакуумі, після чого випарюють двічі під вакуумом з абсолютного етанолу. 5 UA 104743 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сушать протягом ночі у вакуумній шафі (60°С), та одержують вказану в заголовку сполуку (0,11 г, 102%). РХМС (8 хв min)=470,0, М+1. Схема 2: Підготовчий синтез 11 (Е)-N'-(6-хлорпіридазин-3-іл)-N,N-диметилацетимідамід Змішують 6-хлорпіридазин-3-амін (1,500 кг, 11,58 моль); 1,1-диметокси-Н,Ндиметилетанамін (2,313 кг, 17,37 моль) та циклопентилметиловий простий ефір (8,25 л), після чого нагрівають до 98°С, відганяючи метанольний побічний продукт, що утворюється. Через 4 год реакційну суміш охолоджують до температури навколишнього середовища, і додають гептан (11,2 л) до реакційного розчину для кристалізації продукту. Вказану в заголовку сполуку збирають фільтруванням та сушать (1,494 кг, 64,95%; т.пл.73°С). Підготовчий синтез 12 2-хлор-1-(4-хлор-2-фторфеніл)етанон Перемішують суміш гептану (1,5 л), метанолу (0,4 л) та 1-(4-хлор-2-фторфеніл)етанону (1 кг, 5,81 моль) з охолодженням до температури