Похідні арилциклопропілацетаміду, застосовні як активатори глюкокінази

Реферат: Сполука формули: H N O S O N S S O N , а також фармацевтична композиція для лікування діабету. UA 104742 C2 (12) UA 104742 C2 UA 104742 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Діабет є захворюванням, яке з часом прогресує і несприятливо позначається на тривалості і якості життя. Наявні терапевтичні засоби для перорального введення, при їхньому застосуванні чи то окремо, чи то у поєднанні, не виявляють достатньої або стійкої здатності до зниження вмісту глюкози в крові хворих на діабет. Отже, існує незадоволена потреба у більш ефективних засобах лікування хворих на діабет. Активатори глюкокінази (GKA, надалі АГК) є класом сполук, що знижують вміст глюкози в крові, які впливають на рівень глюкози в крові головним чином через модуляторну дію на βклітини підшлункової залози і клітини печінки. Ряд синтетичних АГК описані як призначені для лікування діабету (наприклад, сполуки, описані у WO 04/063179). Втім, існує потреба в альтернативних АГК для лікування хворих на діабет. Було показано, що глюкокіназа (GK, надалі ГК) відіграє критично важливу роль у процесі медіації чутливості нейронів до глюкози. Активація ГК у гіпоталамусі стримує контррегуляторну реакцію на гіпоглікемію, індуковану інсуліном. Таким чином, активація ГК у клітинах мозку із застосуванням АГК здатна підвищувати ризик гіпоглікемії в результаті зниження секреції адреналіну і норадреналіну, та зниження рівня глюкагону в умовах низької концентрації глюкози. Сполуки ряду АГК, що характеризуються обмеженою проникністю крізь гематоенцефалічний бар'єр, можливо, матимуть меншу схильність до провокування тяжкої гіпоглікемії. Для сполук за цим винаходом була виявлена здатність до активування глюкокінази як in vitro, так і in vivo. Сполуки за цим винаходом виявилися більш дієвими, ніж існуючі АГК. Сполуки за цим винаходом, як було виявлено, характеризуються обмеженою проникністю крізь гематоенцефалічний бар'єр. Запропонований винахід спрямовано на створення сполук, які активують глюкокіназу, фармацевтичних композицій, що містять їх як активні інгредієнти, методів лікування розладів, пов'язаних із порушенням функції глюкокінази, а також їх застосування для лікування діабету, зокрема, діабету другого типу. Цей винахід пропонує сполуку формули: або її фармацевтично прийнятну сіль. Сполука за цим винаходом має два стереоцентри (*), і через це існує у вигляді чотирьох можливих стереоізомерів. Це означає, що кожен стереоізомер, а також рацемічні та діастереомерні суміші у повністю або частково чистому вигляді, охоплюються межами цього винаходу. За варіантом, якому віддається перевага, стереоізомер сполуки за цим винаходом має таку структурну формулу: Цей винахід пропонує фармацевтичну композицію, яка містить сполуку за цим винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний розріджувач або носій. Цей винахід пропонує сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль для застосування у терапії. Цей винахід також пропонує сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль для застосування при лікуванні діабету, зокрема, діабету другого типу. В іншому аспекті цього винаходу пропонують використання сполуки формули І або її фармацевтично 1 UA 104742 C2 5 10 15 20 25 30 35 прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для лікування діабету, зокрема, діабету другого типу. Цей винахід пропонує спосіб лікування діабету, який включає введення ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі в організм людини або тварини, які потребують лікування. Також цей винахід пропонує спосіб лікування діабету другого типу, що включає введення ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі в організм людини або тварини, які потребують лікування. Цей винахід пропонує фармацевтичну композицію терапевтичного призначення, що містить сполуку за цим винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль. Цей винахід пропонує фармацевтичну композицію для застосування при діабеті, зокрема, діабеті другого типу, яка містить сполуку за цим винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль. Вжитий в цьому описі термін "фармацевтично прийнятна сіль" означає солі сполуки за цим винаходом, які не виявляють практично ніякої токсичності по відношенню до живих організмів. Такі солі, а також загальна методологія їх приготування добре відомі в даній галузі. (Див, наприклад, Р. Stahl, et al, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2002), а також J. Pharm. Sci. 66, 2-19 (1977)). За варіантом, якому віддається перевага, фармацевтично прийнятна сіль означає гідрохлорид. Сполуки за винаходом за варіантом, якому віддається перевага, створені як фармацевтична композиція, яка вводиться в організм різноманітними шляхами. За варіантом, якому віддається найбільша перевага, такі композиції призначені для перорального введення. Такі фармацевтичні композиції, а також технологія їхнього приготування добре відомі в даній галузі. th (Див, наприклад, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (A. Gennaro, et al, eds., 19 ed., Mack Publishing Co., 1995)). В ще одному аспекті цього винаходу зазначені сполуки вводять в організм разом із однією або більшою кількістю активних сполук. До таких активних сполук належить, наприклад, метформін. Введення в організм разом із іншими сполуками охоплює одночасне, послідовне або роздільне введення. Назви сполук для наступного прикладу одержано з використанням програми AutoNom 2000. Загальні методики Всі реакції, чутливі до вологи або повітря, проводять у безводних розчинниках в атмосфері інертного газу. Мас-спектри (МС) одержують за допомогою спектрометра Agilent 1100 із масселективним детектором (MSD), що працює в режимі електророзпилення. Величини оптичного обертання одержують за допомогою цифрового поляриметра JASCO DIP-370 у хлороформі для D-лінії натрію при 20 °C. Приклад 1: (1К, 28)-2-циклогексил-1-(4-циклопропансульфонілфеніл)циклопропанкарбонової кислоти [5-(2-піролідін-1-ілетилсульфаніл)тіазол-2-іл]амід А) етиловий складний ефір (4-циклопропансульфонілфеніл)діазооцтової кислоти 40 45 Суміш етилового складного ефіру (4-циклопропансульфонілфеніл)оксооцтової кислоти (250 г, 806 ммоль) та гідразиду п-толуолсульфонової кислоти (187 г, 984 ммоль) у 1,5 л етанолу перемішують при кімнатній температурі до утворення світло-жовтого розчину. Потому додають концентровану хлористоводневу кислоту (20 мл, 233 ммоль), і кип'ятять суміш, що утворилася, зі зворотним холодильником протягом 3,5 год. Випаровують леткі речовини, і одержують прозоре масло, забарвлене у світло-жовтий колір, яке розчиняють у 1,5 л етилацетату. Потім цей розчин промивають 1 л насиченого водного розчину бікарбонату натрію, а згодом ще 1 л 2 UA 104742 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 насиченого водного розчину хлориду натрію. Водні фази знов екстрагують етилацетатом (2×500 мл), органічні фази об'єднують, висушують над сульфатом магнію та фільтрують. Одержаний розчин неочищеного гідразону (2,1 л, в якому за припущенням міститься 363 г гідразону, тобто інтермедіату) ретельно перемішують, повільно додаючи триетиламін (100 мл, 890 ммоль). Розчин, що утворився, залишають стояти протягом ночі, і за цей час утворюється певна кількість твердого осаду. Суміш розводять етилацетатом до об'єму 3 л, в результаті чого утворюється розчин, який промивають 1 л води, а потому двома порціями води по 500 мл із доданням насиченого водного розчину хлориду натрію у кількості, необхідній для руйнування будь-яких емульсій. Надалі органічну фазу, що утворилася, висушують над сульфатом магнію, фільтрують і згущують, і одержують вогку тверду речовину, яку розтирають із метил-третбутиловим ефіром. Суспензію, що утворилася, фільтрують, і одержують світло-жовту тверду речовину, яку висушують під вакуумом і одержують 155 г сполуки, вказаної у заголовку. Фільтрат згущують до утворення масла, яке розтирають як зазначено вище до утворення розсипчастої твердої речовини. Цю речовину відділяють фільтруванням, висушують, і одержують додатково 10 г сполуки, вказаної у заголовку. Рідинна хроматомас-спектрометрія (РХМС, LCMS, m/e): 295 (М+Н). В) (1К, 28)-2-циклогексил-1-(4-циклопропансульфонілфеніл)цикло-пропанкарбонова кислота До розчину вінілциклогексану (300 мл, 2,72 моль) у 150 мл безводного діхлорметану в атмосфері інертного газу, підтримуючи температуру 25-30 °C, по краплях додають розчин адукту тетракіс[N-фталоїл-(R)-трет-лейцинато]диродію біс(етилацетату) (120 мг, 84 мкмоль) у вінілциклогексані (40 мл), і водночас додають невеликими порціями етиловий складний ефір (4циклопропансульфонілфеніл)діазооцтової кислоти (169,40 г, 575,5 ммоль). Швидкості додавання підтримують на такому рівні, щоб температура всередині реактору становила 40 °C. Процес додавання завершується приблизно за 1,5 години, після чого реакційну суміш перемішують ще протягом 2 годин при 30 °C. Випаровують під вакуумом леткі речовини, і одержують неочищений етиловий складний ефір (1R, 2S)-2-циклогексил-1-(4циклопропансульфонілфеніл)циклопропанкарбонової кислоти у вигляді коричневого масла (218 г, 579 ммоль), яке розчиняють у 1,1 л метанолу; одержують жовто-коричевий розчин, до якого повільно додають 5н водний розчин гідроксиду натрію (500 мл, 2,5 ммоль). Одержану суспензію надалі перемішують при 50 °C протягом 1 год., при цьому утворюється розчин. Метанол відганяють під вакуумом і додають 1 л етилацетату. Одержану суміш підкислюють доданням близько 550 мл 5 %-ого водного розчину хлористоводневої (соляної) кислоти; при цьому утворюються два шари, які розділяють. Водний шар надалі екстрагують двома порціями етилацетату по 500 мл. Органічні фази об'єднують, промивають 500 мл насиченого водного розчину хлориду натрію, висушують над сульфатом магнію, фільтрують, згущують, і одержують вогку тверду речовину блідо-жовтого кольору. Цю речовину потому розчиняють у 1 л метанолу. До розчину, що утворився, додають воду (1л) протягом 1,5 год., постійно перемішуючи. Одержану суспензію перемішують протягом 30 хв при кімнатній температурі, після чого фільтрують. Речовину на фільтрі промивають сумішшю метанол-вода (1:1), висушують, і одержують сполуку, вказану у заголовку, у вигляді блідо-жовтих кристалів (166 г). Мас-спектр (МС): точна маса (обчислено) 349,14735 г/моль; одержано з МС 349,14679 г/моль (Agilent 1100 LC-TOF (РХ-ЧП - Рідинна хроматографія, час прольоту), із використанням іонізації 20 електророзпиленням); D  31 . Енантіомерна чистота (надлишок певного енантіомера) кислоти дорівнює 97,7 % за результатами визначення, проведеного шляхом порівняння інтегралів для двох піків, що відповідають енантіомерам, які розділено за допомогою хіральної хроматографії (колонка AD-H (150 мм), 35 °C; елюент — суміш гексанів, яка містить 0,05 % трифтороцтової кислоти, із доданням 10 % етанолу). С) 5-(2-тролідін-1-ілетилсульфаніл)тіазол-2-іламін 3 UA 104742 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Тіїран (550 мл, 9,2 моль) додають до суміші піролідіну (543 мл, 6,57 моль) у 2,5 л безводного діоксану в атмосфері інертного газу. Температура при цьому повільно зростає, і тоді, коли температура всередині реакційної суміші сягне 54 °C, реактор для охолодження встановлюють у баню з льодом. Щойно температура впаде до 45 °C, охолоджувальну баню відставляють і дозволяють реакційній суміші нагрітися (або примусово нагрівають) до 60 °C. Зачекавши 3 години, суміші дозволяють охолонути (або примусово охолоджують) до кімнатної температури, і згущують під вакуумом. Залишок потому дистилюють при 6 мм рт. ст., відбираючи фракцію, що кипить при 50 °C; одержують 2-піролідін-1-ілетантіол у вигляді безбарвного масла (643 г). МС (т/е): 132 (М+Н). До суміші, яка утворилася при розведенні гідроброміду 5-бромтіазол-2-іламіну (1,53 кг, 5,87 моль) ізопропанолом (7,5 л), порціями повільно додають бікарбонат натрію (1,232 кг, 14,7 моль). Потому протягом 15 хв додають 2-піролідін-1-ілетантіол (1,060 кг, 8,07 моль), і суміш, що утворилася, перемішують при 60 °C протягом 96 год. Надалі температуру підвищують до 70 °C, витримують протягом 1 години, і дозволяють суміші охолонути до кімнатної температури. Більшу частину ізопропанолу відганяють у вакуумі, а залишок розводять розчином (4 л) ізопропанолу в хлороформі (1:9). Додають насичений водний розчин бікарбонату натрію (4 л), і суміш, що утворилася, перемішують протягом 30 хв. Шари розділяють, і водну фазу екстрагують трьома порціями по 4 л розчину ізопропанолу в хлороформі (1:9). Органічні фази об'єднують, висушують над сульфатом натрію, фільтрують і згущують у вакуумі. Залишок, що утворився, розтирають із 3 л діетилового ефіру, фільтрують, і одержують при цьому першу порцію сполуки, вказаної у заголовку, у вигляді блідо-жовтих кристалів (410 г). Фільтрат згущують; при цьому утворюється тверда речовина помаранчевого кольору, яку розтирають із 2 л діетилового ефіру, і шляхом фільтрації відокремлюють бежеву тверду речовину. Одержану речовину потому розчиняють у 2 л метанолу, і нагрівають розчин при 45 °C протягом 30 хв. Після охолодження до кімнатної температури утворюється тверда речовина. Цю речовину відокремлюють фільтруванням, розтирають із діетиловим ефіром, як зазначено вище, і висушують у вакуумі, одержуючи додатково 310 г сполуки, вказаної у заголовку. МС (т/е): 230 [М+Н]. D) (1ІІ, 28)-2-циклогексил1-(4-циклопропансульфонілфеніл)циклопропан-карбонової кислоти [5-(2-піролідін-1-ілетилсульфаніл)тіазол-2-іл]амід До перемішуваного розчину (1К, 28)-2-циклогексил-1-(4циклопропансульфонілфеніл)циклопропанкарбонової кислоти (295,00 г, 0,847 моль) у 10 л безводного діхлорметану в атмосфері інертного газу протягом 15 хв додають оксалілхлорид (146,89 мл, 1,69 моль). Відразу після цьго додають диметилформамід (654,61 мкл, 8,5 ммоль), і розчин, що утворився, перемішують протягом ночі. Леткі речовини потому випаровують під вакуумом при 40 °C, одержуючи масло, яке розчиняють у 3 л безводного діхлорметану. Поновлюють атмосферу інертного газу, і охолоджують розчин до температури