Фармацевтичні композиції для запобігання зловживанню лікарськими препаратами

Реферат: Винахід належить до гранул, що містять тверду серцевину, на яку нанесений активний інгредієнт, при цьому зазначену серцевину вибирають переважно з числа нерозчинних основ, причому зазначені гранули також містять наступні речовини, нанесені на зазначену тверду серцевину: одну або більше забарвлюючих речовин, один або більше металевих пігментів, одну або більше сполуку, що виділяють газ; і необов'язкове один або більше засіб, що надають гіркого смаку. UA 104902 C2 (12) UA 104902 C2 UA 104902 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Область техніки, до якої відноситься винахід Винахід має відношення до нових фармацевтичних композицій, призначених для того, щоб обмежити або дійсно запобігти зловживанню лікарськими препаратами. Попередній рівень техніки Неправильне вживання лікарських препаратів (зловживання) рівносильне їх використанню не за призначенням. Це явище є великою і постійно зростаючою проблемою охорони здоров'я. Зловживання обумовлюється подвійністю деяких активних інгредієнтів, що є й лікарськими терапевтичними субстанціями і разом з цим наркотичними засобами. Є декілька типів причин неправильного вживання, а саме: пошук можливості збільшення інтелектуальної або фізичної працездатності; пошук задоволень в компанії або на дискотеці; вживання унаслідок виникнення залежності після первинного використання; прагнення полегшити фізичні або психологічні симптоми; в деяких випадках виникнення хімічного контролю, наприклад, поява поведінки, пов'язаної з сексуальним насильством, під впливом лікарського засобу, і також іноді природжене ненавмисне зловживання або зловживання лікарських препаратів, наприклад, унаслідок відсутності розуміння з боку людей літнього віку. Наслідки неправильного вживання численні та різноманітні: проста вторинна дія, некроз тканини при місцевому введенні препаратів, порушення роботи серця, дихальна недостатність, звикання (залежність) або навіть кримінальні злочини, зокрема, зґвалтування. У даний час в наявності є порівняно небагато способів для протидії цьому явищу, і в основному, це адміністративні способи: включення речовин, що мають до цього відношення, в перелік, регульований спеціальним законодавством, видача тільки за рецептом, а в умовах лікарні видача з дотриманням обмежуючих правил видачі. Крім того, фармацевтичні компанії приймають заходи до такої форми упаковки цих продуктів, щоб запобігати, зокрема, випадкове проковтування дітьми. Недавно були проведені дослідження можливості дії на самі композиції на галеновому рівні. Наприклад, у разі поведінки, при якій виявляється схильність до вживання наркотичних речовин, або при виникненні хімічного контролю, люди, прагнучі використовувати лікарські препарати не за призначенням звичайно або просто проковтують лікарський засіб або намагаються витягувати активний інгредієнт. Тому першим кроком є отримання порошку з лікарської сполуки шляхом подрібнення. Потім активний інгредієнт або безпосередньо проковтується або вдихується або екстрагується за допомогою водного або спиртового розчинника. Так, наприклад, міжнародна заявка WO03/013479 описує асоціацію молекул, опійвмісного анальгетика з його антагоністом, в значній мірі блокуючим ейфоричний ефект опіоїдного анальгетика. Обидві сполуки вивільняються одночасно. Проте, цей тип фармацевтичної композиції, що включає опійвмісний агоніст та його антагоніст, має недоліки. Насправді, використання фармакологічно активного антагоніста може бути причиною різних ускладнень. Заявка EP 1 293 209 описує форму із уповільненим вивільненням, що використовує іонообмінну смолу, яка обмежує екстракцію при жуванні або застосуванні шляхом інгаляції або ін'єкції. Проте цей тип композиції не заважає витяганню активної речовини за допомогою розчинників або шляхом подрібнення. Міжнародна заявка WO2005/079760 описує мультидисперсну композицію з використанням пластичного полімеру (Eudragit® NE30D), який унаслідок своїх пластичних властивостей і одночасного застосування пластифікатора робить важко здійснимим подрібнення зазначеної композиції. Проте в цьому випадку не вжиті заходи для запобігання екстракції за допомогою розчинника. В даний час існують композиції із сповільненим вивільненням, в яких використовуються різні "галенові хитрощі" для отримання такого сповільненого вивільнення, проте жодна з описаних систем не може захистити від незаконного витягання активного інгредієнта. Отже, існує необхідність в розробці такої композиції. Суть винаходу Тому метою даного винаходу є забезпечення фармацевтичних рецептур, спеціально розроблених для запобігання неналежному використанню лікарських препаратів. Метою даного винаходу є також забезпечення фармацевтичних рецептур, захищених від незаконного витягання активного інгредієнта. Іншою метою даного винаходу є забезпечення лікарських сумішей, зокрема, сумішей для перорального прийому, спеціально розроблених для забезпечення більшого захисту від порушень, пов'язаних з використанням лікарських препаратів не за призначенням. Ще однією метою даного винаходу є забезпечення фармацевтичних рецептур, які виправляють і доповнюють існуючі прийоми (методи), для того, щоб зменшити і зробити 1 UA 104902 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 неможливим неналежне використання лікарських препаратів. Іншою метою даного винаходу є забезпечення фармацевтичних рецептур, які самі по собі дають бажаний терапевтичний ефект. Іншою метою даного винаходу є надання фармацевтичних рецептур такої форми і такого розміру, при яких їх легко вводити і використовувати. Внаслідок цього даний винахід має відношення до гранул, що містять тверду серцевину (ядро), на якій міститься активний інгредієнт, причому зазначену серцевину вибирають переважно з числа нерозчинних основ (носіїв), і, конкретніше, з групи поліолів, таких як сорбітол, ксилітол або мальтитол, камеді, кремнієвих похідних, похідних кальцію або калію, мінеральних речовин, таких як дикальційфосфат, трикальційфосфат і карбонати кальцію, сахарози, похідних целюлози, зокрема, мікрокристалічної целюлози, етилцелюлози і гідроксипропілметилцелюлози, крохмалю та їх сумішей. Зазначені гранули також включають, наступні речовини, нанесені на зазначену тверду серцевину: - один або більше забарвлюючих агентів, - один або більш металевих пігментів, - одну або більше сполуку, що виділяють газ; та - необов'язково, один або більше засіб, що надають гіркоти, зв'язаних з активним інгредієнтом. Внаслідок цього, даний винахід забезпечує фармацевтичні рецептури, в яких застосовується множина "галенових хитрощів", щоб зробити неможливим використання будьякої техніки витягання активного інгредієнта під час неналежного застосування. Ці рецептури, на основі вищезазначених гранул, є монолітними за формою (пігулки) або мають форму множини частинок. Тому зазначені гранули згідно винаходу містять множину шарів різного складу, і кожен з шарів виконує конкретну функцію. Вираз "гранула" відноситься до препарату, що складається з твердих сухих зерен, кожне з яких є агрегатом частинок порошку, достатньо твердих, для того, щоб проводити різні технологічні операції. З фізичної точки зору гранули є агрегатами різних кристалічних або аморфних частинок порошку. Гранули відповідно до даного винаходу призначаються, зокрема, для перорального прийому, а конкретніше для проковтування в тому вигляді, як є. Гранули відповідно до даного винаходу мають характерну будову, що включає серцевину і кору (зовнішній шар), при цьому природа серцевини є не зовсім такою, як у речовин, утворюючих кору. Відповідно, гранули мають багатошарову структуру. Активний інгредієнт наноситься на серцевину, таким чином, утворюючи шар, або навколо серцевини або основи розташовується кора. Серцевина гранул також може вважатися основою, до якої прикріплятимуться частинки активного інгредієнта. Серцевина містить тверді частинки, причому активний інгредієнт, нанесений на зазначену серцевину, також є твердим. Отже, даний винахід ґрунтується на розробці нових мультидисперсних форм для перорального застосування. Гранули згідно винаходу мають шар активного інгредієнта. Залежно від необхідних остаточних фармакологічних характеристик, перший шар може бути покритий іншими полімерними шарами з використанням різних полімерів для покриття разом з різними добавками, які використовуються в даний час, такими як пластифікатори, солюбілізатори, змащуючі речовини, антиадгезивні речовини і таке інше. Гранули згідно винаходу містять тверду серцевину, переважно вибрану з основ, нерозчинних у водних або спиртових розчинниках. Шляхом підбору нерозчинних основ, що формують тверду серцевину гранул згідно винаходу, запобігається повна розчинність гранули при її подрібненні. Тверда серцевина гранул також може містити суміш речовин, зокрема, суміш нерозчинних основ. Так, наприклад, можна згадати суміш сахарози і крохмалю або кремнієві або кальцієві похідні мінеральних речовин. Тверда серцевина також може містити розчинні основи, в числі яких можна згадати деякі PEG твердих сортів, зокрема, PEG 4000 або PEG 6000. Вираз "кремнієві (силіконові) похідні" відноситься до силікону і кремнієвих осадів, отриманих із силікатів лужних металів, а саме Aerosil®, або альтернативно тальку, бентоніту або каоліну. 2 UA 104902 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Вираз "кальцієві похідні" відноситься до кристалічних ексципієнтів, отриманих з гідроксиду кальцію, продуктів нерозчинних у воді, які використовуються в медицині як розчинники або наповнювачі, а також як абразивні речовини. Вираз "калієві похідні" відноситься, зокрема, до бікарбонату калію і хлориду калію. З числа нерозчинних основ, утворюючих серцевину гранул згідно винаходу, також можна згадати магнієві похідні, зокрема карбонати або оксиди. Гранули згідно винаходу також містять один або більше забарвлюючих агентів. Забарвлюючі агенти вибирають відповідно до їх розчинності в розчинниках. Наприклад, забарвлюючий агент можна вибрати унаслідок його розчинності в етанолі або інший забарвлюючий агент можна вибрати через його розчинність у воді. У більшості випадків для екстракції або розчинення активних інгредієнтів використовуються ці два розчинники. Отримане забарвлення забезпечує можливість бачити умисне додавання в напій, наприклад, з метою хімічного контролю. Гранули згідно винаходу також містять один або більше металевих пігментів. Присутність забарвлюючих агентів та металевих пігментів також дає можливість бачити будь-яке розчинення після подрібнення фармацевтичної форми і будь-яке подальше проковтування. Аналогічно, те ж саме явище спостерігається при пережовуванні. Забарвлюючі агенти і металеві пігменти можуть бути розміщені будь-де в різних шарах гранул згідно винаходу. Переважно, має місце ретельно перемішана суміш забарвлюючого агента або забарвлюючих агентів з активним інгредієнтом, а металевий пігмент використовується в поверхневому шарі структури, іншими словами пігмент може бути видно на поверхні. Крім того, гранули згідно винаходу містять у своїй структурі одну або більше сполуку, які вивільняють газ в тих випадках, коли лікарська форма гідратується. Таким чином, в тих випадках, коли гранули заливають рідиною, присутність такої сполуки викликатиме вертикальний підйом і падіння гранул, оскільки двоокис вуглецю, що утворюється, виштовхується, при цьому на поверхні з'являється шар піни. Це явище навіть помітніше в тих випадках, коли використовуваний напій вже містить газ, як наприклад, содова вода або кола. В цьому випадку в стакані спостерігається справжнє скипання. Застосування таких галенових розчинів дає кінцевій фармацевтичній формі найбільшу гарантовану захищеність від застосування цієї форми не за призначенням. У переважній формі вищезазначені гранули також містять зв'язуючу речовину, призначенням якої є скріплення частинок одна з одною, іншими словами забезпечення повної цілісності гранули. Зв'язуючі речовини забезпечують хороше скріплення активного інгредієнта та серцевини гранул. Відповідно до цього зв'язуючі речовини, подібно до активного інгредієнта, наносяться навколо серцевини гранул. Як зв'язуючі речовини можна назвати більшість гідрофільних ексципієнтів, які дають в'язкі розчини, такі як гуміарабік і трагакантова камедь, метилцелюлоза і карбоксиметилцелюлоза, желатин, крохмалі, мальтодестрин, PEG 4000 і 6000 в спиртовому розчині, полівідон у водному або спиртовому розчині, а також розчини сахарози, глюкози або сорбіту. Зв'язуючі речовини для гранул згідно винаходу переважно вибирають з групи, яка складається з крохмалю, сахарози, гуміарабіку, полівінілпіролідону (PVP або полівідон), гідроксипропілметилцелюлози (HPMC), природної смоли (шелаку), гідроксипропілцелюлози (HPC), целюлози, поліолів або альгінатів, поліглікозильованих гліцеридів (Gelucire®) або макроголгліцеридів, зокрема, стеароілмакрогліцеридів та акрилових похідних, а також їх сумішей. Зокрема, можна згадати поліоли, Маніт, сорбіт, малтітол або ксилітол. Згідно конкретному варіанту здійснення зв'язуючі речовини переважно вибирають з групи полівінілпіролідону, шелаку, поліолів або альгінатів, поліглікозильованих гліцеридів (Gelucire) або макроголгліцеридів, а саме стеароіл макрогліцеридів, а також їх сумішей. Зв'язуюча речовина вибрана з вищезазначеної групи, також може використовуватися через конкретні властивості; наприклад, може бути зручним використання як зв'язуючої речовини pHзалежних ексципієнтів, таких як EUDRAGIT® L100 або шелак. Поліглікозильовані гліцериди (Gelucire®) можуть бути переважними унаслідок їх гідрофобного характеру. Згідно переважному варіанту здійснення гранули згідно винаходу також містять один або більше засіб, що надає гіркоти. Переважно, зазначений засіб, що надає гіркоти, обирають з групи, яка складається з бенатоніум бензоату, екстрактів тирличу, хініну, кофеїну, бруцину, квасину, пропілтіоурацилу 3 UA 104902 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (PROP), фенілтіокарбаміду (РТС), терпких речовин, таких як таніни, ароматизуюча речовина грейпфрута та гіркого какао. Присутність зазначеного засобу, що надає гіркоти (або сприяє гіркому смаку), такого як Bitrex® (бенатоніум бензоат), в гомогенній суміші з активним інгредієнтом робить абсорбцію (всмоктування) при випадковому пережовуванні або навіть після екстракції та/або розчинення важкою або навіть неможливою. Засіб, що надає гіркоти, в цьому випадку розчиняється одночасно з активним інгредієнтом, тому що диференціальне розділення є дуже важким. Застосування засобу, що надає гіркоти, служить застереженням при навмисному або таємному застосуванні у формі "коктейлів" у сумішах води і алкоголю, наприклад, горілки з кубиками льоду. З числа сполук, що виділяють газ, які можуть бути присутніми в гранулах згідно винаходу, можна назвати сполуки, вибрані з групи карбонатів та бікарбонатів. Конкретніше, ці сполуки вибирають з групи бікарбонату натрію, карбонату натрію, натрій гліцин карбонату, бікарбонату калію, карбонату магнію та карбонату кальцію. З числа забарвлюючих агентів для гранул згідно винаходу можна назвати, зокрема, забарвлюючі агенти, розчинні у водних розчинниках, та забарвлюючі агенти, розчинні у спиртових розчинниках. З числа забарвлюючих агентів, розчинних в етанолі, можна згадати, зокрема, наступні: нейтральний червоний, діамантовий блакитний FDC і таке інше. З числа забарвлюючих агентів, розчинних у воді, використовують звичайні харчові барвники. Забарвлюючі агенти в контексті даного винаходу є агенти, перераховані в Директиві 95/45/EC від 26 липня 1995, що стосується барвників для використання у продуктах харчування, з виправленнями, внесеними Директивою 2006/33/EC від 20 березня 2006. Відповідно, можна згадати барвники E100-E180. Також можна назвати барвник E131 (запатентований блакитний), який розчинний і у воді і в спирті. Згідно особливо переважному варіанту здійснення металеві пігменти, використовувані в гранулах згідно винаходу, є пігментами на основі двоокису титану, які присутні на поверхні зазначеної гранули. Застосування пігментів на основі титану, наприклад CANDURIN®, виявляється дуже корисним, оскільки вони дають металевий відблиск навіть у напоях дуже темного кольору, таких як Кока-кола®. Покриті гранули містять зерна, покриті одним або більше шаром сумішей різних ексципієнтів. У зв'язку з цим переважні покриті гранули відповідно до даного винаходу містять додатковий шар, що складається з покриваючого агента. Гранули згідно винаходу також можуть мати оболонку, що складається з покриваючого агента, вибраного з групи похідних воску, пластифікаторів (плівкоутворюючих речовин), шелаку, полівінілпіролідону, поліетиленгліколю, похідних целюлози, таких як HPMC або HPC, сахарози, альгінату, гліцеридів жирних кислот та полімерів метакрилової кислоти. Вираз "похідні воску" відноситься до природних або синтетичних продуктів, що складаються зі складних ефірів жирних кислот та спиртів, як правило, твердих при кімнатній температурі і використовуваних для різних цілей в медичних препаратах. Гранули згідно винаходу також можуть бути покриті плівкою, до якої доданий один або більше ексципієнтів, таких як змащуючі речовини, барвники, підсолоджувачі, пластифікатори або антиадгезивні засоби. Гранули згідно винаходу також можуть містити ентеросолюбільне покриття, зокрема, що складається з метакрилових полімерів, а саме Eudragit® L, шелаку або HPMCP (фталат гідроксипропілметилцелюлози – фталат гіпромелози). Отже, гранули цього типу є стійкими до шлункового соку. Присутність цього ентеросолюбільного покриття може робити вплив на біологічну доступність активного інгредієнта, зокрема, запобігаючи його руйнуванню в кислому навколишньому середовищі. Гранули згідно винаходу також можуть містити покриття, що уповільнює вивільнення. Гранули цього типу коректують або затримують вивільнення активних інгредієнтів (гранули зі сповільненим вивільненням). Цей тип покриття отримують за допомогою покриваючих агентів, що містять, зокрема, Eudragit® S100 акрилатні та метакрилатні співполімери, шелак, похідні целюлози, особливо етилцелюлозу, і акрилові похідні. Зокрема, наявність цих покриттів, що уповільнюють вивільнення, робить вплив на уявний 4 UA 104902 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 період напіввиведення активного інгредієнта. Гранули згідно винаходу також можуть містити змащуючу речовину та/або ароматизатор та/або підсолоджувач. У числі змащуючих речовин, вживаних в контексті даного винаходу, можна згадати, зокрема, тальк, стеарат магнію, кремнієві похідні, особливо Aerosil®, або віск. У числі ароматизаторів, вживаних в контексті даного винаходу, можна згадати ароматизатори, зазвичай використовувані в харчових добавках. Підсолоджувачами, використовуваними в контексті даного винаходу, є, зокрема, підсолоджувачі, перераховані в Директиві 94/35/EC від 30 червня 1994 відносно підсолоджувачів для застосування в продуктах харчування (з поправками, внесеними Директивою 2006/25/EC від 5 липня 2006). Таким чином, можна згадати, зокрема, аспартам E951, сорбіт E420, Манітол E421, ацесульфам калію E950, сахарин E954, стевію або тауматин. Гранули згідно винаходу можуть містити будь-який активний інгредієнт, використовуваний в клінічній фармакології, та їх комбінації. У числі переважних активних інгредієнтів можна згадати анталгічні засоби та анальгетичні засоби. Анальгетики є болезаспокійливими засобами. З числа анальгетиків можна привести, зокрема, болезаспокійливі засоби центральної дії на основі морфіну (похідні морфіну), болезаспокійливі засоби центральної дії, що не є похідними морфіну, болезаспокійливі засоби периферичної дії або інші, такі як бензодиазепіни. Переважно, активні інгредієнти гранул згідно винаходу вибирають з групи, що складається з сульфату морфію, оксикодону, гамма-гідроксимасляної кислоти або однієї з її солей, бупренорфіну, модафінілу, декстропропоксифену, метадону, трамадолу, налбуфіну, тетрагідроканабінолу та бензодиазепінів. Згідно переважному варіанту здійснення гранули згідно даного винаходу не містять антагоніст активного інгредієнта. Отже, гранули відповідно до даного винаходу мають перевагу, яка полягає в тому, що вони не містять агент, який модифікує терапевтичну дію активного інгредієнта. Отже, зазначені гранули забезпечують бажаний терапевтичних ефект самі по собі, іншими словами, інші активні сполуки, наприклад, антагоніст активного інгредієнта, не використовуються. Згідно іншому переважному варіанту здійснення гранули відповідно до даного винаходу не містять іонообмінну смолу. Переважно, гранули згідно винаходу містять від 0,5 % до 60 % за вагою активного інгредієнта відносно загальної ваги гранули. Переважно, гранули згідно винаходу містять від 0,2 % до 4 % за вагою забарвлюючого агента відносно загальної ваги гранули. Переважно, гранули згідно винаходу містять від 0,1 % до 5 % за вагою металевих пігментів відносно загальної ваги гранули. Переважно, гранули згідно винаходу містять від 5 % до 20 % за вагою сполук, що вивільняють газ, відносно загальної ваги гранули. Переважно, в гранулах згідно винаходу тверда серцевина складає від 10 % до 85 % за вагою відносно загальної ваги гранули. Даний винахід також має відношення до фармацевтичної суміші, що містить гранули, описані вище. Даний винахід також має відношення до способу отримання гранул, описаних вище, який характеризується тим, що він включає стадію нанесення активного інгредієнта на нерозчинну основу шляхом розпорошування (присипання порошком). Згідно переважному варіанту здійснення способу за винаходом активний інгредієнт змішується з забарвлюючими агентами, металевими пігментами та сполуками, що виділяють газ, до стадії нанесення на нерозчинну основу шляхом розпорошування. Спосіб за винаходом також може включати після стадії розпорошування, стадію покриття гранули, зокрема шляхом нанесення покривного агента у вигляді плівки на гранулу, а потім, за необхідності, стадію змішування із змащуючою речовиною та/або ароматизатором та/або підсолоджувачем та/або забарвлюючою речовиною або металевим пігментом. Використання цього конкретного способу дозволяє отримати гранули згідно винаходу із структурою серцевина-кора. При проведенні порівняльних тестів з приготування гранул шляхом способу прямої грануляції з різними ексципієнтами, зазвичай використовуваними для гранулювання, були отримані задовільні результати відносно зовнішнього вигляду, стирання та розчинення самих гранул. Проте, гранули, отримані за допомогою звичайних способів такого типу, мають дуже 5 UA 104902 C2 5 10 15 20 25 30 високу питому площу поверхні, що вимагає великих кількостей покриваючих полімерів. Тому, гранули за винаходом відрізняються тим, що вони мають зменшену питому площу поверхні. Більш того, вони є відносно гладенькими на вигляд і мають достатньо правильну форму. Вищезазначена стадія розпорошування способу отримання гранул за винаходом також може включати стадію, під час якої розпилюється спиртовий, водно-спиртовий або водний зв'язуючий розчин. Ці стадії розпилювання та розпорошування переважно проводять одночасно або поперемінно. Переважно, вищезазначену стадію розпорошування проводять одночасно із стадією, під час якої розпилюється зв'язуча речовина у вигляді розчину. Комбінування цих стадій забезпечує хороше прилипання (зчеплення) активного інгредієнта до серцевини гранули. Отже, переважний шлях здійснення способу за винаходом включає нанесення активного інгредієнта в порошкоподібній формі на вищезазначену основу у вигляді частинок (або серцевину гранули) поперемінно з подальшим розпилюванням зв'язуючої речовини у вигляді розчину. Спосіб за винаходом також може включати, після стадії розпорошування, одну або більше стадії, під час якої гранули покривають, зокрема, за допомогою осадження покриваючого агента або агентів у вигляді плівки на гранулу (нанесення покриття у вигляді плівки). З приводу покриття слід сказати, що низька питома площа поверхні гранули за винаходом зменшує кількість покриваючого агента і, таким чином, зменшує розбавлення активного інгредієнта у зазначених покритих гранулах. Переважним варіантом здійснення способу за винаходом є спосіб, що включає після стадії нанесення покриття стадію змішування із змащуючою речовиною та/або ароматизатором та/або підсолоджувачем, які самі можуть бути приготовані у формі гранул, для того, щоб зрештою змішуватися з активними гранулами. Проте змащуючі речовини, ароматизатори та підсолоджувачі також можуть бути додані перед вищезазначеною стадією розпорошування. Приклади Приведені нижче приклади відносяться до конкретних прикладів фармацевтичних композицій згідно винаходу на основі вищезазначених гранул. Приклад 1: Пігулки на основі сульфату морфію. 60 мг SR пігулки сульфату морфію Сухі основні матеріали Сульфат морфію Bitrex® Бікарбонат натрію HPMC 100000 SR Aerosil® 972 Candurin® blue Amber Патентований блакитний SEPIFILM® LP014 Тальк Стеарат магнію Розчинники 96° спирт Очищена вода мг % 60,000 0,200 15,000 65,000 1,000 0,500 0,500 4,500 3,000 0,300 40,00 0,133 10,00 43,33 0,67 0,33 0,33 3,00 2,00 0,20 Qs Qs Теоретична маса Суха теоретична маса Теоретичний вміст (мг/г) Qs 150,000 400,00 100,00 35 40 Вищезгадані пігулки були отримані за допомогою наступного виробничого процесу: Готують початкову суміш (суміш 1), що складається з денатоніум бензоату (Bitrex®), силікону (Aerosil® 972), тальку, бікарбонату натрію (сполука, що виділяє газ) та патентованого блакитного (барвник). Ці сполуку змішують разом в міксері Turbula® протягом 10 хвилин. Також готують другу суміш (суміш 2) шляхом введення в суміш активного інгредієнта після мікронізації (тонкого подрібнення). Потім все це перемішують з HPMC протягом двадцяти 6 UA 104902 C2 5 хвилин. Потім отриману суміш піддають прямому пресуванню в машині пігулки Korsch 3 для отримання пігулок. Потім отримані пігулки покривають плівкою за допомогою покриваючої суспензії, SEPIFILM® LP, що містить, барвник і стеарат магнію. Приклад 2: Гранули на основі оксикодону 2 міліграми SR гранули оксикодону Сухі основні матеріали Оксикодон Гранули Манітолу Мікрокристалічна целюлоза Bitrex® Натрій гліцин карбонат (SGC) Повідон K30 Манітол 60 Пігменти Барвник Етилцелюлоза Гідрогенізована рицинова олія Тальк Розчинники 96°спирт Очищена вода мг 2,000 131,44 100,00 0,100 15,000 9,000 30,000 0,500 0,500 9,000 2,160 0,300 15 20 0,67 43,81 33,33 0,03 5,00 3 10,00 0,17 0,17 3,00 0,72 0,10 Qs Qs Теоретична маса Суха теоретична маса Теоретичний вміст (мг/г) 10 % Qs 300,000 6,67 100,00 Вищезгадані гранули були отримані за допомогою наступного виробничого процесу: По-перше, готують активну суспензію у вигляді водної суспензії, що містить активний інгредієнт (оксикодон), зв'язуючу речовину (PVP), пігмент та засіб, що надає гіркоти (Bitrex®). Потім зазначену суспензію наносять розпилюванням на основу (гранули Маніту в псевдозрідженому повітряному шарі), а потім висушують гранули у повітряному шарі. Початкову суміш (суміш 1) готують з гранул Маніту, мікрокристалічної целюлози та карбонату гліцину (сполука, що виділяє газ). Другу суміш (суміш 2) також готують з вищезгаданих гранул, отриманих з активного інгредієнта. Потім ці гранули висушують і вводять у суміш до введення барвників і змащуючих речовин. В кінці суміші 1 і 2 змішують та вимірюють. Приклад 3: капсули на основі бупренорфіну 8 мг SR капсули бупренорфіну Сухі основні матеріали Бупренорфін Нейтральний цукор/крохмаль Bitrex® Бікарбонат натрію Етилцелюлоза Манітол 60 Пігменти Барвник Aquacoat EC30D® Пластифікатори Тальк Розчинники 96° спирт Очищена вода мг % 8,000 289,61 0,200 26,250 9,000 30,000 0,500 0,500 28,500 6,840 0,600 2,00 72,40 0,05 6,56 2,25 7,50 0,13 0,13 7,13 1,71 0,15 Qs Qs 7 UA 104902 C2 Теоретична маса Суха теоретична маса Теоретичний зміст (мг/г) 5 10 Qs 400,000 20,00 Вищезгадані капсули були отримані за допомогою наступного виробничого процесу: Нейтральні основи (носії) (цукор/крохмаль) поміщають в звичайну турбіну, і готують водну суспензію, що містить активний інгредієнт (бупренорфін), зв'язуючу речовину та засіб, що надає гіркоти. Потім за допомогою розпорошування на основи з цукру і крохмалю наносять бікарбонат натрію (речовина, що виділяє газ), чергуючи фази розпорошування і розпилювання суспензії. Потім отримані гранули висушують у турбіні. Потім наносять покриття за допомогою водної суспензії етилцелюлози, що містить пластифікатор, барвник і тальк. Потім гранули додатково висушують для надання твердості плівці. Нарешті, гранули розділяють по капсулах. Приклад 4: Капсули на основі модафінілу 200 мг IR капсули модафінілу Сухі основні матеріали Модафініл Нейтральна целюлоза Bitrex® Карбонат натрію Повідон Пігменти Aerosil R972® Барвник Метакриловий полімер Пластифікатор Тальк Розчинники 96° спирт Очищена вода мг 20 25 % 200,000 187,86 0,200 40,000 30,000 0,500 5,000 0,500 28,500 6,840 0,600 40,00 37,57 0,04 8,00 6,50 0,10 1 0,10 5,70 1,37 0,12 Qs Qs Теоретична маса Суха теоретична маса Теоретичний вміст (мг/г) 15 100,00 Qs 500,000 400,00 100,00 Вищезгадані капсули були отримані за допомогою наступного виробничого процесу: Целюлозні основи поміщають у звичайну турбіну. Після мікронізації (тонкого подрібнення) активний інгредієнт змішують з карбонатом натрію і потім розпорошуванням наносять цю суміш на основи, що обертаються в турбіні. Потім готують розчин з Bitrex® та пігментами, помістивши їх в спиртовий розчин зв'язуючої речовини PVP. Потім цей розчин розпилюванням наносять на основи, чергуючи з фазами розпорошування. Потім отримані гранули висушують, щоб усунути розчинники, використані на стадії "розпорошування". Покриваючу суспензію отримують, приготувавши суспензію метакрилових полімерів, до якої були додані пластифікатор, змащуючі речовини та барвник. Потім цю суспензію перемішують і наносять розпилюванням на отримані раніше гранули. Отримані у такий спосіб покриті гранули потім висушують ще раз і розділяють по капсулах. 8 UA 104902 C2 Приклад 5: гранули GHB (гамма-гідроксимасляної кислоти) ампула GHB Сухі основні матеріали GHB Цукрові сфери Бікарбонат натрію Шелак / природна смола (E 904) Neusilin UFL2® Sepifilm® LP014 Pharmacoat® 603 Тальк Речовина, що додає гіркоту, Bitrex® Барвник Розчинники 96° спирт Очищена вода г (кількість на ампулу) % 1,75 0,61 0,26 0,20 0,16 0,02 0,03 0,02 0,2 0,06 57,48 11,48 8,52 6,56 5,25 0,66 0,98 0,66 6,56 1,97 Qs Qs Теоретична маса Суха теоретична маса 5 10 15 Qs 3,05 100,00 Мікрогранули прикладу 5 були отримані шляхом завантаження активного інгредієнта (GHB) на цукрові сфери. Активний інгредієнт GHB змішують з бікарбонатом натрію і сполукою Neusilin® (алюмометасилікат магнію). Отриману таким чином суміш подрібнюють. У той же самий час готують розчин з шелачною смолою і етанолом, який потім додають до вищезгаданої суміші. Потім додають цукрові сфери. Все це потім висушують і покривають покриттям, отриманим із суміші покриваючих речовин Sepifilm® та Pharmacoat®, розчинених у воді і етанолі. Потім все це знов висушують і покривають другим покриттям, отриманим із суміші шелачної смоли і тальку, розчинених у воді та етанолі. Нарешті, отримані таким чином гранули висушують перед додаванням тальку як змащуючої речовини. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 20 25 30 35 40 1. Гранула, яка містить тверду серцевину, на яку нанесений активний інгредієнт, зазначену серцевину переважно вибирають з нерозчинних основ, а конкретніше з групи, що складається з поліолів, камеді, кремнієвих похідних, похідних кальцію або калію, мінеральних речовин, таких як дикальційфосфати, трикальційфосфати і карбонати кальцію, сахарози, похідних целюлози, зокрема мікрокристалічної целюлози, етилцелюлози і гідроксипропілметилцелюлози, крохмалю та їх сумішей зазначені гранули також включають, наступні речовини, нанесені на зазначену тверду серцевину: - один або більш забарвлюючих агентів, - один або більш металевих пігментів, - одну або більше сполуку, яка виділяє газ; і - і необов'язково один або більше засобів, що надають гіркого смаку. 2. Гранула за п. 1, яка відрізняється тим, що сполуку, яка виділяє газ, вибирають з карбонатів та бікарбонатів, і, зокрема, вибирають з групи, яка складається з бікарбонату натрію, карбонату натрію, натрій гліцин карбонату, бікарбонату калію, карбонату магнію такарбонату кальцію. 3. Гранула за пп. 1 або 2, яка відрізняється тим, що металеві пігменти є пігментами на основі діоксиду титану, присутніми на поверхні зазначеної гранули. 4. Гранула за будь-яким з пунктів 1-3, яка відрізняється тим, що активний інгредієнт вибирають з групи анталгічних засобів та анальгетичних засобів. 5. Гранула за будь-яким з пунктів 1-4, яка відрізняється тим, що активний інгредієнт вибирають з групи сульфату морфію, оксикодону, гамма-гідроксимасляної кислоти або однієї з її солей, бупренорфіну, модафінілу, декстропропоксифену, метадону, трамадолу, налбуфіну, тетрагідроканабінолу та бензодіазепінів. 6. Гранула за будь-яким з пунктів 1-5, яка відрізняється тим, що засіб, що додає гіркоту, вибирають з групи, яка складається з бенатоніум бензоату, екстрактів тирличу, хініну, кофеїну, 9 UA 104902 C2 5 10 15 бруцину, квасину, пропілтіоурацилу (PROP), фенілтіокарбаміду (РТС), терпких сполук, таких як таніни, ароматизуючу речовину грейпфрута та гіркого какао. 7. Гранула за будь-яким з пунктів 1-6, яка відрізняється тим, що вона містить від 0,5 % до 60 % за вагою активного інгредієнта відносно загальної ваги гранули. 8. Гранула за будь-яким з пунктів 1-7, яка відрізняється тим, що вона містить від 0,2 % до 4 % за вагою забарвлюючої речовини, від 0,1 % до 5 % за вагою металевих пігментів та від 5 % до 20 % за вагою сполук, що виділяють газ, відносно загальної ваги гранули. 9. Гранула за будь-яким з пунктів 1-8, яка відрізняється тим, що тверда серцевина складає від 10 % до 85 % за вагою відносно загальної ваги гранули. 10. Фармацевтична суміш, яка містить гранули за будь-яким з пп. 1-9. 11. Спосіб отримання гранули за будь-яким з пп. 1-9, який відрізняється тим, що він включає стадію нанесення активного інгредієнта на нерозчинну основу за допомогою розпорошування. 12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що активний інгредієнт змішується з забарвлюючими речовинами, металевими пігментами та сполуками, що виділяють газ, перед стадією нанесення на нерозчинну основу шляхом розпорошування. Комп’ютерна верстка М. Ломалова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 10