Похідні хіноксаліну, які проявляють антагоністичну активність у відношенні до хісквалатних збуджуючих рецепторів глутамату і антагоністичну гіперактивність по відношенню до збуджуючих амінокислот, спосіб їх отр

1. Производные хиноксалина общей формулы где R означает замещенные остатком R2: Сі-Сбалкил, Сг-Сб-алкенил или (СНг)п-Сб-Сі2-арил; R4 означает водород, замещенные R2 Сі-Св-алкил, Сг-Сб-алкенил или (СНг)п-Сб-Сі2-арил; R , R7 являются одинаковыми или разными и означают водород, галоген, нитро-, циано-, CF3NR9R10-, NHCOR11-rpynny; или в случае необходимости имидазол, замещенный циангруппой, С1-С4алкилом или СОО-Сі-Св-алкилом, причем R2 означает -COR3 или -POXY; и R2 являются одинаковыми или разными, п представляет 0 или 1 и R3 означает гидроксигруппу, Сі-Св-алкоксигруппу; X и Y являются одинаковыми или разными и означают гидроксигруппу или Сі-Сб-алкоксигруппу, СіС4-алкил; R9 и R10 являются одинаковыми или разными и означают водород, Сі-С4-алкил или вместе с атомом азота образуют насыщенный 5- или 6-членный ге тероцикл, который содержит другой атом водорода, серы или азота; R1 означает СгСч-алкил; причем, в случае, когда R4, R6 и R7 означают водород, то R1 не может означать карбамоилметил, 1карбокси-1-фенилметил или Сі-Сб-алкил с прямой цепью, который замещен в 1-ом положении СООН-группой ,или COO-d-Сб-алкилом, и в случае, если R1 означает Сі-Се-алкил с прямой цепью, который замещен в 1-ом положении СООН-группой или COO-d-Сб-алкилом, R6 и/или R7 не могут означать фтор, хлор или бром, и R4R7 каждый не могут означать водород; в случае, если R означает -СНг-СООН, то R6 или R7 не могут означать NO2-rpynny, и R4-R7 каждый не могут означать водород; их изомеры или соли, проявляющие антагонистическую активность в отношении хисквалатных возбуждающих рецепторов глутамата, и антагонистическую гиперактивность в отношении возбуждающих аминокислот. 2. Производные хиноксалина по п. 1, предстваляющие собой: метиловый эфир 3-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1 -ил-метил)бензойной кислоты, 1-(3-этоксикарбонилпропил)-6-нитрохиноксалин2,3-(1Н,2Н)-дион, диэтиловым эфир 4-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4тетрагидрохиноксалин-1-ил-метил)-фенилфосфоновой кислоты, этиловый эфир 2-(4-(2-этоксикарбонилбензил)-6нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1 ил-метил)-бензойной кислоты, этиловый эфир 4-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил)-бензойной кислоты, З-Сб-нитро-г.З-диоксо-і.г.З^-тетрагидрохиноксалин-1-ил)-пропионовую кислоту, (6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин1-ил)-метилфосфоновую кислоту, 4-(6-нитро-213-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1 -ил-метил)-фенилфосфоновую кислоту, (6-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1 -ил)-метилфосфоновую кислоту, 1 -(6-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил)-этилфосфоновую кислоту, СМ О 00 CD СО N. CN 27368 (+)-1 -(6-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3.4-тетрагидрохиноксалин-1 -ил)-этилфосфоновую кислоту, (-)-1-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1 -ил)-этилфосфоновую кислоту, 1-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1 -ил)-этил-1 -фосфоновую кислоту, 4-(б-нитро-2,3-диоксо-1,2, 3,4-тетрагидрохиноксалин-1 -и л)-бутил-1 -фосфоновую кислоту, 3-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил)-фенилфосфоновую кислоту, (б-нитро-г.З-диоксо-і.г.З^-тетрагидрохиноксалин1-ил)-метилфосфоновую кислоту, 1 -(6-амино-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил)-метилфосфоновую кислоту, 3-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1 -ил)-пропилфосфоновую кислоту, 3. Способ получения производных хиноксалина общей формулы I, отличающийся тем, что соединения общей формулы NHR1 (И) (II) где R1, R6, R7 имеют значения, указанные в п. 1, подвергают циклизации с реакционно-способным производным щавелевой кислоты и, в случае необходимости, образующееся соединение обрабатывают R4-X, где X означает галоген, тозилат, мезилат или трифталат, R4 имеет значения R4, за исключением водорода, с последующим выделением целевого продукта или переводом его в изомер или соль. 4. Лекарственное средство, проявляющее антагонистическую активность в отношении хисквалатных рецепторов, содержащее активное вещество и обычные добавки, отличающееся тем, что в качестве активного вещества оно содержит производное хиноксалина формулы І в количестве от 0,5 до 1000 мг. Изобретение относится к производным хиноксалина, а точнее к производным хиноксалиндион-карбоновой и - фосфоновой кислоты, их получению и применению в качестве лекарственных средств. Известно, что производные хиноксалина обладают сродством к квисвалат-рецепторам и на основании сродства пригодным в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний центральной нервной системы. В настоящее время найдено, что предлагаемые согласно изобретению соединения, по сравнению с известными из европейского патента А315959 и ВОИС 91/13878 хиноксалинами, отличаются хорошей способностью связывания с квисквалат-рецепторами. Предлагаемые согласно изобретению соединения представляют собой производные хиноксалина формулы I R1 С -алкенил; (СН2)п-(Сб-Сіг)-арил, который в арильном или алкильном остатке замещен с помощью остатка R2; R7 и R6 являются одинаковыми или разными и обозначают водород, галоген, нитро, NR9R10, NHCOR11, циано, CF3, или в случае необходимости замещенный циано-группой, Сі-С4-алкилом или -COO-d-Сб-алкилом имидазол, R2 обозначает -CO-R3 или -PO-XY и R2 встречается один раз до двух и является одинаковым или различным и "п" = 0 , 1 , R3 обозначает гидроксил, Сі-Сб-алкокси; X и Y являются одинаковыми или разными и обозначают гидроксил, Сі-Сб-алкоксил, Сі-С4-алкил и R9 и R10 являются одинаковыми или разными и обозначают водород, Сі-С4-алкил или вместе с атомом азота образуют насыщенный 5- или 6членный гетероцикл, который может содержать другой атом кислорода, серы или азота; R11 обозначает СгСв-алкил; а также их изомеры или соли, причем в случае, если R4, R5, R6, R и R8 обозначают водород, то R1 не может представлять собой карбамоилметил, 1-карбокси-1-фенилметил или линейный Сі-Сєалкил, который в 1-положении замещен с помощью -СООН или -СОО-(СгС6)-алкила, и в случае, если R1 обозначает линейный С г Сє-алкил, который в 1-положении замещен с помощью -СООН или -СОО-(Сі-С6)-алкила, то R6 и/или R7, соответственно не могут обозначать фтор, хлор или бром, a R4-R7, смотря по обстоятельствам, не могут обозначать водород, и О) 1 где: R обозначает замещенный остатком R2: d Сб-алкил; замещенный остатком R2: Сг-Сб-алкенил, -(СН2)п-(Сє-Сі2)-арил, который в арильном или в алкильном остатке замещен с помощью остатка R2, R4 обозначает водород; замещенный остат2 ком,R Сі-Се-алкил; замещенный остатком R2 Сг 27368 в случае, если R1 обозначает-СНг-СООН, то R6 или R7 не могут обозначать группу N02 и 4 7 R -R , смотря по обстоятельствам, не могут обозначать водород. Соединения общей формулы I включают также возможные таутомерные формы и охватывают Е- или Z-изомеры, если имеется хиральный центр, рацематы или энантиомеры. Заместители находятся предпочтительно в 6- и/или 7-положении. Заместитель R2, встречающийся одно- , двукратно, одинаковый или разный находится в любом положении в алкильном, алкенильном, алкинильном, циклоалкильном, гетероарильном или ари льном остатке. Под ал килом, смотря по обстоятельствам, нужно понимать линейный или разветвленный алкильный остаток, как, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет.-бутил, пентил, изопентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, причем Ci-Сб-алкильные остатки предпочтительны. Алкенил включает в частности Сг-Сб-алкенильные остатки, которые могут быть линейными или разветвленными, как например, 2-пропенил,2бутенил, З-метил-2-пропенил, 1-пропенил, 1-бутенил, винил. В качестве алкинильных остатков пригодны в частности этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил с 2-4 С-атомами. Под Сз-Сг-циклоалкилом, смотря по обстоятельствам, понимают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, в особенности Сз-Сб-циклоалкил. В качестве арильных остатков следует назвать, например, фенил, нафтил, бифенилил и инденил, в частности (СНг)п-фенил с ш п " = 0,1 или 2. В качестве гетероарильного остатка пригодны 5- или 6-членные гетероароматические соединения с 1-3-мя атомами азота, как, например, пиразол, имидазол, пиразин, пиридин, пиримидин, пиридазин, триазин. Под галогеном нужно понимать фтор, хлор, бром и иод. Если R9 и R10 вместе с атомом азота образуют насыщенный гетероцикл, то •-од ним понимают, например, пиперидин, пирролидин, морфолин, тиоморфолин или пиперазин. Если R1 обозначает Сі-Сі2-алкил и R2 обозначает COR3, то R5-R8 в частности представляют собой заместители, как NO2, NR9R10, NHCOR11, SO2R12, С3-С7циклоалкилокси, COR13, циано, CF3, СгС^-алкоксил, в случае необходимости замещенный имидазол или наконденсированное бензольное кольцо. Соединения формулы I с R2 = -PO-XY отличаются очень хорошей растворимостью в воде. Соединение А В Под физиологически совместимыми солями нужно понимать соли органических и неорганических оснований, как, например, хорошо растворимые соли щелочных и щелочноземельных металлов, а также N-метил-глюкамина, диметил-глюкамина, этил-глюкамина, лизина, 1,6-гександиамина, этаноламина, глюкозамина, саркозина, серинола, трис-окси-метил-аминометана, аминопропандиола, Sovak-основания, 1-амино-2,3,4-бутантриола Соединения формулы I, а также их физиологически совместимые соли на основании их сродства к квисквалат-рецепторам, применимы в качестве лекарственного средства На основании своего профиля действия предлагаемые в изобретении соединения пригодны для лечения заболеваний, которые вызываются гиперактивностью возбуждающих (раздражающих) аминокислот, как глутамат или аспартат. Так как новые соединения действуют как антагонисты возбуждающих аминокислот и обладают высоким специфическим сродством к АМРА-рецепторам тем, что они вытесняют радиоактивные маркированные специфические агонисты ^5)-а-амино-3-окси-5-метил-4изоксазолпропионате (АМРА) из АМРА-рецепторов, они в особенности пригодны для лечения таких заболеваний, на которые можно оказывать влияние через рецепторы возбуждающих аминокислот, в особенности АМРА-рецепторов, как, например, болезнь Паркинсона, болезнь Alzheimer, болезнь Huntington, эпилепсия, гипогликемия, психозы, ригидность мышц, рвота, состояния боли, аноксия и дефициты после ишемии. Изобретение охватывает также комбинацию предлагаемых в изобретении соединений с допаминагонистами, как лизурид, тергурид, бромкриптин, производные амантадина, мемантин и его производные и описанные в европейском патенте А-351352 соединения, а также комбинацию с LDOPA, соответственно, L-DOPA и бензеразидом. В комбинации снижается используемая доза обычного лекарственного средства и его действие повышается синергически Сродство предлагаемых согласно изобретению соединений к центральным АМРА-рецепторам испытывали ин витро при классических исследованиях связывания. Они связываются с высоким сродством с маркированными с помощью 3 НАМРА местами связывания. Для испытания качества действия и эффективности ин виво соединения испытывались после внутривенного введения мышам. После предобработки с помощью предлагаемых в изобретении соединений антагонизируются в зависимости от дозы высвобожденные за счет интрацереброжелудочковой инъекции АМРА спазмы. АМРА-связывание (ІСї0/мкмоль) 2,22 1,79 А = ^(трифторметил-г.З-диоксо-і.г.З^-тетрагидрохиноксалин-і-ил^уксусная кислота; В = 3-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил)-пропаН'1-фосфоновая кислота. Эти данные показывают, что в случае соединений речь идет о потенциальных, воздейст вующих на центральную нервную систему АМРАантагонистах. Таким образом они пригодны для 27368 лечения болезненных состояний, которые протекают с нарушением глутаматного обмена веществ. В особенности они пригодны для лечения церебральной ишемии различного генеза, болезни Паркинсона и также других, указанных выше заболеваний. Для применении предлагаемых в изобретении соединений в качестве лекарственного средства их вводят в форме фармацевтического препарата, который наряду с биологически активным веществом содержит пригодные для энтерального или парентерального введения, фармацевтические, органические или неорганические, • инертные основы, как, например, вода желатина, гуммиарабик, молочный сахар, крахмалы, стеарат магния, тальк, растительные масла, полиалкиленгликоли и т.д. Фармацевтические препараты могут быть в твердой форме, например, в виде таблеток, драже, свечей, капсул, или в жидкой форме, например, в виде растворов, суспензий или эмульсий. В случае необходимости, сверх того, они содержат вспомогательные вещества, как консерванты, стабилизаторы, смачиватели или эмульгаторы, соли для изменения осмотического давления или буферы. Для парентерального применения пригодны в особенности растворы для инъекций или суспензии, в особенности водные растворы активных соединений в полиоксиэтоксилированном касторовом масле. В качестве основных систем могут также применяться поверхностно-активные вспомогательные вещества, как соли галловых кислот или животные или растительные фосфолипиды, однако, также их смеси, а также липосомы или их составные части. Для орального применения в особенности пригодны таблетки, драже или капсулы с тальком и/или углеводородной основой или связующими, как, например, лактоза, кукурузный или картофельный крахмал. Применение также можно осуществлять в жидкой форме, как, например, в виде сока, к которому в случае необходимости добавляется подслащивающее вещество. Доза биологически активных веществ может изменяться в зависимости от пути введения, возраста и веса пациента, рода и тяжести излечиваемого заболевания и подобных факторов. Суточная доза составляет 0,5-1000 мг, предпочтительно 50200 мг, причем дозу можно давать в виде сразу вводимой одноразовой дозы или в виде разведенных на две или более суточных доз. Получение предлагаемых согласно изобретению соединений осуществляют само по себе известными способами. Например, соединения формулы I получают тем, что а) соединение формулы It* где R1, R5, R6, R7 и R8 имеют вышеуказанное значение, циклизуют с реакционноспособными производными щавелевой кислоты и в случае необходимости вводят во взаимодействие с R4-X, где X обозначает галоген, тозилат, мезилат или трифлат и R4 имеет значение R4 за исключением водорода, или б) соединение формулы (III): (111) где R4, R5, R6, R7 и R8 имеют вышеуказанные значения, вводят во взаимодействие с R1-X с получением соединений формулы I и в желательном случае сложноэфирную группу омыляют или кислотную группу этерифицируют до сложноэфирной или амидируют или восстанавливают нитро-группу до аминочгруппы или амино-группу алкилируют или ацилируют или амино-группу обменивают на галоген или циано-группу или амино-группу вводят во взаимодействие с 2-азабутадиеном формулы IV: ,12 ,11 — •>• К V (IV) где U и V представляют собой летучие группы и R обозначает водород, циано или СОО-(Сі-Сб)алкил и R12 обозначает водород или C-t-Сб-алкил, с получением имидазольного производного, или изомеры разделяют, или получают соли. Циклизацию соединений формулы II с реакционноспособным производным щавелевой кислоты осуществляют в одну стадию или также в две стадии. Как предпочтительный нужно рассматривать двухстадийный способ, при котором диамин вводят во взаимодействие с производным щавелевой кислоты, как неполный сложный эфир - хлорангидрид щавелевой кислоты, в полярных растворителях, как диметилформамид или циклические или ациклические простые эфиры или галогенированные углеводороды, например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или метиленхлорид, в присутствии основания, как органические амины, например, триэтиламин, пиридин, основание Хенига или диэтиламинопиридин. Последующую циклизацию можно осуществлять в основной или также кислой среде, предпочтительно, однако, в кислой среде, причем к растворителю можно добавлять спирт. Введение заместителей R1 и R4 осуществляют обычными способами алкилирования тем, что хиноксалиндион вводят во взаимодействие с R1-X или R4-X, где X - тозилат, мезилат или в особенности трифлат или галоген, в присутствии оснований, при комнатной или повышенной температуре, в апротонных растворителях. Можно также получать анион, прежде чем добавлять R1-X или R4-X. В качестве оснований пригодны, например, соединения щелочных металлов, как карбонат калия, гидроксид натрия; алкоголяты щелочных металлов, и в особенности гидриды металлов, как гидрид натрия. Соединения щелочных металлов также можно вводить во взаимодействие в условиях фазового переноса. Если получают сме 27368 си соединений с заместителем R1, соответственно, R4, то их обычным образом разделяют Пригодными для взаимодействия растворителями являются апротонные полярные растворители, как диметилформамид. N-метилпирролидон, однако, также циклические простые эфиры, как диоксан или тетрагидрофуран. Если при варианте способа б) осуществляют взаимодействие с 2-мя молями R*-X при прочих аналогичных реакционных условиях, то одновременно вводят заместители R1 и R4. В случае необходимости последующее омыление сложноэфирной группы можно осуществлять в основной или предпочтительно в кислой среде, тем, что гидролизуют при повышенной температуре вплоть до температуры кипения реакционной смеси в присутствии кислот, как более высококонцентрированная водная соляная кислота, в растворителях, как, например, трифторуксусная кислота или спирты. Сложные эфиры фосфоновой кислоты предпочтительно гидролизуются путем нагревания в высококонцентрированных водных кислотах, как, например, концентрированная соляная кислота, или путем обработки триметилсилилбромидом и последующей обработки с помощью воды. Этерификация карбоновой кислоты или фосфоновой кислоты осуществляется само по себе известным образом с помощью соответствующего спирта в кислоте или в присутствии активированного производного кислоты В качестве активированных производных кислот принимают во внимание, например, хлорангидрид, имидазолид или ангидрид кислоты В случае фосфоновых кислот возможно взаимодействие со сложными ортоэфирами соответствующего спирта. Также взаимодействие с продуктом присоединения дициклогексилкарбодиимида и соответствующего спирта приводит к сложному эфиру. Сложные метиловые эфиры могут получаться путем реакции с диазометаном. Амидирование осуществляют при использовании свободных кислот или их реакционноспособных производных, как, например, хлорангидриды смешанные ангидриды, имидазолиды или азиды, путем введения их во взаимодействие с соответствующими аминами при комнатной температуре. Восстановление нитро-группы до аминогруппы осуществляют каталитически в полярных растворителях при комнатной или повышенной температуре под давлением водорода. В качестве катализаторов пригодны металлы как никель Ренея, мли катализаторы на основе благородных металлов, как палладий или платина, в случае необходимости, на носителях. Вместо водорода можно также известным образом использовать формиат аммония. Также могут применяться восстановители, как хлорид олова-И или хлорид титана-Ш, как и комплексные гидриды металлов, в известных случаях в присутствии солей тяжелых металлов. Может оказаться предпочтительным введение перед восстановлением сложноэфирной группы. Если желательно алкилирование аминогруппы, то можно алкилировать обычными способами, например, с помощью алкилгалогенидов. Также возможно восстановительное аминирование с помощью альдегида и восстановителей, как цианоборгидрид натрия Ацилирование осуществляют известными способами. Например, превращение осуществляют в водной среде в присутствии основания, вводя во взаимодействие с соответствующими ангидридами или гапоидангидридами кислот Введение циано-группы можно осуществлять с помощью реакции Зандмейера, например, промежуточно образовавшиеся из амино-соединений с нитритами соли диазония можно вводить во взаимодействие с цианидами в присутствии цианида меди! или с K2N1 (СН)4 Введение галогенов - хлора, брома или иода - через амино-трулпу можно осуществлять в водной или неводной среде; например, согласно Зандмейеру, в водной среде тем, что промежуточно образовавшиеся с нитритами соли диазония вводят во взаимодействие с хлоридом меди-! или бромидом меди-l в присутствии соответствующей кислоты - соляной или бромоводородной кислоты, или с йодидом калия. При осуществлении реакции в неводкой среде, гидрохлорид известным обра зом вводят во взаимодействие с изоамилнитри том, и например, метилениодидом или бромоформом в зпротонных растворителях, как диметилформамид. Введение фтора осуществляют, нал ример, путем реакции Baiz-Schiemann с диазонийтетрафторборатом Взаимодействие амино-грулпы с 2-азабута диенами формулы IV с получением имидазольных производных осуществляется в присутствии кислот при температурах 0-150°С. Удаляемые группы U и V могут быть одинаковыми или разными, в особенности пригодны Сі-Сз-диалкиламинм, как диметил-, диэтил- и дилролиламин, и циклические амины, как пирропидин Взаимодействие осуществляется, например так, что амино-производное и азадиен в органической кислоте, как, например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота или трифторуксусная кислота, сначала перемешивают при комнатной температуре и затем нагревают вплоть до температуры кипения реакционной смеси (примерно до 120°С). Кислота может служить одновременно в качестве реактива и также в качестве растворителя. Однако, также можно добавлять растворитель, как, например, спирты, простые эфиры, кетоны, сложные эфиры, как этилацетат, углеводороды, как толуол, или галогенуглеводороды, как четыреххлористый углерод Количество кислоты может изменяться в широких пределах, однако, кислота применяется в избытке. Предпочтительно выбирают 3-10-кратный избыток кислоты, в расчете на амин и азадиен Смеси изомеров можно разделять обычны ми методами, как, например, кристаллизация, хроматография или переведение в диастереомеры, как, например, солеобразование, в эиантиомеры. соответственно, E/Z - изомеры Получение солей осуществляют обычным образом, тем, что раствор соединения формулы I смешивают с эквивалентным количеством или избытком соединения щелочного или щелочнозе 27368 мельного металла, которое в случае необходимости используется в виде раствора, и осадок отделяют или обычным образом раствор обрабатывают Поскольку получение исходных соединений не описывается, то они известны или их можно получать аналогично известным соединениям или здесь описанным способам. Например, соединения формулы II можно получать тем, что 2,4-динитроариламины получают по методу Зангера, благодаря тому, что 0-галоген-нитро-ароматические соединения, предпочтительно, о-фтор-нитроароматические соединения, как, например, динитрофторбензол, в водной среде вводят во взаимодействие с производными аминокислот в присутствии основания, как карбонат натрия или гидрокарбонат натрия, при температурах от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником и затем восстанавливают. Эту реакцию также можно переносить на другие замещенные 2-нитрогалоген-соединения. Также, по реакции Ullmann из динитрохлорбензола с ароматическим амином можно получать диариламино-соединения. Для этой реакции применяют высококипящие растворители, как диметилформамид или коллидин, и твердый карбонат калия и порошок меди в качестве основания. Также можно получать соответствующие о-нитроанилины путем алкилирования или с помощью замещенных альдегидов путем восстановительного алкилирования. Последующее восстановление о-нитро-группы протекает, при наличии нескольких нитрогрупп, селективно благодаря сульфиду натрия в присутствии аммиака, а также хлорида аммония, в полярных растворителях, при комнатной температуре или при повышенной температуре. В некоторых случаях предпочтительно осуществлять взаимодействие со сложными эфирами и в последней стадии их гидролизовать. Разделение энантиомеров можно осуществлять на последней стадии или в промежуточных стадиях благодаря оптически активным вспомогательным основаниям, как, например, бруцин или 1-фенилэтиламин, или, однако, также путем хроматографии через оптически активные носители. Энантиомеры, однако, также можно получать синтетически путем взаимодействия соответствующих оптически активных аминокислот с соответствующими фторнитроароматическими соединениями по способу Зангера и путем дальнейшей обработки аминонитроароматических соединений, как описано выше. Нижеследующие примеры должны пояснять предлагаемый в изобретении способ: Пример 1. Метиловый эфир 3-(6-нитро-2,3диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил-метил)бензойной кислоты и метиловый эфир 3-(7-нитро2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил-метил)-бензойной кислоты 1,03 г (5 ммоль) 6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4тетрагидрохиноксалина в токе азота и в отсутствие влажности вносят в 50 мл диметилформамида, при комнатной температуре. К смеси добавляют 330 мг (11 ммоль) гидрида натрия (80%-ного) тремя порциями. Затем перемешивают 1 час при комнатной температуре. К смеси прикапывают 1,26 г (5,5 ммоль) метилового эфира 3-бромметил бензойной кислоты в 5 мл диметилформамида и дополнительно перемешивают 3,5 часа После концентрирования, остаток распределяют в смеси: подкисленная уксусной кислотой вода/этилацетат. Органическую фазу отделяют, сушат, отфильтровывают и концентрируют. Остаток хроматографируют через сипикагель с помощью смеси дихлорметан/этанол = 95:5 Получают, наряду с 211 мг метилового эфира 3-(6-нитро-2,3-диоксо1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил-метил)-бензойной кислоты, который очищают еще далее, 222 мг метилового эфира 3-(7-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4тетрагидрохиноксалин-1 -мл-метил)-бензойной кислоты с т. пл. 265-267°С. Аналогичным образом получают: метиловый эфир 4-(6-нитро-2,3-диоксо1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1 -ил-метил)-бензойной кислоты с т. пл. 308-314°С; метиловый эфир 4-(7-нитро-2,3-диоксо1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1 -ил-метил)-бензойной кислоты с т. пл. > 300°С; этиловый эфир 2-(6-нитро-2,3-диоксо1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил-метил)-бензойной кислоты с т. пл 279°/283-284°С; этиловый эфир 2-(7-нитро-2,3-диоксо1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил-метил)-бензойной кислоты (без дальнейшей очистки обрабатывается далее); 1-(3-метоксикарбонил-2-пропенил)*6-нитрохиноксалин-2,3-(1Н,4Н)-дион с т. пл. 256-265°С при разложении; 1-(3-этоксикарбонилпропил)-6-нитрохиноксалин-2,3-(1Н,4Н)-дион ст. пл. 215-217°С; 1-(3-этоксикарбонилпропил)-7-нитрохиноксалин-2,3-(1Н,4Н)-дион ст. пл. 215-217°С; диэтиловый эфир 4-(б-нитро-2,3-диоксо1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1 -ил-метил)-фенилфосфоновой кислоты с т . пл. 114°С/129-131°С; диэтиловый эфир . 4-(7-нитро-2,3-диоксо1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1 -ил-метил)-фенилфосфоновой кислоты (без очистки обрабатывается далее); диэтиловый эфир 3-(6-трифторметил-2,3диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил)-проп-1ен-1-фосфоновой кислоты; диэтиловый эфир 3-(6-трифторметил-2,3диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил)-проп-1ин-1-фосфоновой кислоты; диэтиловый эфир 3-(6-нитро-2,3-диоксо1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил)-пропан-1-фосфоновой кислоты; трет.-бутиловый эфир 1-(6-трифторметил2,3-диоксо-1,2,,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил)-метанкарбоновой кислоты. Пример 2. При введении удвоенного количества метил-3-бромметилбензоата и в остальном при таком же проведении реакции, как и в примере 1, кроме того, можно выделить 503 мг 3-(4-(3метоксикарбонилбензил)-6-нитро-2,3-диоксо1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил-метил)-бензойной кислоты с т. пл. 238-240°С. Аналогичным образом получают: метиловый эфир 4-(4-(4-метоксикарбонилбензил)-6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил-метил)-бензойной кислоты с т. пл. 225-227°С; 27368 этиловый эфир 2-(4-(2-этоксикарбонилбензил)-6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил-метил)-бензойной кислоты с т. пл. 230234°С; 1,4-бис-(3-метоксикарбонил-2-пропенил)-6нитрохиноксалин-2,3-(1Н,4Н)-дион с т. пл. 181183°С. Пример 3. А) Этиловый эфир 4-(2,4-динитрофенил)-аминобензойной кислоты 1,01 г (5 ммоль) 1-хлор-2,4-динитробензола, 1,01 г (6 ммоль) этилового эфира 4-аминобензойной кислоты, 13 мг (0,2 ммоль) порошка меди и 961 мг (7 ммоль) карбоната калия (в виде порошка) в 5 мл абсолютного диметилформамида перемешивают в течение 25 минут при температуре бани 180°С в атмосфере аргона и в отсутствии влажности. После концентрирования вносят в воду, подщелачивают аммиаком, встряхивают с этилацетатом, а также органическую фазу сушат, отфильтровывают и концентрируют. Остаток хроматографируют через силикагель с помощью смеси циклогексан/этилацетат = 8:2. Получают 768 мг этилового эфира 4-(2,4-динитрофенил)~аминобензойной кислоты с т . пл. 99-102°С. Аналогичным образом получают: этиловый эфир 3-(2,4-динитрофенил)-аминобензойной кислоты с т. пл. 108-110°С; этиловый эфир 3-(2,4-динитрофенил)-аминофенилфосфоновой кислоты, который без дальнейшей очистки обрабатывают далее; этиловый эфир 2-(2,4-динитрофенил)-аминобензойной кислоты, который без дальнейшей очистки обрабатывают далее. Б) Этиловый эфир 4-(2-амино-4-нитрофениламино)-бензойной кислоты 566 мг (1,7 ммоль) этилового эфира 4-(2,4динитрофениламино)-бензойной кислоты, 761 мг (12,2 ммоль) хлорида аммония, 0,68 мл концентрированного аммиака, 15 мл этанола и 6 мл дистиллированной воды объединяют вместе при внутренней температуре 78°С (температура бани 90°С). Тремя порциями добавляют 1,27 г (5,68 ммоль) сульфида натрия (35%-ного) и дополнительно перемешивают в течение 1 часа. Смесь отсасывают при комнатной темпера./ре и сначала промывают водой-и затем эфиром. Получают 535 мг этилового эфира 4-(2-амино-4-нитрофениламино)-бензойной кислоты в виде сырого продукта (обрабатывают далее без дальнейшей очистки). Аналогичным образом получают: этиловый эфир 3-(2-амино~4-нитрофениламино)-бензойной кислоты с т . пл. 145-150°С; этиловый эфир 3-(2-амино-4-нитрофениламино)-фенилфосфоновой кислоты с т. пл. 160163°С. В) Этиловый эфир 4-(6-нитро-2,3-диоксоІ^.З/і-тетрагидрохиноксапин-і-ипі-бензойной кислоты 582 мг (2,3 ммоль) этилового эфира 4-(2амино-4-нитрофениламино)-бензойной кислоты смешивают с 488 мг (4,8 ммоль) триэтиламина в 27 мл безводного тетрагидрофурана при температуре бани +4°С в атмосфере аргона и в отсутствие влажности. К смеси прикапывают раствор из 659 мг (4,8 ммоль) этилового эфира - хлорангидрида щавелевой кислоты и 8 мл безводного тетрагид , рофурана и перемешивают при комнатной температуре в течение 2-х часов. Дополнительно добавляют 0,2 мл триэтиламина и 0,1 мл этилового эфира-хлора нгидрида щавелевой кислоты и перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре Смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют Остаток распределяют в смеси вода/этилацетат. Органическую фазу выпаривают. Остаток в 25 мл 1н соляной кислоты и 25 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 2-х часов. Осадившийся продукт отсасывают, промывают водой и высушивают. Получают 220 мг этилового эфира 4-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил)-бензойной кислоты) (без очистки обрабатывают далее). Аналогичным образом получают: этиловый эфир 3-(6-нитро-2,3-диоксо1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил)бензойной кислоты с т. пл. 258-263°С; этиловый эфир 3-(6-нитро-2,3-диоксо1,2,3,4-тетрггидрохинкосалин-1 -ил)-фенилфосфоновой кислоты. Пример 4. А). 2-(2,4-динитрофенил)-аминобензойная кислота 1,37 г (10 ммоль) 2-аминобензойной кислоты вместе с 2 г (18,7 ммоль) карбоната натрия в 40 мл воды при температуре бани 40°С и при интенсивном перемешивании смешивают с 1,86 г (10 ммоль) 2,4-динитрофторбензола и перемешивают 2 часа. Смесь разбавляют примерно 400 мл воды и осаждают с помощью 4н НСІ Продукт отсасывают, промывают водой и высушивают. Получают 2,8 г 2-(2,4-динитрофенил)-аминобензойной кислоты ст. пл 266-270°С. Аналогичным образом получают: 3-(2,4-динитрофениламино)-пропионовую кислоту ст. пл. 134-137°С; 4-(2,4-динитрофенилзмино)-фенилфосфоновую кислоту с т. пл 271-272°С при разложении; 2-(2,4-динитрофениламино)-фенилфосфоновую кислоту, которую без очистки обрабатывают далее, (2,4-динитрофениламино)-метансульфоновую кислоту с т. пл. 225-227°С; 2-(2,4-динитрофениламино)-этанфосфоновую кислоту, которую без очистки обрабатывают далее, 3-(2,4-динитрофениламино)-фенилфосфоновую кислоту; (2-нитро-1 -нафтиламино)-метанфосфоновую кислоту. (1-нитро-2-нафтиламино)-метанфосфоновую кислоту; 1-(2-нитро-1-нафтиламино)-этан-1-фосфоновую кислоту; 1 -(1 -нитро-2-нафтиламино)-этан-1 -фосфоновую кислоту), (2-нитро-4-трифторметил-фенипамино)-метанфосфоновую кислоту, 1-(2-нитро-4-трифторметил-фениламино)этан-1-фосфоновую кислоту, 1-(2,4-динитрофениламино)-этан-1-фосфоновую кислоту, 3-(2,4-динитрофениламино)-пропан-1-фосфоновую кислоту; 4-(2,4-динитрофениламино)-бутан-1-фосфоновую кислоту, 27368 (2-нитро-4-фторфениламино)-метанфосфоновую кислоту; (2-нитро-4-хлорфениламино)-метан-фосфоновую кислоту; (2-нитро-4-бромфениламино)-метан-фосфоновую кислоту; (2-нитро~4-метилфениламино)-метан-фосфоновую кислоту; 1-(2-нитро-4-фторфениламино)-этан-1-фосфоновую кислоту; 1-(2-нитро-4-хлорфениламино)-этан-1-фосфоновую кислоту; 1 -(2-нитро-4-бромфениламино)-этан-1 -фосфоновую кислоту; 1-(2-нитро-4-метилфениламино)-этан-1-фосфоиовую кислоту; 1 -фенил-1 -(2-нитро-4-трифторметил-фениламино)-метанфосфоновую кислоту; 1 -метил-1 -(2-нитроЧ-трифторметил-фениламино)-этан-1 -фосфоновую кислоту; 1-(2-нитро-4-трифторметил-фениламино)гексан-1-фосфоновую кислоту; 1-метил-2-(2-нитро-4-трифторметил-фениламино)-этан-1 -фосфоновую кислоту; 2-(2-нитро-4-трифторметил-фениламино)пропан-1-фосфоновую кислоту; 1-метил-2-(2-нитро-4-трифторметил-фениламино)-пропан-1 -фосфоновую кислоту; 1-(2-нитро-4-трифторметил-фениламино)циклопропан-1-фосфоновую кислоту; (+)-1-(2-нитро-4-трифторметил-фениламино)-этан-1 -фосфоновую кислоту; (-)-1- (2-нитро-4-трифтормети л-фениламино)-этан-1-фосфоновую кислоту; Р.Р-диметил-(2,4-динитрофениламино)-метан-фосфиноксид; Р-метил-(2,4-динитрофениламино)-метанфосфоновую кислоту; 1-(5-(имидазол-1-ил)-2,4-динитрофениламино)-метанфосфоновую кислоту; 1-(5-(имидазол-1-ил)-2-нитро-4-трифторметил-фениламино)-метилфосфоновую кислоту. Б). 1-(5- (Имидазол-1-ил)-2,4-динитрофениламино)-этан-1-фосфоновая кислота 600 мг 5-фтор-2,2-динитрофторбензола вносят в 30 мл воды и 10 мл этанола при 40°С по каплям смешивают с раствором из 376 мг рацемической аминоэтилфосфновой кислоты в 10 мл воды и 600 мг карбоната натрия. Перемешивают 1,5 часа при температуре. После отгонки этанола экстрагируют уксусной кислотой. Водную фазу смешивают с 200 мг имидазола и нагревают при 110°С в течение 2-х часов. После этого еще раз добавляют 200 мг имидазола и нагревают при 110°С в течение 2-х часов. Подкисляют 4н соляной кислотой, отфильтровывают от нерастворившейся части и фильтрат промывают этилацетатом. Водную фазу концентрируют и кипятят с этанолом. Этанольный экстракт концентрируют и хроматографируют через силикагель с помощью смеси метанол/бутанол/вода/аммиак = 75:25.17:3. Получают 300 мг 5-(имидазол-1-ил)-2,4-Динитрофенил-(1аминоэтил-фосфоновой кислоты). В). 2-(2-Амино-4-нитрофениламино)-бензойная кислота 1,80 г (6 ммоль) 2-(2,4-динитрофениламино)бензойной кислоты, 2,66 г (42,6 ммоль) хлорида аммония, 2,4 мл концентрированного аммиака, 52 мл этанола и 21 мл дистиллированной воды смешивают вместе при внутренней температуре 78°С (температура бани 90°С). Тремя порциями к смеси добавляют 4,44 г (20 ммоль) сульфида натрия (35%-ного) и дополнительно перемешивают в течение 1 часа. Смесь отсасывают при комнатной температуре и промывают последовательно водой и эфиром. Фильтрат концентрируют вплоть до водной фазы и встряхивают с этилацетатом. Органическую фазу высушивают, отфильтровывают и концентрируют. Водную фазу подкисляют 1н соляной кислотой и отсасывают. Получают 1,1 г 2-(2амино-4-нитрофениламино)-бензойной кислоты (обрабатывают без очистки). Аналогичным образом получают и обрабатывают далее без очистки; 3-(2-амино-4-нитрофениламино)-пропионовую кислоту; 4-(2-амино-4-нитрофениламино)-фенилфосфоновую кислоту; 2-(2-амино-4-нитрофениламино)-фенилфосфоновую кислоту; (2-амино-4-нитрофениламино)-метилфосфоновую кислоту; (2-амино-4-нитрофениламино)-этилфосфоновую кислоту; 1 -(2-амино-4-нитрофениламино)-этан-1 -фосфоновую кислоту; 3-(2-амино-4-нитрофениламино)-пропан-1 фосфоновую кислоту; 4-(2-амино-4-нитрофениламино)-бутан-1фосфоновую кислоту; 1-(2-амино-4-трифторметилфениламино)циклопропан-1-фосфоновую кислоту; Р,Р-диметил-(2-амино-4-нитрофениламино)метанфосфиноксид; Р-метил-(2-амино-4-нитрофениламино)-метанфосфоновую кислоту; 1-(5-(имидазол-1-ил-2-амино-4-нитрофениламино)-метилфосфоновую кислоту. Г). (2-Амино-4-трифторметил-фениламино)метанфосфоновая кислота 894 мг (2-нитро-4-трифторметилфениламино)-метанфосфоновой кислоты в 180 мл этанола смешивают с 3 г никеля Ренея и гидрируют 3 часа при комнатной температуре под нормальным давлением водорода. Реакционную смесь отсасывают от катализатора и фильтрат концентрируют. Остаток без дальнейшей очистки используют в стадии Д). В принципе аналогичным образом получают: 1 -(2-ам ино-1 -нафти ламино)-этан-1 -фосфоновую кислоту; 1 -(2-амино-1 -нафти ламино)-этан-1 -фосфоновую кислоту; 1-(2-амино-1-нафтиламино)-метанфосфоновую кислоту; 1-(2-амино-2-нафтиламино)-метанфосфоновую кислоту, 1-(2-амино-4-трифторметилфениламино)этан-1-фосфоновую кислоту; 1-(2-амино-4-трифторметилфениламино)метан-1-фосфоновую кислоту, (2-амино-4-метилфениламино)-метанфосфоновую кислоту, 27368 1 -(2-амино-4-метилфениламино)-этан-1 фосфоновую кислоту; 1 -фенил- 1-(2-амино-4-трифторметилфениламино)-метанфосфоновую кислоту; 1 -метил-1 -(2-амино-4-трифторметилфениламино)-этан-1-фосфоновую кислоту; 1-(2-амино-4-трифторметилфениламино)гексан-1 -фосфоиову ю кислоту; 1-метил-2-(2-амино-4-трифторметилфениламино)-этан-1-фосфоновую кислоту; 2-(2-амино-4-трифторметилфениламино)пропан-1-фосфоновую кислоту; 1-метил-2-(2-амино-4-трифторметилфениламино)-пропан-1 -фосфоновую кислоту; (+)-1-(2-амино-4-трифторметилфениламино)-этан-1-фосфоновую кислоту; 225°С; 4-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил)-фенилфосфоновую кислоту с т. пл. > 252°С; 2-(6-нитро-2.3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил)-фенилфосфоновую кислоту с т. пл. > 310°С; (6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил)-метанфосфоновую кислоту с т. пл. 180-200°С при разложении; 2-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил)-этан-фосфоновую кислоту с т. пл. 304-308°С при разложении; (2,З-диоксо-1,2,3,4-тетрагидробензо).(-хиноксалин-4-ил)-метанфосфонвую кислоту; (2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидробензо).( хиноксалин-4-ил)-этан-1 -фосфоновую кислоту; (2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-бензо).(хиноксалин-1-ил)-метан-фосфоновую кислоту; (2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-бензо) (хиноксал ин- 1 -ил)-этан-1 -фосфоновую кислоту; (6-трифторметил-2,З-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1 -ил)-метанфосфоновую кислоту с т. пл 202°С; 1 -(6-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1 -ил)-этанфосфоновую кислоту с т. пл. 274°С, 1 -(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил)-этан-1-фосфоновую кислоту с т. пл. 297-300°С при разложении; 3-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил)-пропан-1-фосфоновую кислоту с т. пл. 200°С при вспенивании; 4-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил)-бутан-1-фосфоновую кислоту с т. пл. 285-287°С; (6-фтор-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил)-метанфосфоновую кислоту; (б-хлор-2 «З-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксапин-1-ил)-метанфосфоновую кислоту; (6-бром-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1 -ил)-метанфосфоновую кислоту; (6-метил-2,3-диоксо-1,2,.3,4-тетрагидро-хиноксалин-1 -ил)-метанфосфоновую кислоту; 1 -(6-фтор-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил)-этан-1-фосфоновую кислоту с т. пл. 259°С; 1-(б-хлор-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1 -ил)-этан-1 -фосфоновую кислоту; 1 -(6-бром-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1 -ил)-этан-1 -фосфоновую кислоту; 1-(6-метил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил)-этан-1-фосфоновую кислоту; 1-(6-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1 -ил)-1 -фенил-метан-1-фосфоновую кислоту с т. пл. 245°С; 1 -(6-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1 -ил)-1 -метил-этан-фосфоновую кислоту; 1-(6-трифторметил-2,З-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1 -ил)-гексан-1 -фосфоновую кислоту; 1 -метил-2-(6-трифторметил-2,3-диоксо1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1 -ил)-этан-1 -фосфоновую кислоту; 2-(6-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1 -ил)-пропан-1 -фосфоновую кислоту; 1-метил-2-(6-трифторметил-2,3-диоксо1,2Д4-тетрагидро-хиноксалин-1 -ил)-пропан-1 фосфоновую кислоту; 1 -(6-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил)-циклопропан-1 -фосфоновую кислоту; (+)-1 -(б-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,4тетрагидро-хиноксалин-1 -ил)-этан-1 -фосфоновую кислоту; [ as4620l = + 7 .4° (с = 0,505; вода); 27368 (-)-1 -(6-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил)-этан-1-фосфоновую кислоту; [а54б20] = -5.9° (с = 0,510, вода); Р-метил-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1 -ил)-метан-фосфоновую кислоту с т пл. 320-325°С при разложении; (Р,Р-диметил-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4тетрагидро-хиноксалин-1-ил)-метанфосфиноксид, т. пл 325-330°С при разложении; (6-нитро-7-)имидазол-1-ил)-2,3-диоксо1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1 -ил)-метилфосфоновую кислоту; (6-трифторметил-7-(имидазол-1-ил)-2,3диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил)-метилфосфоновую кислоту. Пример 5. 3-(6-Нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил-метил)-бензойная кислота 211 мг (0,6 ммоль) метилового эфира 3(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил-метил)-бензойной кислоты смешивают с 4 мл 4н соляной кислоты, 4 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают 3,5 часа при температуре бани 110°С. Реакционную смесь, после охлаждения до комнатной температуры, разбавляют водой и отсасывают. Осадок на фильтре промывают водой и этанолом и высушивают. Получают 179 мг 3-(6-нитро-2,3диоксо-і.г.З^-тетрагидро-хиноксалин-і-ил-метил)~бензойной кислоты с т. пл. > 330°С Аналогичным образом получают: 3-(7- нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил-метил)-бензойную кислоту с т пл. >330°С; 3-(4-(3-карбоксибензил)-6-нитро-2,3-диоксо1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил)-метил)-бензойную кислоту с т. пл. 298-300°С, 2-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагид рохиноксалин-1-ил-метил)-бензойную кислоту с т. пл. 329-334°С при разложении; 2-(7-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил-метил)-бензойную кислоту с т. пл. 328-330°С, 2-(4-(2-карбоксибензил)-6-нитро-2,3-диоксо1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил-метил)-бензойную кислоту с т. пл. > 300°С; 4-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил-метил)-бензойную кислоту ст. пл. > 310°С; 4-(7-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил-метил)-бензойную кислоту с т. пл. 320-324°С при разложении; 4-(4-(4-карбоксиметилбензил)-6-нитро-2,3диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил-метил)-бензойную кислоту с т. пл. > 310°С; 4-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил)-бензойную кислоту с т. пл. > 345°С; 3-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил)-бензойную кислоту ст. пл. > 250°С; 1-(3-карбокси-2-пропенил)-6-нитро-хиноксалин-2,3-(1Н,4Н)-дион ст. пл. 242-243°С; 1,4-бис-(3-карбокси-2-пропенил)-6-нитрохиноксалин-2,3-(1Н,4Н)-дион с т. пл. 241-247°С при разложении; 1-(3-карбоксипропил)-6-нитро-хиноксалин213-(1Н,4Н)-дион ст. пл. 230-232°С; 1 -(3-кароокс^пропил)-7-нитро-хиноксалин-2,3(1Н,4Н)-дион с т. пл. 325-327°С при разложении; 1 -(6-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил)-уксусную кислоту с т. пл. 320°С. Пример 6. 4-(6-Нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидно-хиноксалин-1~ил-метил)-фенилфосфоновая кислота 582 мг (1,4 ммоль) этилового эфира 4-(6нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1ил-метил)-фенилфосфоновой кислоты в 6 мл концентрированной соляной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 2-х часов. После охлаждения реакционную смесь смешивают с водой и отсасывают. Фильтровальный осадок высушивают. Получают 253 мг 4-(6-нитро-2,3-диоксо1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил-метил)-фенилфосфоновой кислоты с т. пл. 253-265°С при разложении.' Аналогичным образом получают: 4-(7-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил-метил)-фенилфосфоновую кислоту с т. пл. > 250°С; 3-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил)-фенилфосфоновую кислоту ст. пл. 304-307°С при разложении; 3-(6-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил)-проп-1-ин-1-фосфоновую кислоту; 3-(6-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксал ин-1 -ил)-проп-1 -ен-1 -фосфоновую кислоту. Пример 7. Моноэтиловый, а также диэтиловый эфир (6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1 -ил)-метанфосфоновой кислоты К 300 мг (6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил)-метанфосфоновой кислоты в 5 мл абсолютного диметилформамида при -15°С прикапывают 0,29 мл (476 мг) тионилхлорида. По окончании добавления реакционную смесь перемешивают в течение 20 минут при температуре бани +4°С. Затем к реакционной смеси добавляют 0,35 мл (276 мг) этанола и перемешивают 1,5 часа при комнатной температуре. После концентрирования в вакууме хроматографируют остаток через силикагель с помощью смеси толуол/ледяная уксусная кислота/вода = 10:10:1. Сначала получают 100 мг диэтилового эфира (6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4тетрагидро-хиноксалин-1-ил)-метанфосфоновой кислоты с т. пл. 220-260°С и затем получают 36 мг моноэтилового эфира (6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4тетрагидро-хиноксалин-1-ил)-метанфосфоновой кислоты ст. пл. 197°С. Аналогичным образом получают: MOHO-N.N-диметил-амид, а также бис-N.Nдиметиламид(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1 -ил)-метанфосфоновой кислоты. Пример 8. 1-(6-Амино-2,3-диоксо-1,2,3,4тетрагидро-хиноксалин-1-ил)-метанфосфоновая кислота 300 мг 1-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1 -ил)-метанфосфоновой кислоты растворяют в 60 мг метанола и в атмосфере азота последовательно смешивают с 50 мг Pd (С/10%), 300 мг формиата аммония и 18 мл воды и нагревают при 80°С в течение 1 часа. После охлаждения отфильтровывают от катализатора, фильтрат выпаривают и остаток подвергают сушке вымораживанием. Получают 200 мг 1-(6-амино 10 27368 2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1 -ил)метанфосфоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. Аналогичным образом получают: 1 -(6-амино-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1 -ил)-этанфосфоновую кислоту. Пример 9. 1-(6-(4-Карбэтокси-имидазол-1ил)-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрахиноксалин-1-ил)-метанфосфоновой кислоты. 200 мг 1,4-бис-диметиламино-З-карбэтокси2-азабутадиена-1,4 смешивают с 3 мл ледяной уксусной кислоты при мягком охлаждении и перемешивают в течение 10 минут при комнатной температуре. После этого 100 мг 1-(6-амино-2,3-диоксо1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1 -ил)-метанфосфоновой кислоты, растворенные в 3 мл ледяной уксусной кислоты, добавляют к реакционной смеси и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем нагревают 4 часа при температуре бани 100°С. После концентрирования получают 50 мг 1-(6-(4-карбэтокси-имидазол-1-ил)-2,3-диоксо-і.г.З^-тетрахиноксалин-і-ил^метанфосфоновой кислоты в виде масла. Аналогичным образом получают: 1 -(6-(4-циано-5-метил-имидазол-1 -ил)-2,3диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1 -ил)-метанфосфоновую кис Пример 10.1-(6-Иод-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1 -ил)-метанфосфоновая кислота 180 мг 1-(6-амино-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил)-метанфосфоновой кислоты прикапывают к 10 мл 25%-ной серной кислоты. После перемешивания в течение 5 минут образуется суспензия соли, которую охлаждают до 0°С. К ней прикапывают раствор 60 мг нитрита натрия в 2 мл воды. После перемешивания в течение 15 минут при 0°С реакционная смесь почти растворяется. К ней прикапывают раствор 180 мг иодида калия в 2 мл воды. Ледяную баню удаляют и нагревают 2 часа при 100°С. Охлажденную реакционную смесь нейтрализуют с помощью концентрированного раствора аммиака и выпаривают досуха. Остаток кипятят с этанолом и небольшим количеством воды, отфильтровывают и фильтрат концентрируют. После хроматографии через силанизированный силикагель с помощью смеси вода/метанол = 4:1 получают 40 мг 1-(6-иод-2,3диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил)-метанфосфоновой кислоты с т. пл. 295-297°С. Аналогичным, соответственно, известным из литературы аналогичным образом получаю г 1-(6-иод-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1 -ил)-этан-1 -фосфоновую кислоту; 1-(6-бром-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1 -ил)-метанфосфоновую кислоту; 1-(6-бром-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1 -ил)-этан-1 -фосфоновую кислоту; 1-(6-циано-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1 -ил)-метанфосфоновую кислоту. Пример 11. 6-Иод-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1 -ил-метанфосфоновая кислота 100 мг 6-амино-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1 -ил-метанфосфоновой кислоты растворяют в концентрированной соляной кислоте и концентрируют досуха. Гидрохлорид хорошо высушивают, вносят в 10 мл диметилформамида и смешивают последовательно с 4 мл метилениодида и 0,6 мл изоамилнитрита. После нагревания в течение 2-х часов прл температуре бани 80°С все растворяется. Концентрируют в трубке с шаровым расширением в вакууме и остаток хроматографируют через силанизированный силикагель 60 (обращенная фаза) с помощью смеси вода/метанол = 4:1 в качестве растворителя. Получают 20 мг 6иод-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1 ил-метанфосфоновой кислоты с т. пл. 295-297°С. Аналогичным образом получают: 6-бром-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1 -ил-метанфосфоновую кислоту; 1-(6-иод-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1 -ил)-этанфосфоновую кислоту; 1 -(6-бром-2,3-д иоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил)-этанфосфоновую кислоту. Пример 12. 100 мг 1-(6-Амино-2,3-диоксо1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1 -ил-метанфосфоновой кислоты в 20 мл воды с помощью насыщенного раствора карбоната натрия доводят до рНзначения = 9,5 и смешивают с 0,2 мл ацетангидрида. После перемешивания в течение часа концентрируют, растворяют в по возможности незначительном количестве воды, переносят на ионообменник (1R 120, сильно кислый) и элюируют водой: соответствующие фракции объединяют, концентрируют и высушивают. Получают 100 мг 1-(6ацети л а м и но-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил)-метанфосфоновой кислоты с т. пл. 120°С. Тираж 50 екз. Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122)3-72-89 (03122)2-57-03 11