Кристалічний гідрохлорид валацикловіру (варіанти), спосіб одержання кристалічного валацикловіру та спосіб лікування людини від інфекційного захворювання, спричиненого вірусом герпесу

1 Гідрохлорид валацикловіру у безводній кристалічній формі, який вміщує масову частку гідратної води не більше 3% та що має в основному нижченаведені d-параметри кристалічної решітки (в ангстремах) 10,20 + 0,08, 8,10 + 0,06, 7,27 + 0,06, 6,08 + 0,05, 5,83 + 0,03, 5,37 + 0,02, 5,23 + 0,02, 4,89 + 0,02, 4,42 + 0,02, 4,06 + 0,02, 3,71+0,02, 3,39 + 0,02, 3,32 + 0,02, 2,91+0,02, 2,77 + 0,02 2 Гідрохлорид валацикловіру за п 1, який відрізняється тим, що вміщує масову частку гідратної води не більше 2% 3 Гідрохлорид валацикловіру за п 1, який відрізняється тим, що вміщує масову частку гідратної води не більше 1% 4 Гідрохлорид валацикловіру за будь яким з пп 1 - З, який відрізняється тим, що застосовується у терапії 5 Гідрохлорид валацикловіру за п 4, який відрізняється тим, що застосовується для приготування медикаменту для лікування від інфекційного захворювання, спричиненого вірусом герпесу 6 Гідрохлорид валацикловіру у безводній кристалічній формі, який вміщує масову частку гідратної води не більше 3% та що має в основному нижченаведені d-параметри кристалічної решітки (в ангстремах) 10,20, 8,10, 7,27, 6,68, 6,08, 5,83, 5,56, 5,37, 5,23, 5,10, 4,89, 4,42, 4,31, 4,18, 4,06, 3,91, 3,71, 3,64, 3,54, 3,39, 3,35, 3,32, 3,28, 3,22, 3,18, 3,14, 3,08, 3,00, 2,97, 2,91, 2,85, 2,77, 2,70, 2,63, 2,60, 2,55, 2,44, 2,42, 2,37, 2,32 7 Гідрохлорид валацикловіру за п 6, який відрізняється тим, що вміщує масову частку гідратної води не більше 2% 8 Гідрохлорид валацикловіру за п 6, який відрізняється тим, що вміщує масову частку гідратної води не більше 1% 9 Гідрохлорид валацикловіру за будь яким з пп 6 - 8, який відрізняється тим, що застосовується у терапії 10 Гідрохлорид валацикловіру за п 9, який відрізняється тим, що застосовується для приготування медикаменту для лікування від інфекційного захворювання, спричиненого вірусом герпесу 11 Кристалічний гідрохлорид валацикловіру, який відрізняється тим, що має в основному такі рентгенодифрактограми, як подано на фіг 1 -З 12 Кристалічний гідрохлорид валацикловіру за п 11, який відрізняється тим, що застосовується у терапії 13 Кристалічний гідрохлорид валацикловіру за п 11, який відрізняється тим, що застосовується для приготування медикаменту для лікування від інфекційного захворювання, спричиненого вірусом герпесу 14 Кристалічний гідрохлорид валацикловіру, який відрізняється тим, що має в основному такі рентгенодифрактограми, як подано на фіг 2 та З 15 Кристалічний гідрохлорид валацикловіру за п 14, який відрізняється тим, що застосовується у терапії 16 Кристалічний гідрохлорид валацикловіру за п 14, який відрізняється тим, що застосовується для приготування медикаменту для лікування від інфекційного захворювання, спричиненого вірусом герпесу 17 Спосіб отримання пдрохлориду валацикловіру у безводній кристалічній формі, який має масову частку гідратної води не більше 3% та по суті dпараметри, як визначено у п 1 або 2, який відрізняється тим, що гідрохлорид валацикловіру обробляють такою КІЛЬКІСТЮ солюбілізаційного розчинника, що перетворює гідрохлорид валацикловіру у О о о (О 46001 безводну форму з подальшим вилученням безводної кристалічної форми, а солюбілізаційним розчинником є нижчий спирт, який має від 1 до 4 атомів карбону або нижчий кетон, який має від 3 до 6 атомів карбону 18 Спосіб за п 17, який відрізняється тим, що готують розчин валацикловіру як вільної основи, або у вигляді солі, перетворюють вільну основу валацикловіру або його сіль (якщо вона не гідрохлорид), у гідрохлорид валацикловіру, вилучають гідрохлорид валацикловіру з розчину та, як варіант, вилучають незв'язаний розчинник, отримуючи гідрохлорид валацикловіру у по суті сухому стані, обробляють гідрохлорид валацикловіру солюбілізаційним розчинником, що перетворює, як варіант, висушений гідрохлорид валацикловіру у безводну кристалічну форму, а солюбілізаційним розчинником є нижчий спирт, який має від 1 до 4 атомів карбону або нижчий кетон, що вміщує від 3 до 6 атомів карбону, та вилучають зазначену безводну кристалічну форму 19 Спосіб за п 17 або 18, який відрізняється тим, що солюбілізаційним розчинником є етанол або розчинник, що суттєво складається з етанолу 20 Спосіб за п 18, який відрізняється тим, що солюбілізаційним розчинником є етанол або розчинник, що суттєво складається з етанолу і який додають в КІЛЬКОСТІ, масова частка якої складає Винахід відноситься до особливої кристалічної форми антивірусної сполуки гідрохлорид валацикловіру, а також до способу його отримання Сполука 9-[(2-пдроксіетокси)метил]гуанш, яка відома під назвою ацикловір, має сильну антивірусну активність і широко використовується при лікуванні та профілактиці вірусних інфекційних захворювань людини, особливо захворювань, що визвані вірусами групи герпес (дивись, наприклад, Shaefer et al, Nature, 272, 583 - 585, (1978), UK Patent № 1523865, US Patent № 4 199 574) Однак, ацикловір погано поглинається з шлунково-кишкового тракту при оральному прийомі, і його низька біологічна придатність обумовлює необхідність великих багаторазових доз ЛІКІВ ДЛЯ орального вживання, особливо, при лікуванні захворювань, визваних менш чутливими вірусами, з тим, щоб досягти та підтримувати ефективний антивіруснии рівень його у плазмі L-валшовий естер ацикловіра - L-валшат (2-[2аміно-1,6-дипдро-6-оксо-9Н-пурш-9іл)метокси]етила (названий валацикловіром) виявляє значне зростання біологічної придатності при збереженні антивірусної активности ацикловіру Бажаною формою цієї сполуки є гідрохлорид, який далі згадується як гідрохлорид валацикловіру L-валшатний естер ацикловіра та його солі, включаючи гідрохлорид, розкриті у US Patent № 4 957 924 (див особливо приклад 1В), Europian Patent № 0308065 (див особливо приклад 1В) та Beauchamp et al , Antiviral Chemistry and Chemotherapy 3(3), 157 - 164, (1992) (див особливо сто від 17 до 40% суттєво сухого пдрохлориду валацикловіру 21 Спосіб за будь-яким з пп 17, 18 або 19, який відрізняється тим, що солюбілізаційним розчинником є нижчий спирт, який має від 1 до 4 атомів карбону, і тим, що змішують суттєво сухий гідрохлорид валацикловіру з нижчим спиртом, масова частка якого складає від 15% до 40% і який має від 1 до 4 атомів карбону, отриману суміш нагрівають, а продукт сушать у вакуумі для вилучення залишку розчинника 22 Спосіб за п 21, який відрізняється тим, що суттєво сухий гідрохлорид валацикловіру змішують з нижчим спиртом, масова частка якого складає від 17 до 30%, який має від 1 до 4 атомів карбону 23 Спосіб за п 21 або 22, який відрізняється тим, що суміш нагрівають до 50 - 70° С протягом кількох годин 24 Спосіб лікування людини від інфекційного захворювання, спричиненого вірусом герпесу, який включає введення людині ефективної КІЛЬКОСТІ антигерпесної активної сполуки, який відрізняється тим, що такою сполукою є гідрохлорид валоцикловіру за будь-яким з пп 1 - 3 або гідрохлорид валоцикловіру за будь-яким з пп 6 - 8 , або гідрохлорид валоцикловіру за п 11, або гідрохлорид валоцикловіру за п 14 рінку 162, ряд 1) Задачею винаходу є гідрохлорид валацикловіру у безводній кристалічній формі, з такими параметрами, які забезпечують високу біологічну придатність, що обумовлює можливість використовувати його для приготування ЛІКІВ ДЛЯ орального вживання, особливо, при лікуванні захворювань, визваних ретровірусами, з тим, щоб досягти та підтримувати ефективний антивіруснии рівень його у плазмі Поставлена задача вирішується тим, що гідрохлорид валацикловіру у безводній кристалічній формі вміщує масову частку гідратної води не більше 3% та має в основному нижченаведені dпараметри кристалічної решітки (в ангстремах) 10,20 ± 0,08, 8,10 ± 0,06, 7,27 ± 0,06, 6,08 ± 0,05, 5,83 ± 0,03, 5,37 ± 0,02, 5,23 ± 0,02, 4,89 ± 0,02, 4,42 ± 0,02, 4,06 ± 0,02, 3,71 ± 0,02, 3,39 ± 0,02, 3,32 ± 0,02, 2,91 ± 0,02, 2,77 ± 0,02 Рекомендовано, щоб гідрохлорид валацикловіру вміщував масову частку гідратної води не більше 2% Доцільно, щоб гідрохлорид валацикловіру вміщува масову частку гідратної води не більше 1% Бажано, щоб гідрохлорид валацикловіру застосовувався у терапії Найбільш доцільно, щоб гідрохлорид валацикловіру застосовувався для приготування медикаменту для лікування від інфекційного захворювання, спричиненого вірусом герпесу Поставлена задача вирішується також тим, що 46001 пдрохлорид валацикловіру у безводній кристалічрювати вільну основу валацикловіру або його сіль ній формі вміщує масову частку гідратної води не (якщо вона не пдрохлорид), у пдрохлорид валацибільше 3% та має в основному нижченаведені dкловіру, вилучивати пдрохлорид валацикловіру з параметри кристалічної решітки (в ангстремах) розчину та, як варіант, вилучення незв'язаного 10,20, 8,10, 7,27, 6,68, 6,08, 5,83, 5, 56, 5,37, 5,23, розчинника, отримуючи пдрохлорид валацикловіру 5,10, 4,89, 4,42, 4,31, 4,18, 4,06, 3,91, 3,71, 3,64, у по суті сухому стані, обробляти пдрохлорид ва3,54, 3,39, 3,35, 3,32, 3,28, 3,22, 3,18, 3,14, 3,08, лацикловіру солюбілізаційним розчинником, що 3,00, 2,97, 2,91, 2,85, 2,77, 2,70, 2,63, 2,60, 2,55, перетворює як варіант висушеного пдрохлорида 2,44, 2,42, 2,37, 2,32 валацикловіру у безводну кристалічну форму, а солюбілізаційним розчинником є нижчий спирт, Рекомендовано, щоб пдрохлорид валациклоякий має від 1 до 4 атомів карбону або нижчий віру вміщува масову частку гідратної води не бікетон, що вміщує від 3 до 6 атомів карбону та вильше 2% лучати зазначену безводну кристалічну форму Бажано, щоб пдрохлорид валацикловіру вміщував масову частку гідратної води не більше 1% Бажано, щоб солюбілізаційним розчинником був етанол або розчинник, що суттєво складається Доцільно, щоб пдрохлорид валацикловіру заз етанолу стосовувався у терапії Найбільш доцільно, щоб пдрохлорид валацикДоцільно, щоб солюбілізаційним розчинником ловіру застосовувався для приготування медикабув етанол або розчинник, що суттєво складається менту для лікування від інфекційного захворюз етанолу і який додають в КІЛЬКОСТІ, масова частка вання, спричиненого вірусом герпесу якої складає від 17 до 40% суттєво сухого пдрохлорида валацикловіру Поставлена задача вирішується також тим, що кристалічний пдрохлорид валацикловіру має в Можливо, щоб солюбілізаційним розчинником основному такі рентгенодифрактограми, як подано був нижчий спирт, який має від 1 до 4 атомів карна фіг 1-3 бону, і тим, що змішують суттєво сухий пдрохлорид валацикловіру з нижчим спиртом, масова часДоцільно, щоб кристалічний пдрохлорид ватка якого складає від 15% до 40% і який має від 1 лацикловіру застосовувався у терапії до 4 атомів карбону, отриману суміш нагрівають, а Найбільш доцільно, щоб кристалічний пдропродукт сушать у вакуумі для вилучення залишку хлорид валацикловіру застосовувався для пригорозчиннику тування медикаменту для лікування від інфекційного захворювання, спричиненого вірусом герпесу Суттєво сухий пдрохлорид валацикловіру може бути змішаним з нижчим спиртом масова Поставлена задача вирішується тим, що крисчастка якого складає від 17 до 30% який має від 1 талічний пдрохлорид валацикловіру має в основдо 4 атомів карбону ному такі рентгенодифрактограми, як подано на фіг 2 та З Суміш може бути нагріта до 50 - 70° С протягом кількох годин Доцільно, щоб кристалічний пдрохлорид валацикловіру застосовувався у терапії Задачею винаходу також є створення способу лікування л юдин від інфіційного захворювання Найбільш доцільно, щоб кристалічний пдроспричиненого вірусом герпесу, в якому використохлорид валацикловіру застосовувався для приговують активну сполуку, яка має високу біологічну тування медикаменту для лікування від інфекційпридатність, що обумовлює можливість викорисного захворювання, спричиненого вірусом герпесу товувати и для приготування ЛІКІВ ДЛЯ орального Задачею винаходу є також створення способу вживання, особливо, при лікуванні захворювань, отримання пдрохлориду валацикловіру у безводвизваних ретровірусами, з тим, щоб досягти та ній кристалічній формі, в якому використовуються підтримувати ефективний антивірусний рівень такі операції, що дозволяють отримати пдрохлойого у плазмі рид валацикловіру з високою біологічною придатністю, що обумовлює можливість використовувати Поставлена задача вирішується тим, що у його для приготування ЛІКІВ ДЛЯ орального вжиспособі лікування людини від інфекційного захвовання, особливо, при лікуванні захворювань, визрювання спричиненого вірусом герпесу, який ваних ретровірусами, з тим, щоб досягти та підвключає введення людині ефективної КІЛЬКОСТІ тримувати ефективний антивірусний рівень його у антигерпесної активної сполуки, згідно з винахоплазмі дом, такою сполукою є пдрохлорид валоцикловіру за будь-яким з пп 1-3 або пдрохлорид валоцикПоставлена задача вирішується тим, що у ловіру за будь-яким з пп 6-8, або пдрохлорид васпособі отримання пдрохлориду валацикловіру у лоцикловіру за п 11, або пдрохлорид валоциклобезводній кристалічній формі, який має масову віру за п 14 частку гідратної води не більше 3% та по суті dпараметри, як визначено у п 1 або 2, згідно з виНами було знайдено, що пдрохлорид валацинаходом, пдрохлорид валацикловіру обробляють кловіра може існувати в різних формах, а крім того такою КІЛЬКІСТЮ солюбілізаційного розчинника, що ми дослідили таку форму пдрохлорида валацикперетворює пдрохлорид валацикловіру у безводну ловіра, як безводна кристалічна, яка несподівано форму з подальшим вилученням безводної крисвиявила особливо гарні фармацевтичні властивоталічної форми, а солюбілізаційним розчинником є сті Вона особливо стабільна і практично непгроснижчий спирт, який має від 1 до 4 атомів карбону копічна Партії цієї кристалічної форми можуть, або нижчий кетон, який має від 3 до 6 атомів карВІДПОВІДНО, бути виготовлені з високим ступенем бону кристалічної чистоти, тобто таких, в яких вміст інших аморфних та кристалічних форм лімітований Рекомендовано готувати розчин валациклоКрім того, ця безводна кристалічна форма добре віру як вільної основи, або у вигляді солі, перетво 46001 8 зберігається і легко може бути введена в такі фашера, добре відомим спеціалістам і описаним у рмацевтичні композиції, як таблетки або капсули 1990 US Pharmacopoeia, p 1619 - 1621 та Europian Термін "безводний" означає гідратну воду не Pharmacopoeia, second edition (1992), part 2, 16th більш ніж 3% окрім випадку коли у контексті вкаfascicule at v 3, 5, 6 -1 зане інше Згідно З подальшим аспектом запропонований винахід забезпечує спосіб одержання пдрохлоВІДПОВІДНО першому аспекту винаходу забезрида валацикловіра в безводній кристалічній фопечується пдрохлорид валацикловіра в практично рмі, до якого входить обробка пдрохлорида валабезводній кристалічній формі, яка в основному має цикловіра солюбілізуючим розчинником, який доd-параметри кристалічної решітки, наведені нижче помагає перетворити усю КІЛЬКІСТЬ пдрохлорида d- параметри кристалічної решітки (в Ангстремах) валацикловіра у вказану безводну кристалічну 10,02 ± 0,08, 8,10 ± 0,06, 7,27 ± 0,06, 6,08 ± форму, що має такі ж d-параметри кристалічної 0,05, 5,83 ± 0,03, 5 37 ± 0,02, 5,23 ± 0,02, 4,89 ± решітки, як і наведені вище у першому аспекті ви0,02, 4,42 ± 0,02, 4,06 ± 0,02, 3,71 ± 0,02, 3,39 ± находу, а потім виділення цієї безводної кристалі0,02, 3,32 ± 0,02, 2,91 ± 0,02, 2,77 ± 0,02 чної форми Тут і далі під "безводною кристалічною формою" згідно з винаходом, ми маємо на увазі крисВинахід також забезпечує спосіб одержання талічну форму, яка має практично таку ж дебаєгпдрохлорида валацикловіра в безводній кристаліраму, як і наведена у фіг 1 - 3, або яка має такі ж чній формі, що має такі ж d-параметри кристалічd-параметри кристалічної решітки, як і вищенавеної решітки, як і наведені вище, при чому цей сподені сіб складається з таких стадій а) утворення розчину валацикловіра або як вільної основи, або у Будь-яка конкретна кристалічна форма молевигляді солі кули буде мати свої власні d-параметри кристалічної решітки, що можуть бути визначеними з и деб) перетворення вільного основного валацикбаєграми з використанням наближення Брега ловіра або його солі (коли це не пдрохлорид) у пдрохлорид валацикловіра, пк = 2sin0 в) виділення пдрохлорида валацикловіра з де п - порядок відбиття (звичайно 1), розчину та, по вибору, видалення незв'язаного А - довжина хвилі випромінювання, (зволожуючого, н есол ь вато ва ного) розчинника, d - d-параметр (в Ангстремах), а залишаючи пдрохлорид валацикловіра у практично сухому стані, ® - кут заломлення випромінювання Слід розуміти, що результати вимірювання dг) обробка пдрохлорида валацикловіра солюпараметрів можуть трохи відрізнятися, наприклад білізуючим розчинником, який допомагає перетвов залежності від густини упаковки порошка рити усю КІЛЬКІСТЬ осушеного по вибору пдрохлорида валацикловіра з стадії с) у вказану безводну Винахід відноситься до безводної кристалічної кристалічну форму, а далі форми як у чистому и стані, так і її суміші з такими іншими формами пдрохлорида валацикловіра, як д) виділення вказаної безводної кристалічної пдратовані кристалічні форми Наприклад, будьформи яка партія може містити крім безводного кристаліВалацикловір можна одержати будь-яким спочного пдрохлорида валацикловіра також пдратособом, відомим спеціалістам, але бажаними є сповані кристалічні форми сполуки соби, описані в вищенаданих посиланнях (US Patent № 4 957 924, Europian Patent № 0308065) та Бажаним ступенем чистоти кристалічної фоBeauchamp et al .Antiviral Chemistry and Chemoрми пдрохлорида валацикловіра в будь-якій партії therapy 3(3), 157 -164, (1992), розкриття US Patent лікувального засобу є, щонайменше, 70% по масі, № 4 957 924 включено в посилання) Бажано побажаніше - щонайменше, 80 % по масі, ще бажачинати процес з ацикловіра, синтез якого описано ніше- щонайменше, 90% по масі, а найбажаніше у Shaefer et al, Nature, 272, 583 - 585, (1978), UK щонайменше, 95% по масі безводного кристалічPatent № 1 523 865, US Patent № 4 199 574 Ацикного пдрохлорида валацикловіра (означеного ловір спершу естерифікують до L-валшового есвище) тера (валацикловіра), використовуючи по вибору Згідно З ІНШИМ способом визначення чистоти захищений L-валін, наприклад, карбо-бензилоксикристалічної форми пдрохлорида валацикловіру L-валін (КБО-І_-валш) в такому розчиннику, ян піпри умові, що він практично не містить гідратної ридин або диметилформамід, і в присутності такої води, вміст пдратованих форм пдрохлорида валаоснови, як 4-диметиламінопіридин, в якості каталіцикловіра в будь-якій його партії може бути вимізатора Захисних груп можна позбавитись відомим ряним по загальному вмісту гідратної води в кожспособом (таким, як обробка мурашиною кислотою ній партії в присутності нанесеного на вуглець паладію з Згідно З другим аспектом винаходу забезпевмістом останнього 5% по масі), застосованим чено пдрохлорид валацикловіра, вміст гідратної після естерифікацм Валацикловір у формі вільної води в якому не більше 3 % по масі, і який має основи або солі іншої кислоти (наприклад, мурапрактично таку ж дебаєграму, як на фіг 1 - 3 або шиної) можна перетворити у пдрохлорид у звипрактично такі ж d-параметри кристалічної решічайний спосіб, наприклад, обробкою соляною кистки, як і наведені вище лотою в розчиннику Більш бажаний вміст води - не більше 2% по масі, бажаніше - не більше 1,5% по масі, ще бажаСинтез пдрохлорида валацикловіра звичайно ніше - не більше 1% по масі, а найбажаніше - не проводять утворенням сполуки, розчиненої у реабільше 0,5% по масі кційної суміші, з якої и можна видалити і очистити як твердий продукт Далі по вибору, його можна Вміст гідратної води вимірюють способом Фі 46001 висушити за рахунок перемішування з ацетоном та наступного сушіння На утворення кристалічної форми твердого продукта впливає ряд факторів, і згідно з пропонуємим винаходом умови виділення та/або наступних процесів пристосовують до одержання пдрохлорида валацикловіра у безводній кристалічній формі Наприклад, пдратовані форми пдрохлорида валацикловіра можна перетворити у безводну кристалічну форму, використовуючи придатний для цього розчинник при потрібних умовах Такий придатний розчинник, яким є, бажано, водорозчинний органічний розчинник, повинен бути достатньо солюбілізуючим та застосованим у КІЛЬКОСТІ, що забезпечує часткову солюбілізацію, яка призводить до перетворення та осадження, наприклад, з пдратованої кристалічної форми жаданої безводної кристалічної форми пдрохлориду валацикловіра Переважно розчинник зрештою видаляють сушкою у вакуумі Бажаним органічним розчинником є спирт, переважно нижчий, який містить у вуглецевому скелеті 1 - 4 атоми, або нижчий кетон, що містить 3 - 6 вуглецевих атоми Найбажанішим нижчим спиртом є етанол або розчинник, що складається переважно з етанола, наприклад, у формі такого денатурованого спирта, як SVM або промислові метиловані спирти Найбажанішим є також нижчий кетон, що містить воду, бажано, такий водний ацетон, вміст води в якому від 6 до 12% по масі Бажано розводити лікувальний препарат нижчим кетоном Наші ранішні дослідження вказують також на можливу придатність в якості нижчих спиртів метанола та ізопропанола Згідно З ОДНИМ частковим втіленням винаходу пдрохлорид валацикловіра одержують у розчині, наприклад, етанол/вода, отриманному, наприклад, загальним способом, наведеним вище, при цьому пдрохлорид валацикловіра виділяють частковим видаленням розчинника випарюванням ще до наступного осадження додаванням, наприклад, ацетону Пдрохлорид валацикловіра (такий, як виділено після вищеописаної стадії с) можна виділяти на цій стадії у формі нестійкого сольвата фільтруванням Цей продукт не є бажаним і його можна далі по вибору сушити та переводити до жаданої безводної кристалічної форми, як описано нижче Вологий пдрохлорид валацикловіра, отриманий після першого виділення (як у вищенаведеній стадії с), бажано висушити, це можна зробити, змішуючи його з ацетоном, фільтруючи і сушачи вологий порошок при температурах, наприклад від ЗО до 70°С, отримуючи практично сухий пдрохлорид валацикловіра При такій процедурі гідро хлорид валацикловіра може мати високий вміст дипдратної форми, яка має розрахований вміст гідратної води біля 9,8% Згідно ЗІ способом утворення безводного кристалічного пдрохлорида валацикловіра практично сухий пдрохлорид валацикловіра (як отриманий вище) змішується з таким нижчим спиртом, як етанол або денатурований спирт з бажаним вмістом у розчині від 15 до 40% по масі, бажаніше - від 17 до 30% по масі Суміш після цього нагрівають, наприклад, до 50 - 70°С протягом кількох годин Під кінець продукт сушать під вакуумом для видалення залишкового розчинника, наприклад, при 50 10 70°С Даний винахід також забезпечує використання безводної кристалічної форми пдрохлорида валацикловіра (ідентифікованого далі як "активна речовина") при терапевтичному застосуванні, наприклад, при лікуванні вірусних захворювань тварин, наприклад, таких ссавців, як людина Сполука особливо придатна при лікуванні захворювань, обумовлених такими різноманітними ДНК-вірусами, як збудниками герпеса, наприклад, простого герпеса 1 та 2, вітряної віспи зостера, цитомегаловірусом, вірусом Епштейна-Барра або вірусом-6 герпеса людини (ВГЛ-6), а також збудниками гепатита Б Активна речовина може також бути використана для лікування папілом або бородавок вірусного походження, і може бути крім того запропонована у комбінації з іншими терапевтичними агентами, наприклад, зидовудином, для лікування захворювань, обумовлених ретро-вірусами, в т ч ВІЛ На додаток до цього використання при терапевтичному лікуванні людини, активна сполука може бути запропонована для лікування вірусних захворювань інших тварин, наприклад, інших ссавців Даний винахід також забезпечує спосіб лікування вірусних інфекцій тварин, особливо обумовлених вірусом герпеса, наприклад, таких ссавців, як людина, який включає лікування тварини ефективною антивірусною КІЛЬКІСТЮ активної сполуки Запропонований винахід також забезпечує використання активної речовини в рецептурах медикаментів для лікування вірусних інфекцій Таблетка згідно з винаходом може бути використана будь-яким шляхом, необхідним в умовах лікування, проте бажано застосовувати и орально Однак, слід розуміти, що придатний шлях може бути різним в залежності від, наприклад, стану реципієнта Кожний з вищевказаних способів вживання, а також визначення необхідної КІЛЬКОСТІ активного інгредієнта (як вказано вище) залежить від ряду факторів, що включають небезпечність стану хворого та індивідуальність реципієнта і вимагають від лікаря або ветеринара обережності Однак, взагалі в усіх випадках цього вживання або визначення придатна ефективна доза знаходиться в межах від 1 до 150мг/кг маси тіла реципієнта за добу, бажано - від 5 до 120мг/кг (поки не визначено інше, усі маси активного інгредієнта розраховуються відносно чистого валацикловіра) Вибрану дозу бажано розділяти на одну, дві, три, чотири або більше піддоз, які приймають через ПІДХОДЯЩІ інтервали впродовж доби Ці піддози можуть бути застосованими у формі одиничних доз, які містять, наприклад, від 50 до 2000мг, бажано - 250, 500, 1000 або 2000мг активного інгредієнта на одне дозування Нижченаведені режими дозування надані для лікування захворювань, обумовлених простими вірусами герпеса типу 1 чи 2 загальна добова доза прийому 1 або 2г, приймати ДВІЧІ на добу по 500мг або 1 г впродовж 5 - 1 0 діб, стримування захворювань, обумовлених простими вірусами герпеса типу 1 чи 2 загальна добова доза - 250мг -1 г протягом від 11 46001 12 одного до десяти років (залежно від пацієнта), нанні Таблетки по вибору можуть бути покритими або з зарубкою, а також можуть бути сформовазахворювань, обумовлених вірусом герпеса віними так, щоб забезпечити повільне або кероване тряної віспи (наприклад, оперізувальний лишай) вивільнення з них активного інгредієнта добова доза біля Зг, розподілена на три прийоми на добу по 1г протягом семи діб, стримування заБажаними лозовими одиницями рецептур є хворювань, обумовлених цитомегаловірусом затакі, що містять добову дозу активного інгредієнта, гальна добова доза біля 8г, розподілена на 4 приабо одиничну добову субдозу (як перелічено йоми по 2г Для трансплантованих пацієнтів цю вище), або придатну її частину добову дозу застосовують протягом від трьох до Повинно бути зрозуміло, що на додаток до інгшести МІСЯЦІВ періоду ризику, а для ВІЛ-інфіковаредієнтів, частково згаданих вище, рецептури згіних вказану добову дозу застосовують як звичайно дно з цим винаходом можуть включати ІНШІ традивизначену для поліпшення якості життя, наприційні агенти, маючи на увазі конкретну проблему, клад протягом двох років наприклад, рецептури для орального прийому можуть включати віддушки та засоби маскування Раніше отримані результати зараз свідчать, смаку що валацикловір можна використовувати для ефективного стримування повторного генітального Винахід ілюструється наступними прикладами герпеса одиничною добовою дозою від 200 до Приклад 1 ЮООмг впродовж періоду ефективного лікування А 2-[(2-амшо-1,6-дипдро-6-оксо-9Н-пурш-9-іл)Найприйнятнішими добовими дозами є 250, 500 метоксі]етил-К-[(бензілокси)-карбоніл]-І_-валшат або ЮООмг CBZ-L-валш (170г) розчинили у 750мл диметилформаміда (ДМФ) і охолодили Додали холодХоч активний інгредієнт і може бути застосоний розчин г\І,г\І-дициклогексил-карбодііміда (ДЦК) ваним сам по собі, бажано вводити його у фарма(156,7г) в 266мл ДМФ і перемішували при охолоцевтичні рецептури Ці рецептури включають видженні Однією порцією було додано ацикловір щеозначений активний інгредієнт разом з одним (10,1г), а потім, підтримуючи охолодження, додали чи більше фармацевтично прийнятними для нього 4-(диметиламшо)піридин (9,4г) Суміш на холоду середовищами та по вибору - іншими терапевтичперемішували впродовж ночі Був отриманий білий ними інгредієнтами Середовище(а) повинно бути осад побічного продукта, який видалили фільтру"прийнятним" у тому сенсі, що сумісним з іншими ванням Фільтрат випарювали під вакуумом до інгредієнтами рецептури і не шкідливимидля їх зменшення об'єму, концентрат обробили водою реципієнта (663мл), а потім нагріли до 70°С Суспензію охоРецептури включають такі, що можуть бути лодили до 20°С, відфільтровали і тверду речовину застосованими при оральному прийомі, і для зручпромили водою ності можуть бути у вигляді одиничних доз, приготованих будь-яким з методів, добре відомих спеціВогкий сирий матеріал потім чистили перекриалістам у фармакології Такі методи включають сталізацією з денатурованого спирту (1,2л) з стадію поєднання активного інгредієнта з носієм, отриманням названої сполуки у вигляді вогких біякий містить один чи більше допоміжних інгредієнлих кристалів (281,5г) тів Звичайно, рецептури готують однорідними при Б Гідро хлорид 2-[(2-амшо-1,6-дипдро-6-оксопоєднанні активного інгредієнта з рідким носієм, а 9Н-пурін-9-іл)-метоксі]етил]-І_-валшата твердий носій сам або разом з активним інгредієн175г 2-[(2-амшо-1,6-дипдро-6-оксо-9Н-пурін-9том розтирають то тонкого стану, а потім при неіл)-метоксі]етил-І\І-[(бензілокси)-карбоніл]-І_-валіобхідності формують продукт ната були внесені у водний денатурований спирт (335 мл/795мл) і нагріті до кипіння Потім розчин Рецептури, які згідно з даним винаходом приохолодили до 40°С Суспензію обробили 5%-ним датні для орального прийому, можуть бути офорпаладієво-карбоновим каталізатором (35г зі вмісмлені у вигляді таких окремих одиниць, як капсули, том води 50%), потім впродовж години додавали крохмальні та цукрові облатки для гранул, або мурашину кислоту (Збмл 90% по масі) Після петаблетки (такі, як для ковтання, смоктання або ремішування реакційної суміші на протязі години жування), кожна з яких містить попередньо визназнов додали другу порцію мурашиної кислоти чену КІЛЬКІСТЬ активного інгредієнта, як порошки (19,5мл), після чого суміш відфільтрували для виабо гранули, як розчини або суспензії у воді або далення каталізатора Відфільтровану масу проневодному середовищі, або як емульсії - олія-умили денатурованим спиртом і комбінований фіводі або вода-у-олм Активний інгредієнт може льтрат обробили 33,7мл концентрованої соляної бути сформованим як болюс, електуарш або пакислоти, після чого отриманий розчин концентруста вали вакуумною відгонкою Таблетки можна виробляти пресуванням або відливанням, по вибору, з одним чи більше допоміжними інгредієнтами Пресовані таблетки можна виготовляти пресуванням активного інгредієнта у такій вільно сипучій формі, як порошки або гранули, по вибору змішані зі зв'язуючим, пом'якшувачем, інертним розбавителем, презервантом, поверхнево-активним або диспергуючим агентом на придатному для цього обладнанні Литі таблетки можна виготовити розливанням суміші сполуки у вигляді порошка, зволоженого рідким інертним розбавителем, на придатному для цього облад Потім впродовж 15 хвилин додавали 1295мл ацетона, отриману суспензію перед фільтруванням продукта перемішували на протязі 1 години Отриманий твердий продукт потім було суспендовано в приблизно 530мл ацетону, знов відфільтровано і висушено при 60°С у вакуумі, в результаті отримано титульний продукт (1123г, 81,6%) 15г зразка цього матеріалу змочили денатурованим спиртом (приблизно 7мл), та гріли з перемішуванням при 60°С протягом ночі у закритій колбі для запобігання втратам спирту і підтримання 13 46001 14 зволоженості суміші Після ЦЬОГО суміш висушили 0,9% по масі у вакуумі при 60°С і отримали продукт потрібної Дебаєграма продукта з прикладу 1Б показана морфологічної форми на фіг 1 на відповідному малюнку ФІЗИЧНІ випробування d-відстані та подальші рентгенографічні дані Вміст ВОДИ, визначений способом Фішера наведені у таблиці 1 Пік vi а кс (%) 1 2 3 4 5 6 7 Кут (градуси) Пік (ЧИСЛО імпу 3 56 8 62 9 42 10 86 1210 13 22 14 49 8 1512 9 15 90 10 16 45 10 15 90 12 17 33 13 1812 14 22 71 15 20 55 16 21 21 17 21 83 18 22 71 19 23 95 20 25 10 21 26 21 22 26 89 23 27 08 24 28 02 25 28 27 26 28 91 27 29 68 23 30 55 29 31 34 ЗО 31 58 31 32 13 32 32 96 33 33 99 34 34 38 35 35 12 36 36 78 37 38 71 І/І макс = висота піку/висота макс, льсів) 680 1151 87 1438 835 198 2172 455 352 1969 744 119 1013 1429 256 370 753 95 2893 171 1784 428 373 158 161 391 191 502 110 98 597 260 344 374 141 408 101 піку) X 100 Зразок порошка, використаний для отримання вищенаведених рентгенографічних даних, було виготовлено аналогічно зразку порошка , використаного для отримання рентгенографічних даних таблиці 2 (описаних нижче) за винятком того, що для вищенаведених даних була використана нижченаведена процедура приготування зразка порошка Зразок готували перемелюванням 1г речовини у пластмасовій посудині, використовуючи дві акрилові кульки, впродовж 5 хвилин на Chemplex Spectromill Після ЦЬОГО зразок було перенесено знов на предметне скло шаром товщиною 2мм Рентгенодифракційна розгортка була отримана з використанням Scmtag PADY diffractometr з кроком розгортки 0,02° на інтервал та часом підрахунку 10 секунд на крок Держак зразка обертали d Параметри кристалічної решітки (А) 24 8 10 25 9 38 814 7 31 6 69 611 5 85 5 57 5 38 5 24 511 4 89 4 43 4 32 419 4 07 3 91 3 71 3 54 3 40 3 31 3 29 318 315 3 09 3 01 2 92 2 85 2 83 2 78 2 72 2 64 2 61 2 55 2 44 2 32 Помилка в d(±A) 05 0 08 0 07 0,06 0,06 0 05 0 05 0 03 0 02 0 02 0 02 0 02 0 02 0 02 0 02 0 02 0 02 0 02 0 02 0 02 0 02 0 02 0 02 0 02 0 02 0 02 0 02 0 02 0 02 0 02 0 02 0 02 0 02 0 02 0 02 0 02 0 02 Таблиця 1 І/І макс (%) 24 39 З 49 28 6 75 15 12 68 25 4 35 49 8 12 26 З 100 5 61 14 12 5 5 13 6 17 З З 20 8 11 12 4 14 З зі швидкістю 1 обернення в секунду на протязі сканування Додаткові установки наведені нижче Рентгеновипромінювач 45кВ, 40мА Випромінювання мідь, К-альфа випромінювання Фіксована дивергентна 1мм щілина 2мм Побічна розсіююча щілина Дифракційна розсіююча щілина 0,5мм Сприймаюча щілина 0,3мм Гоніометричний радіус 235мм СЦИНТИЛЯЦІЙНИЙ 3 Детектор графітовим монохроматором Інтенсивності ПІКІВ наведені в абсолютних числах імпульсів в максимумі піка Одиницею інтенси 46001 16 15 вності дифракційної картини є число імпульсів/сек 9Н-пурін-9-іл)-метоксі]етил-І_-валшата (ч/с) Абсолютне число імпульсів = ч/с х час підра200г 2-[(2-амшо-1,6-дипдро-6-оксо-9Н-пурін-9хунку = ч/с х Юсек Інтенсивності ПІКІВ в таблиці іл)-метоксі]етил-І\І-[(бензілокси)-карбоніл]-І_-валіскоректовані з урахуванням внеска зворотного та ната були внесені у водний денатурований спирт мідь-К-альфа 11 випромінювання (382мл/908мл) і нагріті до кипіння для розчинення твердої фази Потім розчин охолодили до 40°С Можна вважати, що слабкі коливання d-napaСуспензію обробили 50% по масі пастою 5%-ного метрів обумовлені особливістю застосованого дипаладієво-карбонового каталізатора та води (40г), фрактометра та технікою приготування аналізуєпотім впродовж години додавали мурашину кисмого зразка Більших коливань можна чекати для лоту (32,8мл 90% по масі) Після перемішування відносних інтенсивностей ПІКІВ Визначення точної реакційної суміші протягом години знов додали кристалічної форми лікуючої сполуки повинно бадругу порцію мурашиної кислоти (20,88мл), після зуватися перш за все на спостерігаємих d-napaчого суміш відфільтрували для видалення каталіметрах, а відносна інтенсивність ПІКІВ має менше затора Фільтрат обробили 38,56мл концентровазначення Для ідентифікації безводної кристалічної соляної кислоти, після чого отриманий розчин ної форми пдрохлорида валацикловіра найбільш концентрували вакуумною відгонкою характеристичними є п'ятнадцять найбільш інтенсивних дифракційних ПІКІВ Цим пікам відповідають Потім впродовж 15хв додавали 1480мл ацезначення 10,25 ±0,08, 8,14 ±0,06, 7,31 ±0,06, 6,11 тона, отриману суспензію перед фільтруванням ± 0,05, 5,85 ± 0,03, 5 38 ± 0,02, 5,243 ± 0,02, 4,89 ± продукта перемішували протягом 1 години Отри0,02, 4,43 ± 0,02, 4,07 ± 0,02, 3,71 ± 0,02, 3,40 ± маний твердий продукт потім було суспендовано в 0,02, 3,31 ± 0,02, 2,921 ± 0,02, 2,78 ± 0,02 ангстприблизно 500мл ацетону, знов відфільтровано і рема Помилка при визначенні d-параметрів змевисушено при 60°С у вакуумі, в результаті отриншується при зростанні кута дифракційного сканумано титульний продукт (137,75г, 87,6%) вання або зменшенні d-параметра Помилка для 10г зразка цього матеріалу змочили денатуропіка 10,25 ангстрем може бути приблизно ± 0,08 ваним спиртом (3,5мл), та гріли з перемішуванням ангстрем, а для піка 2,78 ангстрема - приблизно ± при 60°С кілька годин Після цього розчинник ви0,01 ангстрема для добре відрегульованого дифдалили у вакуумі і отримали продукт потрібної рактометрата правильно приготованого зразка морфологічної форми Перший пік на лінії, розташованій на 3,56 граРезультат Гідрохлорид валацикловіра у бездусах, обумовлений кристалічною фазою пдратоводній кристалічній формі був отриманий практиваного пдрохлорида валацикловіра, але не його чно вільним від інших форм пдрохлорида валацибезводною кристалічною формою кловіра (тобто містив більше 90% безводної кристалічної форми валацикловіра) Для наступного зразка безводного кристалічного пдрохлорида валацикловіра були отримані ФІЗИЧНІ випробування такі d-параметри Дебаєграма продукта з прикладу 2Б наведена 10,20, 8,10, 7,27, 6,68, 6,08, 8,83, 5,56, 5,37, у фіг 2 та 3 у ВІДПОВІДНИХ вимірах, в яких 5,23, 5,10, 4,89, 4,42, 4,31, 4,18, 4,06, 3,91, 3,71, фіг 2 є ЛІНІЙНОЮ рентгенодифрактограмою, 3,64, 3,54, 3,39, 3,35, 3,32, 3,28, 3,22, 3,18, 3,14, фіг 3 відображає квадратні корені даних рент3,08, 3,00, 2,97, 2,91, 2,85, 2,77, 2,70, 2,63, 2,60, генограми, 2,55, 2,44, 2,42, 2,37, 2,32 d-параметри та ІНШІ рентгенодифракційні дані відображені у таблиці 2 П'ятнадцять найбільш характерних ПІКІВ - це 10,20 ± 0,08, 8,10 ± 0,05, 7,27 ± 0,04, 6,08 ± 0,03, 5,83 ± 0,03, 5 37 ± 0,02, 5,23 ± 0,02, 4,89 ± Таблиця 2 0,02, 4,42 ± 0,02, 4,06 ± 0,01, 3,71 ± 0,01, 3,39 ± ІІК Пік Кут d І/І 0,01, 3,32 ± 0,01, 2,91 ± 0,01, 2,77 ± 0,01 (градуси) ПарамеМакс Приклад 2 три кри(%) А 2-[(2-амшо-1,6-дипдро-6 оксо 9Н-пурш-9-іл)(число салічної метокси]етил-І\І-[(бензилокси)-карбоніл]-І_-валінат імпульсів) решітки CBZ-L-валш (167г) розчинили у 750мл диме(А) тилформаміда (ДМФ) і охолодили до 0,5°С До1 3 62 2673 24 40 35 дали холодний розчин г\І,г\І-дициклогексил-карбо2 7,21 119 12 26 2 дмміда (ДЦК) (153,5г) в 266мл ДМФ і перемішували 3 8 64 1910 10 22 25 при охолодженні Однією порцією було додано 4 9 43 180 9 37 2 ацикловір (111,7г), а потім додали 4-(диметила5 10 86 2652 814 35 мшо)піридин (9,4г) Суміш на холоду перемішу6 1212 734 7 30 10 вали впродовж ночі Був отриманий білий осад 7 13 24 615 6,68 8 побічного продукта, який видалили фільтруван8 13 77 106 6 42 1 ням Розчинник частково випарили під вакуумом, 9 14 50 2333 611 31 концентрат обробили водою (663мл), а потім на10 1514 635 5 85 8 гріли до 70°С Суспензію охолодили до 20°С, від11 15 89 511 5 57 7 фільтровали і тверду речовину промили водою 12 16 44 2652 5 39 35 Вогкий сирий матеріал потім чистили перекри13 16 90 1267 5 24 17 сталізацією з денатурованого спирту (1,2л) з 14 17 33 475 511 6 отриманням названої сполуки у вигляді вогких бі15 1813 1648 4 89 22 лих кристалів (215,3г) 16 20 05 2172 4 43 28 Б Гідрохлорид 2-[(2-амшо-1,6-дипдро-6-оксо17 20 56 640 4 32 8 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 ЗО 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 21 20 21 78 21 90 22 66 23 94 24 39 25 11 25 86 26 21 26 82 26 89 27 19 27 99 28 35 28 87 28 94 29 62 30 56 31 ЗО 32 25 33 04 34 00 34 45 35 13 36 77 38 01 38 76 39 52 40 70 41 28 41 88 42 47 43 40 44 53 1096 2034 1384 729 7621 1624 967 2460 5127 1892 1927 1429 1156 1076 1722 1529 1274 1673 999 2570 1376 1806 1225 1149 1600 576 729 524 751 870 686 718 548 729 46001 Продовження таблиці 2 419 14 4 08 27 4 06 18 3 92 10 3 71 100 3 65 21 3 54 13 3 44 32 3 40 67 3 32 25 3 31 25 3 28 19 318 15 315 14 3 09 23 3 08 20 3 01 17 2 92 22 2 86 13 2 77 34 2 71 18 2 63 24 2,60 16 2 55 15 2 44 21 2 37 8 2 32 10 2 28 7 2 22 10 219 11 216 9 213 9 2 08 7 2 03 10 Дифракційні діаграми продукта з прикладу 2Б отримали на Phillips PW1800 Automatic X-Rey Powder Diffractometr з використанням розгортай від 2 до 45 20 з кроком 0,02° та інтегральним часом 4 с/крок Характеристики рентгеновипромінювача 40кВ, 45мА, довжини хвиль Си-альфа 1,2 1,54060, 1,54439, розмір крока - 0,02 град , час визначення 4с, 0,005град /с, використано монохроматор, автоматичне регулювання розсіюючої щілини (довжина опромінюваного зразка 10,0мм), граничні кути ПІКІВ 2,000 - 45,000 град, граничні структурні відстані 44,1372 - 2,01289 ангстрем, критерій розташування піка висота по відношенню до гладкої лінії, ширини ПІКІВ кристалів в межах 0,00 - 2,00 град , мінімальна величина піка 0,75 максимальної інтенсивності 7621 імпульсів, 1905,3 мп/с 1 грам порції пдрохлорида валацикловіра перенесли до Retsch 10мл полістирольного контейнера 31 - 762, що містить дві акрилових кульки 26 253, потім розмелювали до дуже тонкого порошку, використовуючи шаровий млин Retsch MM2 з 100% потужністю протягом 5хв Розмелений порошок знов був перенесений до держака зразка Phillips P W 1811,10, який був оборотно розташований на бездоганно гладкій поверхні, яка наприклад, забезпечується скляною пластинкою або гарно відшліфованим листом металу Після цього порошок вміщують в держак, аж поки останній не заповниться Донна пластинка Phillips PW 1811 00 18 далі закріплювалася в держаку і все це разом далі перевертали догори дном, після чого видаляли скляну/металічну пластинку уверх до відкриття гладенької поверхні зразка, що заповнює держак врівень з його поверхнею Як проілюстровано вище, кристалічна форма пдрохлорида валацикловіра може бути охарактеризована и дебаєграмою На фіг 1 - 3 показані дифрактограми безводної кристалічної форми пдрохлорида валацикловіра в лінійному масштабі (фіг 1 та 2) та масштабі квадратного кореня (фіг 3) В кожному випадку дифрактограма відображає підрахунок числа імпульсів (інтенсивність дифракційного піка супроти дифракційного куга 20 ЛІНІЙНИЙ масштаб дозволяє легко нормувати інтенсивності ПІКІВ, в той час як у масштабі квадратного кореня послаблюються маленькі піки і тому підкреслюються головні піки дифрактограми Приклад З Визначення гігроскопічності та СТІЙКОСТІ безводної кристалічної форми пдрохлорида валацикловіра Гігроскопічність для визначення рівноважної сорбції води була використана інтегрована система для термогравіметрм (Model MB300G, VTI Corp), маса зразка пдрохлорида валацикловіра біля 20мг, виміри проводили при таких умовах Параметри сушіння Температура 65°С, швидкість нагріва 10°С/хв, критерій рівноважності 5 ит, пробний інтервал 5 хв Параметри сорбції Температура 25°С, критерій рівноважності 5 ит, пробний інтервал 5 хв Параметр витримування 2 хв Ізотерми сорбції/десорбції води показані на фіг 4 Ізотерма свідчить, що абсорбується тільки незначна КІЛЬКІСТЬ води Ця абсорбція фактично обумовлена присутністю пдратованої кристалічної форми в зразку, який містить 0,9% води, що визначено титруванням по Фішеру Ефект від невеликої КІЛЬКОСТІ цього пдрата можна більш ясно побачити порівнянням з ізотермою з фіг 5, яка отримана на практично 100%-безводній кристалічній формі Дебаєграма Різниця між початковою рентгенограмою та рентгенограмою матеріалу, витриманого протягом 4 тижнів при 40°С, ЗОВНІШНІЙ температурі (ЗТ) та ВІДНОСНІЙ вологості (ВВ) 60%, а також при 40°Ста ВВ 75%, відсутня % води Початковий 0,9 40°С2тижні 0,8 40°С4тижні 0,8 Зовнішня температура/ВВ 60% 2 1,0 тижні Зовнішня температура/ВВ 60% 4 0,9 тижні 40°С/ВВ75%2тижні 1,1 40°С/ВВ75%4тижні 1,1 Дані по ХІМІЧНІЙ стабільності маси протягоми 4 тижнів (в % від маси основи) Почат- 40°С ЗТ/ВВ 40°С/ кове 60% ВВ75 L-валін НВ(