Кристалічний дигідрат азитроміцину та спосіб одержання кристалічного дигідрату азитроміцину

УКРАЇНА (19) UA(I11 27040 і_л_м_ (із) (51)6 С 07 II 17/08 ДЕРЖАВНЕ ПАТЕНТНЕ ВІДОМСТВО ОПИС ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) КРИСТАЛІЧНИЙ ДИПДРАТ АЗИТРОМІЦИНУ ТА СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ КРИСТАЛІЧНОГО ДИГЩРАТУ АЗИТРОМ1ЦИНУ (21) 93004522 (22) 09.07.87 (24) 28.02.2000 (86) PCT/US87/01612 (09.07.87) (46) 28.02.2000. Бюл. № 1 (56) 1. Патент США № 4474768, кл. С 07 ft 17/08, 1983. 2. Патент США № 4517359, кл. С 07 Н 17/08, 1984. (72) Аллеи Дуглас Дж.М. (US), Нев'ю Кевін М. (US) (73) ПФАЙЗЕР ІНК. (US) 457) 1. Кристаллический дигидрат азитромицина формулы Изобретение направлено на ценную новую форму азитромицина (9-деоксо-9ааза-9а-метил-9а-гомоэритромицин А), а именно негигроскопичную дигидратную форму этого соединения. Азитромицин является H.S, А, N № (общее название) для 9-деоксо-9а-аза9а-метил-0а-гомоэритромицина А, которое является соединением с широким спектром бактерицидного действия, полученным из эритромицина А. Азитромицин был независимо открыт Bright (Патент США 4474768) и Kobrehil и др. (Патент США № 451359). В этих патентах было использовано название -метил-11-аза-10-деоксо10-дигидроэритромицин А. Настоящее более систематическое название получено в рамках номенклатуры IUPAC 2Н,0 ^°&ІІЇГ обладающий бактерицидной активностью. 2. Способ получения кристаллического дигидрата азитромицина, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что проводят кристаллизацию моногидрата азитромицина из смеси тетрагидрофурана и гексана в присутствии двух мольных эквивалентов воды. Nomenclature of Organic Chemisty 1979 Edition // Pergamon Press, 1979, pp.68-70, 459, 500-503. Когда ранее азитромицин кристаллизовали из этанола и воды (например, пример 3 Патента США 4474768), то получали азитромицин в виде гигроскопического моногидрата (более детальное описанное см. ниже в препаративном примере 1). Из-за своей гигроскопической природы наиболее трудно получить и поддерживать этот предшественник моногидратного продукта в форме имеющей постоянное, воспроизводимое содержание воды. Этот продукт особенно трудно обрабатывать в течение формирования, так как при относительно повышенных уровнях влажности, которые обычно требуются, чтобы С к* с о 27040 избежать электростатических проблем (например, скорости потока, распыление с возможностью взрыва) моногидрат легко вбирает различные количества воды, причем количество зависит от времени экспонирования и конкретной величины относительной влажности (см. препаративный пример 1 ниже). Эти проблемы преодолеваются настоящим изобретением стабильного дигидрата, который является практически негигроскопичным при условиях относительной влажности, сопровождающих формование азитромицина. Изобретение направлено на ценную новую форму азитромицина, а именно кристаллический, негигроскопичный дигидрат, полученный кристаллизацией из тетрагидрофурана и алифатического (С5_7) углеводорода в присутствии по крайней мере двух мольных эквивалентов воды. Формула азитромицина является следующей: 5 10 15 20 25 (1) 30 он осн. Он получается из эритромицина А без затрагивания ассиметричных центров, и таким образом обладает стереохимией при каждом из этих центров, которая идентична стереохимии эритромицина А. Названное систематически как производная эритромицина А, соединение называется 9деоксо-9а-аза-9а-метил-9а-гомоэритромицин А. Азитромицин, включающий настоящий дигидрат, обладает широким спектром бактерицидной активности, полезной при лечении восприимчивых бактериальных инфекций для млекопитающих, включая человека. Выражение "алифатический (С5_7) углеводород" относится к низкокипящим углводородным растворителям, часто смесям кипящих в этом диапазоне веществ, таким как вещества с общим названием пентан, гексан, гексаны и так далее, но которые могут быть также существенно чистыми например н-гексациклогексан или метил циклогексан. Предпочтительным углеводородным растворителем является 35 40 45 50 55 так называемый гексан, имеющий температуру кипения в области чистого н-гексана. Изобретение легко осуществляется. Азитромицин, полученный согласно Bright или Kobrehel и др. (цитировано выше) в аморфной форме или в виде моногидрата (который может содержать из-за его гигроскопичности, более чем один мольный эквивалент воды), растворяют в тетрагидрофуране. Поскольку температуры требуемые для начальных стадий настоящего способа не являются существенными, то обычно применяется температура окружающей среды, чтобы избежать затрат на нагревание и охлаждение. Кроме того, чтобы иметь максимальный выход и минимальное количество растворителя, а также небольшие затраты на лабораторное и производствеНное оборудование, объем тетрагидрофурана поддерживается вблизи минимума, например, 2 л растворителя на килограмм субстрата. Любые нерастворимые примеси, которые могут присутствовать на этой стадии, легко удаляются стандартными методами фильтрации. Если необходимо, смесь может быть обесцвечена с помощью активированного углерода. При необходимости, высококонцентрированная смесь может быть разбавлена порцией (С5_7)-углеводородов перед фильтрацией для того, чтобы облегчить ее обработку. Если содержание воды в массе более одного мольного эквивалента, например, приблизительно 2 мольных эквивалента, предпочтительно смесь подсушить в течение короткого времени над осушающим агентом, таким как сульфат магния, особенно, если перед фильтрацией должен быть добавлен углеводородный растворитель. Для того, чтобы получить кристаллический дигидрат, к получающемуся прозрачному раствору добавляют воду в количестве, достаточном для доведения общего содержания воды до уровня, соответствующего по крайней мере двум молярным эквивалентам, особенно не превышая уровень 3-4 мольных эквивалентов. Уровень содержания воды в системе легко контролируется титрованием Карла Фишера. За добавлением воды следует добавление углеводородного растворителя (или более углеводородного растворителя, если смесь была предварительно разбавлена перед фильтрованием), приводящим к кристаллизации целевого дигидратного продукта. Эта стадия способа может быть осуществлена при температуре окружающей среды (например8 17-30°С), 27040 но для облегчения начальной стадии крисвую землю (10 г) и смесь перемешивали таллизации, этот процесс предпочтительв течение 15 мин, затем разбавили 800 но осуществляют при несколько повышенмл гексана и фильтровали с отсасываных температурах (например, 30-40°С). Обнием через прокладку диатомитовой земщий объем применяемого углеводородно- 5 ли и промыванием 250 мл гексана. Объего растворителя, в общем случае по крайдиненные фильтрат и промывочный растней мере в четыре раза больше объема вор разбавили до 2500 мл гексана и нагтетрагидрофурана. Увеличенные объемы ревали до 34°С. Добавили 24,7 мл воды углеводорода также достаточны, но обычпри перемешивании. Смеси позволяли охно не отвечают интересам минимальных 10 ладиться до комнатной температуры, гразатрат. После завершения кристаллизанулировали в течение 5 ч и целевой проции продукт извлекают фильтрованием, дукт извлекали и сушили по методу А с обычно после периода грануляции (напполучением 177,8 г вещества. ример, 3-24 ч) при температуре окружаюДигидрат имеет т.пл. 126°С (горячая :РУ среды. Для того, чтобы избежать по- 15 стадия, 10°/мин); дифференциальная скатери воды при гидратации, обычно в ходе нирующая калориметрия (скорость нагреСУШКИ летучие вещества и содержание вания 20°С/мин) показывает эндотерму при воды контролируют, так что уровень тет127°С: термогравиметрический анализ рагидрофурана и углеводорода падает до (скорость нагревания 30°С/мин) показы0,25% и содержание воды будет нахо20 вает потерю вес в 1,8% при 100°С и 4,3% диться в пределах 0,3% от теории (4,6%). при 150°С; ИК-спектры (КВг) 3953, 3553, Дигидрат азитромицина формуют и 3488, 2968, 2930, 2888, 2872, 2820, 2780, применяют при лечении чувствительных 2089, 1722, 1664, 1468, 1426, 1380, 1359, бактериальных инфекций человека соглас1344, 1326, 1318, 1282, 1270, 1252, 1187, но способу и количествам, подробно опи- 25 1167, 1157, 1123, 1107, 1082, 1050, 1004, санным ранее в Патенте США № 4474768, 993, 977, 955, 930, 902, 986, 879, 864, цитированном выше и введенном здесь 833, 803, 794, 775, 756, 729, 694, 671, для справки. 661, 637, 598, 526, 495, 459, 399, 374, 321, Настоящее изобретение иллюстрируети 207 см-1; [альфа] 0 26 = -41,4° (с=1, ся следующими примерами. Следует по- зо снсу. нимать, однако, что изобретение не ограАнализ для C38H72N2O12 • 2Н2О: ничено конкретными деталями этих приРассчитано, %: С 58,14; Н 9,77; N меров. 3,57; ОСН3 3,95; Н2О 4,59. П р и м е р 1. Негигроскопичный Найдено, %: С 58,62; Н 9,66; N 3,56; дигидрат азитромицина. 35 ОСН3 4,11; Н2О 4,49. Метод А. Гигроскопичный моногидрат Нейтрализационный экивалент (0,5 н. препаративного примера 1 (100 г, содерсоляная кислота в 1:1 CH3CN: H2O): рассжание воды 3,1%), тетрагидрофуран (220 читано 374,5; найдено 393,4. мл) и диатомитовую землю (5 г) объедиОбразцы дигидрата, слегка подсушеннили в 500 мл колбе Э'рленмейера, пере- 40 ные до содержания 4 , 1 % воды (менее мешивали в течение 30 мин и фильтроватеоретического), быстро набирают воду ли с промыванием 20 мл тетрагидрофупри относительной влажности в 33, 75 рана. Объединенные фильтрат и промыили 100% с достижением теоретического вочный раствор переносили в 3-литровую содержания воды (4,6%) для дигидрата. . круглодонную колбу. Раствор перемеши- 45 При относительной влажности в 33 и 75% вали тщательно и добавляли воду (2,0 содержание воды остается практически мл). Через 5 мин в течение 5 мин добапостоянным в течение 4 дн, при 100% вили гексан (1800 мл) с продолжением относительной влажности постепенно достщательного перемешивания. После 18тигает 5,2, после чего остается постоянчасового периода грануляции целевой про- 50 ным в течение следующих 3 дн. дукт извлекали фильтрованием с 1 х 10 Образец такого де дигидрата, экспомл гексана, и сушили в вакууме до сонированный при 18% относительной влаждержания воды 4,6 ± 0,2% по Карлу Финости, постепенно теряет воду. На 4-й щеру, получая 89,5 г вещества. день содержание воды было 2,5% и на Метод В. Гигроскопичный моногидрат 55 12-й день - 1,1%. препаративного примера 1 (197,6 г) и тетПрепаративный пример 1. Гигроскорагидрофуран (430 мл) загрузили в реакпический моногидрат азитромицина. тор и смесь перемешивали до достижеСледуя, по существу, методике метиния молокообразного раствора. Добавили лирования Kobrehel и др. (Патент США № активированный угол (10 г) и диатомито4517359) и методике кристаллизации Bright 27040 (Патент США № 4474768) 9-деоксо-9ааза-9а-гомоэритромицин А (ранее названный 11 -аза-10-деоксо-10-дигидроэритромицина А, 100 г, 0,218 моль) растворили при перемешивании в 400 мл СНСІ3. В течение 4-5 мин добавили муравьиную кислоту (98%, 10,4 мл, 0,436 моль) и формальдегид (37%, 16,4 мл, 0,349 моль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. Смесь охладили до комнатной температуры, разбавили 400 мл воды и довели до рН 10,5 с помощью 50% едкого натра. Водный слой отделили и экстрагировали 2 х 100 мл свежего СНС!3. Органические слои объединили, сконцентрировали в вакууме до 350 мл, дважды разбавили 450 мл этанола и вновь концентрировали до 350 мл и, наконец, разбавили 1000 мл воды в течение 1 ч с прерыванием добавления через 15 мин, когда начинала образовываться суспензия, после добавления первых 250 мл воды. Целевой продукт извлекали фильтрованием и сушили на воздухе при 50°С в течение 24 ч, с получением 85 г вещества с т.пл. 136°С; дифференциальный термический анализ (скорость нагревания 20°С/ мин) показывает эндотерму при 142°С; термогравметрическии анализ (скорость нагревания 30°С/мин) показывает потерю 5 10 15 20 25 30 8 веса в 2,6% при 100°С и в 4,5% при 150оС; содержание воды 3,92%; содержание этанола 1,09%. Анализ для C38H72N2O12 (скорректированный на содержание этанола и воды): Рассчитано, %: С 58,46; Н 9,78; N 3,74; Алкокси 4,67. Найдено, %: С 58,40; Н 9,20; N 3,50; Алкокси 4,52. Образец моногидрата (имеющий содержание воды 3,2%) экспонировали при 18% относительной влажности в течение 14 дн. Образец терял воду сначала в течение первых 24 ч с получением моногидрата с теоретическим содержанием воды (2,35%). Содержание воды оставалось практически постоянным в течение 14 дн, причем на 14-й день была зарегистрирована величина в 2,26%v При 33%-ной относительной влажности содержание воды в образце такого же моногидрата быстро увеличивалось до 5,6%, и оставалось практически постоянным по крайней мере в течение 3 дн. Подобно этому, при 75 и 100% относительной влажности содержание воды быстро увеличивалось и достигало при этом повышенных уровней в 6,6 и 7,2% соответственно в течение, по крайней мере, 3 дн. Упорядник Техред М. Келемеш Коректор М. Куль Замовлення 549 Тираж Підписне Державне патентне відомство України, 254655, ГСП, Київ-53, Львівська пл., 8 Відкрите акціонерне товариство "Патент", м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101