Інгібітори кіназ, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти) та спосіб лікування захворювань (варіанти)

1. Сполука за формулою (I) 2 (13) 1 C2 (54) ІНГІБІТОРИ КІНАЗ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ НА ЇХ ОСНОВІ (ВАРІАНТИ) ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ЗАХВОРЮВАНЬ (ВАРІАНТИ) 3 R3 означає нижчий алкіл; R6 означає Н, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, гетероцикло, заміщений гетероцикло, NR7R8, OR9 або галоїд; R7, R8, R9 незалежно один від одного вибирають із сукупності, що складається із водню, алкілу, заміщеного алкілу, арилу, заміщеного арилу, гетероарилу, заміщеного гетероарилу, гетероцикло або заміщеного гетероцикло; R42 означає (R43)n R44 { N H , де в (R43)n: n дорівнює 0, 1 або 2, і кожний із R43 означає фтор або водень; і R44 означає водень або метил, або її енантіомер, діастереомер, фармацевтично прийнятні сіль, проліки чи сольват. 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R1 означає водень, R6 означає водень, R3 означає нижчий алкіл, а Z означає кисень або азот. 3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Х означає кисень, R2 означає заміщений алкіл, а R43 означає фтор. 4. Сполука, вибрана із сукупності, що складається із: 4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-олу, 1-[4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілоксі]-4(аміносульфоніл)амінобутан-2-олу, N-{3-[4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]-2гідроксипропіл}метансульфонаміду, (2S)-3-[4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]пропан1,2-діолу, (2R)-3-[4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]пропан1,2-діолу, (2R)-1-[4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]пропан-2олу, (2S)-1-[4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]пропан-2олу, (2R)-1-[4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]-3метоксипропан-2-олу, (2S)-1-[4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]-3метоксипропан-2-олу, 2-[4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]-етанолу, N-{2-[4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6ілоксі]етил}метансульфонаміду, (2R)-1-[4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]-4метансульфонілбутан-2-олу, 82846 4 (2S)-1-[4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]-4метансульфонілбутан-2-олу, 5-метил-4-(2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-6-(3піперидин-1-ілпропокси)пірол[2,1-f][1,2,4]триазину, 4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метил-6(2-піперидин-4-ілетокси)пірол[2,1-f][1,2,4]триазину, 4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метил-6(3-піридин-4-ілпропокси)пірол[2,1-f][1,2,4]триазину, {1-[4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілоксиметил]-3метансульфонілпропіл}диметиламіну, 2-[4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]-1метилетиламіну, {2-[4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]-1метилетил}метиламіну, 4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метил-6(морфолін-2-ілметокси)пірол[2,1-f][1,2,4]триазину, [2-[4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]]-1метилетилового естеру [(1R),2S]-2диметиламінопропіонової кислоти, [2-[4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]]-1метилетилового естеру [(1R),2S]-2-аміно-4метилпентанової кислоти, 2-[4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]-1метилетилового естеру [(1R),2S]-2амінопропіонової кислоти, 4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-6-(3метансульфонілпропокси)-5-метилпірол[2,1f][1,2,4]триазину і N-{3-[4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6ілокси]пропіл}метансульфонаміду. 5. Сполука, вибрана із сукупності, що складається із: 4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-олу, (2S)-3-[4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]пропан1,2-діолу, (2R)-3-[4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]пропан1,2-діолу, (2R)-1-[4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]пропан-2олу, (2S)-1-[4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]пропан-2олу, (2R)-1-[4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]-3метоксипропан-2-олу, (2S)-1-[4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]-3метоксипропан-2-олу, 5-метил-4-(2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-6-(3піперидин-1-ілпропокси)пірол[2,1-f][1,2,4]триазину, 4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метил-6(2-піперидин-4-ілетокси)пірол[2,1-f][1,2,4]триазину, 5 82846 6 2-[4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]-1метилетиламіну, [2-[4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]]-1метилетилового естеру [(1R),2S]-2диметиламінопропіонової кислоти, [2-[4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]]-1метилетилового естеру [(1R),2S]-2-аміно-4метилпентанової кислоти, 2-[4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]-1метилетилового естеру [(1R),2S]-2амінопропіонової кислоти, 4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-6-(3метансульфонілпропокси)-5-метилпірол[2,1f][1,2,4]триазину і N-{3-[4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6ілокси]пропіл}метансульфонаміду. 6. Фармацевтична композиція, яка містить принаймні одну зі сполук за п. 1 і фармацевтично прийнятний носій. 7. Фармацевтична композиція, яка містить принаймні одну зі сполук за п. 4 і фармацевтично прийнятний носій. 8. Фармацевтична композиція, яка містить принаймні одну зі сполук за п. 5 і фармацевтично прийнятний носій. 9. Фармацевтична композиція, яка містить принаймні одну зі сполук за п. 1 у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм і принаймні одним додатковим протираковим або цитотоксичним засобом. 10. Фармацевтична композиція, яка містить принаймні одну зі сполук за п. 4 у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм і принаймні одним додатковим протираковим або цитотоксичним засобом. 11. Фармацевтична композиція, яка містить принаймні одну зі сполук за п. 5 в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм і принаймні одним додатковим протираковим або цитотоксичним засобом. 12. Фармацевтична композиція за п. 7, яка відрізняється тим, що зазначений протираковий або цитотоксичний засіб вибирають із сукупності, що складається із: ліноміду; інгібіторів функції інтегрину αvβ3; ангіостатину; разоксану; тамоксифену; тореміфену, ралоксифену; дролоксифену; йодоксифену; мегестролацетату; анастрозолу; летрозолу; боразолу; ексеместану; флутаміду; нілутаміду; бікалутаміду; ципротеронацетату; гозерелінацетату; лейпроліду; фінастериду; герцептину, інгібіторів металпротеази; інгібіторів функції рецептора плазміногенного активатора урокінази; антитіл факторів росту; антитіл проти рецепторів факторів росту, бевацизумабу, цетуксимабу, інгібіторів тирозинкіназ; інгібіторів серин/треонинкіназ, метотрексату, 5-фторурацилу; пурину; аналогів аденозину; цитозинарабінозиду, доксорубіцину, дауноміцину; епірубіцину; ідарубіцину, мітоміцинуС; дактиноміцину, мітраміцину; цисплатину; карбоплатину; нітроіприту; мелфалану, хлорамбуцилу; бусульфану; циклофосфаміду, іфосфаміду, нітрозосечовин, тіотепи; вінкристину, паклітакселу, доцетакселу, аналогів епотилону, аналогів дискодермоліду, аналогів елеутеробіну, етопозиду, теніпозиду, амсакрину, топотекану, іринотекану, флавопіридолів; інгібіторів протеасоми, включаючи бортезоміб, і модифікаторів біологічної відповіді. 13. Спосіб забезпечення антиангіогенного ефекту, в якому вводять ссавцю, що потребує такого лікування, принаймні одну зі сполук за п. 1 у кількості, що забезпечує зазначений 14. Спосіб забезпечення ефекту зниження антиангіогенний ефект. судинної проникності, в якому вводять ссавцю, що потребує такого лікування, принаймні одну зі сполук за п. 1 у кількості, що забезпечує зазначений ефект зниження судинної проникності. 15. Спосіб інгібування протеїнкіназної активності рецепторів факторів росту, в якому вводять ссавцю, що потребує такого лікування, принаймні одну зі сполук за п. 1 у кількості, що ефективно інгібує протеинкіназу. 16. Спосіб інгібування тирозинкіназної активності рецепторів факторів росту, в якому вводять ссавцю, що потребує такого лікування, принаймні одну зі сполук за п. 1 у кількості, що ефективно інгібує тирозинкіназу. 17. Спосіб лікування проліферативних захворювань, в якому вводять ссавцю, що потребує такого лікування, терапевтично ефективну кількість композиції за п. 1. 18. Спосіб лікування раку, в якому вводять ссавцю, що потребує такого лікування, терапевтично ефективну кількість композиції за п. 1. 19. Спосіб лікування запалення, в якому вводять ссавцю, що потребує такого лікування, терапевтично ефективну кількість композиції за п. 20. 1. Спосіб лікування аутоімунних захворювань, в якому вводять ссавцю, що потребує такого лікування, терапевтично ефективну кількість композиції за п. 6. 21. Спосіб лікування захворювань, пов’язаних зі шляхами сигнальної трансдукції, що діють через рецептори факторів росту, в якому вводять ссавцю, що потребує такого лікування, терапевтично ефективну кількість принаймні однієї зі сполук за п. 1. Даний винахід стосується сполук, що інгібують тирозинкіназну активність таких рецепторів факторів росту, як VEGFR-2 і FGFR-1, що робить їх придатними для застосування як засобів проти раку. Дані сполуки можуть використовуватися також для лікування неракових захворювань, пов'язаних зі шляхами сигнальної трансдукції, функціонування яких проходить через фактори 7 росту і рецептори антиангіогенезу, такі як VEGFR2. Нормальний розвиток кровоносних судин (ангіогенез) відіграє важливу роль у процесах ембріонального розвитку, загоювання ран, ожиріння, деяких компонентів жіночої репродуктивної функції, тощо. Небажаний або патологічний ангіогенез пов'язується з такими хворобами, як діабетична ретинопатія, псоріаз, ревматоїдний артрит, атерома, саркома Капоши і гемангіома, астма, рак і метастатичний стан [Fan et al., 1995, Trend Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31]. Вважається, що як у нормальних, так і в патологічних фізіологічних процесах проникність судин, а отже й її змінення, відіграють досить важливу роль [Cullinan-Bove et al., 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al., 1993 Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303- 324]. Рецепторні тирозинкінази (RTK) є важливими елементами передачі біохімічних сигналів через плазматичну мембрану клітин. Ці трансмембранні молекули звичайно складаються із зовнішньоклітинного ліганд-зв'язуючого домену і зв'язаного з ним через сегмент у плазматичній мембрані внутрішньоклітинного домену тирозинкінази. Зв'язування ліганду з рецептором має результатом стимулювання рецепторасоційованої тирозинкіназної активності, що приводить до фосфорилювання тирозинових залишків як у рецепторі, так і в інших внутрішньоклітинних білках, викликаючи низку клітинних відповідей. На сьогоднішній день ідентифіковано, принаймні, дев'ятнадцять різних субродин RTK, визначених за гомологією амінокислотних послідовностей. Одна з цих субродин на сьогодні складається із видоподібного тирозинкіназного рецептора FIt або FItI (VEGFR-1), рецептора з доменом інсерції кінази KDR (відомого також під назвами Flk-1 і VEGFR-2) та іншого видоподібного тирозинкіназного рецептора Flt4 (VEGFR-3). Було показано, що два з цих споріднених RTK-рецепторів, а саме FIt і KDR, зв'язують судинний ендотеліальний фактор росту (VEGF) з високою афінністю [De Vries et al., 1992, Science 255: 989-991; Terman et al., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586]. Приєднування VEGF до цих рецепторів, експресованих в гетерологічних клітинах, було пов'язане зі змінами стану фосфорилювання тирозину клітинних білків і притоками кальцію. VEGF-фактор був визначений разом з кислотним і основним факторами росту фібробластів (aFGF і bFGF) як такий, що має in vitro стимуляторну активність щодо росту ендотеліальних клітин. Було відзначено, що aFGF- і bFGF-фактори зв'язуються з тирозинкіназним рецептором під назвою FGFR-1 і активують його. Через обмежену експресію його рецепторів активність VEGFфактора росту, на противагу активності FGFфакторів росту, є порівняно специфічною щодо ендотеліальних клітин. Отримані останнім часом дані свідчать про те, що VEGF-фактор є важливим стимулятором як нормального, так і патологічного ангіогенезу [Jakeman et al., 1993, Endocrinology, 82846 8 133: 848-859; Kolch et al., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139-155], а також судинної проникності [Connolly et al., 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024]. У дорослих ендотеліальні клітини мають низький показник проліферації, за винятком випадків реконструкції тканин, як-от загоювання ран і жіночій репродуктивний цикл, а також ліпогенезу. Проте, в таких патологічних станах, як рак, природжені судинні хвороби, ендометріоз, псоріаз, артрит, ретинопатія й атеросклероз, ендотеліальні клітини активно розмножуються та організуються в судини. Після подразливого впливу з боку факторів росту, таких, як VEGF і bFGF, ендотеліальні клітини повертаються в клітинний цикл, розмножуються, мігрують і організуються в тримірну клітинну сітку. У даний час існує поширена думка, що здатність пухлин розростатися і метастазувати залежить від утворення цієї судинної сітки. VEGF або bFGF з У результаті зв'язування їхнім відповідним рецептором відбувається димеризація, аутофосфорилювання на тирозинових залишках і ферментативна активація. Ці фосфотирозинові залишки служать сайтами "причалювання" для специфічних сигнальних молекул "справа", а результатом ферментативної активації є активація ендотеліальних клітин. Розірвання цих шляхів повинно інгібувати активацію ендотеліальних клітин. Розірвання шляху FGFR-1 повинно також впливати на проліферацію пухлинних клітин, оскільки ця кіназа, окрім проліферації ендотеліальних клітин, активується в багатьох типах пухлин. І нарешті, результати нещодавніх досліджень вказують також на те, що розірвання VEGF-шляху передачі сигналу інгібує міграцію ендотеліальних клітин, критичний процес в утворенні судинної сітки. Надекспресія та активація VEGFR-2 і FGFR-1 у зв'язаній з пухлиною судинній системі засвідчили важливість ролі цих молекул в ангіогенезі пухлин. Ангіогенез і наступний за ним ріст пухлин інгібуються антитілами проти VEGF-ліганду і VEGF-рецепторів та зрізаними (що не містять трансмембранної послідовності і цитоплазматичного кіназного домену) розчинними VEGFR-2 рецепторами. Уведені у VEGFR-2 або у FGFR-1 домінантні мутації, що призводять до втрати ферментативної активності, інгібують ріст пухлин in vivo. Антисмислове кон'югування ліків з антитілами для спрямованого постачання препарату до цих рецепторів або споріднених з ними лігандів також інгібує ангіогенез і ріст пухлин. Нещодавні результати досліджень частково висвітлили існування тимчасових потреб у цих рецепторах у процесі росту пухлини. Цілком імовірно, що VEGF-шлях передачі сигналів є критичним на ранній стадії росту пухлини, у той час як bFGF-шлях є більш важливим пізніше, коли відбувається поширення пухлини. Докладний опис винаходу Згідно з даним винаходом сполуки за формулою І 9 їх енантіомери, діастереомери і фармацевтично прийнятні солі, проліки і сольвати інгібують тирозинкіназну активність таких рецепторів факторів росту, як VEGFR-2. Символи, що використовуються у вищенаведеній формулі І і в тексті даного опису, мають такі значення: Z вибирають із сукупності, що складається із O, S, N, OH і Cl за умови, що коли Z означає O або S, тоді R41 є відсутнім, коли Z означає OH або Cl, тоді відсутніми є як R41, так і R42, а коли Z означає N, тоді R41 означає H; X і У незалежно один від одного вибирають із сукупності, що складається із O, ОСО, S1 SO, SO2, CO, CO2, NR10, NR11CO, NR12CONR13, NR14CO2, NR15SO2, NR16SO2NR17, SO2NR18, CONR19, галоїду, нітро і ціано, або X чи Y є відсутніми; R1 означає водень CH3, OH, OCH3, SH, SCH3, OCOR21, SOR22, SO2R23, SO2NR24R25, CO2R26, CONR27R28, NH2, NR29SO2NR30R31, NR32SO2R33, NR34COR35, NR36CO2R37, NR38CONR39R40, галоїд, нітро або ціано; R2 і R3 незалежно один від одного означають водень, алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, арил, заміщений арил, гетероцикло, заміщеного гетероцикло, аралкіл, заміщений аралкіл, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл; за умови, що коли X означає галоїд, нітро або ціано, R2 є відсутнім, а коли Y означає галоїд, нітро або ціано, R3 є відсутнім; R6 означає H, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, гетероцикл, заміщений гетероцикл, NR7R8, OR9 або галоїд; R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15. R16, R17, 18 R , R19, R21, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R34, R35, R36, R38, R39 і R40 незалежно один від одного вибирають із сукупності, що складається із водню, алкілу, заміщеного алкілу, арилу, заміщеного арилу, гетероарилу, заміщеного гетероарилу, гетероцикло або заміщеного гетероцикло; R33 і R37 незалежно один від одного R22, R23, вибирають із сукупності, що складається із алкілу, заміщеного алкілу, арилу, заміщеного арилу, гетероарилу, заміщеного гетероарилу, гетероцикло або заміщеного гетероцикло; R42 означає 82846 10 де в (R43)n: n дорівнює 0, 1 або 2 і кожний із R43 незалежно один від одного вибирають із сукупності, що складається із водню, фтору, хлору і метилу; і R44 означає метил або водень, за додаткових умов, що: a. R2 може не бути воднем, якщо X означає SO, SO2, NR13CO2 і NR14SO2; і b. R3 може не бути воднем, якщо Y означає SO, SO2, NR13CO2 і NR14SO2. У кращому варіанті здійснення винаходу R1 означає водень або метил, R6 означає водень, R3 означає нижчий алкіл, a Z означає кисень або азот. В іншому кращому варіанті здійснення винаходу R1 означає водень, R3 означає нижчий алкіл, Y є відсутнім, X означає кисень або азот, R43 означає фтор або водень, a R44 означає водень або метил. У ще одному кращому варіанті здійснення винаходу X означає кисень, R2 означає заміщений алкіл, a R43 означає фтор. До числа кращих сполук за даним винаходом входять: 4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ол, 1-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол [2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]-4(аміносульфоніл)амінобутан-2-ол, N-{3-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]-2гідроксипропіл}метансульфонамід, (2S)-3-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]пропан1,2-діол, (2R)-3-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]пропан1,2-діол, (2R)-1-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол [2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]пропан-2ол, (2S)-1-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]пропан-2ол, (2R)-1-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]-3метоксипропан-2-ол, (2S)-1-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]-3метоксипропан-2-ол, 2-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілоксіфтанол, N-{2-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6ілокси]етил}метансульфонамід, (2R)-1-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]-4метансульфонілбутан-2-ол, (2S)-1-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]-4метансульфонілбутан-2-ол, 5-Метил-4-(2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-6-(3піперидин-1-ілпропокси)пірол[2,1-f][1,2,4]триазин, 11 4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метил6-(2-піперидин-4-ілетокси)пірол[2,1f][1,2,4]триазин, 4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метил6-(3-піридин-4-ілпропокси)пірол[2,1f][1,2,4]триазин, {1-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілоксиметил]-3метансульфонілпропіл}диметиламін, 2-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]-1метилетиламін, {2-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]-1метилетил}метиламін, 4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метил6-(морфолін-2-ілметокси)пірол[2,1-f][1,2,4]триазин, [2-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]]-1метилетиловий естер [(1R),2S]-2диметиламінопропіонової кислоти, [2-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]]-1метилетиловий естер [(1R),2S]-2-аміно-4метилпентанової кислоти, 2-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]-1метилетиловий естер [(1R),2S]-2-амінопропіонової кислоти, 4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-6-(3метансульфонілпропокси)-5-метилпірол[2,1f][1,2,4]триазин і N-{3-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6ілокси]пропіл}метансульфонамід. Більш кращими сполуками за даним винаходом є: 4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ол, (2S)-3-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]пропан1,2-діол, (2R)-3-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]пропан1,2-діол, (2R)-1-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]пропан-2ол, (2S)-1-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]пропан-2ол, (2R)-1-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]-3метоксипропан-2-ол, (2S)-1-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]-3метоксипропан-2-ол, 5-Метил-4-(2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-6-(3піперидин-1-ілпропокси)пірол[2,1-f][1,2,4]триазин, 4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метил6-(2-піперидин-4-ілетокси)пірол[2,1f][1,2,4]триазин, 2-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]-1метилетиламін, 82846 12 [2-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]]-1метилетиловий естер [(1R),2S]-2диметиламінопропіонової кислоти, [2-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]]-1метилетиловий естер [(1R),2S]-2-аміно-4метилпентанової кислоти, 2-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси]-1метилетиловий естер [(1R),2S]-2-амінопропіонової кислоти, 4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-6-(3металсульфонілпропокси)-5-метилпірол[2,1f][1,2,4]триазин і N-{3-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6ілокси]пропіл}метансульфонамід. Винаходом пропонується також фармацевтична композиція, що містить сполуку за формулою І або Il і фармацевтично прийнятний носій. Винаходом пропонується також фармацевтична композиція, що містить сполуку за формулою І або Il у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм і протираковим або цитотоксичним засобом. У кращому варіанті здійснення винаходу зазначений протираковий або цитотоксичний засіб вибирають із сукупності, що складається із: ліноміду; інгібіторів функції інтегрину vb3; ангіостатину; разоксану; тамоксифену; тореміфену; ралоксифену; дролоксифену; йодоксифену; мегестролацетату; анастрозолу; летрозолу; боразолу; ексеместану; флутаміду; нілутаміду; бікалутаміду; ципротеронацетату; гозерелінацетату; лейпроліду; фінастериду; інгібіторів метал протеази; інгібіторів функції рецептора урокіназного плазміногеного активатора; антитіл факторів росту; антитіл проти рецепторів факторів росту, таких як Avastin® (бевацизумаб) і Erbitux® (цетуксимаб); інгібіторів тирозинкіназ; інгібіторів серин/треонинкіназ; метотрексату; 5-фторурацилу; пурину; аналогів аденозину; цитозинарабінозиду, доксорубіцину; дауноміцину; епірубіцину; ідарубіцину; мітоміцинуС; дактиноміцину; мітраміцину; цисплатину; карбоплатину; нітроіприту; мелфалану; хлорамбуцилу; бусульфану; циклофосфаміду; іфосфаміду; нітрозосечовин; тіотепи; вінкристину; ТахоІ® (паклітакселу); Taxotere® (доцетакселу); аналогів епотилону; аналогів дискодермоліду; аналогів елеутеробіну; етопозиду; теніпозиду; амсакрину; топотекану; флавопіридолів; модифікаторів біологічної відповіді та інгібіторів протеасоми, таких, як Velcade® (бортезоміб). Винаходом пропонується також процес інгібування протеїнкіназної активності рецепторів факторів росту, котрий полягає в уведенні ссавцю, що потребує такого лікування, сполуки за формулою І в кількості, потрібній для терапевтично ефективного інгібування протеїнкінази. винаходом передбачений процес Крім того, інгібування тирозинкіназної активності, принаймні, одного рецептора фактора росту, який полягає в уведенні ссавцю, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за формулою І або формулою II. У кращому варіанті 13 здійснення винаходу зазначений рецептор фактора росту вибирають із сукупності, що складається із VEGFR-2 і FGFR-1 І нарешті, винаходом пропонується процес лікування проліферативної хвороби, який полягає в уведенні ссавцю, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за формулою І. У кращому варіанті здійснення винаходу зазначеною проліферативною хворобою є рак. Нижче дані визначення щодо термінології використовуваної в даному описі. Якщо не зазначено іншого, то подані тут вихідні визначення як для груп термінів, так і для окремих термінів цих груп є дійсними для цих груп та індивідуальних термінів на протязі всього тексту опису як в індивідуальному значенні, так і в значенні частини іншої групи термінів. Термін "алкіл" означає лінійну або розгалужену незаміщену вуглеводневу групу із 120 вуглецевих атомів і переважно із 1-7 вуглецевих атомів. Термін "нижчий алкіл" означає незаміщену вуглеводневу групу із 1-4 вуглецевих атомів. Термін "заміщений алкіл" означає алкільну групу, заміщену, наприклад, одним-чотирма замісниками, такими, як галоїд, гідрокси, алкокси, оксо, алканоїл, арилокси, алканоїлокси, аміно, алкіламіно, ариламіно, аралкіламіно, дизаміщені аміни, із котрих 2 амінозамісники вибирають серед алкілу, арилу або аралкілу; алканоїламіно, ароїламіно, аралканоїламіно, заміщений алканоїламіно, заміщений ариламіно, заміщений аралканоїламіно, тіол, групи алкілтіо, арилтіо, аралкілтіо, алкілтіоно, арилтіоно, аралкілтіоно, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, аралкілсульфоніл, сульфонамідо, наприклад, SO2NH2, заміщений сульфонамідо, нітро, ціано, карбокси, карбаміл, наприклад, CONH2, заміщений карбаміл, наприклад, CONH-алкіл, CONH-арил, CONH-аралкіл або групи, в котрих два замісники на атомі азоту вибирають серед алкілу, арилу або аралкілу; алкоксикарбоніл, арил, заміщений арил, гуанідино і гетероцикл, такі як індоліл, імідазоліл, фурил, тієніл, тіазоліл, піролідил, піридил, піримідил і т.п. Там, де у вищезазначеному замісник є у свою чергу заміщеним, він містить такий замісник, як алкіл, алкокси, арил або аралкіл. Термін "галоген" або "галоїд" означає фтор, хлор, бром або йод. Термін "арил" означає моноциклічну або біциклічну ароматичну вуглеводневу групу, що містить 6-12 вуглецевих атомів в циклічній частині, тобто таку, як фенільна, нафтильна, біфенільна і дифенільна групи, кожна з котрих може бути заміщеною. Термін "аралкіл" означає арильну групу, зв'язану безпосередньо через алкіл, тобто таку як бензил. Термін "заміщений арил" означає арильну групу, заміщену, наприклад, одним-чотирма замісниками, такими, як алкіл, заміщений алкіл, галоїд, трифторметокси, трифторметил, гідрокси, алкокси, алканоїл, алканоїлокси, амін, алкіламін, аралкіламін, діалкіламін, алканоїламін, тіол, алкілтіо, уреїдо, нітро, ціано, карбокси, карбоксиалкіл, карбаміл, алкоксикарбоніл, 82846 14 алкілтіоно, арилтіоно, арилсульфоніламін, сульфокислота, алкілсульфоніл, сульфонамідо, арилокси і т.п. Замісник може бути у свою чергу заміщеним групами гідрокси, алкілу, алкокси, арилу, заміщеного арилу, заміщеного алкілу або аралкілу. Термін "гетероарил" означає необов'язково заміщену ароматичну групу, наприклад, таку, що являє собою 4-7-членну моноциклічну, 7-11членну біциклічну або 10-15-членну трициклічну систему, котра включає у себе, принаймні, один цикл, що містить, принаймні, один гетероатом і, принаймні, один вуглецевий атом, тобто, наприклад, піридин, тетразол, індазол, індол. Термін "алкеніл" означає лінійну або розгалужену вуглеводневу групу із 2-20 вуглецевих атомів, у кращому варіанті - із 2-15 вуглецевих атомів, і в найкращому варіанті - із 2-8 вуглецевих атомів, що має від одного до чотирьох подвійних зв'язків. Термін "заміщений алкеніл" означає алкенільну групу, заміщену, наприклад, однимдвома замісниками, такими, як галоїд, гідрокси, алкокси, алканоїл, алканоїлокси, амін, алкіламін, діалкіламін, алканоїламін, тіол, алкілтіо, алкілтіоно, алкілсульфоніл, сульфонамідо, нітро, ціано, карбокси, карбаміл, заміщений карбаміл, гуанідино, індоліл, імідазоліл, фурил, тієніл, тіазоліл, піролідил, піридил, піримідил і т.п. Термін "алкініл" означає лінійну або розгалужену вуглеводневу групу із 2-20 вуглецевих атомів, у кращому варіанті - із 2-15 вуглецевих атомів, а в найкращому варіанті - із 2-8 вуглецевих атомів, що має від одного до чотирьох потрійних зв'язків. Термін "заміщений алкініл" означає алкінільну групу, заміщену таким замісником, як галоїд, гідрокси, алкокси, алканоїл, алканоїлокси, амін, алкіламін, діалкіламін, алканоїламін, тіол, алкілтіо, алкілтіоно, алкілсульфоніл, сульфонамідо, нітро, ціано, карбокси, карбаміл, заміщений карбаміл, гуанідино і гетероцикл таким, наприклад, як імідазоліл, фурил, тієніл, тіазоліл, піролідил, піридил, піримідил і т.п. Термін "циклоалкіл" означає необов'язково заміщену насичену циклічну вуглеводневу систему, що в кращому варіанті містить 1-3 кільця і 3-7 атомів вуглецю на кільце, котрі можуть бути далі злиті з ненасиченим C3-C7 карбоциклічним кільцем. Серед типових циклоалкільних груп можна назвати, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклододецил і адамантил. До числа їх типових замісників належать одна або більше вищезазначених алкільних груп, а також одна або більше груп, зазначених вище як алкільні замісники. Терміни "гетероцикл", "гетероциклічний" і "гетероцикло" означають необов'язково заміщену, ненасичену або повністю насичену, ароматичну або неароматичну циклічну групу, яка являє собою, наприклад, 4-7-членну моноциклічну, 7-11членну біциклічну або 10-15-членну трициклічну кільцеву систему, котра має, принаймні, один гетероатом у кільцевій системі, що містить, принаймні, один атом вуглецю. Кожне кільце гетероциклічної групи, що містить гетероатом, 15 може мати 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані серед атомів азоту, атомів кисню і атомів сірки, де гетероатоми азоту і сірки можуть також необов'язково бути окисленими, а гетероатоми азоту можуть необов'язково бути кватернізованими. Гетероциклічна група може бути приєднана до будь-якого гетероатому або атому вуглецю. До числа типових моноциклічних гетероциклічних груп належать піролідиніл, піроліл, піразоліл, оксетаніл, піразолініл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, оксазоліл, оксалідиніл, ізоксазолініл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, ізотіазолідиніл, фурил, тетрагідрофурил, тієніл, оксадіазоліл, піперидиніл, піперазиніл, 2оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2оксопіролідиніл, 2-оксазепініл, азепініл, 4піперидоніл, піридил, N-оксопіридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тетрагідропираніл, морфолініл, тіаморфолініл, тіаморфолінілсульфоксид, тіаморфолінілсульфон, 1,3-діоксолан і тетрагідро-1,1-діоксотієніл, діоксаніл, До числаізотіазолідиніл, типових біциклічних гетероциклічних тієтаніл, тіїраніл, груп належать 2,3-дигідро-2-оксо-1 H-індоліл, триазиніл і триазоліл і т.п. бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензотієніл, хінуклідиніл, хінолініл, хінолініл-N-оксид, тетрагідроізохінолініл, ізохінолініл, бензимідазоліл, бензопіраніл, індолізиніл, бензофурил, хромоніл, кумариніл, цинолініл, хіноксалініл, індазоліл, піролопіридил, фуропіридиніл (такий, як фуро[2,3с]піридиніл, фуро[3,1-b]піридиніл або фуро[2,3b]піридиніл), дигідроізоіндоліл, дигідрохіназолініл (такий, як 3,4-дигідро-4-оксохіназолініл), бензизотіазоліл, бензизоксазоліл, бензодіазиніл, бензимідазоліл, бензофураніл, бензотіапіраніл, бензотриазоліл, бензпіразоніл, дигідробензофурил, дигідробензотієніл, дигідробензотіопіраніл, дигідробензотіопіранил сульфон, дигідробензопіраніл, індолініл, індоліл, ізохроманіл, ізоіндоліл, нафтиридиніл, фталазиніл, піпероніл, пуриніл, піридопіридил, хіназолініл, тетрагідрохінолініл, тіенофурил, тієнопіридил, тієнотієніл і т.п. До числа типових замісників належать одна чи більше алкільних або аралкільних груп описаних вище, або одна чи більше груп, зазначених вище як алкільні замісники. До них входять також менші гетероцикли, такі, як епоксиди й азиридини. Термін "гетероатом" означає кисень, сірку й азот. Сполуки за формулою І можуть утворювати солі, які також охоплюються об'ємом даного винаходу. Кращими серед них є фармацевтично прийнятні (тобто нетоксичні, фізіологічно прийнятні) солі, хоча використовуватися можуть також інші солі, наприклад, для виділення або очистки сполук за даним винаходом. Сполуки за формулою І можуть утворювати солі з лужними металами, як от натрій, калій і літій, з лужноземельними металами, як от кальцій і магній, з органічними основами, такими, як дициклогексиламін, трибутиламін, піридин, та амінокислотами, такими, як аргінін, лізин і т.п. Такі солі можна отримувати за допомогою процесів, добре відомих фахівцям у даній галузі. 82846 16 Сполуки за формулою І можуть утворювати солі з різноманітними органічними і неорганічними кислотами. Це можуть солі соляної, бромистоводневої, метансульфонової, сірчаної, оцтової, трифтороцтової, щавлевої, яблучної, бензолсульфонової, толуолсульфонової та інших кислот (наприклад, нітрати, фосфати, борати, тартрати, цитрати, сукцинати, бензоати, аскорбати, саліцилати і т.п.). Такі солі можна отримувати за допомогою процесів, добре відомих фахівцям у даній галузі. Крім того, можуть утворюватися цвітеріони ("внутрішні солі"). Об'ємом даного винаходу охоплюються всі стереоізомери запропонованих сполук як у сумішах, так і в чистій або практично чистій формі. Зокрема, це стосується рацемічних форм і виділених оптичних ізомерів зі специфічною активністю. Рацемічні форми можна розділяти за допомогою таких фізичних методів, як фракційна кристалізація, розділяння або кристалізація діастереомерних похідних, або хіральна колоночна хроматографія. Індивідуальні оптичні ізомери можна отримувати із рацематів за допомогою звичайних методів, наприклад, утворення солі оптично активної кислоти з наступною кристалізацією. І можуть також мати Сполуки за формулою форму проліків. Будь-яка сполука, яка здатна перетворюватися in vivo у біоактивний засіб (тобто сполуку за формулою І) являє собою проліки, що відповідають об'єму і суті даного винаходу. Із літератури відомими є різноманітні форми проліків, див. наприклад: a) Design of Prodrugs. edited by H. Bundgaard, [Elsevier, 1985] і Methods in Enzvmoloqy. VoI, 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. [Acamedic Press, 1985]; b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard, p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews. 8, 1-38 (1992); Цілком зрозуміло, що об'ємом даного винаходу охоплюються також сольвати (наприклад, гідрати) сполук за формулою І. Процеси сольватації, як правило, є добре відомими фахівцям у даній галузі. Застосування і корисність Даний винахід базується на виявленні того факту, що певні піролтриазини є інгібіторами протеїнкіназ. Зокрема, ці сполуки інгібують дію VEGF, тобто володіють властивістю, корисною при лікуванні таких хворих станів, пов'язаних з ангіогенезом і/або з підвищеною судинною проникністю, як рак. У зв'язку з цим, даний винахід стосується також фармацевтичної композиції сполуки за формулою І або її фармацевтично прийнятної солі або гідрату і фармацевтично прийнятного носію для лікування гіперпроліферативного розладу у ссавця. Зокрема, очікується, що зазначена фармацевтична композиція здатна інгібувати ріст таких первинних і рецидивних твердих пухлин, які є пов'язаними з VEGF. Це особливо стосується таких пухлин, ріст і 17 поширення яких значною мірою залежить від VEGF, тобто, наприклад, раку сечового міхура, сквамозних клітин, голови, колоректального раку, езофагеального раку, гінекологічного раку (наприклад, раку яєчника), підшлункової залози, молочної залози, простати, легень, вульви, шкіри, мозку, сечостатевого тракту, лімфатичної системи (наприклад, щитовидної залози), шлунку і гортані. В іншому варіанті здійснення винаходу запропоновані сполуки можуть застосовуватися для лікування неракових розладів, таких, як діабет, діабетична ретинопатія, псоріаз, ревматоїдний артрит, ожиріння, саркома Капоши, гемангіома, гостра і хронічна нефропатія (включаючи проліферативний гломерулонефрит і зумовлену діабетом хворобу нирок), атерома, артеріальний рестеноз, аутоімунні хвороби, гострі запалення й очні хвороби з проліферацією судин сітківки, діабетична ретинопатія, ретинопатія недоношеності і виродження жовтої плями. Даний винахід також стосується процесів запобігання бластоцитній імплантації у ссавця, лікування атеросклерозу, екземи, склеродермії, гемангіоми. Сполуки за даним винаходом володіють доброю активністю проти VEGF-рецепторної тирозинкінази і при цьому демонструють певну активність проти інших тирозинкіназ. Так, згідно з одним із аспектів даного винаходу передбачено використання сполуки за формулою І або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні медикаменту для застосування його у створенні антиангіогенного ефекту і/або ефекту зниження судинної проникності у ссавця, наприклад, у людини. Згідно з іншим аспектом даного винаходу пропонується процес створення антиангіогенного ефекту і/або ефекту зниження судинної проникності у ссавця, наприклад, у людини, що потребує такого лікування, який полягає в уведенні зазначеному ссавцю ефективної кількості сполуки за формулою І або її фармацевтично прийнятної солі згідно з поданим вище визначенням.за даним винаходом також інгібують Сполуки інші рецепторні тирозинкінази, включаючи HER1 і HER2, і отже можуть застосовуватися для лікування проліферативних розладів, таких, як псоріаз і рак. Було показано, що рецепторна кіназа HER1 експресується й активується в багатьох твердих пухлинах, включаючи недрібноклітининний рак легень, колоректальний рак і рак молочної залози. Подібно цьому було показано, що рецепторна кіназа HER2 надекспресується при раку молочної залози, яєчників, легень і шлунку. Моноклональні антитіла, які пригнічують наповненість рецептора HER2 або інгібують передачу сигналів рецептором HER1, виказали протипухлинну активність у передклінічних і клінічних дослідженнях. З погляду на це очікується, що інгібітори кіназ HER1 і HER2 повинні бути ефективними у лікуванні пухлин, які залежать від передачі сигналів від будь-якого з цих двох рецепторів. Здатність цих сполук інгібувати HER1 дає додаткову можливість використовувати їх у ролі антиангіогенних засобів [Cobleigh, M. A., Vogel, C L., Tripathy, D., Robert, N. 82846 18 J., Scholl, S., Fehrenbacher, L, Wolter, J. M., Paton, V., Shak, S., Lieberman, G., and Slamon, D. J., "Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease" (Багатонаціональні дослідження щодо ефективності і безпеки моноклонального антитіла проти HER2 у жінок, що страждають на HER2-надекспресуючий метастазний рак молочної залози, який прогресував після хіміотерапії метастазної хвороби), J. of CHn. Oncol. 17(9), p. 2639-2648 (1999); Baselga, J., Pfister, D., Cooper, M. R., Cohen, B, Burtness, В., Bos, M., D'Andrea, G., Seidman, A., Norton, L, Gunnett, K., Falcey, J., Anderson, V., Waksal, H., and Mendelsohn, J., "Phase I studies of anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225 alone and in combination with cisplatin" (Фаза І досліджень химерного антитіла С225 проти епідермального рецептора фактора росту), J. Clin. Oncol. 18(4), р. 904-914 (2000)]. Крім того, сполуки за формулою І згідно з даним винаходом можна використовувати як контрацептиви для ссавців. Описане тут антипроліферативне, антиангіогенне і/або таке, що знижує судинну проникність, лікування може застосовуватися у формі монотерапії або включати у себе, окрім сполуки за даним винаходом, інші ліки і/або засоби лікування. Таке спільне лікування можна проводити шляхом одночасного, послідовного або роздільного включення терапевтичних компонентів у процес лікування. Сполуки за даним винаходом можна також використовувати в комбінації з відомими протираковими і цитотоксичними засобами і процесами лікування, включаючи опромінювання. Приготовані у формі фіксованої дози такі комбіновані препарати містять сполуки за даним винаходом у зазначених нижче кількостях, а інший фармацевтично активний засіб - в затвердженому інтервалі дозування. У тих випадках, коли застосування комбінованого препарату є неприйнятним, сполуки за формулою І можна використовувати послідовно з відомими протираковими або цитотоксичними засобами і процесами лікування, включаючи опромінювання. У сфері медикаментозної онкології при лікуванні особи, хворої на рак, є нормальною практикою використовувати комбінації різних форм терапії. При цьому іншими компонентами такого комбінованого лікування, окрім запропонованого тут антипроліферативного, антиангіогенного і/або такого, що знижує судинну проникність, лікування згідно з даним винаходом, можуть бути: хірургічне втручання, опромінювання і хіміотерапія. У цьому випадку хіміотерапія може включати у себе три категорії терапевтичних засобів: (і) антиангіогенні засоби, механізми дії яких відрізняються від механізмів, описаних вище (наприклад, ліномід, інгібітори функції інтегрину ангіостатин, разоксан); (іі) цитостатичні засоби, такі, як антиестрогени (наприклад, тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, дролоксифен, йодоксифен), прогестерони (наприклад, мегестролацетат), інгібітори 19 ароматази (наприклад, анастрозол, летрозол, боразол, екземестан), антигормони, антипрогестогени, антиандрогени (наприклад, флутамід, нілутамід, бікалутамід, ципротеронацетат), агоністи й антагоністи LHRH (наприклад, гозерелінацетат, лейпролід), інгібітори тестостерон-5а-дигідроредуктази (наприклад, фінастерид), інгібітори фарнезилтрансферази, антиінвазивні засоби (наприклад, інгібітори металпротеїнази, як-от маримастат, та інгібітори функції рецептора плазміногенного активатора урокінази) й інгібітори функції факторів росту (до таких факторів росту входять, наприклад, EGF, FGF, фактор росту із тромбоцитів і фактор росту гепатоцитів, до числа таких інгібіторів входять антитіла проти факторів росту, антитіла проти рецепторів факторів росту, такі як Avastin® (бевацизумаб) і Erbitux® (цетуксимаб); інгібітори тирозинкінази й інгібітори серин/треонінкінази); і (ііі) антипроліферативні/антинеопластичні лікарські препарати та їх комбінації, що застосовуються в медикаментозній онкології, такі, як антиметаболіти (наприіслад, антифолати, як-от метотрексат, фторпіримідини, як-от аналоги 5фторурацилу, пурину і аденозину, цитозинарабінозид); інтеркалюючі протипухлинні антибіотики (наприклад, антрацикліни, такі, як доксорубіцин, дауноміцин, епірубіцин і ідарубіцин, мітоміцин-С, дактиноміцин, мітраміцин); платиновмісні сполуки (наприклад, цисплатин, карбоплатин); алкілувальні засоби (наприклад, азотний мустин, мелфалан, хлорумбуцил, бусульфан, циклофосфамід, іфосфамід, нітрозосечовини, тіотепа; антимітотичні засоби (наприклад, вінкалкалоїди, як-от вінкристин, і таксоїди, як-от ТахоІ® (паклітаксел), Taxotere® (доцетаксел) і новіші засоби до мікроканальців, такі, як аналоги епотилону, аналоги дискодермоліду і аналоги елеутеробіну); інгібітори топоізомерази (наприклад, епіподофілотоксини, такі, як етопозид і теніпозид, амсакрин, топотекан); інгібітори клітинного циклу (наприклад, флавопіридоли); модификатори біологічної відповіді та інгібітори протеасом, такі, як Velcade® (бортезоміб). Як було зазначено вище, запропоновані даним винаходом сполуки за формулою І є цікавими через їхню антиангіогенну дію і здатність знижувати судинну проникність. Очікується, що такі сполуки можна буде ефективно застосовувати для лікування широкого діапазону хвороб, включаючи рак, діабет, псоріаз, ревматоїдний артрит, саркому Капоши, гемангіому, ожиріння, гострий і хронічний нефрит, атерому, артеріальний рестеноз, аутоімунні хвороби, гострі запальні захворювання й очні хвороби, пов'язані з проліферацією судин сітківки, як-от діабетична ретинопатія. сполуки за формулою І можуть Зокрема, застосовуватися для лікування різних видів раку, включаючи (але не обмежуючись): - карциному, в тому числі карциному сечового міхура, молочної залози, товстої кишки, нирок, печінки, легень, у тому числі дрібноклітининну крциному легень, стравоходу, жовчного міхура, яєчників, підшлункової залози, шлунку, шії, 82846 20 щитовидної залози, простати і шкіри, включаючи плоскоклітинний рак; гемопоетичні пухлини лімфоїдного походження, включаючи лейкоз, гострий лімфоцитарний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, В-клітинну лімфому, T-клітинну лімфому, лімфому Ходжкіна, не-Ходжкінову лімфому, волосато-клітинну лімфому і лімфому Беркіта; гемопоетичні пухлини мієлоїдного походження, включаючи гострі і хронічні мієлогенні лейкози, мієлодиспластичний синдром і промієлоцитний лейкоз; пухлини мезенхімного походження, включаючи фібросаркому і рабдоміосаркому; - пухлини центральної і периферійної нервових систем, включаючи астроцитому, нейробластому, гліому і невриноми; і - інші пухлини, включаючи меланому, семіному, тератокарциному, остеосаркому, xenoderoma pigmentosum, кератоктантому, тиреоїдини фолікулярний рак і саркому Капоши. Внаслідок ключової ролі кіназ взагалі у регуляції проліферації клітин інгібітори можуть діяти як зворотні цитостатичні засоби, які можуть використовуватися при лікуванні будь-якої хвороби, що характеризується аномальною проліферацією клітин, наприклад, при лікуванні доброякісної гіперплазії простати, сімейного аденоматозу (дифузного поліпозу), нейрофіброматозу, атеросклерозу, пневмосклерозу, артриту, псоріазу, гломерулонефриту, рестенозу після пластичної операції на судинах, гіпертрофічного рубцювання, запалення кишечнику, відторгнення трансплантату, ендотоксичного шокустимулювати Сполуки за формулою І можуть і грибкових або інгібувати апоптоз. Апоптотична реакція є інфекцій. аберантною в низці хвороб людини. Сполуки за формулою І, як модулятори апоптозу, є підходящими для лікування раку (включаючи зазначені вище види раку), вірусних інфекцій (включаючи вірус герпеса, поксвірус, вірус Епштайна-Бара, вірус Синдбіса й аденовірус), для запобігання розвитку СНІД'у у ВІЛ-інфікованих людей, аутоімунних хвороб (включаючи, системний вовчак, еритематоз, аутоімунний гломерулонефрит, ревматоїдний артрит, псоріаз, запалення кишечнику й аутоімунний цукровий діабет), нейродегенеративних розладів (включаючи хворобу Альцгеймера, деменцію, пов'язану зі СНІД'ом, хворобу Паркінсона, бічний аміотрофічний склероз, пігментний ретиніт, спинальну м'язову атрофію і спино-церебелярну дегенерацію), мієлодиспластичних синдромів, гіпопластичної анемії, ішемічних ушкоджень, пов'язаних з інфарктом міокарда і ураженням при реперфузії, аритмії, атеросклерозу, хвороб печінки, викликаних токсинами або алкоголем, гематологічних хвороб (включаючи хронічну анемію і гіпопластичну анемію), дегенеративних хвороб скелетно-м'язової системи (включаючи остеопороз і артрит), чутливого до аспірину ріносинуситу, кистозного фіброзу, розсіяного склерозу, хвороб нирок і болів особливо корисними Сполуки за формулою І є при раку. для лікування пухлин з високим рівнем тирозинкіназної активності, таких, як пухлини 21 82846 22 прямої кишки, легень і підшлункової залози. У результаті введення ссавцю композиції (або комбінації) сполук за даним винаходом розвиток пухлин у нього зменшується. Сполуки за формулою І можуть використовуватися також для лікування інших, відмінних від раку хвороб, які можуть бути пов'язані зі шляхами сигнальної трансдукції, що діють через рецептори факторів росту, такі, як VEGFR-2 і FGFR-1. даним винаходом можуть Сполуки за уводитися в склади фармацевтичних композицій з фармацевтичним носієм або розріджувачем для перорального, внутрішньовенного або підшкірного введення. Фармацевтичну композицію можна готувати класичним шляхом, використовуючи в ній тверді або рідкі носії, розріджувачі і добавки, підходящі для даного способу введення. Для перорального введення запропоновані сполуки можна використовувати в складі таблеток, капсул, гранул, порошків і т.п. Сполуки згідно з винаходом можна також уводити у складі суспензій, використовуючи в них відповідні носії. Запропоновані сполуки можна вводити в кількостях від 0,05 до 300мг/кг/день і, переважно, менше 200мг/кг/день, як однією дозою, так і поділеними 2-4 дозами. Інкубаційні суміші, що застосовуються для випробувань на рецепторах VEGFR-2 або FGFR-1, містять синтетичний субстрат полі-glu/tyr, (4:1), ATP (аденозинтрифосфат), ATP-Y-33P і буфер, що містить Мn++ і/або Mg++, DTT (дитіотреїтол), BSA (альбумін бичачої сироватки), і трис-буфер. Реакцію ініціюють уведенням ферменту і через 60 хвилин витримування при кімнатній температурі припиняють уведенням 30% TCA (трихлороцтової кислоти) до остаточної концентрації 15% TCA. Інгібітори доводять до 10мМ в 100% DMSO. Випробування проводять у 96-ямковому форматі в чотирьох екземплярах. Сполуки розріджують 100% DMSO у співвідношенні 1:500, а потім водою у співвідношенні 1:10 для остаточної концентрації DMSO 10%. 10мкл додають у рядкі B-H у 96ямковому форматі 10% DMSO. 20мкл сполуки додають у рядок А у 5 разів вищій концентрації, ніж для умов випробувань. По десять мікролітрів переносять у кожний рядок, після чого послідовно шість разів розбавляють з перемішуванням, а в рядку F 10мкл відкидають. Рядок G є контрольним, не що містить сполуки, а рядок H не містить сполуки і не має ферментативного контролю. Фермент і субстрат постачають за допомогою установки Tomtec Quadra. Планшети закривають клейкими накривками для планшетів, інкубують при 27°C протягом 60 хвилин, а потім осаджують ТСА-кислотою протягом 20 хвилин на льоду. Осад переносять на мікропланшети UniFilter-96, GF/C, за допомогою харвестера FilterMate виробництва Tomtec або Packard. Активність визначають шляхом вимірювання радіоактивності за допомогою сцинтиляційного лічильника для мірокпланшетів TopCount Microplate Scintillation Counter фірми Packard після добавлення коктейлю Microscint-20 у кожну висушену ямку мікропланшетів UniFilter. 23 82846 24 Інгібування кіназ VEGFR-2 і FGFR-1 сполуками за даним винаходом характеризується величинами IC50 в інтервалі 0,001-10мкМ. Кращі сполуки мають значення IC50 нижче 0,3мкМ. Ці сполуки є селективними стосовно VEGFR-2 і FGFR-1 кіназних ферментів. Стосовно HER-2, CDK-кіназ, LCK і Src-кіназ вони виказують мінімальну активність, що становить >2мкМ. Процеси одержання Деякі сполуки за формулою І можна отримувати згідно з наведеними нижче схемами, використовуючи при цьому відповідні знання та досвід, якими володіють фахівці у даній галузі техніки. не зазначено іншого, то температура в Якщо усіх випадках виражена тут у градусах Цельсія (°C). Очистку за допомогою препаративної рідинної хроматографії з оберненою фазою (RPHPLC) проводили на колонках С18 з оберненою фазою, використовуючи водометанолові суміші з 0,1% TFA як буферним розчином. Усі синтезовані сполуки були охарактеризовані, щонайменше, спектрами протонного ЯМР і LC/MS (рідинної хроматографії/мас-спектроскопії). Якщо не зазначено іншого, то в процесі проведення реакцій органічні екстракти сушили над сульфатом магнію (MgSO4). Для позначення загальновживаних реагентів у даному описі використовуються такі скорочення: NMM N-метилморфолін; DIBAL діізобутилалюмінійгідрид; ВОР-реагент бензотриазол-1-ілокситрис(триметиламіно)фосфонію гексафторфосфат; DCE -дихлоретан; K2CO3 - карбонат калію; KOH гідроксид калію; DCC -дициклогексилкарбодіімід; EDCI - 1-(диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду гідрохлорид; RT - кімнатна температура; HOBt гідроксибензотриазол; DCM - дихлорметан; CbzCI -хлорбензоїлхлорид; mСРВА - метахлорбензойна кислота; NaHCO3 - бікарбонат натрію; HCI - соляна кислота; TFA - трифтороцтова кислота; NH4CI хлористий амоній; DIPEA -діізопропіламін; Et3N триетиламін; Na2SO4 - сульфат натрію; DEADдіетилазодикарбоксилат; DPPA дифенілфосфорилазид; DMF - диметилформамід; THF - тетрагідрофуран. X1= галоген Стадія 1 Першу стадію цього процесу здійснюють шляхом проведення реакції необов'язково заміщеного малонату (1), в якому XR2 є естер, a YR3 - метил, з гліциновим естером при наявності слабкої основи, в результаті якої отримують сполуку 2. 2 Стадія Далі сполуку 2 піддають циклізації при наявності основи, наприклад, трет-бутоксиду калію, отримуючи сполуку 3. Стадія 3 Продукт 3 приводять у взаємодію з амінувальним засобом, у ролі якого можна використовувати гідроксиламін-О-сульфокислоту або хлорумін, при наявності основи, такої, як KOH або гідрид натрію, з утворенням продукту 4. Стадія 4 Сполуку 4 в режимі циклізації піддають обробці формамідом при наявності основи, такої, як метоксид натрію, в MeOH під нагрівом з утворенням продукту 5 Схеми 1. Стадія 5 Сполуку 5 галогенізують, наприклад, оксихлоридом фосфору при підвищеній температурі з утворенням продукту 6 Схеми 1. Стадія 6 Сполуку 6 приводять у взаємодію з аміном, таким, як анілін або фенол, в органічному розчиннику, такому, як ацетонітрил або DMF, з утворенням продукту 7 Схеми 1. 27 82846 28 Стадія 1 Сполуку 7 Схеми 1, де YR3 означає алкільну групу, таку, як метил, a XR2 означає естерну групу, приводять у взаємодію з нуклеофілом, наприклад, метилмагнійбромідом або метилмагнійхлоридом, при низькій температурі, отримуючи сполуку 2 Схеми 2. Стадія 2 Вищезазначену сполуку 2 цієї схеми приводять у взаємодію з пероксидом, таким, як пероксид водню, або з перборатом натрію при наявності кислоти Льюїса, якою може служити трифторид бору, при низькій температурі з утворенням фенольної сполуки З Схеми 2. Стадія 3 Алкілування фенольної групи сполуки 3 алкілувальним засобом, таким, як бромоетан, при наявності основи, наприклад, гідриду натрію, дозволяє отримати сполуку 4 Схеми 2. Іншим чином можна використати реакцію Мицунобу сполуки 3 зі спиртом, де сполуку 3 і спирт перемішують при наявності трифенілфосфіну і DEAD з утворенням сполуки 4 Схеми 2. де X = NR10, NR11CO, NR12CONR13, NR14COO, NR SO2, NR16SO2NR17, як описано вище Стадія 1 Сполуку 1 Схеми 2 перетворюють на карбонову кислоту шляхом проведення її реакції з основою, наприклад, водним розчином KOH. Далі цю кислоту піддають перегрупуванню за методом Куртіуса (Curtius) шляхом її обробки дифенілфосфорилазидом при наявності спирту, наприклад, бензилового в такому органічному розчиннику, як 1,4-діоксан, з утворенням сполуки 1 Схеми 3. 15 29 82846 30 Стадія 2 У разі наявності захисної групи, наприклад, карбобензилокси (Cbz), карбаматну групу видаляють шляхом гідрування над каталізатором, наприклад, паладієм, з утворенням сполуки 2 цієї схеми. Стадія 3 Аміногрупу сполуки 2 цієї схеми ацилюють, наприклад, шляхом обробки карбоновою кислотою при наявності сполучного агента, такого, як DCC, або сульфонілюють, наприклад, шляхом обробки сульфонілхлоридом. В альтернативному варіанті аміногрупу сполуки 2 алкілюють галоїдалкілами або піддають відновному амінуванню альдегідами при наявності відновлювального засобу, такого, як ціаноборгідрид або натрійборгідрид. X1 = галоген Rd = Re= R6, як визначено вище Стадія 1 Сполуку 6 Схеми 1 перетворюють на етер (етерифікуюють) у положенні 4, наприклад, шляхом обробки феноксид-аніоном або метоксиданіоном. Стадія 2 У результаті відновлення таким відновником, як діізобутилалюмінійгідрид (DIBAL), в органічному розчиннику, наприклад, толуолі отримують спирт 2 цієї схеми. Стадія 3 Шляхом обробки сполуки 2 цієї схеми проводять окислення спирту, наприклад, діоксидом марганцю (MnO2) при підвищеній температурі в органічному розчиннику, такому, як толуол. Стадія 4 Шляхом обробки сполуки 3 цієї схеми окисником, таким, як м-хлорпербензойна кислота (м-СРВА), в органічному розчиннику, наприклад, дихлорметані (DCM) з наступним за цим водним гідролізом основою, наприклад, бікарбонатом калію, отримують гідроксильну сполуку 4. Стадія 5 Шляхом алкілування фенольної групи у сполуці 4 електрофільним засобом, таким, як йодометан, при наявності основи, наприклад, NaH при температурі 0-10O0C отримують сполуку 5. Стадія 6 Застосовуючи гідроліз сполуки 5 шляхом обробки кислотою, наприклад, HCI при підвищеній температурі, отримують сполуку 6. Стадія 7 Сполуку 6 цієї схеми перетворюють на сполуку 7 у відповідності з процесами, аналогічними розглянутим на Схемі 1. 31 C, D = Me, OMe, NHNH2, H, незалежно Стадія 1 Сполуку 5 Схеми 1, де XR2 є карбонова кислота, приводять у взаємодію з аміном, таким, як аміак, N,О-диметилгідроксиламін або заміщений гідразин, при наявності сполучного агента, наприклад, дициклогексилкарбодііміду (DCC), отримуючи в результаті сполуку 1 у формі аміду або гідразиду. 82846 32 Стадія 2 Якщо аміном, використовуваним на Стадії 1, є N,О-диметилпдроксиламін, то отриману на Стадії 1 сполуку можна піддати обробці алкілувальним засобом, таким, як метиллітій, і в результаті отримати сполуку 2. Стадія 3 Сполуку 2 цієї схеми можна перетворити на сполуку 3, як показано на Схемі 1. C, D = Me, OMe, NHNH2, H, незалежно Стадія 1 Якщо аміном, використовуваним на Стадії 1 Схеми 5, є аміак, то отриману сполуку можна піддати обробці дегідратором, таким, як оксихлорид фосфору і отримати сполуку 1. Стадія 2 Сполуку 1 даної схеми можна привести у взаємодію із сильною кислотою, наприклад, сірчаною в спирті, такому, як етанол, з утворенням імідату, наступна за цим реакція якого із заміщеним гідразином, наприклад, метилгідразуном, дасть сполуку 2. Стадія 3 Сполуку 2 даної схеми можна піддати фосфору з утворенням проміжного хлорімідату, обробці дегідратором, наприклад, оксихлоридом наступна обробка якого підходящим аніліном або 33 82846 34 фенолом, як описано у випадку Схеми 1, дасть сполуку 3 Схеми 6. Стадія 1 Якщо аміном, використовуваним на Стадії 1 Схеми 5, є гідразин, то отриману сполуку можна піддати взаємодії з кислотою, наприклад, дифтороцтовою при наявності дегідратора, такого, як оксихлорид фосфору або заміщений ацетимідний естер, або фосгенимідинійхлорид, отримуючи в результаті сполуку 1. Стадія 2 Далі Сполуку 1 можна перетворити на Сполуку 2, як показано вище, на Схемі 2. Крім того, застосовуючи процеси, відомі фахівцям у даній галузі, можна отримувати інші сполуки за формулою І. Зокрема, низка додаткових процесів одержання сполук за даним винаходом розглянута в наведених нижче прикладах. розглянуті кращі приклади здійснення Нижче даного винаходу, які мають виключно ілюстративне спрямування і жодним чином не обмежують інших різноманітних варіантів його здійснення, що лежать в рамках ідеї та об'єму, окреслених доданою тут Формулою винаходу. Приклад 1 (37,7мл, 217ммоль) в толуолі (800мл) кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 18год. і охолодили до кімнатної температури. Суміш концентрували на роторному випарнику, і до залишку розбавили дихлорметаном (1000мл) і холодний розчин бікарбонату натрію (300мл). Утворену суміш перемішали при кімнатній температурі протягом 10хв. Органічний шар відділили і промили холодним розсолом (300мл), просушили і випарили у вакуумі. Сирий продукт очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням хлористим метиленом, одержавши цільову сполуку (64,8г, 99%) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. B. Етиловий естер 4-етокси-5-метилпірол[2,1f][1,2,4]триазин-6-карбонової кислоти До розчину сполуки А (23г, 96ммоль) в тетрагідрофурані (0,6л) в атмосфері аргону при 0°C протягом 20 хвилин по краплях додали етоксид натрію в етанолі (21%(мас), 43мл, 115,2ммоль). Реакційну суміш перемішали при температурі 0°C протягом 1год., додали етилацетат, промили розчином хлористого амонію і розсолом. Органічний шар просушили, концентрували, і залишок очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням хлористим метиленом, а потім 50% етилацетатом в гексані, одержавши цільову сполуку (23,5г, 98%) у вигляді твердої речовини білого кольору. LC/MS; (М+Н)+ = 250,17. C. 2-(4-Етокси-5-метилпірол[2,1f|[1,2,4]триазин-6-іл)пропан-2-ол До розчину сполуки В даного Прикладу в THF (2,5л) при температурі 0°C із крапельної лійки повільно додали метилмагнійбромід (3М в Et2O, 360мл, 1,08моль). Суміш залишили на 4год. при перемішуванні відігріватися до кімнатної температури. Далі реакційну суміш різко охолодили додаванням хлористого амонію й екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили розчином хлористого натрію і просушили, одержавши цільову сполуку (78г, 4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ол A. Етиловий естер 4-хлор-5-метилпірол[2,1f][1,2,4]триазин-6-карбонової кислоти Суміш етилового естеру 4-гідрокси-5метилпірол[2,1-f][1.2,4]триазин-6-карбонової кислоти (60,0г, 271,2ммоль, процес отримання описаний у [WO 0071129]), оксихлориду фосфору (30,3мл, 325,4ммоль) і діізопропілетиламіну 35 100%) у виглядітвердої речовини жовтого кольору. LC/MS; (М+Н)+= 236,1. D. 4-Етокси-5-метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин6-ол Суміш пероксиду водню (30%, 10,3мл, 178,5ммоль) і діетилетерату трифториду бору (271,4мл, 2,14моль) перемішали при температурі 0°C протягом 30хв. Після цього суміш охолодили до -20°C, і при -15°C до неї додали розчин сполуки C даного Прикладу (30г, 129,5ммоль) у дихлорметані (1,45л). Температуру реакційної суміші довели до -3°C, а потім суміш охолодили до -40°C Далі до суміші при перемішуванні додали насичений розчин сульфату натрію, суміш екстрагували етилацетатом, просушили і випарили у вакуумі, отримавши сполуку D (26г, 76%). LC/MS; (М+Н)+ = 194,2. E. 6-Бензилокси-4-етокси-5-метилпірол[2,1f][1,2,4]триазин Суміш сполуки D даного Прикладу (1г, 5,2ммоль), бензилброміду (0,62мл, 5,2ммоль) і карбонату калію (2,1г, 15,5ммоль) в диметилформаміді (10мл) перемішали при кімнатній температурі протягом 12год. До реакційної суміші додали етилацетат і промили водою, 10% розчином хлористого літію і розсолом. Органічний шар просушили (Na2SO4) і випарили у вакуумі, отримавши сполуку E (1г) у вигляді твердої речовини жовтого кольору, котру використовували на наступній стадії без додаткової очистки. F. 6-Бензилокси-5-метилпірол[2,1f][1,2,4]триазин-4-ол Сполуку E із даного Прикладу (90г, сирий продукт) він. розчині HCI (600мл) і етанолі (800мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 4 год. Осад відфільтрували, промили сумішшю розчинників (вода/етанол/метанол = 4/4/2) і просушили, одержавши тверду речовину не зовсім білого кольору, котру промили хлористим метиленом і в результаті отримали сполуку F (65г) у вигляді твердої речовини білого кольору. LC/MS; (М+Н)+ = 256,2. G. 6-Бензилокси-4-хлор-5-метилпірол[2,1f][1,2,4]триазин Суміш сполуки F даного Прикладу (10г, 39,2ммоль), оксихлориду фосфору (4,4мл, 47,1ммоль) і діізопропілетиламіну (5,5мл, 31,4ммоль) в толуолі (150мл) перемішали при температурі 85°C протягом 2год., а потім додали додаткову кількість оксихлориду фосфору (1,1мл, 11,8ммоль). Через 2год. знову додали оксихлорид фосфору (1,1мл, 11,8ммоль). Реакційну суміш безперервно перемішували при 85°C протягом 1год., а потім концентрували. Залишок розчинили в дихлорметані, промили холодним розчином бікарбонату натрію, просушили і випарили у вакуумі. Сирий продукт очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням хлористим метиленом, отримавши сполуку G (9,9г, 93%) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. H. 6-Бензилокси-4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол5-іпокси)-5-метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин Розчин 4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-олу (6,47г, 39,2ммоль, процес одержання див. нижче) в 82846 36 диметилформаміді (100мл) знегазили перепусканням аргону й охолодили до температури -20°C. Однією порцією додали гідрид натрію (60% у маслі, 1,57г, 39,2ммоль). Суміш залишили відігріватися до 0°C при перемішуванні протягом 30хв., знову охолодили до -20°C, і однією порцією додали розчин сполуки G даного Прикладу в диметилформаміді (100мл). Реакційну суміш гріли до кімнатної температури. Через 30хв. суміш підкислили додаванням 1н. HCI (200мл), додали етилацетат (1,8л) і промили 10% розчином хлористого літію (0,4л х 2), 1н. розчином NaOH (0,3л х 2), буфером (рН 2, 200мл) і розчином NaCI (0,4л). Органічний шар просушили і випарили у вакуумі, отримавши сполуку H (15г, 95%) у вигляді твердої речовини рижувато-коричневого кольору. LC/MS; (М+Н)+ = 403,1. І. 4-(4-Фтор-2-метил-1 Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ол Суміш Сполуки H даного Прикладу (15г, 37,3ммоль), форміату амонію (12г, 190ммоль) і Pd/C (10%, 1,5г) в диметилфомаміді (100мл) перемішали при кімнатній температурі протягом 2год. Суміш відфільтрували через шар целіту Celite®, до фільтрату додали етилацетат, і розчин послідовно промили 10% розчином хлористого літію (2х), 5% розчином бікарбонату натрію (2х) і розсолом. Органічний шар просушили (Na2SO4) і випарили у вакуумі. Утворену світло-коричневу тверду речовину промили хлористим метиленом, одержавши зазначену в назві сполуку (7,8г, 64%) у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору. MS: [М+Н]+ = 313,2. 1H ЯМР (CDCI 3): d 2,44 (c, 3H), 2,51 (с, 3H), 6,31 (с, 1H), 6,95 (дд, 1Н), 7,07 (д, 1Н, J= 8,8 Гц), 7,38 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н). Сполуку-продукт Прикладу 1 можна отримувати за допомогою альтернативного процесу, описаного нижче. А-1. Етиловий естер 4-хлор-5-метилпірол[2,1f][1,2,4]триазин-6-карбонової кислоти В реактор ємністю 10л завантажили етиловий естер 4-гідрокси-5-метилпірол[2,1f][1,2,4]триазин-6-карбонової кислоти (155,1г, 0,70моль) і толуол (2,7л). Потом додали оксихлорид фосфору (128,8г, 78мл, 0,84моль), а потім - діізопропілетиламін (94,2г, 127мл, 0,70моль). Реакційну суміш перемішали протягом 5хв. при кімнатній температурі, а потім кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 20год. HPLC-аналіз показав цілковиту витрату вихідного матеріалу. Далі реакційну суміш охолодили до 0°C, і додали до неї холодний розчин K2HPO4 (527г у 2,4л води) з такою швидкістю, щоб підтримати внутрішню температуру реакційної суміші нижче 5°C. Суміш мала остаточне значення рН 8. Після цього суміш перемішали при температурі 0°C - 5°C протягом 20хв., а потом при кімнатній температурі протягом 1год. Органічну фазу відокремили і промили розчином K2HPO4 (85г в 405мл води) і водою (345мл), відфільтрували і випарили у вакуумі доти, аж поки не почав випадати жовтий осад. Додали диметилформамід (1л), і решту толуолу видалили у вакуумі (температура бані: 38°C; тиск: 37 9 Тор, 1,2кПа). Після концентрування HPLCхроматографія показала вміст толуолу приблизно 4%. J. Етиловий естер 4-(4-фтор-2-метил-1Ніндол-5-ілокси)-5-метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазин6-карбонової кислоти Залишок з попередньої Стадії А-1 помістили в реактор ємністю 10л і додали спочатку диметилформамід (1,1л), а потім K2CO3 (276г, 2,1моль) і 4-фтор-2-метил-1H-індол-5-ол (109,5г, 0,70моль). Реакційну суміш перемішали при кімнатній температурі протягом 16год., а потім охолодили до 0°C. Додали воду (2,0л) й етилацетат (2л) з такою швидкістю, щоб підтримати внутрішню температуру нижче 20°C. Після цього фази розділили, а водний шар екстрагували етилацетатом (2л). Об'єднані органічні екстракти промили водою (2л), 10% водним розчином LiCI (2л) і водою (2л). Потім додали толуол (1л), і органічні екстракти випарили у вакуумі. Додали додаткову кількість толуолу (500мл), і суміш знову випарили у вакуумі. LC/MS; (М+Н)+ = 369,4. 1H ЯМР (CDCI 3): d 1,41 (т, 3Н, J= 7,15 Гц), 2,45 (с, 3Н), 2,87 (с, 3Н), 4,39 (кв, 2Н, J= 7,15 Гц), 6,34 (с, 1Н), 6,98 (дд, 1Н), 7,08 (д, 1H, J = 8,25 Гц), 7,90 (с, 1H), 8,15 (с, 1Н).K. 2-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метилпірол [2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]пропан-2-ол Залишок з попередньої Стадії (Стадії J) помістили в реактор ємністю 10л і добавили таку кількість толуолу, щоб загальний об'єм реакційної суміші складав 1,1л. Потім додали THF (1,1л), а після нього - LiCI (140г), і реакційну суміш охолодили до 0°C. Додали метилмагнійбромід (1,4M в суміші толуол: THF (75:25), 2,1л, 2,8моль) з такою швидкістю, щоб підтримати внутрішню температуру на рівні нижче 5°C. Загальний час додавання становив приблизно 2год. Реакційну суміш перемішали при температурі 0°C ще протягом 2год., а потім гріли до 15°C протягом 3год. На цей час, згідно з результатами HPLCхроматографії, в реакційної суміші залишалося ще приблизно 5% вихідного продукту. Після цього реакційну суміш знову охолодили до 5°C, і до неї додатково додали 100мл розчину метилмагнійброміду, після чого суміш перемішали ще протягом 1,5год. Додали етилацетат (1,5л) і 15% розчин NH4CI (3,2л) з такою швидкістю, щоб внутрішня температура витримувалася на рівні нижче 5°C. Шари розділили, а водний шар екстрагували етилацетатом (2л). Об'єднані органічні екстракти промили 15% NH4CI (2 х 2л) і водою (2 х 2л) і випарили у вакуумі, одержавши цільовий продукт у вигляді аморфної речовини жовтого кольору. Для прискорення розчинення сирий продукт розчинили в дихлорметані (5л) на водяній бані (Т=37°С). Після цього розчин перепустили через нетовсту подушку силікагелю (400г), і цю подушку промили хлористим метиленом (7л) і сумішшю 5% етилацетат/дихлорметан (1,2л). Фільтрат концентрували, одержавши тверду речовину не зовсім білого кольору, до котрої додали етилацетат (1,2л). Утворену суспензію помістили в реактор ємністю 10л і після перемішування 82846 38 протягом 2год. при 50°C одержали світлий розчин. Далі розчин охолодили до кімнатної температури, в результаті чого утворився твердий білий осад. Додали гептан (2,6л), і суміш перемішали при кімнатній температурі протягом 20год. Отриманий осад відфільтрували, промили гептаном (1л) і просушили у вакуумі при 50°C протягом 24год. Продукт цього процесу, 2-[4-(4фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метил пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]пропан-2-ол, мав вигляд твердої речовини білого кольору (186г, 75% за 3 стадії). LC/MS; (М+Н)+ = 355,4. І-1. 4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5метил пірол [2,1-f][1,2,4]триазин-6-ол До розчину BF3·OEt2 (120мл, 0,948моль) у дихлорметані (200мл) при температурі 0°C додали H2O2 (50% водний розчин, 4,6мл, 0,0790моль). Реакційну суміш перемішали при температурі 0°C протягом 30хв., а потім охолодили до -20°C. В окремій колбі, в дихлорметані (400мл) розчинили 2-[4-(4-фтор-2метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпірол[2,1f][1,2,4]триазин-6-іл]пропан-2-ол з попередньої стадії (20г, 0,0564моль), використовуючи в колбі для повноти розчинення непрямий нагрів. Після цього розчин за допомогою канюлі швидко (тривалість додавання 20хв.) добавили в розчин пероксиду. Температуру реакційної суміші протягом реакції підтримували в межах від -15°C до 25°C. По завершенні додавання температуру реакційної суміші підвищили до -15°C і витримували при цій температурі ще протягом 40хв. Реакцію припинили додаванням Na2SO4 (200мл, 20% водний розчин) і етаноламіну (33% водний розчин, 300мл). Обидва реагенти додавали з такою швидкістю, щоб внутрішня температура витримувалася на рівні нижче 0°C. Охолоджувальну баню відставили, а реакційну суміш перемішали протягом 2год. і вилили в ділильну лійку. Шари розділили, і водний шар екстрагували етилацетатом (100мл). Об'єднані органічні екстракти промили 5% водним розчином лимонної кислоти (100мл), 10% водним розчином NaHCO3 (100мл), водою (2 х 100мл) і розсолом (100мл), а потім просушили, відфільтрували і випарили у вакуумі, одержавши жовтогарячу піну. Сирий продукт помістили на колонку Florisil®, використовуючи в ній у ролі розчинника для завантажування тетрагідрофуран, і вимивали сумішшю 30% етилацетат/гептан. Фракції, що містили цільовий продукт, зібрали і випарили у вакуумі, а потім рекристалізували із суміші етилацетат/гептан. Тверду речовину зібрали і промили гептаном, одержавши 9,1г (52%) цільового продукту у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору. Фільтрат випарили у вакуумі і очистили на силікагелі, використовуючи в ній у ролі елюенту 40% етилацетат/гептан. У результаті було одержано додатково 2,5г (14%) цільового продукту. Загальний вихід з оберненою фазою: HPLC-хроматографія 4-(4-фтор-2-метил-1Н3,75хв. (колонка YMC S5 ODS 4,6 х 50мм, 10-90% індол-5-ілокси)-5-метилпірол[2,1-f][1,2,4]триазинводного розчину метанолу протягом 4 хвилин, що 6-олу становив 11,6г (66%). 39 містив 0,2% фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). LC/MS; (М+Н)+ = 313,2. Одержання 4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-олу 82846 40 41 L. 1-(2,3-Дифтор-6-нітрофеніл)пропан-2-он У 10-літровий реактор завантажили третбутоксид калію (570,6г, 5,082моль) і тетрагідрофуран (2л). Було розпочато верхнє перемішування, після чого утворену суспензію охолодили до 11°C, а потім додали етилацетоацетат (668мл, 5,082моль). На додавання етилацетоацетату потребувалася 1год.; при цьому спостерігалася екзотермічна реакція. Швидкість додавання регулювали таким чином, щоб внутрішня температура не перевищувала 25°C. Отримана суміш стала однорідною і прийняла блідо-жовте забарвлення. По завершенню додавання реакційну суміш охолодили до 10°C-15°C, а потім до неї по краплях додали розчин 1,2,3трифторнітробензолу (260мл, 600г, 2,259моль) в тетрагідрофурані (1л). Для додавання потребувалося 35хв.; при цьому спостерігалася екзотермічна реакція. Швидкість додавання регулювали таким чином, щоб внутрішня температура не перевищувала 21°C. По завершенню додавання утворену реакційну суміш коричневого кольору відігріли до кімнатної температури і перемішали протягом 2,5год. У цей час рідинна хроматографія (LC) показала 100% перетворення і відсутність слідів 1,2,3тринітрофторбензолу. Реакційну суміш знов охолодили до 15°C і до неї повільно, протягом 15хв., додали 3л 1н. HCI. У результаті цього коричневий розчин кінець кінців став ясножовтим. Водна фаза мала рН~4. Суміш екстрагували етилацетатом (2x1л), об'єднані органічні екстракти промили розсолом (1л) і Масло, що утворилося, завантажили в 10літровий реакторвакуумі, випарили у і розчинили в льодяній оцтовій одержавши масло кислоті (1л). кольору.додали сірчану кислоту жовтогарячого Потім (концентровану, 1л); при цьому спостерігалася слабка екзотермія та інтенсивне виділення газу. Розпочали механічне перемішування, і реакційну суміш гріли при 70°C протягом 3год., після чого LC-аналіз показав 100% перетворення. Реакційну суміш охолодили до 15°С-20°С, додали до неї етилацетат (3л), а потім воду (6л). Межі поділу фаз не було видно. Було відокремлено сім літрів водної фази, які екстрагували етилацетатом (2x2л). У цей момент межа поділу фаз стала видимою. Об'єднані органічні екстракти промили 1н. NaOH (6 х 1л) (водна фаза мала рН 6,6) і розсолом (3 х 1л). Коричневі органічні екстракти були сконцентровані під зниженим тиском (температура бані 35°C, 36 Тор (4,8кПа)), приблизно, 10год., у результаті чого було одержано 569г цільової сполуки у вигляді сирого коричневого масла, чистота якого за даними HPLC-хроматографії становила 82%. За даними газового хроматографічного (GC) аналізу вміст залишкового етилацетату становив 3%. KF: 0,25%. Результати 1 H і 13C ЯМР 82846 42 відповідали опублікованим даним. Головною домішкою був пара-регіоізомер. M. Суміш 1-(2,3-дифтор-6-нітрофеніл)пропан2-ону (183г) і карбонату калію (100г) у метанолі (1л) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 3год. Після цього реакційну суміш охолодили і випарили у вакуумі, видаливши головну частину метанолу. До залишку додали етилацетат (1л), відфільтрували і промили водою. Відокремлений водний шар нейтралізували добавленням 2н. розчину HCI, і екстрагували етилацетатом (2 х 500мл). Об'єднані органічні екстракти промили розсолом, просушили (Na2SO4) і концентрували у вакуумі, одержавши тверду речовину коричневого кольору. Тверду речовину розтерли в порошок з діетиловим етером і відфільтрували, одержавши 1-(2-фтор-3-метокси-6-нітрофеніл)пропан-2-он (121г, 71%) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. LC/MS; (М+Н)+ = 228,2. N. Суміш 1-(2-фтор-3-метокси-6нітрофеніл)пропан-2-ону з попередньої стадії (454мг, 21ммоль) і хлориду піридинію (0,9г, 7,8ммоль) перемішали при 180°C протягом 75хв. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, додали 1н. HCI (3мл), етилацетат (10мл) і відфільтрували. Фільтрат промили розсолом (2х), просушили і випарили у вакуумі, одержавши 1-(2-фтор-3-гідрокси-6нітрофеніл)пропан-2-он (410мг, 96%) у вигляді твердої речовини сірого кольору, котру використовували на наступній стадії без додаткової очистки. LC/MS; (М+Н)+ = 214. 1H ЯМР (CDCI 3): d 2,37 (с, 3Н), 4,22 (с, 2Н), 6,95 (дд, 1H), 7,95O. 1-(2-фтор-3-гідрокси-6-нітрофеніл)пропан(д, 1H, J= 9,35 Гц). 2-он з попередньої Стадії (50г, 0,234моль) помістили у 2-літрову круглодонну колбу. Додали воду (1л), і жовту суспензію перемішали при кімнатній температурі. Додали одразу всю кількість дитіоніту натрію (225г, 5,5екв.), реакційну суміш перемішали і залишили при температурі