Арил- і гетероарилкарбонільні похідні гексагідроінденопіридину та октагідробензохіноліну

Реферат: Даний винахід стосується сполук, визначених формулою І ГЕКСАГІДРОІНДЕНОПІРИДИНУ ТА UA 109643 C2 ДЕРЖАВНА СЛУЖБА ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ УКРАЇНИ UA 109643 C2 R R 2 N R 1 3 O R 4 m ,I 1 2 3 4 де змінні R , R , R , R і m такі, як вони визначені в пункті 1, які мають цінну фармакологічну активність. Зокрема, ці сполуки є інгібіторами 11β-гідроксистероїддегідрогенази типу 1 (HSD) і, відповідно, є придатними для лікування і попередження захворювань, на які можна впливати шляхом пригнічення цього ферменту, таких як метаболічні хвороби, зокрема діабет 2 типу, ожиріння і дисліпідемія. 2 R 1 N R 3 R 4 R ( )m O I UA 109643 C2 5 10 Галузь техніки Цей винахід стосується гексагідроінденопіридинів і октагідробензохінолінів та їх використання в якості інгібіторів 11β-гідроксистероїддегідрогенази типу 1 (HSD-1), а також фармацевтичних композицій, які містять вказані сполуки, і їх застосування для лікування метаболічних розладів, таких як метаболічний синдром, діабет, ожиріння і дизліпідемія. Крім того, даний винахід стосується процесів для приготування як фармацевтичної композиції, так і сполуки за цим винаходом. Рівень техніки Для лікування метаболічного синдрому, зокрема діабету 2 типу, ожиріння і дизліпідемії, в літературі пропонуються сполуки, які чинять інгібіторний вплив на фермент 11βгідроксистероїддегідрогеназа типу 1 (HSD-1). В Bulletin of the Chemical Society of Japan 1959, 32, p. 1005-7 і Journal of Organic Chemistry 1964, 29, p. 1419-24, описані сполуки наступної структури: N N O O cis 15 trans . В Journal of Organic Chemistry 1984, 49, р. 2504-6, описаний хроматографічний метод розділення енантіомерів гетероциклічних амінів, в тому числі енантіомерів наступної рацемічної сполуки: N O O O 20 trans . В Journal of Medicinal Chemistry 1981, 24, p. 1432-7, наступна сполука описується як проміжний продукт для розділення cis- і trans-ізомерів: O N O O 25 30 35 40 . Суть винаходу Нами неочікувано було встановлено, що сполуки за цим винаходом не тільки чинять інгібіторний вплив на HSD 1 in vitro та/або in vivo, але й володіють високою метаболічною стабільністю, що робить їх придатними для застосування в якості лікарських препаратів. Відповідно, метою цього винаходу є запропонувати гексагідроінденопіридини і октагідробензохіноліни, які чинять інгібіторний вплив на HSD 1 in vitro та/або in vivo і володіють сприятливими фармакологічними і фармакокінетичними властивостями для їх застосування в якості лікарських препаратів. Інший аспект цього винаходу пропонує нові фармацевтичні композиції, які є придатними для попередження та/або лікування метаболічних розладів. Інший аспект цього винаходу стосується фізіологічно прийнятних солей сполук загальної формули І за цим винаходом з неорганічними чи органічними кислотами чи основами. Подальший аспект цього винаходу стосується фармацевтичних композицій, які містять щонайменше одну сполуку загальної формули І чи її фізіологічно прийнятну сіль за цим винаходом, необов'язково разом з одним чи більше інертними носіями та/або розріджувачами. Подальший аспект цього винаходу стосується сполук загальної формули І чи їх фізіологічно прийнятних солей для лікування чи попередження захворювань чи станів, на які може чинити вплив пригнічення ферменту 11β-гідроксистероїддегідрогеназа типу 1 (HSD-1), таких як метаболічні розлади. Подальший аспект цього винаходу стосується використання принаймні однієї сполуки загальної формули І чи її фізіологічно прийнятної солі для використання фармацевтичної 1 UA 109643 C2 5 композиції, що є придатною для лікування чи попередження захворювань чи станів, на які може чинити вплив пригнічення ферменту 11β-гідроксистероїддегідрогеназа типу 1 (HSD-1), таких як метаболічні розлади. Інші цілі даного винаходу стануть очевидними для спеціаліста в цій галузі безпосередньо з попереднього і наступного опису. Докладний опис винаходу В першому аспекті даний винахід стосується сполук загальної формули І: 2 R 1 N R 3 R 4 R 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ( )m I O , де: 1 1a R вибирається з групи R , що складається з фенілу, нафтилу, піролілу, фуранілу, тієнілу, піридилу, індолілу, бензофуранілу, бензотіофенілу, хінолінілу, ізохінолінілу, де в піроліловій, фураніловій, тієніловій і піридиновій групі 1 чи 2 групи СН можуть бути необов'язково заміщеними на N і де в індоліловій, бензофураніловій, бензотіофенільній, хінолініловій чи ізохінолініловій групі від 1 до 3 груп СН можуть бути необов'язково заміщеними на N, 2-оксо-1,2-дигідропіридинілу, 4-оксо-1,4-дигідропіридинілу, 3-оксо-2,3-дигідро-піридазинілу, 3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагідропіридазинілу, 2-оксо-1,2-дигідропіримідинілу, 4-оксо-3,4дигідропіримідинілу, 1,2,3,4-тетрагідро-2,4-диоксопіримідинілу, 2-оксо-1,2-дигідропіразинілу, 2,3диоксо-1,2,3,4-тетрагідропіразинілу, інданілу, 1-оксо-інданілу, 2,3-дигідро-індолілу, 2,3-дигідроізоіндолілу, 2-оксо-2,3-дигідро-індолілу, 1-оксо-2,3-дигідро-ізоіндолілу, 2,3дигідробензофуранілу, 2-оксо-2,3-дигідробензімідазолілу, 2-оксо-2,3-дигідробензоксазолілу, бензо[1,3]диоксолілу, 2-оксо-бензо[1,3]диоксолілу, 1,2,3,4-тетрагідронафтилу, 1,2,3,4тетрагідрохінолінілу, 2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолінілу, 2-оксо-1,2-дигідрохінолінілу, 4-оксо-1,4дигідрохінолінілу, 1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолінілу, 1-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-ізохинолінілу, 1-оксо1,2-дигідро-ізохінолінілу, 4-оксо-1,4-дигідро-ціннолінілу, 2-оксо-1,2-дигідрохіназолінілу, 4-оксо1,4-дигідрохіназолінілу, 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолінілу, 2-оксо-1,2дигідрохіноксалінілу, 3-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-хіноксалінілу, 2,3-диоксо-1,2,3,4тетрагідрохіноксалінілу, 1-оксо-1,2-дигідрофталазинілу, 1,4-диоксо-1,2,3,4тетрагідрофталазинілу, хроманілу, кумаринілу, 2,3-дигідро-бензо[1,4]диоксинілу, 3-оксо-3,4дигідробензо[1,4]оксазинілу, тетразолілу, 2-оксо-2,3-дигідробензотіазолілу і імідазо[1,2a]піридинілу, 1a де члени групи R є приєднаними до карбонільної групи у формулі I через атом ароматичного вуглецю, і 1a 5 де члени групи R можуть бути необов'язково заміщеними одним R , від одного до трьох 6 7 1 однакових та/або різних R , та/або одним R , за тієї умови, що у випадку, коли R є фенільною 5 6 7 групою, заміщення R , R та/або R не є приєднаними до атомів вуглецю, суміжними з тим атомом вуглецю, який приєднаний до карбонільної групи у формулі I; 2 2a R вибирається з групи R , що складається з водню, галогену, (гетеро)арилу, ціано, нітро, аміно, гідрокси, C1-6-алкілу, C3-6-циклоалкілу, C2-6-алкенілу і C2-6-алкінілу, де в кожній C1-6-алкіл-, C3-6-циклоалкіл-, C2-6-алкеніл- чи C2-6-алкініл-групі одна група CH2 може бути необов'язково заміщеною на CO чи SO2, одна група CH2 необов'язково може бути N заміщеною на O чи NR і одна група CH може бути необов'язково заміщеною на N, і де кожна з цих груп може бути необов'язково моно- чи поліфторованою і може бути необов'язково моно- чи незалежно одна від одної дизаміщеною хлором, C1-3-алкілом, ціано, (гетеро)арилом, аміно, C1-3-алкіламіно, ди-(C1-3-алкіл)-аміно, гідрокси, C1-3-алкілокси, (гетеро)арилокси, C1-3-алкілсульфанілом, C1-3-алкілсульфінілом чи C3-6циклоалкілом, де одна чи дві групи CH2 C3-6-циклоалкільної групи можуть бути необов'язково N заміщеними незалежно одна від одної карбонільною групою, O чи NR і одна група CH може бути необов'язково заміщеною на N, і яка може бути необов'язково моно- чи незалежно заміщеною фтором чи C1-3-алкілом; 3 4 3/4a R , R вибираються незалежно один від одного з групи R , яка складається з водню, галогену, C1-3-алкілу, трифторметилу, гідрокси, C1-3-алкілокси і ціано, або 3/4a 3 4 R означає R і R , які є зв'язаними з суміжними атомами вуглецю і об'єднаними з утворенням метилендиокси-, етилендиокси- чи C3-5-алкіленової групи, кожна з яких може бути необов'язково заміщеною одною чи двома групами, незалежно вибраними з фтору і метилу, 2 UA 109643 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 або, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють бензольне, піридольне, піримідольне, піразинольне, піридазинольне, піризольне, імідазольне, триазольне, оксазольне, тіазольне, ізоксазольне чи ізотіазольне кільце, кожне з яких може бути необов'язково заміщеним одним чи двома заміщеннями, незалежно вибраними з галогену, C 1-3-алкілу, трифторметилу, аміно, C1-3-алкіламіно, ди-(C1-3-алкіл)аміно, гідрокси і C1-3-алкілокси; 5 5a R вибирається з групи R , яка складається з галогену, (гетеро)арилу, ціано, нітро, аміно, гідрокси, C1-6-алкілу, C3-6-циклоалкілу, C2-6-алкенілу і C2-6-алкінілу, де в кожній групі одна група CH2 може бути необов'язково заміщеною на CO чи SO 2, одна група CH2 необов'язково може N бути заміщеною на O чи NR і одна група СН може бути необов'язково заміщеною на N, і де кожна група може бути необов'язково моно- чи поліфторованою і необов'язково моно- чи незалежно одна від одної дизаміщеною хлором, C1-3-алкілом, ціано, (гетеро)арилом, аміно, C1-3-алкіламіно, ди-(C1-3-алкіл)-аміно, гідрокси, C1-3-алкілокси, (гетеро)арилокси, C1-3-алкілсульфанілом, C1-3-алкілсульфінілом чи C3-6циклоалкілом, де одна чи дві групи СН2 С3-6-циклоалкільної групи можуть бути необов'язково N заміщеними незалежно одна від одної на карбонільну групу, О чи NR і одна група СН може бути необов'язково заміщеною на N, і яка необов'язково може бути моно- чи незалежно дизаміщеною фтором чи С1-3-алкілом; 6 7 6/7a R , R вибираються незалежно один від одного з групи R , яка складається з галогену, C13-алкілу, C2-3-алкінілу, трифторметилу, гідрокси, C 1-3-алкілокси і ціано, та/або 6/7a 6 7 R означає один R , об'єднаний з R , які приєднані до суміжних атомів вуглецю, що утворює метилендиокси-, дифторметилендиокси-, етилендиокси-, С3-5-алкіленову групу, або, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють піразольне, імідазольне, оксазольне, ізоксазольне, тіазольне чи ізотіазольне кільце, кожне з яких може бути необов'язково моно- чи дизаміщеним незалежно одне від одного С1-3-алкілом, трифторметилом, аміно, С1-3-алкіламіно, ди-(С1-3-алкіл)аміно, гідрокси, С1-3-алкілокси; N Na R вибирається незалежно один від одного з групи R , яка складається з водню, C1-6-алкілу, C3-6-циклоалкілу, C3-6-алкенілу, C3-6-алкінілу, (гетеро)арилу, C1-4-алкілкарбонілу, (гетеро)арилкарбонілу, C1-4-алкіламінокарбонілу, ди-(C1-3-алкіл)-амінокарбонілу, (гетеро)ариламінокарбонілу, C1-4-алкілоксикарбонілу, C1-4-алкілсульфонілу і (гетеро)арилсульфонілу, де кожна алкільна, алкенільна і алкінільна група може бути необов'язково моно- чи полізаміщеною фтором і необов'язково монозаміщеною (гетеро)арилом, ціано, амінокарбонілом, С1-3-алкіламінокарбонілом, ди-(С1-3-алкіл)амінокарбонілом, карбокси, С1-4алкілоксикарбонілом, аміно, С1-4-алкіламіно, ди-(C1-3-алкіл)аміно, C1-4-алкілкарбоніламіно, гідрокси, C1-4-алкілокси, C1-4-алкілсульфанілом, C1-4-алкілсульфінілом чи C1-4-алкілсульфонілом; a (гетеро)арил вибирається незалежно один від одного з групи HA , яка складається з фенілу, нафтилу, піролілу, фуранілу, тієнілу, піридилу, індонілу, бензофуранілу, бензотіофенілу, хінолінілу, ізохінолінілу, де в піролільній, фуранільній, тієнільній і піридильній групі одна чи дві групи СН можуть бути необов'язково заміщеними на N і де в індолільній, бензофуранільній, бензотіофенільній, хінолінільній і ізохінолінільній групі від однієї до трьох груп СН можуть бути необов'язково заміщеними на N, 2-оксо-1,2-дигідропіридинілу, 4-оксо-1,4-дигідропіридинілу, 3-оксо-2,3-дигідро-піридазинілу, 3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагідропіридазинілу, 2-оксо-1,2-дигідропіримідинілу, 4-оксо-3,4дигідропіримідинілу, 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідинілу, 2-оксо-1,2-дигідропіразинілу, 2,3диоксо-1,2,3,4-тетрагідропіразинілу, 2-оксо-2,3-дигидроіндолілу, 2,3-дигідробензофуранілу, 2оксо-2,3-дигідробензімідазолілу, 2-оксо-2,3-дигідро-бензоксазолілу, 2-оксо-1,2-дигідрохінолінілу, 4-оксо-1,4-дигідрохінолінілу, 1-оксо-1,2-дигідроізохінолінілу, 4-оксо-1,4-дигідроціннолінілу, 2оксо-1,2-дигідрохіназолінілу, 4-оксо-1,4-дигідрохіназолінілу, 2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагідрохіназолінілу, 2-оксо-1,2-дигідро-хіноксалінілу, 3-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіноксалінілу, 2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагідро-хіноксалінілу, 1-оксо-1,2-дигідрофталазинілу, 1,4-диоксо-1,2,3,4тетрагідрофталазинілу, хроманілу, кумаринілу, 2,3-дигідробензо[1,4]диоксинілу, 3-оксо-3,4дигідро-бензо[1,4]оксазинілу і тетразолілу, і де вищевказані (гетеро)арильні групи можуть бути необов'язково заміщеними від одного до 10 трьох R , які можуть бути однаковими чи різними; 10 10а R вибирається незалежно один від одного з групи R , яка складається з галогену, С1-3алкілу, дифторметилу, трифторметилу, ціано, амінокарбонілу, C 1-3-алкіламінокарбонілу, ди-(C1-3-алкіл)-амінокарбонілу, карбокси, C1-4-алкілокси-карбонілу, нітро, аміно, C1-3-алкіламіно, ди-(C1-3-алкіл)аміно, ацетиламіно, метилсульфоніламіно, гідрокси, C1-3-алкілокси, 3 UA 109643 C2 5 10 дифторметокси, трифторметокси, метилсульфанілу, метилсульфінілу, метилсульфонілу, амуносульфонулу і фенілу, де фенільна група може бути необов'язково заміщеною одним чи двома заміщеннями, вибраними незалежно один від одного з фтору, метилу, метокси, ціано і гідрокси; m означає 0 чи 1; і де аліфатична частина трициклічної серцевинної структури загальної формули I є заміщеною однією чи двома різними чи ідентичними групами; 8 8a R вибирається незалежно один від одного з групи R , яка складається з водню, метилу і етилу; їх таутомерів, стереоізомерів, сумішей і солей, за виключенням наступних сполук: O N N N O O O O O trans O . В іншому аспекті даний винахід стосується процесу для приготування сполук загальної формули I, який характеризується тим, що сполука загальної формули II: 2 R NH 3 R 4 15 20 25 30 35 40 45 R II ( )m , 2 3 4 в якій змінні R , R , R і m є такими, як визначено раніше чи буде визначено далі, 1 вступає в реакцію зі сполукою загальної формули R -CO-Y, яку необов'язково готують in situ 1 з відповідної карбонової кислоти (Y=OH), де R є таким, як визначено раніше чи буде визначено далі, і Y являє собою заміщувану групу і, зокрема, означає фтор, хлор, бром, ціано, C1-4-алкокси, C2-4-алкенілокси, C2-4-алкінілокси, C1-4-алкілсульфаніл, арилтриазолокси, гетероарилтриазолокси, гетероар-N-ил, сукциніл-N-окси, C1-4алкілкарбонілокси, ди-(C1-4-алкіл)-амінокарбонілокси, піролілкарбонілокси, піперидинілкарбонілокси, морфолінілкарбонілокси, [три-(С1-4-алкіл)-карбамімідоїл]окси, [ди-(С1-4+ алкіл)-аміно][ди-(C1-4-алкіл)-імініуміл]метокси{=[(C1-4-алкіл)2N]2C -O-}, (N, N’дициклогексилкарбамідоїл)окси, ди-(C1-4-алкілокси)-фосфорилокси, біс[ди-(C1-4-алкіл)-аміно]фосфорилокси, [біс(піролідин-1-іл)-фосфорил)окси, арилокси, арилсульфаніл, гетеросульфаніл чи гетероарилокси, при цьому алкільна, алкенільна і алкінільна групи, згадані у визначенні вищевказаних заміщуваних груп, необов'язково можуть бути моно- чи полізаміщеними фтором, хлором, С1-3алкілом чи С1-3-алкокси, при цьому арильні групи, згадані у визначенні вищевказаних заміщуваних груп, окремо чи як частина іншої групи, означають феніл чи нафтил, а гетероарильні групи, згадані у визначенні вищевказаних груп, окремо чи як частина іншої групи, означають піридиніл, піримідиніл, триазиніл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл чи тетразоліл, тоді як арильна і гетероарильна групи необов'язково можуть бути моно- чи полізаміщеними незалежно одна від одної фтором, хлором, бромом, C1-3-алкілом, C1-3-алкілокси, нітро, ціано та/або ди-(С1-3-алкіл)аміно, необов'язково в присутності основи, такої як третинний чи ароматичний амін, наприклад етилдиізопропиламін, триетиламін, імідазол чи піридин, або неорганічної солі, наприклад карбонату калію чи оксиду кальцію, та/або іншої добавки, такої як 4-диметиламінопіридин чи 1гідроксибензотриазол, в розчинниках, переважно вибраних з тетрагідрофурану, 1,2диметоксиетану, ефіру, 1,4-діоксану, N, N-диметилформаміду, N, N-диметилацетаміду, Nметилпіролідинону, ацетонітрилу, етилацетату, дихлорметану, 1,2-дихлоретану, толуолу, бензолу і гексанів, при цьому для певних вищеперелічених комбінацій можна використати водні і спиртові розчини, переважно при температурі від -10 до 120 °C; і, коли це необхідно, будь-яка захисна група, використовувана в описаних вище реакціях, відщеплюється одночасно чи послідовно; коли це бажано, сполука загальної формули I, отримана у такий спосіб, перетворюється на стереоізомери; 4 UA 109643 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 коли це бажано, сполука загальної формули I, отримана у такий спосіб, перетворюється на свої солі, зокрема на фізіологічно прийнятні солі для фармацевтичного застосування. 1 2 3 4 5 6 7 Коли не вказується інше, всі групи, залишки і заміщення, зокрема R , R , R , R , R , R , R , 8 10 N R , R , R і m, є такими, як визначено раніше чи буде визначено далі. Коли в якійсь сполуці залишки, заміщення чи групи трапляються кілька разів, вони можуть мати однакові чи різні значення. Певні кращі значення груп і заміщень в сполуках за цим винаходом будуть представлені далі. Кращі варіанти здійснення цього винаходу характеризуються наступними дефініціями: В одному варіанті здійснення даного винаходу 1 1b R вибирається з групи R , яка складається з фенілу, нафтилу, піролілу, фуранілу, тієнілу, піридилу, індолілу, бензофуранілу, бензотіофенілу, хінолінілу, ізохінолінілу, де в піролільній, фуранільній, тієнільній і піридильній групі одна група СН може бути необов'язково заміщена на N і де в індолільній, бензофуранільній, бензотіофенільній, хінолінільній і ізохінолінільній групах одна чи дві групи СН можуть бути необов'язково заміщені на N, інданілу, 2,3-дигідро-індолілу, 2-оксо-2,3-дигідро-індолілу, 2,3-дигідробензо-фуранілу, 2оксо-2,3-дигідробензімідазолілу, 2-оксо-2,3-дигідробензотіазолілу, бензо[1,3]диоксолілу, 1,2,3,4тетрагідронафтилу, 1,2,3,4-тетрагідрохінолінілу, 1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолінілу, 2-оксо-1,2дигідрохіноксалінілу, 3-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-хіноксалінілу, хроманілу і імідазо[1,2-a]піридинілу, 1b при цьому члени групи R є приєднаними до карбонільної групи у формулі I через атом ароматичного вуглецю, і 1b 5 6 при цьому члени групи R можуть бути необов'язково заміщеними одним R , одним R 7 1 5 6 та/або одним R , за тієї умови, що у випадку, коли R є фенільною групою, заміщення R , R 7 та/або R не є приєднаними до атомів вуглецю, суміжних з тим атомом вуглецю, який приєднаний до карбонільної групи у формулі I. В другому варіанті здійснення даного винаходу 1 1с R вибирається з групи R , яка складається з фенілу, нафтилу, фуранілу, тієнілу, піразолілу, імідазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, піридилу, індолілу, бензофуранілу, бензотіофенілу, де в індолільній, бензофуранільній і бензотіофенільній групі одна чи дві групи СН можуть бути необов'язково заміщеними на N, інданілу, 2,3-дигідро-індолілу, 2-оксо-2,3-дигідро-індолілу, 2,3-дигідробензо-фуранілу, 2оксо-2,3-дигідробензімідазолілу, 2-оксо-2,3-дигідробензотіазолілу, бензо[1,3]диоксолілу, 1,2,3,4тетрагідрохінолінілу, 2-оксо-1,2-дигідрохіноксалінілу, хроманілу і імідазо[1,2-a]піридинілу, 1с де члени групи R є приєднаними до карбонільної групи у формулі I через атом ароматичного вуглецю, і 1с 5 6 де члени групи R можуть бути необов'язково заміщеними одним R , одним R та/або одним 7 1 5 6 7 R , за тієї умови, що у випадку, коли R є фенільною групою, заміщення R , R та/або R не є приєднаними до атомів вуглецю, суміжних з тим атомом вуглецю, який приєднаний до карбонільної групи у формулі I. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 1 1d R вибирається з групи R , яка складається з фенілу, індолілу, 2-оксо-2,3-дигідро-індолілу, бензімідазолілу, індазолілу, імідазол[1,2-а]піридинілу, 2-оксо-2,3-дигідро-бензоімідазолілу, 2оксо-2,3-дигідробензотіазолілу, імідазопіридинілу, бензотриазолілу, бензотіазолілу і 2-оксо-1,2дигідрохіноксалінілу, 1d де члени групи R є приєднаними до карбонільно групи у формулі I через атом ароматичного вуглецю, і 1d 5 6 де члени групи R можуть бути необов'язково заміщеними одним R , одним R та/або одним 7 1 5 6 7 R , за тієї умови, що у випадку, коли R є фенільною групою, заміщення R , R та/або R не є приєднаними до атомів вуглецю, суміжних з тим атомом вуглецю, який приєднаний до карбонільної групи у формулі I. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 1 1d2 R вибирається з групи R , яка складається з 4-гідроксифенілу, 4-аміно-3-метоксифенілу, 3-фтор-4-гідроксифенілу, 4-аміно-3-хлорфенілу, 3-хлор-4-гідрокси-фенілу, індол-3-ілу, індол-5ілу, індол-6-ілу, 1-метил-індол-3-ілу, бензімідазол-5-ілу, 6-метил-бензімідазол-5-ілу, 7-метилбензімідазол-5-ілу, індазол-5-ілу і бензотіазол-6-ілу. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 1 1е R вибирається з групи R , яка складається з 4-гідрокси-фенілу, 4-аміно-3-метокси-фенілу, 3-фтор-4-гідрокси-фенілу, 4-аміно-3-хлор-фенілу, 3-хлор-4-гідрокси-фенілу, індол-3-ілу, індол-5ілу, індол-6-ілу, 1-метил-індол-3-ілу, бензімідазол-5-ілу, індазол-5-ілу і бензотіазол-6-ілу. 5 UA 109643 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В іншому варіанті здійснення даного винаходу 1 1f R вибирається з групи R , яка складається з бензімідазол-5-ілу, 6-метил-бензімідазол-5-ілу і 7-метил-бензімідазол-5-ілу. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 2 2b R вибирається з групи R , яка складається з водню, галогену, (гетеро)арилу, ціано, нітро, аміно, гідрокси, C2-6-алкінілу, C1-6-алкілу і C3-6-циклоалкілу, де в C1-6-алкільній і C3-6-циклоалкільній групі одна група СН2 може бути необов'язково N заміщеною на СО чи SO2, одна група CH2 може бути необов'язково заміщеною на O чи NR і одна група СН може бути необов'язково заміщеною на N, при цьому обидві групи необов'язково можуть бути моно- чи поліфторованими і необов'язково моно- чи незалежно одна від одної заміщеними хлором, C1-3-алкілом, ціано, (гетеро)арилом, аміно, C1-3-алкіламіно, ди-(C1-3-алкіл)-аміно, гідрокси, C1-3-алкілокси, (гетеро)арилокси, C 1-3-алкілсульфанілом, C1-3-алкілсульфінілом та/або C3-6-циклоалкілом, при цьому в C3-6-циклоалкільній групі одна чи дві групи СН 2 можуть бути N необов'язково заміщеними незалежно одна від одної карбонілом, О чи NR , і одна група CH може бути необов'язково заміщеною на N і необов'язково може бути моно- чи незалежно заміщеною фтором чи C1-3-алкілом. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 2 2с R вибирається з групи R , яка складається з водню, фтору, хлору, брому, C1-3-алкілу, C3-6циклоалкілметилу, циклопропилу, (гетеро)арил-метилу, C2-4-алкінілу, (гетеро)арилу, ціано-C1-3алкілу, амінокарбоніл-C1-3-алкілу, C1-3-алкіл-амінокарбоніл-C1-3-алкілу, ди-(C1-3-алкіл)амінокарбоніл-C1-3-алкілу, піролідин-1-іл-карбоніл-C1-3-алкілу, піперидин-1-іл-карбоніл-C1-3алкілу, морфолін-4-іл-карбоніл-C1-3-алкілу, карбокси-C1-3-алкілу, C1-3-алкокси-карбоніл-C1-3алкілу, C1-3-алкілкарбоніл-аміно-C1-3-алкілу, N-(C1-3-алкіл)-C1-3-алкілкарбоніл-аміно-C1-3-алкілу, 2оксо-піролідин-1-іл-C1-3-алкілу, 2-оксо-піперидин-1-іл-C1-3-алкілу, 3-оксо-морфолін-4-іл-C1-3алкілу, гідрокси-C1-3-алкілу, C1-3-алкілокси-C1-3-алкілу, трифторметилу, дифторметилу, ціано, амінокарбонілу, C1-3-алкіл-амінокарбонілу, ди-(C1-3-алкіл)-амінокарбонілу, піролідин-1-ілкарбонілу, піперидин-1-іл-карбонілу, морфолін-4-іл-карбонілу, карбокси, C1-3-алкілоксикарбонілу, аміно, C1-3-алкіламіно, C1-3-алкіл-карбоніламіно, (гетеро)арил-карбоніламіно, N-(C1-3алкіл)-C1-3-алкіл-карбоніламіно, N-(C1-3-алкіл)-(гетеро)арил-карбоніламіно, 2-оксо-піролідин-1ілу, 2-оксо-піперидин-1-ілу, морфолін-4-ілу, 3-оксо-морфолін-4-ілу, C1-3-алкіл-сульфоніламіно, N(C1-3-алкіл)-C1-3-алкіл-сульфоніламіно, N-(C1-3-алкіл)-(гетеро)арил-сульфоніламіно, гідрокси, C1-4алкілокси, C3-6-циклоалкілокси, тетерагідрофуран-3-ілокси, тетрагідрофуран-3-ілокси, тетрагідропіран-4-ілокси, дифторметокси, трифторметокси, (гетеро)арилокси, ціано-C1-3алкілокси, амінокарбоніл-C1-3-алкілокси, C1-3-алкіл-амінокарбоніл-C1-3-алкілокси, ди-(C1-3-алкіл)амінокарбоніл-C1-3-алкілокси, піролідин-1-іл-карбоніл-C1-3-алкілокси, піперидин-1-іл-карбоніл-C1морфолін-4-іл-карбоніл-C1-3-алкіл-окси, карбокси-C1-3-алкілокси, C1-3-алкілокси3-алкілокси, карбоніл-C1-3-алкілокси, гідрокси-C1-3-алкілокси, C1-3-алкілокси-C1-3-алкілокси, тетрагідрофуранілC1-3-алкілокси, тетрагідропіраніл-C1-3-алкілокси, C1-4-алкілсульфонілу, C3-6циклоалкілсульфонілу, аміносульфонілу, C 1-3-алкіл-аміносульфонілу і ди-(C1-3-алкіл)аміносульфонілу, де вищезгаданий термін (гетеро)арил означає феніл, фураніл, тієніл, імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, триазоліл, оксадиазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл чи 10 піридазиніл, всі з яких необов'язково можуть бути моно- чи дизаміщеними R . В іншому варіанті здійснення даного винаходу 2 2d R вибирається з групи R , яка складається з водню, фтору, хлору, брому, метилу, етинілу, циклопропилу, C3-6-циклоалкіл-метилу, фенілметилу, гідрокси-C1-3-алкілу, фенілу, ціано, амінокарбонілу, метиламінокарбонілу, диметиламінокарбонілу, піролідин-1-ілкарбонілу, морфолін-4-ілкарбонілу, карбокси, метоксикарбонілу, аміно, ацетиламіно, метилсульфоніламіно, гідрокси, С1-3-алкілокси, фенілокси і піридазинілокси, при цьому згадувані фенільна і піридазинільна групи необов'язково можуть бути монозаміщеними фтором, метилом, ціано чи метокси. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 2 2е R вибирається з групи R , яка складається з водню, фтору, хлору, брому, циклогексилметилу, фенілметилу, 4-метокси-фенілметилу, гідроксиметилу, 2-гідроксипроп-2-ілу, фенілу, ціано, амінокарбонілу, метиламінокарбонілу, диметиламінокарбонілу, піролідин-1ілкарбонілу, морфолін-4-ілкарбонілу, карбокси, метоксикарбонілу, аміно, гідрокси, метокси, 4метоксифенокси і 6-метил-піридазин-3-ілокси. 2 2f В іншому варіанті здійснення даного винаходу R вибирається з групи R , яка складається з водню і ціано. 6 UA 109643 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В іншому варіанті здійснення даного винаходу 3 4 3/4b R , R вибираються незалежно один від одного з групи R , яка складається з водню, фтору, хлору, С1-3-алкілу, трифторметилу, ціано, гідрокси і С 1-3-алкокси, або 3/4b 3 4 R означає R і R , які є приєднаними до суміжних атомів вуглецю і об'єднаними з утворенням метилендиокси- чи етилендиокси-групи, або, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють імідазольне, оксазольне чи тіазольне кільце, кожне з яких може бути необов'язково заміщеним одним чи двома заміщеннями, незалежно вибраними з метилу, диметиламіно, гідрокси і метокси. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 3 4 3/4с R , R вибираються незалежно один від одного з групи R , яка складається з водню, фтору, хлору, метилу, трифторметилу, ціано, гідрокси і метокси. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 3 4 3/4с2 R , R вибираються незалежно один від одного з групи R , яка складається з водню, фтору і метилу. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 3 4 3/4d R , R вибираються незалежно один від одного з групи R , яка складається з водню і фтору. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 5 5b R вибирається з групи R , яка складається з фтору, хлору, брому, C1-4-алкілу, C3-6циклоалкіл-C1-3-алкілу, C3-6-циклоалкілу, (гетеро)арил-C1-3-алкілу, (гетеро)арилу, ціано-C1-3алкілу, амінокарбоніл-C1-3-алкілу, C1-3-алкіл-амінокарбоніл-C1-3-алкілу, ди-(C1-3-алкіл)амінокарбоніл-C1-3-алкілу, піролідин-1-іл-карбоніл-C1-3-алкілу, піперидин-1-іл-карбоніл-C1-3алкілу, піперазин-1-іл-карбоніл-C1-3-алкілу, 4-(C1-3-алкіл)-піперазин-1-іл-карбоніл-C1-3-алкілу, морфолін-4-іл-карбоніл-C1-3-алкілу, карбокси-C1-3-алкілу, C1-3-алкілокси-карбоніл-C1-3-алкілу, аміно-C1-3-алкілу, C1-3-алкіламіно-C1-3-алкілу, ди-(C1-3-алкіл)-аміно-C1-3-алкілу, піролідин-1-іл-C1-3алкілу, піперидин-1-іл-C1-3-алкілу, піперазин-1-іл-C1-3-алкілу, 4-(C1-3-алкіл)-піперазин-1-іл-C1-3алкілу, морфолін-4-іл-C1-3-алкілу, C1-3-алкілкарбоніламіно-C1-3-алкілу, (гетеро)арилкарбоніламіно-C1-3-алкілу, 2-оксо-піролідин-1-іл-C1-3-алкілу, 2-оксо-піперидин-1-ілC1-3-алкілу, 2-оксо-піперазин-1-іл-C1-3-алкілу, 3-оксо-піперазин-1-іл-C1-3-алкілу, 2-оксо-4-(C1-3алкіл)-піперазин-1-іл-C1-3-алкілу, 3-оксо-4-(C1-3-алкіл)-піперазин-1-іл-C1-3-алкілу, 3-оксоморфолін-4-іл-C1-3-алкілу, гідрокси-C1-3-алкілу, C1-3-алкілаокси-C1-3-алкілу, (гетеро)арилокси-C1-3алкілу, дифторметилу, трифторметилу, 2,2,2-трифтор-1-гідроксиетилу, 2,2,2-трифтор-1гідрокси-1-метилетилу, 2,2,2-трифтор-1-гідрокси-1-(трифторметил)етилу, ціано, амінокарбонілу, C1-3-алкіл-амінокарбонілу, ди-(C1-3-алкіл)-амінокарбонілу, (гетеро)арил-C1-3-алкіламінокарбонілу, N-(C1-3-алкіл)-(гетеро)арил-C1-3-алкіламінокарбонілу, (гетеро)ариламінокарбонілу, N-(C1-3-алкіл)(гетеро)арил-амінокарбонілу, піролідин-1-іл-карбонілу, піперидин-1-іл-карбонілу, піперазин-1-ілкарбонілу, 4-(C1-3-алкіл)-піперазин-1-іл-карбонілу, морфолін-4-іл-карбонілу, карбокси, C1-3алкокси-карбонілу, нітро, аміно, C1-3-алкіламіно, ди-(C1-3-алкіл)аміно, піролідин-1-ілу, піперидин1-ілу, піперазин-1-ілу, 4-(C1-3-алкіл)-піперазин-1-ілу, 4-(C1-3-алкілкарбоніл)-піперазин-1-ілу, 4-(C13-алкілоксикарбоніл)-піперазин-1-ілу, 4-(C1-3-алкілсульфоніл)-піперазин-1-ілу, морфолін-4-ілу, C13-алкіл-карбоніламіно, N-(C1-3-алкіл)-C1-3-алкіл-карбоніламіно, (гетеро)арилкарбоніламіно, N-(C1(гетеро)арил-C1-3-алкіл-карбоніламіно, N-(C1-3-алкіл)3-алкіл)-(гетеро)арилкарбоніламіно, (гетеро)арил-C1-3-алкіл-карбоніл аміно, 2-оксо-піролідин-1-ілу, 2-оксо-піперидин-1-ілу, 2-оксопіперазин-1-ілу, 2-оксо-4-(C1-3-алкіл)-піперазин-1-ілу, 3-оксо-піперазин-1-ілу, 3-оксо-4-(C1-3алкіл)-піперазин-1-ілу, 3-оксо-морфолін-4-ілу, амінокарбоніламіно, N-(амінокарбоніл)-C1-3алкіламіно, C1-3-алкіл-амінокарбоніламіно, N-(C1-3-алкіл-амінокарбоніл)-C1-3-алкіламіно, N-[ди(C1-3-алкіл)амінокарбоніл]-C1-3-алкіламіно, ди-(C1-3-алкіл)-амінокарбоніл-аміно, піролідин-1-ілкарбоніламіно, піперидин-1-іл-карбоніламіно, піперазин-1-іл-карбоніламіно, 4-(C1-3-алкіл)піперазин-1-іл-карбоніламіно, морфолін-4-іл-карбоніламіно, C1-3-алкілокси-карбоніл аміно, N-(C1C1-3-алкіл-сульфоніламіно, N-(C1-3-алкіл)-C1-3-алкіл3-алкіл)-C1-3-алкілокси-карбоніламіно, сульфоніламіно, (гетеро)арилсульфоніламіно, N-(C1-3-алкіл)-(гетеро)арилсульфоніламіно, оксоімідазолідин-1-іла, гідрокси, C1-4-алкілокси, C3-6-циклоалкіл-C1-3-алкілокси, (гетеро)арил-C1-3алкілокси, C3-6-циклоалкілокси, (гетеро)арил-окси, ціано-C1-3-алкілокси, амінокарбоніл-C1-3алкілокси, C1-3-алкіл-амінокарбоніл-C1-3-алкілокси, ди-(C1-3-алкіл)-амінокарбоніл-C1-3-алкілокси, піролідин-1-іл-карбоніл-C1-3-алкілокси, піперидин-1-іл-карбоніл-C1-3-алкілокси, піперазин-1-ілкарбоніл-C1-3-алкілокси, 4-(C1-3-алкіл)-піперазин-1-іл-карбоніл-C1-3-алкілокси, морфолін-4-ілкарбоніл-C1-3-алкіл-окси, карбокси-C1-3-алкілокси, C1-3-алкілокси-карбоніл-C1-3-алкілокси, аміноC1-3-алкілокси, C1-3-алкіламіно-C1-3-алкілокси, ди-(C1-3-алкіл)-аміно-C1-3-алкілокси, піролідин-1-ілC1-3-алкілокси, піперидин-1-іл-C1-3- алкілокси, піперазин-1-іл-C1-3-алкілокси, 4-(C1-3-алкіл)піперазин-1-іл-C1-3-алкілокси, морфолін-4-іл-C1-3-алкілокси, 2-оксо-піролідин-1-іл-C1-3- алкілокси, 7 UA 109643 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2-оксо-піперидин-1-іл-C1-3-алкілокси, 2-oxo-піперазин-1-іл-C1-3-алкілокси, 3-оксо-піперазин-1-ілC1-3-алкілокси, 2-оксо-4-(C1-3-алкіл)-піперазин-1-іл-C1-3-алкілокси, 3-оксо-4-(C1-3-алкіл)-піперазин1-іл-C1-3-алкілокси, 3-оксо-морфолін-4-іл-C1-3-алкілокси, гідрокси-C1-3-алкілокси, C1-3-алкілоксиC1-3-алкілокси, тетрагідрофуран-3-іл-окси, тетрагидропиран-3-ил-окси, тетрагидропиран-4-илокси, тетрагидрофуранил-C1-3-алкілокси, тетрагідропіраніл-C1-3-алкілокси, дифторметокси, трифторметокси, C1-3-алкілсульфаніл-C1-3-алкілокси, C1-3-алкілсульфініл-C1-3-алкілокси, C1-3алкілсульфоніл-C1-3-алкілокси, C1-3-алкілсульфонілу, (гетеро)арилсульфонілу, аміносульфонілу, C1-3-алкіламіносульфонілу, ди-(C1-3-алкіл)-аміносульфонілу, піролідин-1-іл-сульфонілу, піперидин-1-іл-сульфонілу, морфолін-4-іл-сульфонілу, піперазин-1-іл-сульфонілу і 4-(C1-3-алкіл)піперазин-1-іл-сульфонілу, де вищезгаданий термін (гетеро)арил має таке значення, як визначено тут раніше чи буде визначено далі. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 5 5с R вибирається з групи R , яка складається з фтору, хлору, C1-4-алкілу, (гетеро)арил-C1-3алкілу, (гетеро)арилу, аміносульфонілу, аміно-C1-3-алкілу, C1-3-алкіламіно-C1-3-алкілу, ди-(C1-3алкіл)-аміно-C1-3-алкілу, піролідин-1-іл-C1-3-алкілу, морфолін-4-іл-C1-3-алкілу, C1-3алкілкарбоніламіно-C1-3алкілу, (гетеро)арилкарбоніламіно-C1-3-алкілу, 2-оксо-піролідин-1-іл-C1-3алкілу, 3-оксо-морфолін-4-іл-C1-3-алкілу, гідрокси-C1-3-алкілу, C1-3-алкілокси-C1-3-алкілу, 2,2,2трифтор-1-гідроксиетилу, 2,2,2-трифтор-1-гідрокси-1-метилетилу, 2,2,2-трифтор-1-гідрокси-1трифторметил-етилу, трифторметилу, ціано, амінокарбонілу, C1-3-алкіл-амінокарбонілу, ди-(C1-3алкіл)-амінокарбонілу, (гетеро)ариламінокарбонілу, піролидин-1-іл-карбонілу, піперидин-1-ілкарбонілу, піперазин-1-іл-карбонілу, морфолін-4-іл-карбонілу, 4-(C1-3-алкіл)-піперазин-1-ілкарбонілу, карбокси, C1-3-алкілокси-карбонілу, аміно, C1-3-алкіламіно, ди-(C1-3-алкіл)аміно, піролідин-1-ілу, піперидин-1-ілу, піперазин-1-ілу, морфолін-4-ілу, 2-оксо-піролидин-1-ілу, 2-оксопіперидин-1-ілу, 2-оксо-піперазин-1-ілу, 3-оксо-піперазин-1-ілу, 3-оксо-морфолін-4-ілу, C1-3-алкілкарбоніламіно, (гетеро)арилкарбоніламіно, амінокарбоніламіно, C 1-3-алкіл-амінокарбоніламіно, ди-(C1-3-алкіл)амінокарбоніламіно, піролідин-1-іл-карбоніламіно, піперидин-1-іл-карбоніламіно, піперазин-1-іл-карбоніламіно, морфолін-4-іл-карбоніл-аміно, C1-3-алкілокси-карбоніламіно, гідрокси, C1-4-алкілокси, гідрокси-C1-3-алкілокси, C1-3-алкілокси-C1-3-алкілокси, дифторметокси, трифторметокси і (гетеро)арилокси, де вищезгаданий термін (гетеро)арил означає феніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, фураніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тієніл, тіазоліл, триазоліл, оксадиазоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл 10 і піразиніл, кожний з яких необов'язково може бути заміщеним одним чи двома R . В іншому варіанті здійснення даного винаходу 5 5d R вибирається з групи R , яка складається з фтору, хлору, C1-3-алкілу, гідрокси-C1-3-алкілу, амінокарбонілу, C1-3-алкіл-амінокарбонілу, аміно, C1-3-алкіламіно, C1-3-алкіл-карбоніламіно, гідрокси, C1-3-алкілокси, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси і аміносульфонілу. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 5 5е R вибирається з групи R , яка складається з фтору, хлору, метилу, аміно, гідрокси і метокси. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 6 7 6/7b R , R вибираються незалежно один від одного з групи R , яка складається з фтору, хлору, брому, C1-3-алкілу, C2-3-алкінілу, трифторметилу, гідрокси, C1-3-алкілокси і ціано, та/або 6/7b 6 7 R означає один R і один R , які є приєднаними до суміжних атомів вуглецю і об'єднаними з утворенням метилендиокси-, дифторметилендиокси-, етилендиокси- чи С3-5-алкілен-групи. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 6 7 6/7с R , R вибираються незалежно один від одного з групи R , яка складається з фтору, хлору, метилу, етилу, трифторметилу, гідрокси, метокси і етокси. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 6 7 6/7d R , R вибираються незалежно один від одного з групи R , яка складається з фтору, хлору, метилу, гідрокси і метокси. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 10 10b R вибирається незалежно один від одного з групи R , яка складається з фтору, хлору, брому, С1-3-алкілу, фенілу, дифторметилу, трифторметилу, ціано, амінокарбонілу, С 1-3алкіламінокарбонілу, ди-(C1-3-алкіл)амінокарбонілу, карбокси, C1-4-алкілокси-карбонілу, нітро, аміно, ацетиламіно, метилсульфоніламіно, гідрокси, C1-3-алкілокси, дифторметокси, трифторметокси, метилсульфанілу, метилсульфінілу, метилсульфонілу і аміносульфонілу. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 8 UA 109643 C2 10с 10 5 10 15 20 25 30 35 40 R вибирається незалежно один від одного з групи R , яка складається з фтору, хлору, метилу, дифторметилу, трифторметилу, ціано, гідрокси, метокси, дифторметокси і трифторметокси. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 10 10d R вибирається незалежно один від одного з групи R , яка складається з фтору, метилу, ціано і метокси. В іншому варіанті здійснення даного винаходу N Nb R вибирається незалежно один від одного з групи R , яка складається з водню, C1-6-алкілу, C3-6-циклоалкілу, C3-6-алкенілу, фенілу, C1-4-алкілкарбонилу, фенілкарбонілу, C1-3алкіламінокарбонілу, феніламінокарбонілу, C1-4-алкілоксикарбонілу, C1-4-алкіл-сульфонілу і фенілсульфонілу, де C1-6-алкільна група необов'язково може бути моно- чи полізаміщеною фтором і необов'язково монозаміщеною фенілом, ціано, амінокарбонілом, C1-3-алкіламінокарбонілом, ди(C1-3-алкіл)амінокарбонілом, карбокси, C1-4-алкоксикарбонілом, C1-4-алкілкарбоніламіно, гідрокси чи C1-4-алкокси. В іншому варіанті здійснення даного винаходу N Nс R вибирається незалежно один від одного з групи R , яка складається з водню, фенілу, C14-алкілкарбонільної, фенілкарбонільної, C1-3-алкіламінокарбонільної, феніламінокарбонільної, C1-4-алкілоксикарбонільної, C1-4-алкілсульфонільної, фенілсульфонільної і C 1-4-алкільної групи, яка необов'язково може бути моно- чи поліфторованою і необов'язково монозаміщеною гідрокси, C1-4-алкокси, ціано чи фенілом. В іншому варіанті здійснення даного винаходу N Nd R вибирається незалежно один від одного з групи R , яка складається з водню, метилу, бензилу, фенілу, ацетилу, трет-бутоксикарбонілу і метилсульфонілу. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 8 8b R вибирається незалежно один від одного з групи R , яка складається з водню і метилу. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 8 8с R вибирається незалежно один від одного з групи R , яка складається з водню. 1x 2x 3/4x 5x 6/7x Nx 8x 10x Кожний з R , R , R , R , R , R , R , R , m являє собою відмінний, індивідуальний варіант здійснення для відповідного заміщення, як описано вище. Таким чином, враховуючи вищенаведені визначення, кращі конкретні варіанти здійснення першого аспекту даного 1x 2x 3/4x 5x 6/7x Nx 8x 10x винаходу повністю характеризуються цим терміном (R , R , R , R , R , R , R , R , m), де кожному індексу х присвоєна конкретна цифра, яка доповнюється літерою від "а" і далі, по порядку. Індекси х і m можуть змінюватись незалежно один від одного. Всі окремі варіанти здійснення, описані терміном в дужках з повною комбінацією індексів х і m, у відношенні до наведених вище визначень, охоплюються даним винаходом. Наступна Таблиця 1 ілюструє в якості прикладу і в порядку збільшення преференції від першого рядка до останнього такі варіанти здійснення даного винаходу від Е-1 до Е-36, які вважаються кращими. Це означає, що варіант здійснення Е-36, представлений своїми даними в останньому рядку Таблиці 1, є найкращим варіантом. Таблиця 1 Кращі варіанти здійснення цього винаходу від Е-1 до Е-36 R E-1 E-2 E-3 E-4 E-5 E-6 E-7 E-8 E-9 E-10 E-11 E-12 E-13 E-14 1b R 1c R 1b R 1b R 1b R 1c R 1c R 1b R 1c R 1c R 1c R 1b R 1c R 1c R 1 R 2b R 2c R 2b R 2b R 2b R 2b R 2b R 2c R 2b R 2c R 2c R 2c R 2b R 2c R 2 3 R /R 3/4b R 3/4c R 3/4d R 3/4d R 3/4d R 3/4b R 3/4b R 3/4c R 3/4c R 3/4c R 3/4c R 3/4c2 R 3/4c2 R 3/4c2 R 4 R 5 6 R /R 5b 6/7b R 5c R 5c R 5d R 5e R 5c R 5d R 5c R 5c R 5c R 5d R 5c R 5c R 5c R R 6/7c R 6/7d R 6/7d R 6/7d R 6/7c R 6/7d R 6/7c R 6/7c R 6/7c R 6/7d R 6/7c R 6/7c R 6/7c R 9 7 R 10b R 10c R 10d R 10d R 10d R 10d R 10d R 10d R 10d R 10d R 10d R 10d R 10d R 10d R 10 R 8a R 8a R 8a R 8b R 8b R 8b R 8b R 8b R 8b R 8b R 8b R 8b R 8b R 8b R 8 R R N Nb -* Nd R Nd R Nd R Nd R Nd R -* R Nd -* -* -* R Nd -* m 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 UA 109643 C2 R 1 R 1c 2c 2 3 R /R 4 3/4c2 R 5 6 R /R 5d 6/7d 7 R 10 R 10d 8 N R -* -* -* -* -* -* -* -* -* -* -* -* -* -* -* -* -* -* -* -* -* -* 8b E-15 R R R R R R R 1c 2c 3/4d 5d 6/7d 10d 8b E-16 R R R R R R R 1d 2c 3/4d 5d 6/7d 10d 8b E-17 R R R R R R R 1d 2c 3/4d 5e 6/7d 10d 8b E-18 R R R R R R R 1d 2d 3/4d 5e 6/7d 8b E-19 R R R R R -* R 1d 2e 3/4d 5e 6/7d 8b E-20 R R R R R -* R 1d2 2e 3/4d 8b E-21 R R R -* -* -* R 1e 2e 3/4d 8b E-22 R R R -* -* -* R 1e 2e 3/4d 8c E-23 R R R -* -* -* R 1e 2e 3/4d 8c E-24 R R R -* -* -* R 1d 2f 3/4d 5e 6/7d 8b E-25 R R R R R -* R 1e 2f 3/4d 8b E-26 R R R -* -* -* R 1e 2f 3/4d 8c E-27 R R R -* -* -* R 1e 2f 3/4d 8c E-28 R R R -* -* -* R 1d2 2c 3/4d 10d 8b E-29 R R R -* -* R R 1d2 2d 3/4d 8b E-30 R R R -* -* -* R 1d2 2e 3/4d 8b E-31 R R R -* -* -* R 1d2 2f 3/4d 8b E-32 R R R -* -* -* R 1d2 2f 3/4d 8b E-33 R R R -* -* -* R 1f 2f 3/4d 8b E-34 R R R -* -* -* R 1f 2f 3/4d 8c E-35 R R R -* -* -* R 1f 2f 3/4d 8c E-36 R R R -* -* -* R -* означає, що відповідної змінної не існує в даному варіанті здійснення m 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0 0,1 0,1 0,1 0 0,1 0,1 0,1 0,1 0 0,1 0,1 0 їх таутомери, стереоізомери, суміші і солі, за виключенням наступних сполук: O N N N O O O O 5 10 15 20 25 trans O O Відповідно, Е-24 охоплює сполуки формули І, в яких: 1 1e R вибирається з групи R , яка складається з 4-гідрокси-фенілу, 4-аміно-3-метокси-фенілу, 3-фтор-4-гідрокси-фенілу, 4-аміно-3-хлор-фенілу, 3-хлор-4-гідрокси-фенілу, індол-3-ілу, індол-5ілу, індол-6-ілу, 1-метил-індол-3-ілу, бензімідазол-5-ілу, індазол-5-ілу і бензотіазол-6-ілу; 2 2е R вибирається з групи R , яка складається з водню, фтору, брому, циклогексилметилу, фенілметилу, 4-метокси-фенілметилу, гідроксиметилу, 2-гідроксипроп-2-ілу, фенілу, ціано, амінокарбонілу, метиламінокарбонілу, диметиламінокарбонілу, піролідин-1-ілкарбонілу, морфолін-4-ілкарбонілу, карбокси, метоксикарбонілу, аміно, гідрокси, метокси, 4метоксифенокси і 6-метил-піридазин-3-ілокси; 3 4 3/4d R , R вибираються незалежно один від одного з групи R , яка складається з водню і фтору; 8 8c R вибирається незалежно один від одного з групи R , яка складається з водню; і m=0, та їх таутомери, стереоізомери, суміші і солі. Відповідно, Е-28 охоплює сполуки формули І, в яких: 1 1e R вибирається з групи R , яка складається з 4-гідрокси-фенілу, 4-аміно-3-метокси-фенілу, 3-фтор-4-гідрокси-фенілу, 4-аміно-3-хлор-фенілу, 3-хлор-4-гідрокси-фенілу, індол-3-ілу, індол-5ілу, індол-6-ілу, 1-метил-індол-3-ілу, бензімідазол-5-ілу, індазол-5-ілу і бензотіазол-6-ілу; 2 2f R вибирається з групи R , яка складається з водню і ціано; 3 4 3/4d R , R вибираються незалежно один від одного з групи R , яка складається з водню і фтору; 8 8c R вибирається незалежно один від одного з групи R , яка складається з водню; і m=0, та їх таутомери, стереоізомери, суміші і солі. Відповідно, Е-33 охоплює сполуки формули І, в яких: 10 UA 109643 C2 1 5 10 15 20 1d2 R вибирається з групи R , яка складається з 4-гідрокси-фенілу, 4-аміно-3-метокси-фенілу, 3-фтор-4-гідрокси-фенілу, 4-аміно-3-хлор-фенілу, 3-хлор-4-гідрокси-фенілу, індол-3-ілу, індол-5ілу, індол-6-ілу, 1-метил-індол-3-ілу, бензімідазол-5-ілу, 6-метил-бензімідазол-5-ілу, 7-метилбензімідазол-5-ілу, індазол-5-ілу і бензотіазол-6-ілу; 2 2f R вибирається з групи R , яка складається з водню і ціано; 3 4 3/4d R , R вибираються незалежно один від одного з групи R , яка складається з водню і фтору; 8 8b R вибирається незалежно один від одного з групи R , яка складається з водню і метилу; і m=0, та їх таутомери, стереоізомери, суміші і солі. Відповідно, Е-36 охоплює сполуки формули І, в яких: 1 1f R вибирається з групи R , яка складається з бензімідазол-5-ілу, 6-метил-бензімідазол-5-ілу і 7-метил-бензімідазол-5-ілу; 2 2f R вибирається з групи R , яка складається з водню і ціано; 3 4 3/4d R , R вибираються незалежно один від одного з групи R , яка складається з водню і фтору; 8 8с R вибирається незалежно один від одного з групи R , яка складається з водню; і m=0, та їх таутомери, стереоізомери, суміші і солі. Інший кращий варіант здійснення цього винаходу описується формулою І.а 2 R H N H 3 R ( )m 4 R 25 2 H N H 3 R ( )m 4 R 2 H N H 3 R 4 R 40 O 1 R I.b O , де структура трициклічного ядра має R конфігурацію при C-10b (для m=1)/C-4a (для m=0) і S 1 2 3 4 конфігурацію при C-4a (для m=1)/C-9a (для m=0), при цьому змінні R , R , R , R і m є такими, як було визначено раніше чи буде визначено далі; відповідні сполуки охоплюються цим винаходом разом з їх таутомерами, стереоізомерами, сумішами і солями. Відповідно, один варіант втілення кращих сполук за цим винаходом включає сполуки формули I.b R 35 I.a , де підструктура піперидину і підструктура тетраліну (m=1) чи індану (m=0) утворюють 1 2 3 4 структуру трициклічного ядра в cis конфігурації, при цьому змінні R , R , R , R і m є такими, як було визначено раніше чи буде визначено далі; відповідні сполуки охоплюються цим винаходом разом з їх таутомерами, стереоізомерами, сумішами і солями. Інший кращий варіант здійснення цього винаходу описується формулою І.b R 30 1 R ( )m 1 R I.b O , де: 1 1е R вибирається з групи R , яка складається з 4-гідрокси-фенілу, 4-аміно-3-метокси-фенілу, 3-фтор-4-гідрокси-фенілу, 4-аміно-3-хлор-фенілу, 3-хлор-4-гідрокси-фенілу, індол-3-ілу, індол-5ілу, індол-6-ілу, 1-метил-індол-3-ілу, бензімідазол-5-ілу, індазол-5-ілу і бензотіазол-6-ілу; 2 2е R вибирається з групи R , яка складається з водню, фтору, брому, циклогексилметилу, фенілметилу, 4-метокси-фенілметилу, гідроксиметилу, 2-гідроксипроп-2-ілу, фенілу, ціано, амінокарбонілу, метиламінокарбонілу, диметиламінокарбонілу, піролідин-1-ілкарбонілу, морфолін-4-ілкарбонілу, карбокси, метоксикарбонілу, аміно, гідрокси, метокси, 4метоксифенокси і 6-метил-піридазин-3-ілокси; 11 UA 109643 C2 3 5 10 15 20 25 30 4 3/4d R , R вибираються незалежно один від одного з групи R , яка складається з водню і фтору; 8 8с R вибирається незалежно один від одного з групи R , яка складається з водню; і m=0, та їх таутомери, стереоізомери, суміші і солі. Іншим варіантом втілення кращих сполук за цим винаходом є сполуки формули I.b, де: 1 1е R вибирається з групи R , яка складається з 4-гідрокси-фенілу, 4-аміно-3-метокси-фенілу, 3-фтор-4-гідрокси-фенілу, 4-аміно-3-хлор-фенілу, 3-хлор-4-гідрокси-фенілу, індол-3-ілу, індол-5ілу, індол-6-ілу, 1-метил-індол-3-ілу, бензімідазол-5-ілу, індазол-5-ілу і бензотіазол-6-ілу; 2 2f R вибирається з групи R , яка складається з водню і ціано; 3 4 3/4d R , R вибираються незалежно один від одного з групи R , яка складається з водню і фтору; 8 8с R вибирається незалежно один від одного з групи R , яка складається з водню; і m=0, та їх таутомери, стереоізомери, суміші і солі. Іншим варіантом втілення кращих сполук за цим винаходом є сполуки формули I.b, де: 1 1f R вибирається з групи R , яка складається з бензімідазол-5-ілу, 6-метил-бензімідазол-5-ілу і 7-метил-бензімідазол-5-ілу; 2 2f R вибирається з групи R , яка складається з водню і ціано; 3 4 3/4d R , R вибираються незалежно один від одного з групи R , яка складається з водню і фтору; 8 8с R вибирається незалежно один від одного з групи R , яка складається з водню; і m=0, та їх таутомери, стереоізомери, суміші і солі. Що стосується дефініцій гетероароматичних груп, що містять N, таких як (гетеро)арил, який має в своєму каркасі один чи кілька атомів азоту, що несуть гідроксильну групу при атомі вуглецю, суміжному з азотом, чи в іншій позиції кільця, що робить можливим мезомерну взаємодію з азотом, то ці групи можуть утворювати таутомерну амідну підструктуру, яка є частиною даного винаходу; таутомерний амід, отриманий в результаті об'єднання гідроксильної групи і гетероароматичної сполуки, що містить N, може нести заміщення, інші ніж водень, на амідному атомі азоту. Приклади таких підструктур гетероароматичних груп, де може утворюватись таутомерний амід, представлені наступною добіркою: N N N R N O N R N R N N O N O N 35 40 45 O N R O O R N O N N R S N N R N O O N R N O N R N O N O O N N R R N N N R N O N N R N R N N N R O N N R O N N R , N де R є таким, як описано вище. Ці таутомерні структури можна віднести до гетероароматичних і ароматичних груп, наприклад таких, які утворюються (гетеро)арилом. Певні терміни, використовувані тут раніше чи пізніше, щоб описати сполуки за цим винаходом, будуть тепер визначені більш докладно. Терміни, не визначені тут окремо, мають ті значення, які надали б їм спеціалісти в даній галузі в світлі даного опису і контексту. Однак при використанні в описі, коли не вказується інше, наступні терміни мають вказані значення і дотримуються наступних правил. В групах, радикалах чи фрагментах, визначених далі, число атомів вуглецю часто проставляється перед назвою групи, наприклад С1-6-алкіл означає алкільну групу чи радикал, що має від 1 до 6 атомів вуглецю. Загалом, для груп, що містять дві чи більше підгруп, підгрупа, названа останньою, є місцем прикріплення радикала, наприклад заміщення "арил-С1-3-алкіл-» означає арильну групу, зв'язану з С 1-3-алкільною групою, яка є зв'язаною з ядром чи групою, до якої приєднується заміщення. Загалом, місце приєднання даного залишку до іншої групи буде змінюватись, тобто будьякий доступний атом, який несе водні, що піддаються заміщенню, в межахцього залишку, може бути зв'язувальним місцем для групи, що приєднується, коли не вказується інше. 12 UA 109643 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Коли не вказується інше, у всьому описі і формулі винаходу, що додається, дана хімічна формула чи назва будуть охоплювати всі можливі конституційні ізомери і стереоізомери, включаючи енантіомери, діастереомери, cis/trans ізомери, Е/Z ізомери і т.п., а також їх суміші, наприклад суміші 1:1 енантіомерів (які називають рацематами), суміші окремих енантіомерів в різних співвідношеннях, суміші діастереомерів чи суміші будь-яких перелічених вище форм, де такі ізомери існують, а також їх солі, включаючи фармацевтично прийнятні солі, та їх сольвати, такі як гідрати, включаючи сольвати вільних сполук чи сольвати якоїсь солі даної сполуки. Використовуваний тут вираз "фармацевтично прийнятний" стосується таких сполук, матеріалів, композицій та/або лікарських форм, які, в межах здорового медичного судження, є придатними для використання в контакті з тканинами людини і тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції чи іншої проблеми або ускладнення і які відповідають розумному співвідношенню користі/ризику. Термін "заміщений", як він тут використовується, означає, що будь-який один чи більше воднів на означеному атомі є заміщеним з вибором із вказаної групи, за тієї умови, що нормальна валентність означеного атому не перевищується і що це заміщення дає стабільну сполуку. Термін "частково ненасичений", як він тут використовується, означає, що в означеній групі чи фрагменті є наявним один, два чи більше, переважно один чи два, подвійних зв'язків. Переважно, як він тут використовується, термін "частково ненасичений" не включає повністю ненасичених груп чи фрагментів. Термін "галоген" означає атом, вибраний з групи, що включає F, Cl, Br і I. Термін "C1-n-алкіл", де n може приймати значення від 1 до 18, означає насичену, розгалужену чи нерозгалужену вуглеводневу групу, що містить від 1 до n атомів С. Приклади таких груп включають метил, етил, n-пропил, ізопропил, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, n-пентил, ізопентил, неопентил, трет-пентил, n-гексил, ізогексил і т.д. Термін "C1-n-алкілен", де n є цілим числом від 1 до n, окремо чи в комбінації з іншим радикалом, означає ациклічний двохвалентний алкільний радикал з прямим чи розгалуженим ланцюгом, який містить від 1 до n атомів вуглецю. Наприклад, термін C 1-4-алкілен включає (CH2)-, -(CH2-CH2)-, -(CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, -(C(CH3)2)-, -(CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, (CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2-CH2)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2-CH2)-, -(CH2-CH(CH3)CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)-, -(C(CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2-CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)CH2)-, -(CH(CH2CH2CH3))-, -(CHCH(CH3)2)- і -C(CH3)(CH2CH3)-. Термін "C2-n-алкілен", де n приймає значення від 3 до 10, означає розгалужену чи нерозгалужену вуглеводневу групу, що містить від 2 до n атомів С і подвійний зв'язок С=С. Приклади таких груп включають етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, 3-бутеніл, 1-пентеніл, 2-пентеніл, 3-пентеніл, 4-пентеніл, 1-гексеніл, 2-гексеніл, 3-гексеніл, 4-гексеніл, 5гексеніл і т.д. Термін "C2-n-алкініл", де n приймає значення від 3 до 10, означає розгалужену чи нерозгалужену вуглеводневу групу, що містить від 2 до n атомів С і потрійний зв'язок С≡С. Приклади таких груп включають етиніл, 1-пропиніл, 2-пропиніл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, 3-бутиніл, 1-пентиніл, 2-пентиніл, 3-пентиніл, 4-пентиніл, 1-гексиніл, 2-гексиніл, 3-гексиніл, 4-гексиніл, 5гексиніл і т.д. Коли не вказується інше, алкінільні групи з'єднуються з рештою молекули через атом С в позиції 1. Відповідно, такі терміни, як 1-пропиніл, 2-пропиніл, 1-бутиніл і т.д., є еквівалентними термінам 1-пропин-1-іл, 2-пропин-1-іл, 1-бутин-1-іл і т.д. Це аналогічним чином стосується також C2-n-алкенільних груп. Термін "C1-n-алкокси" означає групу C1-n-алкіл-O, в якій C1-n-алкіл є таким, як було визначено раніше. Приклади таких груп включають метокси, етокси, n-пропокси, ізопропокси, n-бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, n-пентокси, ізопентокси, неопентокси, трет-пентокси, nгексокси, ізогексокси і т.д. Термін "C1-n-алкілкарбоніл" означає групу C1-n-алкіл-C(=O), в якій C1-n-алкіл є таким, як було визначено раніше. Приклади таких груп включають метилкарбоніл, етилкарбоніл, nпропилкарбоніл, ізопропилкарбоніл, n-бутилкарбоніл, ізобутилкарбоніл, втор-бутилкарбоніл, трет-бутилкарбоніл, n-пентилкарбоніл, ізопентилкарбоніл, неопентилкарбоніл, третпентилкарбоніл, n-гексилкарбоніл, ізогексилкарбоніл і т.д. Термін "C3-n-циклоалкіл" означає насичену моно-, бі-, три- чи спірокарбоциклічну групу, що містить від 3 до n атомів С. Приклади таких груп включають циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононіл, циклододецил, біцикло[3.2.1]октил, спіро[4.5]децил, норпиніл, норбоніл, норкарил, адамантил і т.д. Переважно, термін "C3-7-циклоалкіл" означає насичені моноциклічні групи. 13 UA 109643 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "C5-n-циклоалкеніл" означає C5-n-циклоалкільну групу, як її було визначено раніше, і додатково має щонайменше один подвійний зв'язок С=С. Термін "C3-n-циклоалкілкарбоніл" означає групу C3-n-циклоалкіл-C(=O), де C3-n-циклоалкіл є таким, як його було визначено раніше. Термін "C3-n-гетероциклоалкіл" означає насичену моно-, бі-, три- чи спірокарбоциклічну групу, як її було визначено раніше, з від 3-m до n-m атомів С, де m атомів вуглецю є N заміщеними на m гетероатомів, незалежно вибраних з N, NR , O, S, SO і SO2. Приклади таких груп включають азирідиніл, оксираніл, азетидиніл, оксетаніл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперазиніл, морфолініл, 1,3-діоксаніл, 1,4-діоксаніл, тіоморфолініл, азепаніл, оксепаніл, тієпаніл, 1-азабіцикло[2.2.2]октан, 1,4-діаза-біцикло[2.2.2]октан і т.д. Переважно, термін "гетероциклоалкіл" означає насичені моноциклічні C5-6-циклоалкільні групи, в яких один чи два атоми вуглецю є заміщеними на N та/або О. Термін "три-(C1-4-алкіл)силіл" означає силільні групи, які мають ідентичні або дві чи три різні алкільні групи. Термін "ди-(C1-3-алкіл)аміно" означає аміногрупи з двома однаковими чи різними алкільними групами. Коли групи чи залишки є необов'язково заміщеними, це стосується будь-якої форми групи чи залишку. Наприклад, коли алкільна група є необов'язково моно- чи поліфторованою, це включає також алкільні залишки, що є частиною більших груп, наприклад алкілокси, алкілкарбоніл, алкоксиалкіл і т.д., або коли (гетеро)арильна група є необов'язково моно- чи полізаміщеною певним заміщенням чи набором заміщень, це також включає (гетеро)арильні групи, що є частиною більших груп, наприклад (гетеро)арил-C1-n-алкіл, (гетеро)арилокси, (гетеро)арилокси-C1-n-алкіл, (гетеро)арил-C1-n-алкілокси і т.д. 2 5 Відповідно, у випадках, коли, наприклад, R чи R має значення, скажімо (гетеро)арилокси, тоді як (гетеро)арильні залишки є необов'язково моно- чи поліфторованими, і (гетеро)арил означає, між іншим, феніл, значення моно-, ди-, три-, тетра- і пентафторфенокси також є включеними. Те ж саме стосується груп чи залишків, в яких частина групи чи залишку заміщена N іншою групою, наприклад група СН2 є необов'язково заміщеною на O, S, NR , CO чи SO2. Наприклад, коли залишок має, зокрема, значення гідрокси-C1-3-алкіл, де група CH2 є необов'язково заміщеною на СО (=карбоніл), то це включає також карбокси, карбоксиметил, гідроксиметилкарбоніл, 1-гідрокси-2-оксо-етил, карбоксиетил, 2-карбоксиетил, 1-карбоксиетил, гідроксиметил-карбонілметил, 1-гідрокси-2-оксо-пропил, гідроксиетилкарбоніл, (2-гідроксиетил)карбоніл, гідрокси-3-оксо-пропил, 1-гідрокси-3-оксо-пропил, 2-гідрокси-3-оксо-пропил, (1гідроксиетил)-карбоніл, 2-гідрокси-1-оксо-проп-2-ил, гідрокси-2-оксо-проп-2-ил і 3-гідрокси-1оксо-проп-2-ил. Аналогічно, таке визначення, як C1-n-алкіл, де одна чи більше груп СН2 є необов'язково заміщеними, наприклад карбонілом, і який є необов'язково заміщеним, наприклад гідрокси чи аміно, включає також конкретні залишки, що не мають групи СН та/або СН2, наприклад карбокси і амінокарбоніл. Всі атоми/елементи, описані тут, включаючи атоми, які є частиною групи, включають всі стабільні ізотопні форми відповідного елемента. Наприклад, коли б не згадувався водень, окремо чи як частина групи, такої як метил, це включає водень і дейтерій як стабільні ізотопні форми елемента водень. Сполуки за цим винаходом можуть бути отримані відомими методами синтезу. Переважно, такі сполуки отримуються методами за цим винаходом, які далі будуть описані більш докладно. На Схемі 1 показаний загальний спосіб отримання серцевинних структур сполук за цим винаходом з використанням трициклічного піридину в якості попередника для каркасу 2 3 4 трициклічного піридину; R , R , R і m мають значення, як їх було визначено раніше і буде визначено пізніше. Трициклічний піридин можна отримати з 2-інданонів (m=0) чи 2-тетралонів (m=1) і пропаргіламіну чи його похідного шляхом з'єднання цих двох вихідних сполук в присутності каталізатора, такого як солі чи комплекси золота і міді, переважно NaAuCl4 і CuCl2 (дивись J. Org. Chem. 2003, 68, 6959-6966). Цю реакцію звичайно проводять в спиртах, таких як етанол, при температурі від 20 до 120ºС при звичайному нагріванні чи нагріванні мікрохвильовим випромінюванням. Отриману структуру піридину перетворюють на похідне піперидину шляхом відновлення воднем в присутності каталізатора на основі перехідного металу, такого як PtO2, Pt/C, Pd/C, Rh/C, ренеєвський Ni чи їх суміші. До числа розчинників, яким віддають перевагу, входять спирти, наприклад метанол і етанол, етилацетат, оцтова кислота, вода, ефір, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, N, N-диметилформамід, N, N-диметилацетамід, Nметилпіролідинон, гексани, метилциклогексан чи їх суміші, які необов'язково використовуються в комбінації з добавками, такими як кислота, наприклад трифтороцтова кислота, соляна кислота 14 UA 109643 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 і сірчана кислота, при температурі від 10 до 150ºС, переважно від 20 до 80ºС, і тиску водню від 1 до 150 бар, переважно від 1 до 20 бар. Як варіант, відновлення можна здійснювати після перетворення піридину на іон піридинію шляхом N-алкілування, N-ацилування чи Nсульфонілування з використанням обробки джерелом гідриду, таким як NaBH 4 чи LiAlH4. Останній реагент краще використовувати у вуглеводнях, ефірі, тетрагідрофурані, 1,4-діоксані, бензолі чи толуолі, тоді як перший краще використовувати в спиртах, наприклад метанолі чи етанолі, і воді, необов'язково в комбінації з ко-розчинником, таким як тетрагідрофуран, 1,4діоксан чи N-метилпіролідинон, а також з добавкою, такою як кислота, наприклад оцтова кислота, чи основа, наприклад гідроксид натрію. Схема 1. Стратегія 1 створення трициклічного каркасу Другий реальний спосіб синтезу, альтернативний способу синтезу попередника 2 3 4 трициклічного піридину, описаному на Схемі 1, показано на Схемі 2; R , R , R і m є такими, як було тут визначено раніше і буде визначено пізніше. Зшивання металічного похідного фенілметилу (для m=0) чи фенетилу (для m=1) в присутності каталізатора на основі перехідного металу з 2,3-дигалогенідом чи псевдогалогенідом піридину забезпечує отримання необхідного проміжного продукту. Придатними металічними залишками в металічному похідному фенілметилу можуть бути, наприклад, MgCl, MgBr, B(OH) 2, B(OCMe2CMe2O), BF3K, ZnCl, ZnBr чи ZnI, а придатним галогенідом чи псевдогалогенідом при піридині переважно є Cl, Br, I, F3CSO3, p-TolSO3 і MeSO3. В залежності від партнерів по зшиванню можуть використовуватись різні каталізатори, головним чином на основі Pd, Ni, Cu чи Fe. Pd(PPh 3)4, Pd[1,1’-біс(дифенілфосфіно)фероцен)]Cl2, Pd(PPh3)2Cl2, Ni(PPh3)2Cl2 чи Pd на C, наночастки Pd чи Fe, Pd(II), Ni(II), Fe(II) або солі Fe(III), такі як Pd(O 2CCH3)2, PdCl2, NiCl2 чи FeCl3, необов'язково в комбінації з 2-(необов'язково заміщений феніл)феніл-дициклогексилом чи ди-третбутилфосфіном, трифенілфосфіном, тритолілфосфіном, трифурил-фосфіном, три-трет-бутилфосфіном, трициклогексилфосфіном, при цьому сіль 1,3-диарил-імідазолідинію чи сіль 1,3диарил-дигідроімідазолідинію є деякими з найчастіше використовуваних каталізаторів. Зшивання краще проводити в толуолі, тетрагідрофурані, 1,4-діоксані, 1,2-диметоксиетані, N, Nдиметилформаміді, N, N-диметилацетаміді, N-метилпіролідиноні чи в їх сумішах, які в залежності від партнерів по зшиванню, необов'язково комбінуються зі спиртом, наприклад метанолом, водою, солями лужних металів, такими як LiCl, NaOH, Na 2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaO2CCH3 чи K3PO4, солями амонію, наприклад Bu4NCl, чи солями срібла, наприклад AgO3SCF3, при температурі від -10 до 150ºС. Наступну циклізацію бензил- чи фенетилпіридину для отримання трициклічної структури піридину можна проводити з використанням іншої реакції в присутності каталізатора на основі перехідного металу, переважно Pd, наприклад на основі Pd(O2CC3)2 чи Pd(O2CCMe3)2, і фосфінового ліганду, такого як, наприклад, ди-трет-бутил-метилфосфін, трициклогексилфосфін, трифеніл-фосфін, три(4-фторфеніл)фосфін чи 2-(2диметиламінофеніл)феніл-дифеніл-фосфін. Найкраще проводити циклізацію в присутності солі калію, наприклад K2CO3 чи KO2CCH3, необов'язково в комбінації з сіллю срібла, наприклад Ag2CO3 чи AgO3SCF3, та/або півалевою кислотою в N, N-диметилацетаміді при температурі від 40 до 160 °C (дивись, наприклад, Tetrahedron 2008, 64, 6015-20 і наведені там посилання). Схема 2. Стратегія 2 створення трициклічного каркасу 15 UA 109643 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 На Схемі 3 показана стратегія отримання попередника трициклічного піридину, 2 3 4 альтернативна описаній на Схемі 1; R , R , R і m є такими, як було тут визначено раніше і буде визначено пізніше. Зшивання металічного похідного фенілу, при цьому металом є, наприклад, MgCl, MgBr, B(OH)2, B(OCMe2CMe2O), BF3K, ZnCl, ZnBr чи ZnI, в присутності каталізатора на основі перехідного металу, з похідним піридин-2-карбонової кислоти або похідним заміщеної 3галогенідом чи псевдогалогенідом піридин-2-карбонової кислоти (m=0) чи похідним пірид-2илоцтової кислоти (m=1), де похідним карбонової кислоти переважно є карбонова кислота, складний ефір карбонової кислоти чи карбонітрил, забезпечує отримання першого проміжного продукту. В залежності від партнерів по зшиванню, можуть використовуватись різні каталізатори, переважно на основі Pd, наприклад Pd(PPh 3)4, Pd[1,1’біс(дифенілфосфіно)фероцен]Cl2, Pd(PPh3)2Cl2, Pd на C, наночасток Pd, солей Pd(II), таких як Pd(O2CCH3)2 чи PdCl2, необов'язково в комбінації з 2-(необов'язково заміщений феніл)фенілдициклогексилом чи ди-трет-бутил-фосфіном, трифенілфосфіном, тритолілфосфіном, трифурилфосфіном, три-трет-бутил-фосфіном, трициклогексилфосфіном, сіллю 1,3-диарилімідазолідинію чи сіллю 1,3-диарил-дигідроімідазолідинію, необов'язково в присутності солей t t лужних металів, таких як LiCl, NaOH, NaO Bu, KO Bu, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaO2CCH3 чи K3PO4, солей амонію, наприклад Bu4NCl, та/або солей срібла, наприклад AgO 3SCF3, переважно використовуваних в толуолі, тетрагідрофурані, 1,4-діоксані, N, N-диметилформаміді, N, Nдиметилацетаміді, N-метилпіролідиноні чи їх сумішах, необов'язково в комбінації з водою, при температурі від -10 до 150 °C. Наступне внутрішньомолекулярне ацилування за ФріделемКрафтсом забезпечує отримання трициклічного піридинового каркасу шляхом активації функціональності карбокси, наприклад карбонової кислоти, ангідриду, змішаного ангідриду чи ефіру, карбонілхлориду чи нітрилу, з кислотою Льюїса, в залежності від типу групи карбокси і електронної природи бензольної підструктури, наприклад бромисто-водневої кислоти, соляної кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, трифтороцтової кислоти, метансульфонової кислоти, толуолсульфонової кислоти, трифторметансульфонової кислоти, SnCl 4, FeCl3, AlBr3, AlCl3, SbCl5, BCl3, BF3, ZnCl2, монтморилонітів, POCl3 і PCl5, переважно в інертному розчиннику, наприклад ацетонітрилі, дихлорметані, 1,2-дихлорметані, 1,4-діоксані, 1,2-диметоксиетані, вуглеводнях, нітробензолі чи хлорбензолі при температурі від 0 до 180 °C. Відновлення отриманої у такий спосіб кетогрупи краще здійснювати воднем в присутності каталізатора на основі перехідного металу, наприклад Pd/C, Pd(OH)2, PtO2, Pt/C чи Rh/C, в спирті, наприклад метанолі, гліколі чи етанолі, воді, оцтовій кислоті, етилацетаті, N-метилпіролідиноні, тетрагідрофурані, 1,4-діоксані, ефірі чи їх сумішах, необов'язково в присутності кислоти, наприклад соляної кислоти, при температурі від 0 до 180 °C, переважно від 20 до 120 °C, і тиску водню від 1 до 100 бар, переважно від 1 до 10 бар. Як варіант, відновлення кетогрупи може здійснюватись за допомогою гідриду, наприклад триетилсилану, борану, борогідриду натрію чи гідриду літію-алюмінію, необов'язково в присутності кислоти Льюїса, например BF 3, AlCl3, InCl3, SnCl4, FeCl3, ZnCl2, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, соляної кислоти, метансульфонової кислоти чи трифторметансульфонової кислоти при температурі від 0 до 140 °C. Схема 3. Стратегія 3 створення трициклічного каркасу 16 UA 109643 C2 5 10 15 20 На Схемі 4 показана стратегія, придатна для отримання каркасу сполук за цим винаходом, 2 3 4 де m дорівнює 0; R , R і R мають такі значення, які були визначені тут раніше і будуть визначені пізніше. Структура феніл-піридил збирається шляхом катализованого перехідним металом зшивання, як показано на Схемі 3. Для цієї мети було використано нуклеофільну фенільну групу, що несе М, і електрофільну піридинову групу, що несе Y, хоча можуть використовуватись ароматичні будівельні блоки протилежної реактивності, тобто феніл несе Y, а піридин несе М, забезпечуючи такий самий продукт зшивання. Отримана сполука несе дві потенційні заміщувані групи, переважно фтор, хлор, бром, арилсульфонат, нітро чи арилсульфоніл, по одній на кожному (гетеро)ароматичному кільці, суміжному зі зв'язком фенілпіридил. Дианіонний метиленовий синтон, наприклад малонова кислота, складний малоновий диефір, малодинітрил, ціанооцтова кислота чи ціанооцтовий складний ефір, в комбінації з t i основою, наприклад Cs 2CO3, K2CO3, Na2CO3, KO Bu, NaOEt, NaOMe, NEt3, Pr2NEt, 1,8диазабіцикло[5.4.0]-ундек-7-ен, послідовно замінює обидві заміщувані групи ароматичними нуклеофільними заміщеннями з утворенням інденопіридинового каркасу. Кращими розчинниками для цього перетворення, яке переважно проводять при температурі від 0 до 180 ºС, серед інших, є N-метилпіролідинон, N, N-диметилацетамід, N, N-диметилформамід, спирт, наприклад етанол, ізопропанол чи трет-бутанол, вода, диметилсульфоксид, 1,4-діоксан, тетрагідрофуран або їх суміші. Карбоксильні електроноакцепторні групи видаляють гідролізом з використанням основи, наприклад NaOH чи KOH, або кислоти, наприклад HCl чи H2SO4, у водному чи спиртовому розчині з утворенням групи карбокси, яка декарбоксилюється спонтанно чи при нагріванні в кислому чи основному середовищі. Така обробка особливо підходить для сполук, що несуть одну чи більше електроноакцепторних груп на фенільному кільці. Схема 4. Стратегія 4 створення трициклічного каркасу 25 17 UA 109643 C2 5 10 15 20 25 30 35 На Схемі 5 показане складання трициклічного каркасу за цим винаходом, починаючи з 2 3 4 відповідного піролідин енаміну 2-інданонів чи 2-тетралонів і акриламіду; R , R , R і m мають такі значення, які були визначені тут раніше і будуть визначені пізніше. Бажану трициклічну структуру у вигляді дигідропіридинону було отримано шляхом нагрівання обох партнерів по реакції при температурі від 60 до 150ºС. Відновлення подвійного зв'язку воднем в присутності перехідного металу, такого як паладій на вуглеці, або з джерелом гідриду, таким як триалкілсилан, наприклад триетилсилан, борогідрид, наприклад NaBH 4, NaBH(O2CCH3)3 чи NaH3BCN, або аланат, наприклад LiAlH4, необов'язково в присутності добавки, такої як кислота Льюїса, наприклад оцтова кислота, трифтороцтова кислота, AlCl3 чи BF3*OEt2, забезпечує отримання трициклічного піперидинону. Наступне відновлення аміду переважно досягається з використанням джерела гідриду, наприклад NaBH4, в комбінації з оцтовою кислотою в 1,4діоксані, LiAlH4 в тетрагідрофурані чи ефірі, чи дигідробіс(2-метоксиетокси)алюмінату натрію в етиленгліколевому диметиловому ефірі при температурі від 0 до 100ºС. Схема 5. Стратегія 5 створення трициклічного каркасу Інший загальноприйнятний підхід до отримання основних структур сполук за цим винаходом 2 3 4 базується на реакції електрофільного ароматичного заміщення (Схема 6); R , R , R і m мають такі значення, які були визначені тут раніше і будуть визначені пізніше. При цьому ароматична частина молекули реагує з позитивно зарядженим атомом вуглецю піперидинового кільця з утворенням трициклічного каркасу. Реакційно здатний проміжний продукт, що несе позитивно заряджений атом вуглецю в азациклі, можна отримати шляхом додавання кислоти Льюїса до олефінового зв'язку чи карбонільної групи або активацією відповідно позиціонованої заміщуваної групи, такої як Cl, Br, I, OH, O3SCF3, O3SMe чи O3S-p-Tol. Для цієї класичної реакції описана велика кількість кислот Льюїса, які також можуть використовуватись. Кілька найбільш широко використовуваних – це бромисто-воднева кислота, йодистоводнева кислота, соляна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, P4O10, трифтороцтова кислота, метансульфонова кислота, толуолсульфонова кислота, трифторметансульфонова кислота, Sc(O3SCF3)3, InCl3, InBr3, SnCl4, FeCl3, AlBr3, AlCl3, SbCl5, BCl3, BF3, ZnCl2, монтморилоніти, POCl3 і PCl5. В залежності від нахилу заміщуваної групи і електронної природи ароматичного кільця, повинні використовуватись більш чи менш сильні кислотні каталізатори. Крім згаданих кислотних каталізаторів, ефективними в таких реакціях можуть бути солі срібла, наприклад AgO 3SCF3, при використанні галогенідів в якості заміщуваних груп. Кращими розчинниками є вуглеводні, такі як гексан чи циклогексан, хлоровані вуглеводні, такі як дихлорметан чи 1,2-дихлорметан, перфторовані вуглеводні, нітробензол, ацетонітрил, хлоровані бензоли, гетероароматичні сполуки, такі як хінолін, 1,2-диметоксиетан, 1,4-діоксан, ефір, іонні ліпіди, вода, оцтова кислота чи їх суміші, хоча не всі з цих розчинників можуть використовуватись з усіма переліченими вище кислотами Льюїса. Ці реакції здійснюються при температурі від -10 до 220ºС, переважно від 20ºС до 180ºС. Реакції можуть проводитись також під мікрохвильовим випромінюванням. Схема 6. Стратегія 6 створення трициклічного каркасу 40 18 UA 109643 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Представлені способи синтезу ґрунтуються на використанні захисних груп. Придатні захисні групи для відповідних функцій та їх видалення є описаними тут далі і можуть використовуватись rd аналогічно (дивись також: Protecting Groups, Philip J. Kocienski, 3 edition, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 2004 і наведені там посилання). Далі субститутивно підсумовується отримання кількох можливих похідних сполук загальної формули I чи їх попередників, описаних вище, що несуть певні функціональні групи для складання інших сполук загальної формули I чи їх попередників. Ця добірка жодним чином не претендує на повноту, а лише пропонує деякі можливості в якості прикладу. Коли в процесі за цим винаходом отримується сполука загальної формули I чи її попередник, які містять аміно-, алкіламіно- чи іміногрупу, то шляхом ацилування чи сульфонілування їх можна перетворити на відповідну ацильну чи сульфонільну сполуку загальної формули I чи її попередника. Коли отримується сполука загальної формули I чи її попередник, які містять групу гідрокси, то шляхом ацилування чи сульфонілування їх можна перетворити на відповідну ацильну чи сульфонільну сполуку загальної формули I чи її попередника. Коли отримується сполука загальної формули I чи її попередник, які містять групу гідрокси, то шляхом алкілування їх можна перетворити на відповідний ефір загальної формули I чи її попередника. Коли отримується сполука загальної формули I чи її попередник, які містять аміно-, алкіламіно- чи іміногруппу, то шляхом алкілування чи відновного алкілування їх можна перетворити на відповідну алкільну сполуку загальної формули I чи її попередника. Коли отримується сполука загальної формули I чи її попередник, які містять нітрогрупу, то шляхом відновлення їх можна перетворити на відповідну аміносполуку. Коли отримується сполука загальної формули I чи її попередник, які містять іміногрупу, то шляхом нітрозування і наступного відновлення їх можна перетворити на відповідну N-аміноіміносполуку. Коли отримується сполука загальної формули I чи її попередник, які містять С 1-4алкілоксикарбонільну групу, то шляхом розщеплення ефіру їх можна перетворити на відповідну карбоксисполуку. Коли отримується сполука загальної формули I чи її попередник, які містять групу карбокси, то шляхом етерифікації їх можна перетворити на відповідний складний ефір загальної формули I чи його попередника. Коли отримується сполука загальної формули I чи її попередник, які містять групу карбокси чи складноефірну групу, то шляхом реакції з аміном їх можна перетворити на відповідний амід загальної формули I чи його попередника. Коли отримується сполука загальної формули I чи її попередник, які містять ароматичну підструктуру, то шляхом реакції електрофільного заміщення їх можна дериватизувати за допомогою атому хлору, брому чи йоду, або групи нітро, сульфонової кислоти, хлорсульфонільної чи ацильної групи у відповідну сполуку загальної формули I чи її попередника. Коли отримується сполука загальної формули I чи її попередник, які містять аміногрупу, приєднану до ароматичної чи гетероароматичної групи, то їх можна перетворити на відповідну ціано-, фтор-, хлор-, бром-, йод-, гідрокси-, меркапто- чи азидо-дериватизовану сполуку загальної формули I чи її попередника шляхом диазотування аміногрупи і наступного заміщення діазогрупи на ціанід, фторид, хлорид, бромід, йодид, гідроксид, алкіл чи сірководень або азид, відповідно. Коли отримується сполука загальної формули I чи її попередник, які містять аміногрупу, приєднану до ароматичної чи гетероароматичної групи, то їх можна перетворити на відповідну арил-дериватизовану ароматичну сполуку загальної формули I чи її попередника шляхом диазотування аміногрупи і наступного заміщення отриманої діазогрупи на відповідний арильний нуклеофіл, опосередкованого придатним видом перехідного металу. Коли отримується сполука загальної формули I чи її попередник, які містять атом хлору, брому чи йоду або групу трифторметилсульфонілокси-, мезилокси- чи тозилокси-, приєднану до ароматичної чи гетероароматичної групи, то їх можна перетворити на відповідну арил-, алкеніл, алкініл- чи алкіл-дериватизовану сполуку загальної формули I чи її попередника шляхом заміщення відповідної групи на арил, алкеніл, алкініл чи алкіл з використанням процесу, опосередкованого придатним видом перехідного металу. Коли отримується сполука загальної формули I чи її попередник, які містять атом хлору, брому чи йоду або групу трифторметилсульфонілокси-, мезилокси- чи тозилокси-, приєднану до 19 UA 109643 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ароматичної чи гетероароматичної групи, то можна здійснити заміщення на ціано для отримання відповідної ароматичної сполуки загальної формули I чи її попередника. Коли отримується сполука загальної формули I чи її попередник, які містять атом хлору, брому чи йоду або групу трифторметилсульфонілокси-, мезилокси- чи тозилокси-, приєднану до ароматичної чи гетероароматичної групи, то можна здійснити заміщення на водень для отримання відповідної ароматичної сполуки загальної формули I чи її попередника. Коли отримується сполука загальної формули I чи її попередник, які містять два гетероатоми біля суміжних атомів вуглецю, які являються аміно і гідрокси, аміно чи меркапто, то ці гетероатоми можна зв'язати через атом вуглецю групи карбокси для утворення підструктури циклічного амідину, імінового ефіру чи імінотіоефіру, яка може бути частиною ароматичного кільця. Коли отримується сполука загальної формули I чи її попередник, які містять ціаногрупу, то їх шляхом відновлення можна перетворити на аміноалкіл-дериватизовану сполуку загальної формули I чи її попередника. Коли отримується сполука загальної формули I чи її попередник, які містять ціаногрупу, то їх можна перетворити на N-гідроксикарбамімідоїльну групу шляхом обробки гідроксиламіном. Коли отримується сполука загальної формули I, яка містить N-гідроксикарбамімідоїльну групу, то її можна перетворити на оксадіазол-дериватизовану сполуку загальної формули I чи її попередника шляхом обробки карбоксильною чи спорідненою групою. Коли отримується сполука загальної формули I чи її попередник, які містять амінокарбонільну групу, то їх можна перетворити шляхом дегідрування на відповідну ціаносполуку загальної формули I чи її попередника. Коли отримується сполука загальної формули I чи її попередник, які містять кето- чи альдегідну групу, то їх можна перетворити шляхом відновлення на відповідну сполуку гідрокси загальної формули I чи її попередника. Коли отримується сполука загальної формули I чи її попередник, які містять карбонову кислоту чи амінокарбонільну групу, то їх можна перетворити шляхом реакції перегрупування на відповідну аміно-дериватизовану сполуку загальної формули I чи її попередника. Коли отримується сполука загальної формули I чи її попередник, які містять кето- чи альдегідну групу, то їх можна перетворити на алкеніл-дериватизовану сполуку загальної формули I чи її попередника. Коли отримується сполука загальної формули I чи її попередник, які містять олефіновий подвійний С=С чи потрійний C≡C зв'язок, то їх можна відновити для отримання відповідної насиченої сполуки загальної формули I чи її попередника. Коли отримується сполука загальної формули I чи її попередник, які містять кето- чи альдегідну групу, то їх можна перетворити на відповідну третинну чи вторинну сполуку гідрокси загальної формули I чи її попередника. Коли отримується сполука загальної формули I чи її попередник, які містять групу ефіру карбонової кислоти, то їх можна перетворити на третинний спирт шляхом додавання двох еквівалентів органометалічної сполуки. Коли отримується сполука загальної формули I чи її попередник, які містять первинну чи вторинну групу гідрокси, то їх можна перетворити шляхом окислення на відповідну карбонільну сполуку загальної формули I чи її попередника. Коли отримується сполука загальної формули I чи її попередник, які містять олефіновий зв'язок, то їх можна перетворити на відповідну сполуку гідрокси загальної формули I чи її попередника шляхом гідроборації з наступним окисленням. Коли отримується сполука загальної формули I чи її попередник, які містять олефіновий зв'язок, то їх можна перетворити шляхом дигідроксилювання на відповідну сполуку 1,2дигідрокси загальної формули I чи її попередника. Коли отримується сполука загальної формули I чи її попередник, які містять олефіновий зв'язок, то їх можна перетворити шляхом озонолізу на відповідну карбонільну сполуку загальної формули I чи її попередника. Коли отримується сполука загальної формули I чи її попередник, які містять олефіновий зв'язок, то їх можна перетворити на відповідну сполуку гідрокси загальної формули I чи її попередника шляхом епоксидування з наступним розкриттям оксиранового кільця за допомогою джерела гідриду. Коли отримується сполука загальної формули I чи її попередник, які містять олефіновий зв'язок, то їх можна перетворити шляхом Вакер-окислення на відповідну карбонільну сполуку загальної формули I чи її попередника. 20 UA 109643 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Коли отримується сполука загальної формули I чи її попередник, які містять олефіновий зв'язок, то їх можна перетворити шляхом гідроціанування на відповідну ціаносполуку загальної формули I чи її попередника. Коли отримується сполука загальної формули I чи її попередник, які містять ціаногрупу, то їх можна перетворити шляхом додавання води на відповідну амінокарбонільну сполуку загальної формули I чи її попередника. Наступна етерифікація необов'язково здійснюється в розчиннику, такому як метиленхлорид, N, N-диметилформамід, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, чи їх суміші, або найкраще у відповідному спирті, необов'язково в присутності кислоти, наприклад соляної кислоти, або агента для дегідратації, наприклад ізобутилового ефіру хлормурашиної кислоти, тіонілхлориду, триметилхлорсилану, сірчаної кислоти, метансульфокислоти, ртолуолсульфонової кислоти, трихлориду фосфору, пентоксиду фосфору, N, N'карбонілдиімідазолу, N, N'-дициклогексилкарбодиіміду, трифенілфосфіну, комбінованого з чотирихлористим вуглецем, чи їх комбінацій, необов'язково в присутності 4диметиламінопіридину та/або 1-гідроксибензотриазолу. Реакції проводять при температурі від 0 до 150ºС, переважно від 0 до 80ºС. Утворення складного ефіру також може здійснюватись шляхом проведення реакції між сполукою, що містить групу карбокси, і відповідним алкілгалогенідом в присутності основи. Наступне ацилуванння чи сульфонілування необов'язково проводять в розчиннику, такому як метиленхлорид, N, N-диметилформамід, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагідрофуран, 1,4діоксан чи їх суміші, з використанням відповідного ацильного чи сульфонільного електрофіла, необов'язково в присутності третинної органічної основи, неорганічної основи чи агента для дегідратації. Як правило, використовуваними агентами для дегідратації є, наприклад, ізобутил хлорформат, тіонілхлорид, триметилхлорсилан, сірчана кислота, метансульфонова кислота, ртолуолсульфонова кислота, трихлорид фосфору, пентоксид фосфору, N, N'-дициклогексилкарбодиімід, N, N'-карбонілдиімідазол, комбінований з чотирихлористим вуглецем трифенілфосфін чи їх комбінації, які можуть використовуватись в присутності 4диметиламінопіридину та/або 1-гідроксибензотриазолу при температурі від 0 до 150ºС, переважно від 0 до 80ºС. Наступне алкілування необов'язково проводять в метиленхлориді, N, N-диметилформаміді, бензолі, толуолі, хлорбензолі, тетрагідрофурані, 1,4-діоксані чи їх сумішах з використанням агента для алкілування, такого як відповідний галогенід чи складний ефір сульфонової кислоти, наприклад з використанням метилйодиду, етилброміду, диметилсульфату чи бензилхлориду, необов'язково в присутності третинної органічної основи чи неорганічної основи при температурі від 0 до 150ºС, переважно від 0 до 100ºС. Наступне відновне алкілування здійснюється з використанням відповідної карбонільної сполуки, такої як формальдегід, ацетальдегід, пропіоновий альдегід, ацетон чи бутиральдегід, в присутності комплексного гідриду металу, такого як борогідрид натрію, борогідрид літію, триацетоксиборогідрид натрію чи ціаноборогідрид натрію, звичайно при значенні рН від 6 до 7 і при кімнатній температурі, або в присутності каталізатора гідрування, наприклад за допомогою водню в присутності каталізатора на основі перехідного металу, такого як паладій-на-вугіллі, при тиску водню від 1 до 5 бар. Метилування може також здійснюватись в присутності мурашиної кислоти в якості відновника при підвищеній температурі, наприклад від 60 до 120ºС. Наступне відновлення нітрогрупи проводять, наприклад, з використанням водню і каталізатора, такого як паладій-на-вугіллі, диоксид платини чи ренеєвський нікель, або з використанням інших відновлювальних агентів, таких як хлорид олова(II), залізо чи цинк, необов'язково в присутності кислоти, такої як оцтова кислота. Наступне нітрозування аміногрупи з подальшим відновленням для отримання N-аміноіміносполуки проводять, наприклад, з використанням алкілнітриту, такого як ізоамілнітрит, з утворенням N-нітрозо-іміносполуки, яку потім відновлюють до N-аміно-іміносполуки з використанням, наприклад, цинку в присутності кислоти, такої як оцтова кислота. Наступне відщеплення С1-4-алкілоксикарбонільної групи для отримання карбоксигрупи проводять, наприклад, шляхом гідролізу за допомогою кислоти, такої як соляна кислота чи сірчана кислота, або гідроксиду лужного металу, такого як гідроксид літію, гідроксид натрію чи гідроксид калію. Трет-бутильна група переважно видаляється шляхом обробки міцною кислотою, наприклад трифтороцтовою кислотою чи соляною кислотою, в інертному розчиннику, такому як дихлорметан, 1,4-діоксан чи етилацетат. Наступне утворення аміду здійснюється шляхом проведення реакції між відповідним реакційноздатним похідним карбонової кислоти і відповідним аміном в розчиннику, такому як метиленхлорид, N, N-диметилформамід, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагідрофуран, 1,4 21 UA 109643 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 діоксан чи їх суміші, або без розчинника в надлишку аміну, необов'язково в присутності неорганічної чи третинної органічної основи, 4-диметиламінопіридину та/або 1-гідроксибензотриазолу при температурі від 0 до 150ºС, переважно від 0 до 80ºС. Використання карбонової кислоти може привести до утворення бажаного аміду шляхом in situ активації функції карбокси, наприклад за допомогою ізобутилового ефіру хлормурашиної кислоти, тіонілхлориду, оксалілхлориду, триметилхлорсилану, трихлориду фосфору, пентоксиду фосфору, N, N’-карбонілдиімідазолу, суміші трифенілфосфіну з тетрахлоридом вуглецю, 2-(1Нбензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію тетрафторборату, N, N’дициклогексилкарбодиіміду чи їх комбінації. Наступне введення атому хлору, брому чи йоду в ароматичну підструктуру може проводитись з використанням реакції ароматичної сполуки з відповідним електрофілом відповідного атому галогену. Придатними електрофілами, що містять хлор чи бром, можуть бути, наприклад, N-галосукцинімід, HOCl, HOBr, трет-BuOCl, трет-BuOBr, хлор, бром, дибромізоціанурова кислота, дихлорбромат піридинію, трибромід піридинію чи хлористий сульфурил, які можуть використовуватись окремо чи в комбінації з кислотою, наприклад соляною кислотою, бромисто-водневою кислотою, тетрафторборною кислотою, трифліковою кислотою, сірчаною кислотою чи оцтовою кислотою, або кислотою Льюїса, наприклад галогенідом заліза(III), гідратом трифтористого бору, ефіратом трифтористого бору чи галогенідом алюмінію. Іншими ефективними комбінаціями можуть бути LiBr і нітрат церію ® амонію, KCl чи KBr з Oxone , або KBr і перборат натрію. Придатні електрофіли, що містять йод, можна отримати з йоду і окислювача, такого як азотна кислота, сірчаний ангідрид, двоокис ® марганцю, HIO3, перекис водню, перйодат натрію, пероксидисульфати і Oxone . Іншими придатними електрофілами, що містять йод, можуть бути, наприклад, хлорид йоду, дихлорйодати і N-йодосукцинімід. Ці електрофіли, що містять йод, необов'язково використовуються без добавок чи в присутності кислоти, такої як оцтова кислота, трифтороцтова кислота чи сірчана кислота, або кислота Льюїса, така як гідрат трифториду бору чи солі міді. Коли має вводитись нітрогрупа, відповідними джерелами електрофіла, що містить азот, можуть бути, наприклад, азотна кислота, ацетилнітрат, нітрат церію амонію, нітрат натрію, N2O5, алкілнітрат і тетрафторборат нітронію. Деякі з цих реагентів можуть використовуватись без добавок, хоча певні з них краще використовувати в комбінації з кислотою, наприклад сірчаною кислотою чи трифліковою кислотою, оцтовим ангідридом, трифтороцтовим ангідридом, кислотою Льюїса, наприклад трифлатом ітербію чи ацетатом заліза, P 2O5, або основою. Група SO3H може вводитись шляхом проведення реакції між ароматичною сполукою і, наприклад, концентрованою сірчаною кислотою, SO3, ClSO3H чи ClSO2NMe2 в комбінації з трифлатом індію. Реакція ароматичної сполуки з ClSO3H дає можливість отримати відповідне хлорсульфоніловане похідне, яке може гідролізуватись до сульфонової кислоти. Ацилування ароматичної частини здійснюється з використанням електрофілу, що містить ацил, який можна отримати з відповідного ацилгалогеніду, наприклад хлориду, чи ацилангідриду і кислоти Льюїса, такої як галогенід алюмінію, галогенід диетилалюмінію, галогенід індію, галогенід заліза(III), галогенід олова(IV), трифторид бору, галогенід титану(IV), або кислоти Бронстеда, наприклад сірчаної кислоти чи трифлікової кислоти. Формільна група переважно вводиться з використанням так званих умов Вільсмайєра і Вільсмайєра-Хаака: диалкілформамід, комбінований з фосгеном, тіонілхлоридом, POCl3 чи оксалілхлоридом. Кращі розчинники для описаних електрофільних заміщень можуть відрізнятись в залежності від використовуваного електрофіла; деякими з найчастіше використовуваних є: метиленхлорид, 1,2-дихлоретан, хлорбензол, дихлорбензол, ефір, 1,4-діоксан, фторовані вуглеводні, гексани, хінолін і ацетонітрил. Переважно використовується температурний інтервал від 0 до 180ºС. Наступне заміщення аміногрупи, приєднаної до ароматичної чи гетероароматичної групи, ініціюють диазотуванням аміногрупи за допомогою азотистої кислоти чи джерела нітрозонію або еквівалента, такого як сіль азотистої кислоти в комбінації з кислотою, наприклад нітрит натрію з соляною кислотою, тетрафторборат нітрозонію чи алкілнітрит, наприклад трет-бутил нітрит чи ізо-аміл нітриту. Диазотування необов'язково здійснюється в метиленхлориді, 1,2-дихлоретані, N, N-диметилформаміді, N-метилпіролідиноні, бензолі, толуолі, хлорбензолі, тетрагідрофурані, воді, етилацетаті, спирті, ефірі, 1,2-диметоксиетані, 1,4-діоксані чи їх сумішах при температурі від -10 до 100ºС (диазотування аміногруп докладно описано, наприклад, у Angew. Chem. Int. Ed. 1976, 15, 251). Наступне заміщення діазогрупи ціаногрупою, атомом хлору чи брому з використанням ціаніду міді, хлориду чи броміду, відповідно, є відомим як реакція Зандмейєра (дивись, наприклад, March's Advanced Organic Chemistry, Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons Inc., 6. Ed., New Jersey, 2007, і наведені там посилання); цю реакцію необов'язково проводять при температурі від -10 до 120ºС в одному з розчинників чи сумішах розчинників, про 22 UA 109643 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 які йшлося раніше. Заміщення діазогрупи атомом фтору можна здійснити за допомогою тетрафторборатної солі чи тетрафторборної кислоти і нагрівання від 20 до 160ºС; ця реакція є відомою як реакція Шиєманна. Йод можна ввести шляхом обробки діазосполуки йодидом, наприклад йодидом натрію, переважно з використанням води чи водної суміші розчинників при температурі від 0 до 120ºС. Діазогрупу заміщають групою гідрокси з використанням води чи водної суміші розчинників при температурі від 0 до 180ºС. Цю реакцію звичайно проводять без використання допоміжних добавок, але додавання оксиду міді чи міцної кислоти може бути корисним. Меркапто чи алкілмеркапто можна вводити з використанням їх відповідних дисульфідних солей чи диалкілдисульфідів при температурі від 0 до 120ºС; в залежності від використовуваних видів сірки перевага може віддаватись інертному розчиннику чи водній системі розчинника (дивись, наприклад, Synth. Commun. 2001, 31, 1857, і наведені там посилання). Наступне заміщення аміногрупи, приєднаної до ароматичної чи гетероароматичної групи арильною групою, можна здійснити за допомогою відповідної діазосполуки, яку можна отримати, як було описано раніше. Реакцію з арильним нуклеофілом, переважно арилборною кислотою, ефіром борної кислоти, трифторборатом, галогенідом цинку чи стананом (олововоднем), проводять в присутності сполук, що містять перехідний метал, на основі паладію, нікелю, родію, міді чи заліза, переважно паладію. Активним каталізатором може бути комплекс перехідного металу з лігандами, такими як, наприклад, фосфіни, фосфіти, карбени імідазолу, карбени імідазолідину, дибензиліденацетон, аліл чи нітрили, елементарна форма перехідного металу, така як паладій-на-вугіллі чи наночастки, або солі, такі як хлорид, бромід, ацетат чи трифторацетат. Диазосполуку краще використовувати у вигляді її тетрафторборатної солі, необов'язково у воді, N-метилпіролідиноні, N, N-диметилформаміді, метиленхлориді, бензолі, толуолі, тетрагідрофурані, етилацетаті, спирті, ефірі, 1,2-диметоксиетані, 1,4-діоксані чи їх сумішах при температурі від 10 до 180ºС, переважно від 20 до 140ºС. Наступне заміщення атому хлору, брому чи йоду або трифторметилсульфонілокси-, мезилокси- чи тозилоксигрупи, приєднаної до ароматичної чи гетероароматичної групи арильним, алкенільним, алкінільним чи алкільним залишком, переважно опосередковується сполуками перехідного металу на основі паладію, нікелю, міді чи заліза. Активним каталізатором може бути комплекс перехідного металу з лігандами, такими як фосфіни, наприклад три-трет-бутилфосфін, трициклогексилфосфін, 2-(субзаміщений феніл)фенілдициклогексилфосфіни, 2-(субзаміщений феніл)феніл-ди-трет-бутилфосфіни, 1,1’біс(дифенілфосфіно)фероцен, трифенілфосфін, тритолілфосфін чи трифурилфосфін, фосфіти, 1,3-дизаміщені карбени імідазолу, 1,3-дизаміщені карбени імідазолідину, дибензиліденацетон, аліл чи нітрили, елементарна форма перехідного металу, така як паладій-на-вугіллі чи наночастки заліза чи паладію, або сіль, така як фторид, хлорид, бромід, ацетат, трифлат чи трифторацетат. Цю реакцію заміщення краще проводити з використанням трифторборату, борної кислоти чи ефіру борної кислоти (реакція Сузукі чи реакція типу Сузукі), галогеніду цинку (реакція Негіші чи реакція типу Негіші), станану (реакція Стілле чи реакція типу Стілле), силану (реакція Хіями чи реакція типу Хіями), галогеніду магнію (реакція Кумади чи реакція типу Кумади) арильного, алкенільного чи алкільного залишку, що має вводитись. Кінцевий алкін краще використовувати як такий чи у вигляді його похідного від цинку ацетиліду. В залежності від природи електрофільних і нуклеофільних партнерів по реакції, корисними чи навіть суттєво важливими можуть бути добавки, такі як галогеніди, наприклад хлорид літію, фторид калію, фторид тетрабутиламонію, корисними чи навіть суттєво важливими можуть бути джерела гідроксиду, такі як гідроксид калію чи карбонат калію, солі срібла, такі як оксид срібла чи трифлат, та/або солі міді, такі як хлорид міді чи тіофен-2-карбоксилат міді. Йодид міді є кращою добавкою для зшивання з термінальними алкінами (реакція Соногашіри). Реакції зшивання краще проводити в бензолі, толуолі, ефірі, тетрагідрофурані, 1,2-диметоксиетані, 1,4-діоксані, N, N-диметилформаміді, N, N-диметилацетаміді, N-метилпіролідиноні, спирті, воді чи їх сумішах, хоча, в залежності від нуклеофіла, певні з них є менше придатними чи зовсім непридатними. Кращі температури знаходяться в межах від -10 до 180ºС. Наступне заміщення атому хлору, брому чи йоду або мезилокси-, трифторметилсульфонілоксичи тозилоксигрупи, приєднаної до ароматичної чи гетероароматичної групи за допомогою ціаногрупи, краще проводити з використанням процесу, опосередкованого перехідним металом. Мідь, нікель і паладій являються найчастіше використовуваними металами для цього перетворення і застосовуються у вигляді елементів, солей чи комплексів в комбінації з джерелом ціаніду. Йодид міді, сульфат міді, ціанід міді, хлорид нікелю, бромід нікелю, ціанід нікелю, біс(трифенілфосфін)нікелю дихлорид, паладій-навугіллі, тетракіс(трифенілфосфін)-паладій, тріс(дибензиліденацетон) дипаладій, ацетат 23 UA 109643 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 паладію, трифторацетат паладію, хлорид паладію, ціанід паладію, необов'язково комбіновані з лігандом, таким як трициклогексилфосфін, три-трет-бутил-фосфін, трифенілфосфін, 1,1’біс(дифенілфосфіно)фероцен, диадамантил-n-бутил-фосфін чи ксантфос входять до переліку звичайно використовуваних каталізаторів. Поширеними джерелами ціаніду є ціанід натрію, ціанід калію, ціанід цинку, ціанід міді, ціанід нікелю, гексаціаноферат калію і ціаногідрин ацетону. Ці реакції переважно здійснюються в N, N-диметилформаміді, N, N-диметилацетаміді, Nметилпіролідиноні, диметилсульфоксиді, піридині, ацетонітрилі, хіноліні, толуолі, тетрагідрофурані, 1,2-диметоксиетані, 1,4-діоксані чи їх сумішах при температурі від 20 до 280ºС, переважно від 60 до 200ºС. Для певних умов реакції можуть бути корисними такі добавки, як цинк, карбонат натрію, йодид калію, вода і піридин, та/або використання мікрохвильового випромінювання. Наступне заміщення атому хлору, брому чи йоду або мезилокси-, трифторметилсульфонілоксичи тозилоксигрупи, приєднаної до ароматичної чи гетероароматичної групи за допомогою атому водню, переважно опосередковується сполуками перехідного металу на основі паладію, нікелю, платини чи родію. Активним каталізатором може бути комплекс перехідного металу з лігандами, елементарною формою чи сіллю перехідного металу, як вже зазначалось. Ренеєвський нікель чи паладій-на-вугіллі входять до числа каталізаторів, яким віддають перевагу. Придатними джерелами водню можуть бути водень, переважно під тиском від 1 до 10 бар, силани, наприклад триалкоксисилан чи поліметилгідросилоксан, борани, гідриди, наприклад борогідрид лужного металу, мурашина кислота чи форміати, наприклад форміат амонію. Такі реакції переважно проводять в N, Nдиметилформаміді, N, N-диметилацетаміді, N-метилпіролідиноні, бензолі, толуолі, тетрагідрофурані, воді, етилацетаті, спирті, ефірі, 1,2-диметоксиетані, 1,4-діоксані чи їх сумішах при температурі від -10 до 180ºС, краще від 20 до 140ºС. Наступну циклізацію, починаючи зі сполуки, що несе два гетероатоми при суміжних атомах вуглецю, необов'язково здійснюють з еквівалентом карбокси, таким як нітрил, хлорид чи фторид карбонової кислоти, карбоновою кислотою, кетеном, ефіром карбонової кислоти чи тіоефіром карбонової кислоти. Весь процес перетворення передбачає дві стадії реакції: приєднання еквіваленту карбокси до одного з двох гетероатомів з наступною циклізацією з другим гетероатомом. На першій стадії утворюється амід з функціональністю аміно, що здійснюється так, як тут вже описувалось. Наступну стадію реакції, яка передбачає циклізацію з другим гетероатомом, можна здійснювати шляхом нагрівання в присутності кислоти, наприклад оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, сірчаної кислоти чи соляної кислоти, або основи, наприклад гідроксиду натрію, етоксиду натрію чи трет-бутоксиду натрію. Може бути доцільним використання агентів для дегідратації, таких як ангідриди, наприклад оцтовий ангідрид, ортоефіри, наприклад триметил ортоформіат, тіонілхлорид, фосген, дифосген, трифосген, оксихлорид фосфору, пентахлорид фосфору, диалкілкарбодиіміди, комбінації з фосфінами, наприклад трифенілфосфін чи триалкілфосфін з диалкіл азодикарбоксилатами, бром, йод чи 1,2-дигалоетани, наприклад 1,2-дибромтетрафторетан. Ці реакції переважно проводять в інертних розчинниках чи сумішах, таких як метиленхлорид, 1,2-дихлоретан, бензол, толуол, тетрагідрофуран, ефір чи їх комбінації, хоча циклізація в присутності кислоти чи основи може здійснюватись також у воді чи спирті, наприклад метанолі, етанолі, ізо-пропанолі чи третбутанолі, або в комбінаціях з цими розчинниками. Ці реакції проводять при температурі від 0 до 200ºС, переважно від 20 до 140ºС. Наступне відновлення ціаногрупи для отримання амінометильної групи переважно здійснюється з використанням водню в присутності сполук перехідного металу чи з використанням гідриду. Придатні перехідні метали можуть походити від паладію, нікелю, платини, родію чи рутенію, наприклад паладій-на-вугіллі, гідроксид паладію, оксид платини чи ренеєвський нікель, які можуть використовуватись в розчинниках, таких як етилацетат, спирти, наприклад метанол чи етанол, дихлорметан, тетрагідрофуран, ефір, бензол, толуол, N, Nдиметилформамід чи N-метилпіролідинон при тиску водню від 1 до 10 бар і при температурі від 0 до 160ºС. Добавки, такі як кислоти, наприклад соляна кислота, метансульфонова кислота, сірчана кислота і оцтова кислота, можуть бути корисними для відновлення з використанням каталізаторів на основі перехідних металів. Серед кращих джерел гідриду знаходяться, наприклад, борогідриди, наприклад борогідрид натрію, три-сек-бутилборогідрид калію, боран чи триетилборогідрид літію, і аланати, наприклад гідрид літію алюмінію чи гідрид диізобутилалюмінію. Деякі з цих реагентів краще всього використовувати в комбінації з хлоридом нікелю чи хлоридом кобальту як борогідрид натрію. Ці реагенти можуть використовуватись, наприклад, в тетрагідрофурані, ефірі, 1,4-діоксані, 1,2-диметоксиетані, дихлорметані, 1,2-дихлоретані, бензолі чи толуолі; певні з них сумісні також зі спиртовими чи 24 UA 109643 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 водними розчинами. Переважно температури реакцій встановлюються в межах від -80 до 160ºС, краще від -40 до 80ºС. Наступне утворення N-гідроксикарбамімідоїльної групи з ціаногрупи може здійснюватись шляхом обробки ціаносполуки гідроксиламіном. Реакцію краще проводити у водних чи спиртових розчинниках при температурі від 0 до 140 ºС. Наступне утворення оксадіазолу з N-гідроксикарбамімідоїлу проводиться з еквівалентом карбокси, таким як нітрил, хлорид чи фторид карбонової кислоти, карбонова кислота, кетен, ефір карбонової кислоти чи тіоефір карбонової кислоти. Це перетворення стосується формування кільця, починаючи з двох гетероатомів при суміжних атомах вуглецю, описаного раніше, і може здійснюватись аналогічно. Наступне утворення ціаногрупи з амінокарбонільної групи краще проводити з використанням агента для дегідратації, такого як ангідрид, наприклад оцтовий ангідрид, трифтороцтовий ангідрид чи трифліковий ангідрид, фосген, тіонілхлорид, оксалілхлорид, POCl3, PCl5, P4O10, трифенілфосфіт або трифеніл- чи триалкілфосфін в комбінації з тетрахлорметаном, 1,2дибромтетрафторетаном чи бромом. Ці реакції переважно проводять в дихлорметані, 1,2дихлоретані, гексанах, ефірі, 1,4-діоксані, бензолі, толуолі, ацетонітрилі, їх сумішах або без розчинника при температурі від 0 до 140ºС. Корисними можуть бути добавки, такі як аміни, наприклад піридин чи триетиламін, або N, N-диметилформамід. Наступне відновлення кето чи альдегідної групи для отримання вторинного чи первинного спирту можна здійснити за допомогою комплексного гідриду металу, такого як борогідрид натрію, борогідрид літію, триетилборогідрид літію, гідрид диізобутилалюмінію чи гідрид літію алюмінію. Відновлення може проводитись, наприклад, в дихлорметані, 1,2-дихлоретані, гексанах, ефірі, 1,4-діоксані, тетрагідрофурані, N, N-диметилформаміді, N-метилпіролідоні, бензолі, толуолі, спиртах, наприклад метанолі, воді чи їх сумішах, хоча не всі відновлювальні агенти є сумісними зі всіма цими розчинниками. Переважно температури становлять від -80 до 140ºС в залежності від відновлювальної активності реагенту. Як варіант, для відновлення може бути використаний водень в присутності каталізатора на основі перехідного металу. Наступне перетворення карбоксигрупи в аміногрупу шляхом перегрупування можна здійснити нагріванням ацилазиду з утворенням ізоціанату (перегрупування Курціуса). Ізоціанат можна гідролізувати до вільного аміну чи перетворити на похідне сечовини чи карбамату, скориставшись обробкою аміном чи спиртом, відповідно. Ацилазид можна отримати обробкою відповідного електрофіла, що містить ацил, наприклад ацилхлориду, ангідриду карбонової кислоти чи ефіру карбонової кислоти, джерелом азиду, таким як, наприклад, азид натрію чи азид триметилсилілу, в розчиннику, такому як 1,4-діоксан, 1,2-диметоксиетан, ацетонітрил, тетрагідрофуран, дихлорметан, 1,2-дихлоретан, N-метилпіролідинон, N, N-диметилформамід, толуол, бензол, гексани чи їх суміші; в певних випадках можуть бути корисними також вода чи спирти. Ці реакції звичайно проводять при температурі від -10 до 120ºС. Як варіант, електрофіл, що містить ацил, можна отримати in situ з кислоти, а потім перетворити на ацилазид: дифенілфосфорилазид в присутності основи, наприклад триетиламіну чи етилдиізопропиламіну, в розчиннику, такому як ацетонітрил, бензол, толуол чи спирт, при підвищеній температурі довів свою ефективність в якості реагенту для цього прямого перетворення. Пряме перетворення можна здійснити також з використанням гідразоєвої кислоти і кислотного каталізатора, такого як сірчана кислота, наприклад у хлороформі, при підвищених температурах (реакція Шмідта). Іншим способом здійснення повного перетворення є перегрупування Лоссена: починаючи з ацильного електрофіла, такого як ацилхлорид, формується відповідне придатне похідне гідроксамінової кислоти, яке, в свою чергу, перегрупується з отриманням ізоціанату, а потім аміну шляхом нагрівання та/або обробки основою, наприклад гідроксидом натрію (дивись, наприклад, J. Org. Chem. 1997, 62, 3858 та Synthesis 1990, 1143 і наведені там посилання). Незаміщений амід карбонової кислоти може бути перетворений на амін шляхом так званого перегрупування Хоффмана. Серед підходящих реагентів для цього перетворення знаходяться NaOBr, комбінований з метоксидом натрію бром, N-бромсукцинімід і метоксид натрію, PhI(O2CCF3)2 і PhI(OH)OTs (Ts являє собою 4-толілсульфоніл). Наступне перетворення альдегідної чи кето функціональності на олефін може здійснюватись, наприклад, з використанням так званої реакції Віттіга і її модифікацій, олефінації за Петерсоном і реакції Жуля та їх модифікацій. Ці реакції широко застосовуються в органічному синтезі і докладно описані, наприклад, в March's Advanced Organic Chemistry, Michael B. Smith і Jerry March, John Wiley & Sons Inc., 6. Ed., New Jersey, 2007, та в наведених там посиланнях. 25 UA 109643 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Наступне відновлення подвійного С=С чи потрійного C≡C зв'язку краще здійснювати за допомогою водню в присутності сполук перехідного металу на основі паладію, нікелю, платини, рутенію чи родію, а краще ренеєвського нікелю, паладію-на-вугіллі, оксиду платини і RhCl(PPh)3. Ці реакції переважно проводять в метиленхлориді, N, N-диметилформаміді, N, Nдиметилацетаміді, N-метилпіролідиноні, бензолі, толуолі, тетрагідрофурані, воді, етилацетаті, спирті, ефірі, 1,2-диметоксиетані, 1,4-діоксані чи їх сумішах при температурі від 0 до 180ºС, а краще від 20 до 140ºС, і тиску водню від 1 до 10 бар, краще від 1 до 5 бар. Наступне перетворення альдегіду чи кетона на вторинний чи третинний спирт переважно здійснюється шляхом додавання вуглецевого нуклеофіла, наприклад алкілу, алілу, алкенілу, арилу чи алкінілу літію, магнію, або сполуки церію в тетрагідрофурані, ефірі, 1,4-діоксані, 1,2диметоксиетані, толуолі, гексанах чи їх сумішах при температурі від -80 до 80ºС. Наступне перетворення складного ефіру карбонової кислоти на третинну гідроксигрупу переважно здійснюється з використанням двох чи більше еквівалентів вуглецевого нуклеофіла, наприклад алкілу, алілу, алкенілу, арилу чи алкінілу літію, магнію, або сполуки церію в тетрагідрофурані, ефірі, 1,4-діоксані, 1,2-диметоксиетані, толуолі, гексанах чи їх сумішах при температурі від -80 до 80ºС. Наступне окислення первинної чи вторинної гідроксисполуки можна здійснити за допомогою окиснювача, такого як диметилсульфоксид, в комбінації, наприклад, з оксалілхлоридом, оцтовим ангідридом, SO3*піридином чи дициклогексилкарбодиімідом, хлорхроматом піридинію (РСС), дихроматом піридинію (PDC), періодинаном Десса-Мартіна, двоокисом марганцю, 2,2,6,6-тетраметилпіперидин-N-оксидом (TEMPO), необов'язково в комбінації з ко-окиснювачем, або тетрапропиламонію перутенатом (TPAP) в комбінації з ко-окиснювачем, таким як N-метилморфолін-N-оксид, який необов'язково використовується в присутності основи, наприклад триетиламіну, краще в толуолі, дихлорметані чи 1,2-дихлоретані, при температурі від -70 до 60 ºС. Як варіант, це перетворення можна здійснити як окислення за Оппенауером, наприклад з використанням Al(OtBu)3 і ацетону. Наступне гідроборування і окислення олефінового зв'язку проводять з використанням борану, наприклад борану, комплексованого з тетрагідрофураном, триметиламіном чи диметилсульфідом, диетилборану, тексилборану, 9-борабіцикло[3.3.1]нонаном, NaBH4 в комбінації з BF3 чи TiCl4, або дихлорборану, переважно в тетрагідрофурані при температурі від 20 до 60ºС. Продукт гідроборування послідовно обробляють, наприклад, пероксидом водню і гідроксидом натрію у водному розчині, щоб замістити групу бора в проміжному продукті на гідрокси. Наступне дигідроксилювання олефінового зв'язку переважно проводять з використанням тетроксиду осмію чи осмату калію в комбінації з ко-окиснювачем, наприклад N-метил-морфолінN-оксидом чи K3Fe(CN)6, переважно у воді, комбінованій з трет-BuOH, тетрагідрофурані та/або 1,4-діоксані при температурі від -20 до 60ºС. Наступне розщеплення олефінового зв'язку шляхом озонолізу проводять за допомогою озону, переважно в дихлорметані при температурі від -50 до -78ºС. Проміжний продукт, отриманий у такий спосіб, можна перетворити на карбонільну сполуку шляхом обробки, наприклад, диметилсульфідом, комбінованим з оцтовою кислотою, цинком, воднем в присутності паладію або трифенілфосфіном. Обробка проміжного продукту борогідридом натрію чи гідридом літію алюмінію дає відповідну гідроксисполуку. Наступне епоксидування олефінового зв'язку переважно здійснюється з використанням мета-хлорпербензойної кислоти (mCPBA), пероксиду водню в комбінації з мурашиною кислотою ® чи оцтовою кислотою, або Oxone в комбінації з ацетоном чи 1,1,1-трифторацетоном, переважно в дихлорметані при температурі від -20 до 40ºС. Оксиранове кільце можна розкрити за допомогою джерела гідриду, такого як гідрид літію алюмінію чи триетилборогідрид літію, в інертному розчиннику, наприклад тетрагідрофурані, для отримання гідроксисполуки. Наступне окислення олефінового зв'язку за Вакером краще здійснювати з використанням PdCl2 і CuCl чи CuCl2 в присутності кисню у водному розчиннику для отримання відповідної карбонільної сполуки. Наступне гідроціанування олефінового зв'язку можна здійснити з використанням 4толілсульфоніл ціаніду в присутності фенілсилану і кобальтового каталізатора (дивись, наприклад, Angew. Chem. 2007, 119, 4603-6). Наступне додавання формальної води до ціаногруп можна здійснити шляхом обробки водного розчину нітрилу міцною кислотою, наприклад сірчаною кислотою чи соляною кислотою, або основою, наприклад NaOH чи KOH, необов'язково при підвищеній температурі, переважно від 0 до 140ºС. Як варіант, це перетворення можна провести у водному розчині з використанням каталізатора на основі перехідного металу, такого як PdCl2. 26 UA 109643 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 При проведенні описаних вище реакцій присутні за певних умов реакційно здатні групи, такі як гідрокси-, карбоніл, карбокси-, аміно-, алкіламіно- чи іміногрупи, можна захищати на час протікання реакції захисними групами і знову відщеплювати їх після завершення реакції. В якості прикладу, захисною групою для групи гідрокси може бути триметилсилільна, третбутилдиметилсилільна, триізопропилсилільна, ацетильна, півалоїльна, бензоїльна, метильна, трет-бутильна, алільна, трітильна, бензильна, 4-метоксибензильна, тетрагідропіранільна, метоксиметильна, етоксиметильна чи 2-триметилсилілетоксиметильна група; в якості захисних груп для групи карбокси використовують триметилсилільну, метильну, етильну, трет-бутильну, алільну, бензильну чи тетрагідропіранільну групу; в якості прикладу захисних груп для кетону чи альдегіду можна навести кетальну чи ацетальну, відповідно, отримані, наприклад, з метанолу, етиленгліколю, пропан-1,3-діолу чи пропан-1,3-дитіолу; в якості прикладу захисних груп для аміно-, алкіламіно- чи іміногрупи можна навести метильну, формильну, ацетильну, трифторацетильну, етоксикарбонільну, трет-бутоксикарбонільну, бензилоксикарбонільну, бензильну, 4-метоксибензильну чи 2,4-диметоксибензильну групу, а для аміногрупи додатково використовують фталільну і тетрахлорфталільну групу; і захисними групами для термінального алкіну можуть бути триметилсиліл, триізопропилсиліл, трет-бутилдиметилсиліл чи 2-гідроксипроп-2-ил. Будь-яка ацильна захисна група може бути відщепленою, наприклад гідролітичним шляхом у водному розчиннику, наприклад у воді, ізопропанолі/воді, оцтовій кислоті/воді чи 1,4діоксані/воді, в присутності кислоти, такої як трифтороцтова кислота, соляна кислота чи сірчана кислота, або в присутності основи лужного металу, такого як гідроксид літію, гідроксид натрію чи гідроксид калію, при температурі від 0 до 120ºС, краще від 10 до 100ºС. Таку трансформацію можна здійснити апротонним шляхом, наприклад в присутності йодтриметилсилану в дихлорметані чи 1,2-дихлоретані, при температурі від -70ºС до 60ºС. Трифторацетильну групу краще відщеплювати обробкою кислотою, такою як соляна кислота, необов'язково в присутності розчинника, такого як оцтова кислота, при температурі від 50 до 120ºС, або обробкою їдким натром, необов'язково в присутності розчинника, такого як тетрагідрофуран чи метанол, при температурі від 0 до 80ºС. Будь-яка використана ацетальна чи кетальна захисна група може бути відщепленою, наприклад гідролітичним шляхом у водному ррозчиннику, наприклад у воді, ізопропанолі/воді, оцтовій кислоті/воді, тетрагідрофурані/воді чи 1,4-діоксані/воді, в присутності кислоти, такої як оцтова кислота, трифтороцтова кислота, соляна кислота чи сірчана кислота, при температурі від 0 до 120ºС, переважно від 10 до 100ºС. Йодотриметилсилан в дихлорметані є варіантом досягнення цієї трансформації апротонним шляхом. Триметилсилільну групу відщеплюють, наприклад, у воді, водній суміші розчинників чи спирті, такому як метанол чи етанол, в присутності основи, такої як гідроксид літію, гідроксид натрію, карбонат калію чи метоксид натрію. Також можуть використовуватись кислоти, такі як, наприклад, соляна кислота, трифтороцтова кислота чи оцтова кислота. Відщеплення звичайно здійснюється при відносно низьких температурах, наприклад від -60 до 60ºС. Силільні групи, крім триметилсилілу, переважно відщеплюють в присутності кислоти, наприклад трифтороцтової кислоти, соляної кислоти чи сірчаної кислоти, при температурі від 0 до 100ºС. Особливо доцільний спосіб відщеплення силільних груп базується на використанні фтористих солей, наприклад фториду тетрабутиламонію, фториду водню чи фториду калію, в органічних розчинниках, таких як, наприклад, діетиловий ефір, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,2диметоксиетан, толуол, бензол, 1,2-дихлоретан чи дихлорметан, при температурі від -20 до 100ºС. Бензильну, метоксибензильну чи бензилоксикарбонільну групу переважно відщепляють гідрогенолітично, наприклад воднем в присутності каталізатора, такого як паладій-на-вугіллі чи гідроксид паладію, в розчиннику, такому як метанол, етанол, етилацетат, оцтова кислота чи їх суміші, необов'язково з додаванням кислоти, такої як соляна кислота, при температурі від 0 до 100ºС, переважно від 20 до 60ºС, і при тиску водню від 1 до 10 бар, переважно від 3 до 5 бар. Триметилсилілу йодид, бору трихлорид чи бору трифторид в присутності поглинача, такого як анізол, тіоанізол чи пентаметилбензол, також можуть використовуватись з похідними бензилового ефіру. Багатий на електрони бензиловий залишок, такий як метоксибензил, можна відщеплювати також в умовах окислення з використанням, наприклад, 2,3-дихлор-5,6-диціано1,4-бензохінону (DDQ) чи нітрату церію амонію (CAN), переважно в спиртовому чи водному розчиннику, при температурі від 10 до 120ºС. 2,4-диметоксибензильну групу краще відщеплювати в трифтороцтовій кислоті в присутності акцептора, такого як анізол. трет-Бутильну чи трет-бутилоксикарбонільну групу краще відщеплювати обробкою кислотою, такою як трифтороцтова кислота, сірчана кислота чи соляна кислота, або обробкою 27 UA 109643 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 йодтриметилсиланом, необов'язково з використанням розчинника, такого як метиленхлорид, 1,4-діоксан, метанол, ізопропанол, вода чи діетиловий ефір. Відщеплення метильної групи при третинному аміні можна здійснити обробкою 1-хлоретилхлорформіатом чи вініл-хлорформіатом. Бромисто-воднева кислота і трибромід бору є особливо підходящими для відщеплення метилових ефірів. Сполуки загальної формули I можна розділяти на їх енантіомери та/або діастереомери, як вже зазначалось. Так, наприклад, суміші цис/транс можна розділяти на їх цис- і транс-ізомери, а рацемічні сполуки можна розділяти на відповідні енантіомери. Суміші цис/транс можна розділяти, наприклад, за допомогою хроматографії на відповідні цис- і транс-ізомери. Сполуки загальної формули I, які утворюються у вигляді рацематів, можна розділяти методами, відомими per se (порівняй Allinger N. L. і Eliel E. L. в "Topics in Stereochemistry", т. 6, вид-во Wiley Interscience, 1971), на їх оптичні антиподи, а діастереомерні суміші сполук загальної формули I можна розділяти на відповідні діастереомери, використовуючи відмінності їх фізико-хімічних властивостей, наприклад з використанням методів, відомих per se, наприклад хроматографії та/або фракційної кристалізації на відповідні діастереомери; коли в результаті утворюються сполуки в рацемічній формі, їх можна розділити на енантіомери, як вже описувалось. Розділення рацематів краще здійснювати шляхом колонкової хроматографії на хіральних фазах чи шляхом перекристалізації з оптично активного розчинника чи з використанням реакції з оптично активною речовиною, яка утворює солі чи похідні, такі як складні ефіри чи аміди, з даною рацемічною сполукою. Солі можуть утворюватись з енантіомерно чистими кислотами для основних сполук і з енантіомерно чистими основами для кислотних сполук. Діастереомерні похідні утворюються з енантіомерно чистими допоміжними сполуками, наприклад кислотами, їх активованими похідними чи спиртами. Розділення отриманої у такий спосіб суміші діастереомерних солей чи похідних можна досягти, наприклад, на основі відмінностей їх фізикохімічних властивостей, наприклад відмінностей в розчинності; при цьому з чистих діастереомерних солей чи похідних можна вивільнити вільні антиподи під дією відповідних агентів. Широко використовуваними для таких цілей оптично активними кислотами є, наприклад, D- і L-форми винної кислоти, дибензоїлвинної кислоти, дитолуоїлвинної кислоти, яблучної кислоти, мигдалевої кислоти, камфорсульфонової кислоти, глутамінової кислоти, аспарагінової кислоти чи хінної кислоти. Прикладом оптично активного спирту може слугувати, наприклад, (+)- чи (-)-ментол, а в якості прикладу оптично активного ацильного залишку в амідах можна назвати, наприклад, (+) чи (-)-ментилоксикарбоніл. Як вже зазначалось, сполуки формули I можуть бути перетворені на солі, зокрема на фармацевтично прийнятні солі для фармацевтичного застосування. Вираз "фармацевтично прийнятні солі", як він тут використовується, стосується похідних описаних тут сполук, де материнська сполука є модифікованою для отримання з неї кислих чи основних солей. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, не обмежуючись ними, солі мінеральних чи органічних кислот основних залишків, такі як аміни, лужні чи органічні солі кислотних залишків, такі як карбонові кислоті і т.п. Наприклад, такі солі включають ацетати, аскорбати, бензолсульфонати (бензилати), бензоати, бікарбонати, бітартрати, броміди/гідроброміди, Са-едетати/едетати, камсилати, карбонати, хлориди/гідрохлориди, цитрати, етансульфонати (едизилати), естолати, езилати, фумарати, глюцептати, глюконати, глутамати, гліколяти, гліколіларсанілати, гексилрезорцинати, гідрабаміни, гідроксималеати, гідроксинафтоати, йодиди, ізотіонати, лактати, лактобіонати, малати, малеати, манделати, метансульфонати, мукати, напсилати, нітрати, оксалати, памоати, пантотенати, фенілацетати, фосфати/дифосфати, полігалактуронати, пропіонати, саліцилати, стеарати, субацетати, сукцинати, сульфаміди, сульфати, танати, тартрати, теоклати, толуолсульфонати (тозилати), триетіодіди, амоній, бензатини, хлорпрокаїни, холіни, диетаноламіни, етилендиаміни, меглуміни і прокаїни. Інші фармацевтично прийнятні солі можуть бути утворені з катіонами металів, таких як алюміній, кальцій, літій, магній, калій, натрій, цинк і т.п. (дивись також Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19). Певні з вищезгаданих солей можуть бути ефективними також для очистки чи виділення сполук за цим винаходом. Фармацевтично прийнятні солі за цим винаходом можуть бути синтезовані з материнської сполуки, яка містить основну чи кислоту частину, звичайними хімічними методами. Загалом, такі солі можуть бути отримані як результат реакції вільних кислотних чи основних форм цих сполук з достатньою кількістю відповідної основи чи кислоти у воді чи в органічному розчиннику, такому як ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол чи ацетонітрил або їх суміші. 28