Похідні 8-карбамоїл-2-(2,3-дизаміщеного пірид-6-ил)-1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну як індукуючі апоптоз засоби для лікування раку та імунних і аутоімунних захворювань

Реферат: UA 115042 C2 (12) UA 115042 C2 (R2)n (R1)m N HN X N O Z1 Y (R3)p 1 L1 Y 2 Формула (І) Розкриті сполуки формули (І), які інгібують активність антиапоптичних білків Bcl-xL, композиції, що містять ці сполуки, і способи лікування захворювань, при яких експресуються антиапоптичні 1 1 білки Bcl-xL, наприклад раку. X означає гетероарил; Y означає фенілен або гетероарилен; L 2 являє собою зв'язуючу ланку; Υ означає циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероциклоалкіл або 1 9 10 11 11 10 11 гетероциклоалкеніл; Ζ означає C(O)OR , C(O)NR R , C(O)R , NR C(O)R і т. п. UA 115042 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Дана заявка заявляє про пріоритет попередньої заявки США № 61/547162, поданої 14 жовтня 2011 р., яка у всій своїй повноті включена в даний винахід як посилання. ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД Даний винахід стосується сполук, яких інгібують активність антиапоптичних білків Bcl-xL, композицій, що містять ці сполуки, і способів лікування захворювань, при яких експресуються антиапоптичні білки Bcl-xL. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Апоптоз вважається домінуючим біологічним процесом для гомеостазу тканин всіх живих видів. Зокрема, показано, що у ссавців він регулює ранній ембріональний розвиток. При подальшому розвитку загибель клітин є механізмом за умовчанням, за допомогою якого видаляються потенційно небезпечні клітини (наприклад, клітини, що містять ракові дефекти). Відкриті декілька шляхів апоптозу і один з найбільш важливих включає білки сімейства Bcl-2, які є основними регуляторами (що також називаються "істинними") шляху апоптозу. Див., Danial, N.N. and Korsmeyer, S.J. Cell (2004) 116, 205-219. Для цього сімейства білків характеристичні структурно гомологічні домени BH1, BH2, BH3 і BH4. Сімейство білків Bcl-2 далі можна розділити на три підродини відповідно до того, як багато гомологічних доменів містить кожний білок, і від його біологічної активності (тобто чи виконує він про- або антиапоптичну функцію). Перша підгрупа включає білки, що містять всі 4 гомологічних домени, тобто BH1, BH2, BH3 і BH4. Їх загальний вплив є антиапоптичним, тобто що захищає клітини від початку процесу загибелі. Білки, такі як, наприклад, Bcl-2, Bcl-w, Bcl-xL, Mcl-1 і Bfl-1/A1, є представниками першої підгрупи. Білки, що належать до другої підгрупи, містять три гомологічних домени BH1, BH2 і BH3 і надають проапоптичний вплив. Двома головними представниками білків цієї другої підгрупи є Bax і Bak. Нарешті, третя підгрупа складається з білків, що містять тільки домен BH3, і представників цієї підгрупи часто називають "тільки-BH3 білками". Їх біологічний вплив на клітини є проапоптичним. Bim, Bid, Bad, Bik, Noxa, Hrk, Bmf і Puma є прикладами цієї третьої підродини білків. Точний механізм, по якому білки сімейства Bcl-2 регулюють загибель клітин, поки не повністю встановлений і вивчення цього механізму є активною сферою досліджень наукової громадськості. В одній гіпотезі регуляції загибелі клітин сімейством білків Bcl-2 тількиBH3 білки в залежності від їх регуляторної функції додатково розділяються на білки "активатори" (наприклад, Bim і Bid) або "сенсибілізатори" (наприклад, Bad, Bik, Noxa, Hrk, Bmf і Puma) білки. Ключовим моментом гомеостазу тканин є забезпечення тонкого балансу взаємодій між цими трьома підгрупами білків в клітинах. У нещодавніх дослідженнях зроблена спроба пояснення механізмів, по яких проапоптична і антиапоптична підгрупи білків Bcl-2 взаємодіють для забезпечення запрограмованої загибелі клітин. Після отримання клітинами всередині- або позаклітинних сигналів відбувається посттрансляційна або транскрипційна активація тількиBH3 білків. Тільки-BH3 білки є первинними індукторами апоптичного каскаду, який включає як одну стадію активацію проапоптичних білків Bax і Bak на мітохондріальній мембрані в клітинах. Після активації Bax і/або Bak, які або вже прикріплені до мітохондріальної мембрани, або мігрують до цієї мембрани, Bax і/або Bak олігомеризуються, що приводить до порушеної проникності мітохондріальної зовнішньої мембрани (MOMP), вивільнення цитохрому c і активації в прямому напрямі ефекторних каспаз, і зрештою приводить до апоптозу клітини. Деякі дослідники передбачають, що деякі тільки-BH3 білки (наприклад, Puma, Bim, Bid) є "активаторами", оскільки ці білки прямо спонукають проапоптичні білки Bax і Bak ініціювати MOMP, тоді як інші тільки-BH3 білки (наприклад, Bad, Bik і Noxa) є "сенсибілізаторами" і непрямо індукують олігомеризацію Bax і Bak шляхом зв’язування з антиапоптичними білками (наприклад, Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1) і переміщують і "звільняють" "активаторні" тільки-BH3 білки, які потім зв'язуються з проапоптичними білками (наприклад, Bax, Bak) і активують їх для індукування загибелі клітин. Інші дослідники передбачають, що антиапоптичні білки залучають і безпосередньо секвеструють Bax і Bak і всі тільки-BH3 білки регулюють цю взаємодію шляхом зв’язування з антиапоптичними білками (наприклад, Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1), що приводить до вивільнення Bax і Bak. Див. Adams, J.M. and Cory S. Oncogene (2007) 26, 1324-1337; Willis, S.N. et al. Science (2007) 315, 856-859. Хоча конкретні взаємодії, з допомогою яких анти- і проапоптичні білки сімейства Bcl-2 регулюють апоптоз, ще обговорюються, є велика кількість наукових даних, які показують, що сполуки, які інгібують зв’язування тільки-BH3 білків з антиапоптичними білками сімейства Bcl-2, промотують апоптоз клітин. Апоптичні шляхи з порушеною регуляцією беруть участь в патології багатьох важливих захворювань, таких як нейродегенеративні патологічні стани (активований апоптоз), такі як, 1 UA 115042 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 наприклад, хвороба Альцгеймера; і проліферативні захворювання (пригнічений апоптоз), такі як, наприклад, рак, аутоімунні захворювання і протромботичні патологічні стани. В одному випадку висновок про те, що пригнічений апоптоз (і точніше, сімейство білків Bcl2) бере участь на початку розвитку ракового новоутворення, привело до встановлення нового шляху направленого впливу на це маловивчене захворювання. Дослідження показали, що, наприклад, антиапоптичні білки, Bcl-2 і Bcl-xL, надекспресуються в багатьох типах ракових клітин. Див., Zhang J.Y., Nature Reviews/Drug Discovery, (2002) 1, 101; Kirkin, V. et al. Biochimica et Biophysica Acta (2004) 1644, 229-249; і Amundson, S.A. et al. Cancer Research (2000) 60, 61016110. Результатом цієї порушеної регуляції є виживання постарілих клітин, які в іншому випадку в нормальних станах зазнали б апоптозу. Вважають, що повторення цих дефектів, пов'язаних з нерегульованою проліферацією, є відправною точкою еволюції раку. Крім того, дослідження показали, що тільки-BH3 білки при експресії у хворих тварин діють, як супресори пухлин. Ці, а також численні інші дані зробили можливими появу нових стратегій розробки лікарських засобів для впливу на рак. Якщо малі молекули, які можуть імітувати вплив тількиBH3 білків, будуть здатні попасти в клітину і подавити надекспресію антиапоптичних білків, то можна буде відновити процес апоптозу. Ця стратегія може мати ту перевагу, що вона може зменшити ускладнення, пов'язані з резистентністю по відношенню до лікарських засобів, яка звичайно є наслідком порушення регуляції апоптозу (аномального виживання). Дослідники також показали, що тромбоцити також містять апоптичний апарат (наприклад, Bax, Bak, Bcl-xL, Bcl-2, цитохром c, каспазу-9, каспазу-3 і APAF-1), необхідний для здійснення запрограмованої загибелі клітин по власному апоптичному шляху. Хоча вироблення циркулюючих тромбоцитів є нормальним фізіологічним процесом, цілий ряд захворювань викликається або ускладнюється надлишком або небажаною активацією тромбоцитів. Звідси випливає, що терапевтичні засоби, здатні інгібувати антиапоптичні білки в тромбоцитах і зменшувати кількість тромбоцитів у ссавців, можуть бути корисними для лікування протромботичних патологічних станів і захворювань, які характеризуються надлишком або небажаною активацією тромбоцитів. Автори розробили клас малих молекул - міметиків тільки-BH3 білка, тобто ABT-737 і ABT263, які міцно зв'язуються з підродиною антиапоптичних білків Bcl-2, включаючи Bcl-2, Bcl-w і Bcl-xL, але лише слабо зв'язуються з Mcl-1 і A1 і характеризуються основаної на механізмі цитотоксичністю. Ці сполуки були досліджені на тваринах і виявили цитотоксичну активність в деяких моделях ксенотрансплантатів при використанні у вигляді єдиного засобу, а також посилювали дію цілого ряду хіміотерапевтичних засобів в інших моделях ксенотрансплантатів при використанні в комбінації. Див. Tse, С. et al. Cancer Res (2008) 68, 3421-3428; і van Delft, M.F. et al. Cancer Cell (2006) 10, 389-399. Ці дослідження in vivo свідчать про можливе застосування інгібіторів антиапоптичних білків сімейства Bcl-2 для лікування захворювань, які включають апоптичний шлях з порушеною регуляцією. Природні міри експресії представників сімейства антиапоптичних білків Bcl-2 є різними в різних типах клітин. Наприклад, в молодих тромбоцитах білок Bcl-xL сильно експресується і грає важливу роль в регуляції загибелі (часу життя) тромбоцитів. Крім того, для деяких типів ракових клітин виживання ракових клітин приписується порушенню регуляції шляху апоптозу, викликаному надекспресією одного або більшої кількості представників сімейства антиапоптичних білків Bcl-2. Внаслідок важливої ролі сімейства білків Bcl-2 в регуляції апоптозу в ракових і нормальних (тобто неракових) клітинах і встановлених відмінностей експресії білків сімейства Bcl-2 в клітинах різних типів була б корисноюмала молекула - інгібітор, яка селективно впливає і переважно зв'язується з одним типом або підродиною антиапоптичних білків Bcl-2, наприклад, з представником антиапоптичного сімейства Bcl-2, яким надекспресується при раку деякого типу. Така селективна сполука також може приводити до деяких переваг в клінічних умовах, забезпечуючи, наприклад, гнучкий вибір режиму дозування, зменшений токсичний вплив на нормальні клітини мішені (наприклад, у мишей з дефіцитом Bcl2 спостерігалася лімфопенія). Див. Nakayama, K. et al. PNAS (1994) 91, 3700-3704. З урахуванням відміченого вище в даній галузі техніки необхідні малі молекули - лікарські засоби, які здатні селективно інгібувати активність одного типу або підродини антиапоптичних білків Bcl-2, наприклад, антиапоптичного білка Bcl-xL. Даний винахід відповідає щонайменше цій вимозі. СУТЬ ВИНАХОДУ Тому в одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполук або їх терапевтично прийнятних солей, які застосовні як інгібітори антиапоптичних білків Bcl-xL, сполуки описуються формулою (I) 2 UA 115042 C2 5 10 15 20 25 30 Формула (I) в якій X означає гетероарил; де гетероарил, позначений з допомогою X, необов'язково заміщений 4 1, 2, 3 або 4 R ; 1 Y означає фенілен або C5-C6-гетероарилен, необов'язково сконденсований з одним або двома кільцями, вибраними з групи, що включає C3-C8-циклоалкан, C3-C8-циклоалкен, бензол, 1 C5-C6-гетероарен, C3-C8-гетероциклоалкан і C3-C8-гетероциклоалкен; де Y необов'язково 5 5 5 заміщений 1, 2, 3 або 4 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає R , OR , SR , 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 S(O)R , SO2R , C(O)R , CO(O)R , OC(O)R , OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , 5 5 5 5 5 5 5 5 NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, 5 5 5 5 5 5 5 NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , 5 5 5 5 5 C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N 5, NO2, F, Cl, Br і I; 1 6 7 6 7 6 7 6 7 6 7 L вибраний з групи, що включає (CR R )q, (CR R )s-O-(CR R )r, (CR R )s-C(O)-(CR R )r, 6 7 6 7 6 7 6 7 6 7 6A 6 7 6 7 6A (CR R )s-S-(CR R )r, (CR R )s-S(O)2-(CR R )r, (CR R )s-NR C(O)-(CR R )r, (CR R )s-C(O)NR 6 7 6 7 6A 6 7 6 7 6A 6 7 6 7 6A 6 7 (CR R )r, (CR R )s-NR -(CR R )r, (CR R )s-S(O)2NR -(CR R )r і (CR R )s-NR S(O)2-(CR R )r; 2 Y означає C8-C14-циклоалкіл, C8-C14-циклоалкеніл, C8-C14-гетероциклоалкіл або C8-C14гетероциклоалкеніл, необов'язково сконденсований з одним або двома кільцями, вибраними з групи, що включає C3-C8-циклоалкан, C3-C8-циклоалкен, бензол, C5-C6-гетероарен, C3-C82 гетероциклоалкан і C3-C8-гетероциклоалкен; де Y необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 8 8 8 8 8 8 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , 8 8 8 8 8 8 8 8 8 CO(O)R , OC(O)R , OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , 8 8 8 8 8 8 8 8 8 NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , 8 8 8 8 8 8 NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , 8 8 8 8 C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br і I; 1 9 10 11 11 10 11 Z вибраний з групи, що включає C(O)OR , C(O)NR R , C(O)R , NR C(O)R , 10 10 11 10 11 10 9 10 10 11 10 10 11 NR C(O)NR R , OC(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NOR )NR R , NR C(=NCN)NR R , 10 10 11 9 10 11 10 11 10 11 10 11 10 11 NR S(O)2NR R , S(O)2R , S(O)2NR R , N(R )S(O)2R , NR C(=NR )NR R , C(=S)NR R , 10 10 11 C(=NR )NR R , галоген, NO2 і CN; або 1 Z вибраний з групи, що включає 1 35 і R , в кожному випадку незалежно, вибраний з групи, що включає галоген, C1-C6-алкіл, C2-C6алкеніл, C2-C6-алкініл і C1-C6-галогеналкіл; 2 R , в кожному випадку незалежно, вибраний з групи, що включає дейтерій, галоген, C1-C6алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл і C1-C6-галогеналкіл; 2 два R , які приєднані до одного атому вуглецю, разом з вказаним атомом вуглецю необов'язково утворюють кільце, вибране з групи, що включає гетероциклоалкіл, гетероциклоалкеніл, циклоалкіл і циклоалкеніл; 3 UA 115042 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R , в кожному випадку незалежно, вибраний з групи, що включає галоген, C1-C6-алкіл, C2-C6алкеніл, C2-C6-алкініл і C1-C6-галогеналкіл; 4 12 13 12 R , в кожному випадку незалежно, вибраний з групи, що включає NR R , OR , CN, NO2, 12 12 13 12 13 12 14 12 14 14 14 14 галоген, C(O)OR , C(O)NR R , NR C(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)R , S(O)2R , S(O)R і R ; 5 R , в кожному випадку незалежно, вибраний з групи, що включає C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C1-C6-галогеналкіл, C1-C6-гідроксіалкіл, арил, гетероцикліл, циклоалкіл і циклоалкеніл; 6A R незалежно вибраний з групи, що включає водень, C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6алкініл і C1-C6-галогеналкіл; 6 7 15 кожний R і R , в кожному випадку незалежно, вибраний з групи, що включає водень, R , 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , CO(O)R , OC(O)R , OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, 15 15 15 15 15 15 15 15 15 NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, 15 15 15 15 15 15 15 NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , 15 15 15 15 15 15 C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , 15 SO2N(R )2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br і I; 8 R , в кожному випадку незалежно, вибраний з групи, що включає C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, 8 C2-C6-алкініл, C1-C6-галогеналкіл, арил, гетероцикліл, циклоалкіл і циклоалкеніл; де R , що означають C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл і C1-C6-галогеналкіл, необов'язково заміщені 16 16 16 1, 2, 3, 4, 5 або 6 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає R , OR , SR , 16 16 16 16 16 16 16 16 16 S(O)R , SO2R , C(O)R , CO(O)R , OC(O)R , OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , 16 16 16 16 16 16 16 16 16 NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , 16 16 16 16 16 16 16 NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, 16 16 16 16 16 16 C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, CO(O)H, C(O)H, 8 OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br і I; де R , що означають арил, гетероцикліл, циклоалкіл і циклоалкеніл, необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C1-C6-галогеналкіл, NH2, C(O)NH2, SO2NH2, C(O)H, (O), OH, CN, NO2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br і I; 9 R вибраний з групи, що включає C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C1-C6галогеналкіл, циклоалкіл, феніл і (CH2)1-4-феніл; і 10 11 кожний R і R , в кожному випадку незалежно, вибраний з групи, що включає водень, C1C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C3-C6-циклоалкіл, C1-C6-галогеналкіл, феніл і (CH2)1-4феніл; або 10 11 10 9 R і R або R і R разом з атомом, з яким кожний пов'язаний, об'єднані з утворенням гетероциклілу; k R , в кожному випадку незалежно, вибраний з групи, що включає C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C3-C7-гетероциклоалкіл, C3-C7-циклоалкіл і C1-C6-галогеналкіл; 12 13 кожний R і R , в кожному випадку незалежно, вибраний з групи, що включає водень, C1C4-алкіл, C2-C4-алкеніл, C2-C4-алкініл, C1-C4-галогеналкіл і (CH2)1-4-феніл; 14 R , в кожному випадку незалежно, вибраний з групи, що включає C1-C4-алкіл, C2-C4-алкеніл, C2-C4-алкініл і C1-C4-галогеналкіл; 12 13 12 14 R і R або R і R в кожному випадку разом з атомом, з яким кожний пов'язаний, необов'язково об'єднані з утворенням гетероциклілу; 15 R , в кожному випадку незалежно, вибраний з групи, що включає C1-C4-алкіл, C2-C4-алкеніл, C2-C4-алкініл, C1-C4-галогеналкіл, C1-C4-гідроксіалкіл, арил, гетероцикліл, циклоалкіл і 15 циклоалкеніл; де R , що означають C1-C4-алкіл, C2-C4-алкеніл, C2-C4-алкініл, C1-C4-галогеналкіл і C1-C4-гідроксіалкіл, необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає O-(C1-C4-алкіл), NH2, C(O)NH2, SO2NH2, C(O)H, C(O)OH, (O), OH, CN, NO2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br і I; 16 R , в кожному випадку незалежно, вибраний з групи, що включає C1-C4-алкіл, C2-C4-алкеніл, C2-C4-алкініл, C1-C4-галогеналкіл, C1-C4-гідроксіалкіл, арил, гетероциклоалкіл, 16 гетероциклоалкеніл, гетероарил, циклоалкіл і циклоалкеніл; де R , що означають C1-C4-алкіл, C2-C4-алкеніл, C2-C4-алкініл, C1-C4-галогеналкіл і C1-C4-гідроксіалкіл, необов'язково заміщені 1 замісником, незалежно вибраним з групи, що включає OCH3, OCH2CH2OCH3 і OCH2CH2NHCH3; q дорівнює 1, 2 або 3; s дорівнює 0, 1, 2 або 3; r дорівнює 0, 1, 2 або 3; де сума s і r дорівнює 0, 1 або 2; m дорівнює 0, 1, 2 або 3; n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; і р дорівнює 0, 1 або 2. 4 UA 115042 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 В іншому варіанті здійснення формули (I) Y означає піроліл, піразоліл або триазоліл. 1 В іншому варіанті здійснення формули (I) Y означає піридиніл або феніл. В іншому варіанті здійснення формули (I) X означає бензо[d]тіазоліл, тіазоло[5,4b]піридиніл, тіазоло[4,5-c]піридиніл, імідазо[1,2-a]піридиніл, тіазоло[5,4-c]піридиніл, тіазоло[4,5b]піридиніл, імідазо[1,2-a]піразиніл або імідазо[1,2-b]піридазиніл, які необов'язково заміщені 1, 4 1 2, 3 або 4 R . В іншому варіанті здійснення формули (I) Y означає піроліл, піразоліл або триазоліл і X означає бензо[d]тіазоліл, тіазоло[5,4-b]піридиніл, тіазоло[4,5-c]піридиніл, імідазо[1,2-a]піридиніл, тіазоло[5,4-c]піридиніл, тіазоло[4,5-b]піридиніл, імідазо[1,2-a]піразиніл 4 або імідазо[1,2-b]піридазиніл, які необов'язково заміщені 1, 2, 3 або 4 R . В іншому варіанті 1 здійснення формули (I) Y означає піридиніл або феніл і X означає бензо[d]тіазоліл, тіазоло[5,4-b]піридиніл, тіазоло[4,5-c]піридиніл, імідазо[1,2-a]піридиніл, тіазоло[5,4-c]піридиніл, тіазоло[4,5-b]піридиніл, імідазо[1,2-a]піразиніл або імідазо[1,2-b]піридазиніл, які необов'язково 4 заміщені 1, 2, 3 або 4 R . 1 1 В іншому варіанті здійснення формули (I) Y означає піроліл, піразоліл або триазоліл; і Z вибраний з групи, що включає . В іншому 1 1 варіанті здійснення формули (I) Y означає піридиніл або феніл; і Z вибраний з групи, що включає . 1 1 В іншому варіанті здійснення формули (I) Y означає піридиніл або феніл; L означає 6 7 2 6 (CR R )q; і Y вибраний з групи, що включає C8-C14-циклоалкіл і C8-C14-гетероциклоалкіл; де R і 7 R в кожному випадку означають водень; і q дорівнює 1 або 2. В іншому варіанті здійснення 1 1 6 7 2 формули (I) Y означає піроліл, піразоліл або триазоліл; L означає (CR R )q; і Y вибраний з 6 7 групи, що включає C8-C14-циклоалкіл і C8-C14-гетероциклоалкіл; де R і R в кожному випадку означають водень; і q дорівнює 1 або 2. 1 1 В іншому варіанті здійснення формули (I) Y означає піроліл, піразоліл або триазоліл; L 6 7 6 7 6 7 6A 6 7 6 7 вибраний з групи, що включає (CR R )s-S(O)2-(CR R )r, (CR R )s-C(O)NR -(CR R )r і (CR R )s6A 6 7 2 S(O)2NR -(CR R )r; Y вибраний з групи, що включає C8-C14-циклоалкіл і C8-C146A гетероциклоалкіл; s дорівнює 0; r дорівнює 0 або 1; R незалежно вибраний з групи, що 6 7 включає водень і C1-C6-алкіл; і R і R в кожному випадку означають водень. В іншому варіанті 1 1 здійснення формули (I) Y означає піридиніл або феніл; L вибраний з групи, що включає 6 7 6 7 6 7 6 7 6 7 6 7 6 7 6A 6 7 (CR R )s-O-(CR R )r, (CR R )s-S-(CR R )r, (CR R )s-S(O)2-(CR R )r, (CR R )s-NR C(O)-(CR R )r, 6 7 6A 6 7 6 7 6A 6 7 6 7 6A 6 7 2 (CR R )s-C(O)NR -(CR R )r, (CR R )s-NR -(CR R )r і (CR R )s-S(O)2NR -(CR R )r; Y вибраний з групи, що включає C8-C14-циклоалкіл і C8-C14-гетероциклоалкіл; s дорівнює 0; r дорівнює 0 або 1; 6A 6 7 R незалежно вибраний з групи, що включає водень і C1-C6-алкіл; і R і R в кожному випадку означають водень. Інший варіант здійснення стосується сполуки формули (I), вибраної з групи, що включає 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{13,7 [трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил]-1H-піразол-4-іл}піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[3,5-диметил-13,7 (трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[5-метил-13,7 (трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(спіро[3.5]нон-7ілметил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[3,53,7 диметилтрицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил]метил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[33,7 гідрокситрицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил]метил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[33,7 метокситрицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил]метил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[3-(23,7 метоксіетокси)трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил]метил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{1-[(3,5,73,7 триметилтрицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил)метил]-1H-піразол-4-іл}піридин-2-карбонову кислоту; 5 UA 115042 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[13,7 (трицикло[3.3.1.1 ]дец-2-илметил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[33,7 бромтрицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил]метил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[3-(пропан-23,7 ілокси)трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил]метил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(23,7 оксатрицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-4,4-диметил-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[5-метил-13,7 (трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[3-(морфолін-43,7 іл)трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил]метил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[33,7 метокситрицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонову кислоту; N-(1,3-бензотіазол-2-іл)-2-{6-[(метилсульфоніл)карбамоїл]-5-[5-метил-13,7 (трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-іл}-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8карбоксамід; N-(1,3-бензотіазол-2-іл)-2-{6-[(циклопропілсульфоніл)карбамоїл]-5-[5-метил-13,7 (трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-іл}-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8карбоксамід; 3,7 N-(1,3-бензотіазол-2-іл)-2-{5-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-піразол-4-іл]6-(2H-тетразол-5-іл)піридин-2-іл}-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8-карбоксамід; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{2-метил-43,7 [трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметокси]феніл}піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{2-метил-33,7 [трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметокси]феніл}піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{33,7 [трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметокси]феніл}піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[5-ціано-2-метил-13,7 (трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-пірол-3-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 3,7 3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-піразол-4-іл]-6-[8-([1,3]тіазоло[5,4b]піридин-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-2'3,7 (трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметокси)-3,4'-біпіридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-({3-[2-(морфолін-43,7 іл)етокси]трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил}метил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3'-метил-2'3,7 (трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметокси)-3,4'-біпіридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{2-метил-33,7 [трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илокси]феніл}піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{5-ціано-13,7 [трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил]-1H-піразол-4-іл}піридин-2-карбонову кислоту; 3,7 3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-піразол-4-іл]-6-[8-([1,3]тіазоло[4,5b]піридин-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 3,7 3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-піразол-4-іл]-6-[8-([1,3]тіазоло[4,5c]піридин-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[3,53,7 диметилтрицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[3-(1,13,7 діоксидотіоморфолін-4-іл)трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил]метил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{5-ціано-2-метил-1-[23,7 (трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил)етил]-1H-пірол-3-іл}піридин-2-карбонову кислоту; 3,7 N-(1,3-бензотіазол-2-іл)-2-{5-[5-ціано-2-метил-1-(трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-пірол3-іл]-6-[(метилсульфоніл)карбамоїл]піридин-2-іл}-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8-карбоксамід; 3,7 N-(1,3-бензотіазол-2-іл)-2-{5-[5-ціано-2-метил-1-(трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-пірол3-іл]-6-[(циклопропілсульфоніл)карбамоїл]піридин-2-іл}-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8карбоксамід; 6 UA 115042 C2 3,7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 N-(1,3-бензотіазол-2-іл)-2-{5-(1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил]метил}-5-метил-1Hпіразол-4-іл)-6-[(метилсульфоніл)карбамоїл]піридин-2-іл}-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8карбоксамід; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[3-метокси-5,73,7 диметилтрицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонову кислоту; 3,7 N-(1,3-бензотіазол-2-іл)-2-{5-(1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил]метил}-5-метил-1Hпіразол-4-іл)-6-[(морфолін-4-ілсульфоніл)карбамоїл]піридин-2-іл}-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8карбоксамід; 3,7 N-(1,3-бензотіазол-2-іл)-2-[5-(1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил]метил}-5-метил-1Hпіразол-4-іл)-6-{[(трифторметил)сульфоніл]карбамоїл}піридин-2-іл]-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін8-карбоксамід; N-(1,3-бензотіазол-2-іл)-2-{6-[(циклопропілсульфоніл)карбамоїл]-5-(1-{[33,7 метокситрицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-піразол-4-іл)піридин-2-іл}-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-8-карбоксамід; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{5-хлор-13,7 [трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил]-1H-піразол-4-іл}піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-1-метил-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[5-метил-13,7 (трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 2 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)(1,1- H2)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[5-метил-13,7 (трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[3-(23,7 метоксіетокси)трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[1-(2метоксіетил)циклооктил]метил}-5-метил-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{2-ціано-33,7 [трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-иламіно]феніл}піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{2-ціано-33,7 [трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илсульфаніл]феніл}піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(імідазо[1,2-a]піридин-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[5-метил-13,7 (трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(2-метил-33,7 {[трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илкарбоніл]аміно}феніл)піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{2-метил-33,7 [трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илсульфамоїл]феніл}піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(2-метил-33,7 {метил[трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илкарбоніл]аміно}феніл)піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(5-метил-1-{[33,7 (тетрагідро-2H-піран-4-ілметокси)трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил]метил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{2-метил-33,7 [трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илкарбамоїл]феніл}піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(2-метил-33,7 {метил[трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил]аміно}феніл)піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[2-(23,7 метоксіетил)трицикло[3.3.1.1 ]дец-2-ил]метил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[5-метил-13,7 (трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-1,2,3-триазол-4-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(5-ціано-1-{[33,7 метокситрицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил]метил}-2-метил-1H-пірол-3-іл)піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[5-метил-1-(23,7 оксатрицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[2-ціано-33,7 (трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илсульфоніл)феніл]піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-2'[циклооктил(метил)аміно]-3'-метил-3,4'-біпіридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[5-метил-13,7 (трицикло[3.3.1.1 ]дец-2-илметил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 7 UA 115042 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-({3-[2-(23,7 метоксіетокси)етокси]трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил}метил)-5-метил-1H-піразол-4-іл]піридин-2карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(2-метил-33,7 {метил[(трицикло[3.3.1.1 ]дец-2-ил]карбамоїл}феніл)піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[5-метил-1-({1-[2(метилсульфоніл)етокси]циклооктил}метил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[5-метил-1-(23,7 оксатрицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-1,2,3-триазол-4-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 3,7 3-[5-метил-1-(2-оксатрицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-піразол-4-іл]-6-[8-([1,3]тіазоло[5,4b]піридин-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{2-метил-3-[метил(23,7 оксатрицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илкарбоніл)аміно]феніл}піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(2-метил-33,7 {метил[трицикло[3.3.1.1 ]дец-2-ил]сульфамоїл}феніл)піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3'-метил-2'3,7 (трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илсульфоніл)-3,4'-біпіридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[5-ціано-2-метил-1-(23,7 оксатрицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-пірол-3-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{5-ціано-2-метил-1-[(33,7 метил-2-оксатрицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил)метил]-1H-пірол-3-іл}піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(імідазо[1,2-a]піразин-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[5-метил-13,7 (трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3'-метил-2'3,7 (трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илсульфаніл)-3,4'-біпіридин-2-карбонову кислоту; 3,7 2-{6-[(метилсульфоніл)карбамоїл]-5-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1Hпіразол-4-іл]піридин-2-іл}-N-([1,3]тіазоло[5,4-b]піридин-2-іл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8карбоксамід; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3'-метил-2'3,7 (трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-иламіно)-3,4'-біпіридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(імідазо[1,2-b]піридазин-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[5-метил-13,7 (трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 3,7 3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-піразол-4-іл]-6-[8-([1,3]тіазоло[5,4c]піридин-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{1-[(5метоксиспіро[2.5]окт-5-іл)метил]-5-метил-1H-піразол-4-іл}піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[3-{2-[2-(23,7 метоксіетокси)етокси]етокси}трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-піразол-4іл)піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(5-метил-1-{[33,7 (метилсульфоніл)трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил]метил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-({3,5-диметил-7-[23,7 (метиламіно)етокси]трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил}метил)-5-метил-1H-піразол-4-іл]піридин-2карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(5-метил-1-{[3-(2-{2-[23,7 (метиламіно)етокси]етокси}етокси)трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил]метил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-({8[(бензилокси)карбоніл]-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-іл}метил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-6'-оксо-1'3,7 (трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1',6'-дигідро-3,3'-біпіридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[3,5-диметил-7-(2-{23,7 [2-(метиламіно)етокси]етокси}етокси)трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-піразол-4іл)піридин-2-карбонову кислоту; і її терапевтично прийнятним солям, метаболітам, пролікам, солям метаболітів і солям проліків. Інший варіант здійснення стосується композиції для лікування раку сечового міхура, раку головного мозку, раку молочної залози, раку кісткового мозку, раку шийки матки, хронічного лімфолейкозу, колоректального раку, раку стравоходу, гепатоцелюлярного раку, 8 UA 115042 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 лімфобластного лейкозу, фолікулярної лімфоми, лімфолейкозів Т-клітинного або В-клітинного походження, меланоми, мієлогенного лейкозу, мієломи, раку порожнини рота, раку яєчників, недрібноклітинного раку легенів, хронічного лімфолейкозу, мієломи, раку передміхурової залози, дрібноклітинного раку легенів або раку селезінки, вказана композиція містить ексципієнт і терапевтично ефективну кількість сполуки формули (I). Інший варіант здійснення стосується способу лікування раку сечового міхура, раку головного мозку, раку молочної залози, раку кісткового мозку, раку шийки матки, хронічного лімфолейкозу, колоректального раку, раку стравоходу, гепатоцелюлярного раку, лімфобластного лейкозу, фолікулярної лімфоми, лімфолейкозів Т-клітинного або В-клітинного походження, меланоми, мієлогенного лейкозу, мієломи, раку порожнини рота, раку яєчників, недрібноклітинного раку легенів, хронічного лімфолейкозу, мієломи, раку передміхурової залози, дрібноклітинного раку легенів або раку селезінки у пацієнта, вказаний спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (I). Інший варіант здійснення стосується способу лікування раку сечового міхура, раку головного мозку, раку молочної залози, раку кісткового мозку, раку шийки матки, хронічного лімфолейкозу, колоректального раку, раку стравоходу, гепатоцелюлярного раку, лімфобластного лейкозу, фолікулярної лімфоми, лімфолейкозів Т-клітинного або В-клітинного походження, меланоми, мієлогенного лейкозу, мієломи, раку порожнини рота, раку яєчників, недрібноклітинного раку легенів, хронічного лімфолейкозу, мієломи, раку передміхурової залози, дрібноклітинного раку легенів або раку селезінки у пацієнта, вказаний спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (I) і терапевтично ефективної кількості одного додаткового терапевтичного засобу або більш ніж одного додаткового терапевтичного засобу. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Абревіатури і визначення Якщо в даному винаході не приведене інше визначення, то наукові і технічні терміни, ті, що використовуються в контексті даного винаходу мають значення, звичайно відомі фахівцеві із загальною підготовкою в даній галузі техніки. Значення і об'єм охоплення термінів повинні бути зрозумілими, однак у разі прихованої неясності визначення, приведені в даному винаході, володіють перевагою перед будь-яким приведеним в словнику або отриманим з іншого джерела визначенням. У даний заявці "або" означає "і/або", якщо не вказане інше. Крім того, термін "включаючи", а також інші форми, такі як "включати" і що "включає", не є такими, що обмежують. Автори зазначають, що при використанні слів "містить" або що "містить" в даний заявці на патент (включаючи формулу винаходу), якщо з контексту не треба інше, ці слова використовують з чітким розумінням того, що їх потрібно інтерпретувати, як такі, що включають, а не що виключають, і автори вважають, що ці слова треба інтерпретувати вказаним чином в тексті даної заявки на патент, включаючи формулу винаходу. Якщо змінна міститься більше за один раз в будь-якому замісникові або в сполуці, що пропонується в даному винаході, або в будь-яких інших формулах в даному винаході, то в кожному випадку її визначення не залежить від її визначення в будь-якому іншому випадку. Комбінації замісників допустимі тільки якщо такі комбінації приводять до стабільних сполук. Стабільними сполуками є сполуки, які можна виділити з реакційної суміші в належній мірі чистоти. Потрібно розуміти, що в даному винаході у всіх комбінаціях використовуються коректні валентності, що одновалентні фрагменти, що містять більше за один атом, приєднуються своїми лівими кінцями і що двовалентні фрагменти зображені зліва направо. При використанні в описі і прикладеній формулі винаходу, якщо не вказане інше, приведені нижче терміни мають вказані значення. Термін "алкіл" (по окремості або в комбінації з іншим терміном (термінами)) означає володіючий лінійним або розгалуженим ланцюгом насичений гідрокарбільний замісник, що звичайно містить від 1 до приблизно 10 атомів вуглецю; або в іншому варіанті здійснення від 1 до приблизно 8 атомів вуглецю; в іншому варіанті здійснення від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю; і в іншому варіанті здійснення від 1 до приблизно 4 атомів вуглецю. Приклади таких замісників включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, третбутил, пентил, ізоаміл і гексил і т.п. Термін "алкеніл" (по окремості або в комбінації з іншим терміном (термінами)) означає володіючий лінійним або розгалуженим ланцюгом гідрокарбільний замісник, що містить один або більшукількість подвійних зв'язків і звичайно від 2 до приблизно 10 атомів вуглецю; або в іншому варіанті здійснення від 2 до приблизно 8 атомів вуглецю; в іншому варіанті здійснення від 2 до приблизно 6 атомів вуглецю; і в іншому варіанті здійснення від 2 до приблизно 4 атомів 9 UA 115042 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вуглецю. Приклади таких замісників включають етеніл (вініл), 2-пропеніл, 3-пропеніл, 1,4пентадієніл, 1,4-бутадієніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл і 3-бутеніл і т.п. Термін "алкініл" (по окремості або в комбінації з іншим терміном (термінами)) означає володіючий лінійним або розгалуженим ланцюгом гідрокарбільний замісник, що містить один або більшу кількість потрійних зв'язків і звичайно від 2 до приблизно 10 атомів вуглецю; або в іншому варіанті здійснення від 2 до приблизно 8 атомів вуглецю; в іншому варіанті здійснення від 2 до приблизно 6 атомів вуглецю; і в іншому варіанті здійснення від 2 до приблизно 4 атомів вуглецю. Приклади таких замісників включають етиніл, 2-пропініл, 3-пропініл, 2-бутиніл і 3бутиніл і т.п. Термін "карбоцикліл" (по окремості або в комбінації з іншим терміном (термінами)) означає насичений циклічний (тобто "циклоалкіл"), частково насичений циклічний (тобто "циклоалкеніл") або повністю ненасичений (тобто "арил") гідрокарбільний замісник, що містить від 3 до 14 кільцевих атомів вуглецю ( "кільцеві атоми" є атомами, пов'язаними один з одним з утворенням кільця або кілець циклічного замісника). Карбоцикліл може володіти одноциклічною (моноциклічною) або поліциклічною кільцевою структурою. Карбоцикліл може володіти моноциклічною структурою, яка звичайно містить від 3 до 8 кільцевих атомів, частіше від 3 до 6 кільцевих атомів і ще частіше від 5 до 6 кільцевих атомів. Приклади таких моноциклічних карбоциклілів включають циклопропіл (циклопропаніл), циклобутил (циклобутаніл), циклопентил (циклопентаніл), циклопентеніл, циклопентадієніл, циклогексил (циклогексаніл), циклогексеніл, циклогексадієніл, циклооктаніл і феніл. Карбоцикліл альтернативно може бути поліциклічним (тобто може містити більше одного кільця). Приклади поліциклічних карбоциклілів включають місточкові, конденсовані і спіроциклічні карбоцикліли. У спіроциклічному карбоциклілі один атом є загальним для двох різних кілець. Приклади спіроциклічних карбоциклілів включають спіропентаніл, спіро[3.5]нонаніл, і спіро[2.5]октаніл. У місточковому карбоциклілі кільця володіють щонайменше двома загальними несусідніми атомами. Приклади місточкових карбоциклілів включають біцикло[2.2.1]гептаніл, біцикло[2.2.1]гепт-2-еніл і адамантаніл 3,7 (трицикло[3.3.1.1 ]деканіл). У карбоциклільній системі з конденсованими циклами два або більша кількість кілець можуть бути сконденсовані одне з одним, так що у цих двох кілець є один загальний зв'язок. Приклади утримуючих 2 або 3 конденсованих кільця карбоциклілів включають нафталініл, тетрагідронафталініл (тетралініл), інденіл, інданіл (дигідроінденіл), антраценіл, фенантреніл і декалініл. Термін "циклоалкіл" (по окремості або в комбінації з іншим терміном (термінами)) означає насичений циклічний гідрокарбільний замісник, що містить від 3 до 14 кільцевих атомів вуглецю. Циклоалкіл може являти собою одне вуглецеве кільце, яке звичайно містить від 3 до 8 кільцевих атомів вуглецю і частіше від 3 до 6 кільцевих атомів. Приклади моноциклічних циклоалкілів включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептаніл і циклооктаніл. Циклоалкіл альтернативно може бути поліциклічним або містити більше одного кільця. Приклади поліциклічних циклоалкілів включають місточкові, конденсовані і спіроциклічні карбоцикліли. Приклади місточкових циклоалкілів включають адамантаніл 3,7 (трицикло[3.3.1.1 ]деканіл) і біцикло[3.1.1]гептаніл. Термін "Cx-Cy-циклоалкіл" означає циклоалкільну кільцеву систему, що містить від х до у атомів вуглецю. Наприклад, "C3-C7-циклоалкіл" означає циклоалкільну кільцеву систему, що містить від 3 до 7 атомів вуглецю. Термін "циклоалкеніл" (по окремості або в комбінації з іншим терміном (термінами)) означає частково насичений циклічний гідрокарбільний замісник, що містить від 3 до 14 кільцевих атомів вуглецю. Циклоалкеніл може являти собою одне вуглецеве кільце, яке звичайно містить від 3 до 8 кільцевих атомів вуглецю і частіше від 4 до 6 кільцевих атомів. Приклади моноциклічних циклоалкенілів включають циклопентеніл і циклогексеніл. Циклоалкеніл альтернативно може бути поліциклічним або містити більше одного кільця. Приклади поліциклічних циклоалкенілів включають місточкові, конденсовані і спіроциклічні карбоцикліли. Приклади місточкових циклоалкенілів включають біцикло[2.2.1]гепт-2-еніл. Термін " Cx-Cy-циклоалкеніл" означає циклоалкенільну кільцеву систему, що містить від х до у атомів вуглецю. Наприклад, "C4-C7-циклоалкеніл" означає циклоалкенільну кільцеву систему, що містить від 4 до 7 атомів вуглецю. Термін "арил" (по окремості або в комбінації з іншим терміном (термінами)) означає ароматичний карбоцикліл, що містить від 6 до 14 кільцевих атомів вуглецю. Арил може бути моноциклічним або поліциклічним (тобто може містити більше одного кільця). У випадку поліциклічних ароматичних кілець тільки одне кільце поліциклічної системи повинне бути ненасиченим, а інше кільце (кільця) може бути насиченим, частково насиченим або 10 UA 115042 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ненасиченим. Приклади арилів включають феніл, нафталініл, інденіл, інданіл і тетрагідронафтил. Термін "арилен" означає двовалентний арен. Термін "фенілен" означає двовалентний бензол. У деяких випадках кількість атомів вуглецю в замісникові (наприклад, алкілі, алкенілі, алкінілі, циклоалкілі, гетероциклілі, гетероарилі і арилі) вказана нижнім індексом "Cx-Cy-", де х означає мінімальне і у означає максимальну кількість атомів вуглецю. Так, наприклад, "C1-C6алкіл" означає алкіл, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Крім того, "C3-C8-циклоалкіл" означає насичене гідрокарбільне кільце, що містить від 3 до 8 кільцевих атомів вуглецю. Термін "Cx-Cy-розгалужений алкіл" означає насичений гідрокарбільний замісник, що містить від х до у атомів вуглецю, де приєднання відбувається через діалкільний тривалентний або триалкільний чотирьохвалентний вуглецевий радикал. Приклади таких замісників включають ізопентаніл (пентан-3-іл), неопентаніл (2,2-диметилпропан-2-іл), гептан-4-іл і 2,6диметилгептан-4-іл. Термін "C3-C11-розгалужений алкіл" означає насичений гідрокарбільний замісник, що містить від 3 до 11 атомів вуглецю, де приєднання відбувається через діалкільний тривалентний або триалкільний чотирьохвалентний вуглецевий радикал. Термін "водень" (по окремості або в комбінації з іншим терміном (термінами)) означає водневий радикал і може бути позначений, як -H. Термін "гідроксигрупа" (по окремості або в комбінації з іншим терміном (термінами)) означає -OH. Термін "карбоксигрупа" (по окремості або в комбінації з іншим терміном (термінами)) означає -C(О)-OH. Термін "аміногрупа" (по окремості або в комбінації з іншим терміном (термінами)) означає NH2. Термін "галоген" (по окремості або в комбінації з іншим терміном (термінами)) означає фторидний радикал (який може бути позначений, як -F), хлоридний радикал (який може бути позначений, як -Cl), бромідний радикал (який може бути позначений, як -Br) або йодидний радикал (який може бути позначений, як -I). Якщо замісник описаний як "заміщений", то неводневий радикал знаходиться на місці водневого радикала у атому вуглецю або азоту замісника. Так, наприклад, заміщений алкільний замісник являє собою алкільний замісник, в якому щонайменше один неводневий радикал знаходиться на місці водневого радикала в алкільному замісникові. Наприклад, монофторалкіл означає алкіл, заміщений фторидним радикалом, і дифторалкіл означає алкіл, заміщений двома фторидними радикалами. Потрібно розуміти, що, якщо є більше за одного замісника в замісникові, то неводневі радикали можуть бути однаковими або різними (якщо не вказане інше). Якщо замісник описаний як "необов'язково заміщений", то замісник може бути (1) незаміщеним або (2) заміщеним. Якщо замісник описаний як необов'язково заміщений і що містить до конкретної кількості неводневих радикалів, то замісник може бути (1) незаміщеним; або (2) містити як замісники до конкретної кількості неводневих радикалів або містити в замісникові до конкретної кількості придатних до заміщення положень, в залежності від того, яка кількість менше. Так, наприклад, якщо замісник описаний як гетероарил, необов'язково заміщений рівним аж до 3 кількістю неводневих радикалів, то будь-який гетероарил, що містить менше за 3 придатних до заміщення положень, буде необов'язково містити як замісники до такої кількості неводневих радикалів, яка дорівнює кількості придатних до заміщення положень в гетероарилі. Наприклад, тетразоліл (який містить тільки одне придатне до заміщення положення) буде необов'язково містити як замісники до одного неводневого радикала. Наприклад, якщо атом азоту аміногрупи описаний як необов'язково заміщений і що містить до 2 неводневих радикалів, то атом азоту первинної аміногрупи буде необов'язково містити як замісники до 2 неводневих радикали, а атом азоту вторинної аміногрупи необов'язково містити як замісник тільки до 1 неводневого радикала. У даний заявці на патент терміни "замісник" і "радикал" є взаємозамінними. Префікс "галоген" показує, що замісник, перед яким знаходиться префікс, заміщений одним або більшою кількістю незалежно вибраних галогенідних радикалів. Наприклад, галогеналкіл означає алкільний замісник, в якому щонайменше один водневий радикал замінений галогенідним радикалом. Приклади галогеналкілів включають хлорметил, 1-брометил, фторметил, дифторметил, трифторметил і 1,1,1-трифторетил. Потрібно розуміти, що, якщо замісник заміщений більш ніж одним галогенідним радикалом, ці галогенідні радикали можуть бути однаковими або різними (якщо не вказане інше). 11 UA 115042 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Префікс "пергалоген" показує, що кожний водневий радикал в замісникові, перед яким знаходиться префікс, заміщений незалежно вибраними галогенідними радикалами, тобто кожний водневий радикал в замісникові заміщений галогенідним радикалом. Якщо всі галогенідні радикали є однаковими, то префікс звичайно співпадає з цим галогенідним радикалом. Так, наприклад, термін "перфтор" означає, що кожний водневий радикал в замісникові, перед яким знаходиться префікс, заміщений фторидним радикалом. Наприклад, термін "перфторалкіл" означає алкільний замісник, в якому фторидний радикал знаходиться на місці кожного водневого радикала. Термін "карбоніл" (по окремості або в комбінації з іншим терміном (термінами)) означає C(О)-. Термін "амінокарбоніл" (по окремості або в комбінації з іншим терміном (термінами)) означає -C(О)-NH2. Термін "оксогрупа" (по окремості або в комбінації з іншим терміном (термінами)) означає (=О). Термін "оксигрупа" (по окремості або в комбінації з іншим терміном (термінами)) означає простий ефірний замісник, і можна представити як -O-. Термін "гідроксіалкіл" (по окремості або в комбінації з іншим терміном (термінами)) означає алкіл-OH. Термін "алкіламіногрупа" (по окремості або в комбінації з іншим терміном (термінами)) означає -алкіл-NH2. Термін "алкілоксигрупа" (по окремості або в комбінації з іншим терміном (термінами)) означає простий алкілефірний замісник, тобто -O-алкіл. Приклади такого замісника включають метоксигрупу (-O-CH3), етоксигрупу, н-пропоксигрупу, ізопропоксигрупу, н-бутоксигрупу, ізобутоксигрупу, втор-бутоксигрупу і трет-бутоксигрупу. Термін "алкілкарбоніл" (по окремості або в комбінації з іншим терміном (термінами)) означає -C(О)-алкіл. Термін "аміноалкілкарбоніл" (по окремості або в комбінації з іншим терміном (термінами)) означає -C(О)-алкіл-NH2. Термін "алкілоксикарбоніл" (по окремості або в комбінації з іншим терміном (термінами)) означає -C(О)-О-алкіл. Термін "карбоциклілкарбоніл" (по окремості або в комбінації з іншим терміном (термінами)) означає -C(О)-карбоцикліл. Аналогічним чином, термін "гетероциклілкарбоніл" (по окремості або в комбінації з іншим терміном (термінами)) означає -C(О)-гетероцикліл. Термін "карбоциклілалкілкарбоніл" (по окремості або в комбінації з іншим терміном (термінами)) означає -C(О)-алкілкарбоцикліл. Аналогічним чином, термін "гетероциклілалкілкарбоніл" (по окремості або в комбінації з іншим терміном (термінами)) означає -C(О)-алкілгетероцикліл. Термін "карбоциклілоксикарбоніл" (по окремості або в комбінації з іншим терміном (термінами)) означає -C(О)-О-карбоцикліл. Термін "карбоциклілалкілоксикарбоніл" (по окремості або в комбінації з іншим терміном (термінами)) означає -C(О)-О-алкілкарбоцикліл. Термін "тіогрупа" або "тіа" (по окремості або в комбінації з іншим терміном (термінами)) означає заміщення сірковмісним радикалом, тобто простий тіаефірний замісник означає простий ефірний замісник, в якому двовалентний атом сірки знаходиться замість простого ефірного атому кисню. Такий замісник можна представити, як -S-. Наприклад, "алкілтіоалкіл" означає алкіл-S-алкіл (алкілсульфанілалкіл). Термін "тіол" або "сульфгідрил" (по окремості або в комбінації з іншим терміном (термінами)) означає сульфгідрильний замісник і його можна представити, як -SH. Термін "тіокарбоніл" (по окремості або в комбінації з іншим терміном (термінами)) означає карбоніл, в якому атом кисню замінений на сірку. Такий замісник можна представити, як -C(S)-. Термін "сульфоніл" (по окремості або в комбінації з іншим терміном (термінами)) означає S(O)2-. Термін "аміносульфоніл" (по окремості або в комбінації з іншим терміном (термінами)) означає -S(O)2-NH2. Термін "сульфініл" або "сульфоксидо" (по окремості або в комбінації з іншим терміном (термінами)) означає -S(О)-. Термін "гетероцикліл" (по окремості або в комбінації з іншим терміном (термінами)) означає насичену (тобто "гетероциклоалкіл"), частково насичену (тобто "гетероциклоалкеніл") або повністю ненасичену (тобто "гетероарил") кільцеву структуру, що містить всього від 3 до 14 12 UA 115042 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кільцевих атомів. Щонайменше один з кільцевих атомів являє собою гетероатом (тобто кисень, азот або сірку) і інші кільцеві атоми незалежно вибрані з групи, що включає вуглець, кисень, азот і сірку. Гетероцикліл може володіти одноциклічною (моноциклічною) або поліциклічною кільцевою структурою. Гетероцикліл може являти собою одне кільце, яке звичайно містить від 3 до 7 кільцевих атомів, частіше від 3 до 6 кільцевих атомів і ще частіше від 5 до 6 кільцевих атомів. Приклади моноциклічних гетероциклілів включають фураніл, дигідрофураніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, тіофеніл (тіофураніл), дигідротіофеніл, тетрагідротіофеніл, піроліл, піролініл, піролідиніл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, піразоліл, піразолініл, піразолідиніл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіазолініл, ізотіазолініл, тіазолідиніл, ізотіазолідиніл, тіодіазоліл, оксадіазоліл (включаючи 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл (фуразаніл), або 1,3,4-оксадіазоліл), оксатриазоліл (включаючи 1,2,3,4-оксатриазоліл або 1,2,3,5оксатриазоліл), діоксазоліл (включаючи 1,2,3-діоксазоліл, 1,2,4-діоксазоліл, 1,3,2-діоксазоліл або 1,3,4-діоксазоліл), 1,4-діоксаніл, діоксотіоморфолініл, оксатіазоліл, оксатіоліл, оксатіоланіл, піраніл, дигідропіраніл, тіопіраніл, тетрагідротіопіраніл, піридиніл (азиніл), піперидиніл, діазиніл (включаючи піридазиніл (1,2-діазиніл), піримідиніл (1,3-діазиніл) або піразиніл (1,4-діазиніл)), піперазиніл, триазиніл (включаючи 1,3,5-триазиніл, 1,2,4-триазиніл, і 1,2,3-триазиніл)), оксазиніл (включаючи 1,2-оксазиніл, 1,3-оксазиніл або 1,4-оксазиніл)), оксатіазиніл (включаючи 1,2,3-оксатіазиніл, 1,2,4-оксатіазиніл, 1,2,5-оксатіазиніл або 1,2,6оксатіазиніл)), оксадіазиніл (включаючи 1,2,3-оксадіазиніл, 1,2,4-оксадіазиніл, 1,4,2-оксадіазиніл або 1,3,5-оксадіазиніл)), морфолініл, азепініл, оксепініл, тієпініл, діазепініл, піридоніл (включаючи пірид-2(1H)-оніл і пірид-4(1H)-оніл, фуран-2(5H)-оніл, піримідоніл (включаючи піримід-2(1H)-оніл і піримід-4(3H)-оніл, оксазол-2(3H)-оніл, 1H-імідазол-2(3H)-оніл, піридазин3(2H)-оніл і піразин-2(1H)-оніл. Гетероцикліл альтернативно може бути поліциклічним (тобто може містити більше одного кільця). Приклади поліциклічних гетероциклілів включають місточкові, конденсовані і спіроциклічні гетероцикліли. У спіроциклічному гетероциклілі один атом є загальним для двох різних кілець. У місточковому гетероциклілі кільця володіють щонайменше двома загальними несусідніми атомами. Приклади місточкових гетероциклілів включають 23,7 оксатрицикло[3.3.1.1 ]декан. У гетероциклілі з конденсованими циклами два або більша кількість кілець можуть бути сконденсовані, так що у цих двох кілець є один загальний зв'язок. Приклади конденсованих кільцевих гетероциклілів, що містять 2 або 3 кільця, включають імідазопіразиніл (включаючи імідазо[1,2-a]піразиніл), імідазопіридиніл (включаючи імідазо[1,2a]піридиніл), імдазопіридазиніл (включаючи імідазо[1,2-b]піридазиніл), тіазолопіридиніл (включаючи тіазоло[5,4-c]піридиніл, тіазоло[5,4-b]піридиніл, тіазоло[4,5-b]піридиніл і тіазоло[4,5-c]піридиніл), індолізиніл, піранопіроліл, 4H-хінолізиніл, пуриніл, нафтиридиніл, піридопіридиніл (включаючи піридо[3,4-b]-піридиніл, піридо[3,2-b]-піридиніл або піридо[4,3-b]піридиніл і птеридиніл. Інші приклади гетероциклілів з конденсованими кільцями включають утримуючі конденсовані бензольні кільця гетероцикліли, такі як дигідрохроменіл, тетрагідроізохінолініл, індоліл, ізоіндоліл (ізобензазоліл, псевдоізоіндоліл), індоленініл (псевдоіндоліл), ізоіндазоліл (бензпіразоліл), бензазиніл (включаючи хінолініл (1-бензазиніл) або ізохінолініл (2-бензазиніл)), фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл, бензодіазиніл (включаючи цинолініл (1,2-бензодіазиніл) або хіназолініл (1,3-бензодіазиніл)), бензопіраніл (включаючи хроманіл або ізохроманіл), бензоксазиніл (включаючи 1,3,2-бензоксазиніл, 1,4,2бензоксазиніл, 2,3,1-бензоксазиніл або 3,1,4-бензоксазиніл), бензо[d]тіазоліл, і бензизоксазиніл (включаючи 1,2-бензизоксазиніл або 1,4-бензизоксазиніл). Термін "гетероциклоалкіл" (по окремості або в комбінації з іншим терміном (термінами)) означає насичений гетероцикліл. Термін "Сх-Су-гетероциклоалкіл" означає гетероциклоалкільну кільцеву систему, що містить від х до у кільцевих атомів. Наприклад, "C3-C7-гетероциклоалкіл" означає гетероциклоалкільну кільцеву систему, що містить від 3 до 7 кільцевих атомів. Термін "гетероциклоалкеніл" (по окремості або в комбінації з іншим терміном (термінами)) означає частково насичений гетероцикліл. Термін "Сх-Су-гетероциклоалкеніл" означає гетероциклоалкенільну кільцеву систему, що містить від х до у кільцевих атомів. Наприклад, "C3-C7-гетероциклоалкеніл" означає гетероциклоалкенільну кільцеву систему, що містить від 3 до 7 кільцевих атомів. Термін "гетероарил" (по окремості або в комбінації з іншим терміном (термінами)) означає ароматичний гетероцикліл, що містить від 5 до 14 кільцевих атомів. Гетероарил може являти собою одне кільце або 2 або 3 конденсованих кільця. Приклади гетероарилів включають 6 13 UA 115042 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 членні кільцеві замісники, такі як піридил, піразил, піримідиніл, піридазиніл і 1,3,5-, 1,2,4- або 1,2,3-триазиніл; 5-членні кільцеві замісники, такі як триазоліл, піроліл, імідазил, фураніл, тіофеніл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- або 1,3,4-оксадіазоліл і ізотіазоліл; 6/5-членні конденсовані кільцеві замісники, такі як імідазопіразиніл (включаючи імідазо[1,2-a]піразиніл)імідазопіридиніл (включаючи імідазо[1,2-a]піридиніл), імдазопіридазиніл (включаючи імідазо[1,2-b]піридазиніл), тіазолопіридиніл (включаючи тіазоло[5,4-c]піридиніл, тіазоло[5,4-b]піридиніл, тіазоло[4,5-b]піридиніл, і тіазоло[4,5-c]піридиніл), бензо[d]тіазоліл, бензотіофураніл, бензизоксазоліл, бензоксазоліл, пуриніл і антраніліл; і 6/6-членні конденсовані кільця, такі як бензопіраніл, хінолініл, ізохінолініл, цинолініл, хіназолініл і бензоксазиніл. Гетероарили також можуть бути гетероциклами, що містять ароматичні (4N+2 пі-електрони) зв'язані фрагменти, такі як піридоніл (включаючи пірид-2(1H)-оніл і пірид-4(1H)оніл, піримідоніл (включаючи піримід-2(1H)-оніл і піримід-4(3H)-оніл, піридазин-3(2H)-оніл і піразин-2(1H)-оніл. Термін "Сх-Су-гетероаріл" означає гетероарильну кільцеву систему, що містить від х до у кільцевих атомів. Наприклад, "C5-C6-гетероарил" означає гетероарильну кільцеву систему, що містить від 5 до 6 кільцевих атомів. Термін "гетероарилен" означає двовалентний гетероарен. Префікс, що знаходиться перед багатокомпонентним замісником, стосується тільки першого компонента. Наприклад, термін "алкілциклоалкіл" містить два компоненти: алкіл і циклоалкіл. Так, префікс C1-C6- у C1-C6-алкілциклоалкілі означає, що алкільний компонент алкілциклоалкілу містить від 1 до 6 атомів вуглецю; префікс C1-C6- не стосується циклоалкільного компонента. Крім того, префікс "галоген" у галогеналкілоксіалкілі показує, що тільки компонент алкілоксигрупа алкілоксіалкільного замісника заміщений однією або більшою кількістю галогенідних радикалів. Якщо заміщення галогеном може альтернативно або, крім того, відбуватися по алкільному компоненту, то в цьому випадку замісник потрібно описувати як "галогензаміщений алкілоксіалкіл", а не "галогеналкілоксіалкіл." І, нарешті, якщо заміщення галогеном може відбуватися тільки по алкільному компоненту, то замісник потрібно описувати як "алкілоксигалогеналкіл." Терміни "лікувати", "лікують" і "лікування" означають спосіб полегшення протікання або усунення захворювання і/або симптомів, що виявляються при ньому. Терміни "попереджати", "попереджають" і "попередження" означають спосіб попередження початку захворювання і/або симптомів, що виявляються при ньому або захисту суб'єкта від виникнення захворювання. При використанні в даному винаході "попереджати", "попереджають" і "попередження" також включає затримку початку захворювання і/або симптомів, що виявляються при ньому і зниження небезпеки виникнення захворювання у суб'єкта. Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, що вводиться, достатнью для попередження розвитку або якої-небудь міри полегшення одного або більшої кількості симптомів патологічного стану або порушення, що піддається лікуванню. Термін "модулювати" означає здатність сполуки посилювати або послаблювати функцію або активність кінази. "Модуляція" при використанні в даному винаході в її різних формах включає антагонізм, агонізм, частковий антагонізм і/або частковий агонізм по відношенню до активності, пов'язаної з кіназою. Інгібітори кінази є сполуками, які, наприклад, зв'язуються для часткового або повного блокування стимулювання, послаблення, попередження, затримки активації, інактивації, десенсибілізації або понижувальної регуляції передачі сигналів. Активатори кінази є сполуками, які, наприклад, зв'язуються для стимулювання, посилення, вияву, активації, полегшення, посилення активації, сенсибілізації або підвищуючої регуляції передачі сигналів. Термін "композиція", при використанні в даному винаході, включає продукт, що містить вказані інгредієнти у вказаних кількостях, а також будь-який продукт, який прямо або непрямо утвориться з комбінації вказаних інгредієнтів у вказаних кількостях. "Фармацевтично прийнятний" означає, що носій, розріджувач або ексципієнт повинен бути сумісним з іншими інгредієнтами композиції і не бути шкідливим для її реципієнта. Термін "суб'єкт" визначений в даному винаході, як такий, що включає тварин, таких як ссавці, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, приматів (наприклад, людей), корів, овець, кіз, коней, собак, кішок, кроликів, щурів, мишей і т.п. В переважних варіантах здійснення суб'єктом є людина. Термін "захисна група для NH" при використанні в даному винаході означає трихлоретоксикарбоніл, триброметоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, паранітробензилкарбоніл, орто-бромбензилоксикарбоніл, хлорацетил, дихлорацетил, 14 UA 115042 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 трихлорацетил, трифторацетил, фенілацетил, форміл, ацетил, бензоїл, третамілоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, пара-метоксибензилоксикарбоніл, 3,4диметоксибензилоксикарбоніл, 4-(фенілазо)бензилоксикарбоніл, 2-фурфурилоксикарбоніл, дифенілметоксикарбоніл, 1,1-диметилпропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, фталоїл, сукциніл, аланіл, лейцил, 1-адамантилоксикарбоніл, 8-хінолілоксикарбоніл, бензил, дифенілметил, трифенілметил, 2-нітрофенілтіогрупу, метансульфоніл, пара-толуолсульфоніл, N,N-диметиламінометилен, бензиліден, 2-гідроксибензиліден, 2-гідрокси-5-хлорбензиліден, 2гідрокси-1-нафтилметилен, 3-гідрокси-4-піридилметилен, циклогексиліден, 2етоксикарбонілциклогексиліден, 2-етоксикарбонілциклопентиліден, 2-ацетилциклогексиліден, 3,3-диметил-5-оксициклогексиліден, дифенілфосфорил, дибензилфосфорил, 5-метил-2-оксо2H-1,3-діоксол-4-ілметил, триметилсиліл, триетилсиліл і трифенілсиліл. Термін "захисна група для С(О)OH", при використанні в даному винаході, означає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, 1,1-диметилпропіл, н-бутил, трет-бутил, феніл, нафтил, бензил, дифенілметил, трифенілметил, пара-нітробензил, пара-метоксибензил, біс(параметоксифеніл)метил, ацетилметил, бензоїлметил, пара-нітробензоїлметил, парабромбензоїлметил, пара-метансульфонілбензоїлметил, 2-тетрагідропіраніл, 2тетрагідрофураніл, 2,2,2-трихлоретил, 2-(триметилсиліл)етил, ацетоксиметил, пропіонілоксиметил, пивалоїлоксиметил, фталімідометил, сукцинімідометил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метоксиметил, метоксіетоксиметил, 2(триметилсиліл)етоксиметил, бензилоксиметил, метилтіометил, 2-метилтіоетил, фенілтіометил, 1,1-диметил-2-пропеніл, 3-метил-3-бутеніл, аліл, триметилсиліл, триетилсиліл, триізопропілсиліл, діетилізопропілсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, трет-бутилдифенілсиліл, дифенілметилсиліл і трет-бутилметоксифенілсиліл. Термін "захисна група для OH або SH", при використанні в даному винаході, означає бензилоксикарбоніл, 4-нітробензилоксикарбоніл, 4-бромбензилоксикарбоніл, 4метоксибензилоксикарбоніл, 3,4-диметоксибензилоксикарбоніл, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, 1,1-диметилпропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, ізобутилоксикарбоніл, дифенілметоксикарбоніл, 2,2,2-трихлоретоксикарбоніл, 2,2,2триброметоксикарбоніл, 2-(триметилсиліл)етоксикарбоніл, 2-(фенілсульфоніл)етоксикарбоніл, 2-(трифенілфосфоніо)етоксикарбоніл, 2-фурфурилоксикарбоніл, 1-адамантилоксикарбоніл, вінілоксикарбоніл, алілоксикарбоніл, S-бензилтіокарбоніл, 4-етокси-1-нафтилоксикарбоніл, 8хінолілоксикарбоніл, ацетил, форміл, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксіацетил, феноксіацетил, пивалоїл, бензоїл, метил, трет-бутил, 2,2,2трихлоретил, 2-триметилсилілетил, 1,1-диметил-2-пропеніл, 3-метил-3-бутеніл, аліл, бензил (фенілметил), пара-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, дифенілметил, трифенілметил, тетрагідрофурил, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, метоксиметил, метилтіометил, бензилоксиметил, 2-метоксіетоксиметил, 2,2,2-трихлоретоксиметил, 2(триметилсиліл)етоксиметил, 1-етоксіетил, метансульфоніл, пара-толуолсульфоніл, триметилсиліл, триетилсиліл, триізопропілсиліл, діетилізопропілсиліл, третбутилдиметилсиліл, трет-бутилдифенілсиліл, дифенілметилсиліл і третбутилметоксифенілсиліл. Сполуки Сполуки, що пропонуються в даному винаході, можуть існувати у вигляді геометричних ізомерів. Сполуки, що пропонуються в даному винаході, можуть містити подвійні зв'язки вуглець-вуглець або вуглець-азот в конфігураціях Е або Z, де термін "E" показує, що замісники вищого порядку знаходяться з протилежних сторін подвійного зв'язку вуглець-вуглець або вуглець-азот, і термін "Z" показує, що замісники вищого порядку знаходяться з одного боку подвійного зв'язку вуглець-вуглець або вуглець-азот відповідно до правил пріоритету КанаІнгольда-Прелога. Сполуки, що пропонуються в даному винаході, також можуть існувати у вигляді суміші "E" і "Z" ізомерів. Для замісників у циклоалкілі або гетероциклоалкілі іноді вказують, що вони знаходяться в цис- або транс-конфігурації. Сполуки, що пропонуються в даному винаході, можуть містити асиметрично заміщені атоми вуглецю в R- або S-конфігурації, в яких позначення "R" і "S" є такими, як визначено в публікації IUPAC 1974 Recommendations for Section Е, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Сполуки, що містять асиметрично заміщені атоми вуглецю при однакових кількостях R- і S-конфігурацій, є рацемічними по цих атомах вуглецю. Атоми з лишком однієї конфігурації в порівнянні з іншою відносять до конфігурації, що міститься в більшій кількості, переважний надлишок, що становить приблизно 85%-90%, більш переважний надлишок, що становить приблизно 95%-99% і ще більш переважний надлишок, що складає більше за 15 UA 115042 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 приблизно 99%. Відповідно до цього, даний винахід включає рацемічні суміші, відносні і абсолютні стереоізомери і суміші відносних і абсолютних стереоізомерів. Ізотопно збагачені або мічені сполуки Сполуки, що пропонуються в даному винаході, можуть існувати в ізотопно міченій або збагаченій формі, що містить один або більша кількість атомів, що мають атомну масу або масове число, відмінне від атомної маси або масового числа, що частіше за все міститься в природі. Ізотопи можуть бути радіоактивними або нерадіоактивними ізотопами. Ізотопи таких атомів, як водень, вуглець, фосфор, сірка, фтор, хлор і йод включають, але не обмежуються 2 3 13 14 15 18 32 35 18 36 125 тільки ними, H, H, C, C, N, O, P, S, F, Cl і I. Сполуки, які містять інші ізотопи цих і/або інших атомів, входять в об'єм даного винаходу. 2 В іншому варіанті здійснення ізотопно мічені сполуки містять ізотопи дейтерій ( H), тритій 3 14 ( H) або C. Ізотопно мічені сполуки, що пропонуються в даному винаході, можна отримати по загальних методиках, добре відомих фахівцям із загальною підготовкою в даній галузі техніки. Такі ізотопно мічені сполуки можна легко отримати по методиках, приведених в прикладах, приведених в даному винаході і на схемах, шляхом заміни неміченого реагенту на легко доступний ізотопно мічений реагент. У деяких випадках сполуки можна обробити ізотопно міченими реагентами для обміну звичайного атому на його ізотоп, наприклад, водень можна замінити на дейтерій шляхом обробки дейтерованою кислотою, такою як D2SO4/D2O. У доповнення до вказаних вище, відповідні методики і проміжні продукти описані, наприклад, в публікаціях Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); в публікаціях PCT WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; патентах США № 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; і заявках на патент США № 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; и 20090082471, методики включені в даний винахід як посилання. Ізотопно мічені сполуки, що пропонуються в даному винаході, можна використати як стандарти для визначення ефективності інгібіторів Bcl-xL в дослідженнях по зв‘язуванню. Сполуки, що містять ізотопи, використали в фармацевтичному дослідженні для вивчення in vivo метаболічного розпаду сполук шляхом дослідження механізму дії і шляхів метаболізму неміченої вихідної сполуки (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Такі дослідження метаболізму важливі для розробки безпечних, ефективних терапевтичних лікарських засобів, оскільки активна in vivo сполука, що вводиться пацієнту, або оскільки метаболити, що утворилися з вихідної сполуки, можуть бути токсичними або канцерогенними (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 7988 (1999). Крім того, лікарські засоби, які не містять радіоактивних ізотопів, такі як дейтеровані лікарські засоби, що називаються "важкими лікарськими засобами", можна використати для лікування захворювань і патологічних станів, пов'язаних з активністю Bcl-xL. Збільшення кількості ізотопу, що міститься в сполуці, до того, що перевищує його вміст в природі називається збагаченням. Приклади міри збагачення включають складові від приблизно 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 до приблизно 100 мол.%. Заміну приблизно до 15% нормального атому на важкий ізотоп у ссавців, включаючи гризунів і собак, проводили і підтримували протягом від днів до тижнів і при цьому спостерігалися мінімальні шкідливі наслідки (Czajka DM and Finkel AJ, Ann. N.Y. Acad. k Sci. 1960 84: 770; Thomson JF, Ann. New YoR Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja DM et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357). Встановлено, що більш значне заміщення на дейтерій, досягаюче 15%23% в рідинах людей, не є токсичним (Blagojevic N et al. "in Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling ОБ Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)). Мічення лікарського засобу стабільним ізотопом може привести до зміни його фізикохімічних характеристик, таких як pKa і розчинність в ліпідах. Ці ефекти і зміни можуть вплинути на фармакодинамические характеристики молекули лікарського засобу, якщо заміщення ізотопом впливає на дільницю, що бере участь у взаємодії лиганд-рецептор. Хоч деякі фізичні характеристики міченої стабільним ізотопом молекули відрізняються від характеристик неміченої, хімічні і біологічні характеристики не міняються за одним важливим винятком: внаслідок більшої маси важкого ізотопу будь-який зв'язок, що включає більш важкий ізотоп і інший атом, буде міцніше, ніж такий же зв'язок між легким ізотопом і цим атомом. Тому включення ізотопу в ділянку метаболізму або ферментативного перетворення сповільнить 16 UA 115042 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 вказані реакції і може вплинути на фармакокінетичний профіль або ефективність в порівнянні із сполуко, що не містить ізотоп. 1 1 2 1 1 2 3 Відповідні групи для X, Y , L , Y , Z , R , R , R , m, n і р в сполуках формули (I) вибрані незалежно. Описані варіанти здійснення даного винаходу можна об'єднувати. Такі комбінації входять в об'єм даного винаходу. Наприклад, передбачається, що варіанти здійснення для 1 1 2 1 1 2 3 будь-якого з X, Y , L , Y , Z , R , R , R , m, n і р можна об'єднати з варіантами здійснення, 1 1 2 1 1 2 3 визначеними для будь-яких інших з X, Y , L , Y , Z , R , R , R , m, n і р. Тому в одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполук і їх терапевтично прийнятних солей, метаболітів, проліків, солей метаболітів і солей проліків, які застосовні як інгібітори антиапоптичних білків Bcl-xL, сполуки описуються формулою (I) Формула (I), в якій X означає гетероарил; де гетероарил, позначений з допомогою X, необов'язково заміщений 4 1, 2, 3 або 4 R ; 1 Y означає фенілен або C5-C6-гетероарилен, необов'язково сконденсований з одним або двома кільцями, вибраними з групи, що включає C3-C8-циклоалкан, C3-C8-циклоалкен, бензол, 1 C5-C6-гетероарен, C3-C8-гетероциклоалкан і C3-C8-гетероциклоалкен; де Y необов'язково 5 5 5 заміщений 1, 2, 3 або 4 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає R , OR , SR , 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 S(O)R , SO2R , C(O)R , CO(O)R , OC(O)R , OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , 5 5 5 5 5 5 5 5 NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, 5 5 5 5 5 5 5 NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , 5 5 5 5 5 C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N5, NO2, F, Cl, Br і I; 1 6 7 6 7 6 7 6 7 6 7 L вибраний з групи, що включає (CR R )q, (CR R )s-O-(CR R )r, (CR R )s-C(O)-(CR R )r, 6 7 6 7 6 7 6 7 6 7 6A 6 7 6 7 6A (CR R )s-S-(CR R )r, (CR R )s-S(O)2-(CR R )r, (CR R )s-NR C(O)-(CR R )r, (CR R )s-C(O)NR 6 7 6 7 6A 6 7 6 7 6A 6 7 6 7 6A 6 7 (CR R )r, (CR R )s-NR -(CR R )r, (CR R )s-S(O)2NR -(CR R )r і (CR R )s-NR S(O)2-(CR R )r; 2 Y означає C8-C14-циклоалкіл, C8-C14-циклоалкеніл, C8-C14-гетероциклоалкіл або C8-C14гетероциклоалкеніл, необов'язково сконденсований з одним або двома кільцями, вибраними з групи, що включає C3-C8-циклоалкан, C3-C8-циклоалкен, бензол, C5-C6-гетероарен, C3-C82 гетероциклоалкан і C3-C8-гетероциклоалкен; де Y необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 8 8 8 8 8 8 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , 8 8 8 8 8 8 8 8 8 CO(O)R , OC(O)R , OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , 8 8 8 8 8 8 8 8 8 NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , 8 8 8 8 8 8 NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , 8 8 8 8 C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br і I; 1 9 10 11 11 10 11 Z вибраний з групи, що включає C(O)OR , C(O)NR R , C(O)R , NR C(O)R , 10 10 11 10 11 10 9 10 10 11 10 10 11 NR C(O)NR R , OC(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NOR )NR R , NR C(=NCN)NR R , 10 10 11 9 10 11 10 11 10 11 10 11 10 11 NR S(O)2NR R , S(O)2R , S(O)2NR R , N(R )S(O)2R , NR C(=NR )NR R , C(=S)NR R , 10 10 11 C(=NR )NR R , галоген, NO2 і CN, або 1 Z вибраний з групи, що включає 17 UA 115042 C2 і 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 R , в кожному випадку незалежно, вибраний з групи, що включає галоген, C1-C6-алкіл, C2-C6алкеніл, C2-C6-алкініл і C1-C6-галогеналкіл; 2 R , в кожному випадку незалежно, вибраний з групи, що включає дейтерій, галоген, C1-C6алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл і C1-C6-галогеналкіл; 2 два R , які приєднані до одного атому вуглецю, разом з вказаним атомом вуглецю необов'язково утворюють кільце, вибране з групи, що включає гетероциклоалкіл, гетероциклоалкеніл, циклоалкіл і циклоалкеніл; 3 R , в кожному випадку незалежно, вибраний з групи, що включає галоген, C1-C6-алкіл, C2-C6алкеніл, C2-C6-алкініл і C1-C6-галогеналкіл; 4 12 13 12 R , в кожному випадку незалежно, вибраний з групи, що включає NR R , OR , CN, NO2, 12 12 13 12 13 12 14 12 14 14 14 14 галоген, C(O)OR , C(O)NR R , NR C(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)R , S(O)2R , S(O)R і R ; 5 R , в кожному випадку незалежно, вибраний з групи, що включає C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C1-C6-галогеналкіл, C1-C6-гідроксіалкіл, арил, гетероцикліл, циклоалкіл і циклоалкеніл; 6A R незалежно вибраний з групи, що включає водень, C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6алкініл і C1-C6-галогеналкіл; 6 7 15 кожний R і R , в кожному випадку незалежно, вибраний з групи, що включає водень, R , 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , CO(O)R , OC(O)R , OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, 15 15 15 15 15 15 15 15 15 NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, 15 15 15 15 15 15 15 NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , 15 15 15 15 15 15 C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , 15 SO2N(R )2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br і I; 8 R , в кожному випадку незалежно, вибраний з групи, що включає C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, 8 C2-C6-алкініл, C1-C6-галогеналкіл, арил, гетероцикліл, циклоалкіл і циклоалкеніл; де R , що означають C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл і C1-C6-галогеналкіл, необов'язково заміщені 16 16 16 1, 2, 3, 4, 5 або 6 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає R , OR , SR , 16 16 16 16 16 16 16 16 16 S(O)R , SO2R , C(O)R , CO(O)R , OC(O)R , OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , 16 16 16 16 16 16 16 16 16 NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , 16 16 16 16 16 16 16 NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, 16 16 16 16 16 16 C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, CO(O)H, C(O)H, 8 OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br і I; де R , що означають арил, гетероцикліл, циклоалкіл і циклоалкеніл, необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C1-C6-галогеналкіл, NH2, C(O)NH2, SO2NH2, C(O)H, (O), OH, CN, NO2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br і I; 9 R вибраний з групи, що включає C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C1-C6галогеналкіл, циклоалкіл, феніл і (CH2)1-4-феніл; і 10 11 кожний R і R , в кожному випадку незалежно, вибраний з групи, що включає водень, C1C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C3-C6-циклоалкіл, C1-C6-галогеналкіл, феніл і (CH2)1-4феніл; або 10 11 10 9 R і R або R і R разом з атомом, з яким кожний пов'язаний, об'єднані з утворенням гетероциклілу; k R , в кожному випадку незалежно, вибраний з групи, що включає C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C3-C7-гетероциклоалкіл, C3-C7-циклоалкіл і C1-C6-галогеналкіл; 12 13 кожний R і R , в кожному випадку незалежно, вибраний з групи, що включає водень, C1C4-алкіл, C2-C4-алкеніл, C2-C4-алкініл, C1-C4-галогеналкіл і (CH2)1-4-феніл; 18 UA 115042 C2 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 R , в кожному випадку незалежно, вибраний з групи, що включає C1-C4-алкіл, C2-C4-алкеніл, C2-C4-алкініл і C1-C4-галогеналкіл; 12 13 12 14 R і R або R і R в кожному випадку разом з атомом, з яким кожний пов'язаний, необов'язково об'єднані з утворенням гетероциклілу; 15 R , в кожному випадку незалежно, вибраний з групи, що включає C1-C4-алкіл, C2-C4-алкеніл, C2-C4-алкініл, C1-C4-галогеналкіл, C1-C4-гідроксіалкіл, арил, гетероцикліл, циклоалкіл і 15 циклоалкеніл; де R , що означають C1-C4-алкіл, C2-C4-алкеніл, C2-C4-алкініл, C1-C4-галогеналкіл і C1-C4-гідроксіалкіл, необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає O-(C1-C4-алкіл), NH2, C(O)NH2, SO2NH2, C(O)H, C(O)OH, (O), OH, CN, NO2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br і I; 16 R , в кожному випадку незалежно, вибраний з групи, що включає C1-C4-алкіл, C2-C4-алкеніл, C2-C4-алкініл, C1-C4-галогеналкіл, C1-C4-гідроксіалкіл, арил, гетероциклоалкіл, 16 гетероциклоалкеніл, гетероарил, циклоалкіл і циклоалкеніл; де R , що означають C1-C4-алкіл, C2-C4-алкеніл, C2-C4-алкініл, C1-C4-галогеналкіл і C1-C4-гідроксіалкіл, необов'язково заміщений 1 замісником, незалежно вибраним з групи, що включає OCH3, OCH2CH2OCH3 і OCH2CH2NHCH3; q дорівнює 1, 2 або 3; s дорівнює 0, 1, 2 або 3; r дорівнює 0, 1, 2 або 3; де сума s і r дорівнює 0, 1 або 2; m дорівнює 0, 1, 2 або 3; n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; і р дорівнює 0, 1 або 2. В одному варіанті здійснення формули (I) m дорівнює 0, 1, 2 або 3; n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; і р дорівнює 0, 1 або 2. В іншому варіанті здійснення формули (I) n дорівнює 0, 1 або 2. В 2 іншому варіанті здійснення формули (I) n дорівнює 0, 1 або 2; і кожний R незалежно означає дейтерій або C1-C6-алкіл. В іншому варіанті здійснення формули (I) m, n і р рівні 0. В одному варіанті здійснення формули (I) X означає гетероарил, який необов'язково 4 заміщений 1, 2, 3 або 4 R . В іншому варіанті здійснення формули (I) X означає гетероарил, який є незаміщеним. В іншому варіанті здійснення формули (I) X означає гетероарил, який 4 заміщений одним R . В іншому варіанті здійснення формули (I) X означає гетероарил, який 4 заміщений двома R . В іншому варіанті здійснення формули (I) X означає гетероарил, який 4 4 12 заміщений одним R , і R означає OR або галоген. В іншому варіанті здійснення формули (I) X 4 4 12 означає гетероарил, який заміщений двома R , і кожний R незалежно означає OR або галоген. В іншому варіанті здійснення формули (I) X означає гетероарил, який заміщений одним 4 4 R , і R означає Cl, F або метоксигрупу. В іншому варіанті здійснення формули (I) X означає 4 4 гетероарил, який заміщений двома R , і кожний R незалежно означає F. В одному варіанті здійснення формули (I) X означає бензо[d]тіазоліл, тіазоло[5,4b]піридиніл, тіазоло[4,5-c]піридиніл, імідазо[1,2-a]піридиніл, тіазоло[5,4-c]піридиніл, тіазоло[4,5b]піридиніл, імідазо[1,2-a]піразиніл або імідазо[1,2-b]піридазиніл, які необов'язково заміщені 1, 4 2, 3 або 4 R . В іншому варіанті здійснення формули (I) X означає бензо[d]тіазоліл, тіазоло[5,4b]піридиніл, тіазоло[4,5-c]піридиніл, імідазо[1,2-a]піридиніл, тіазоло[5,4-c]піридиніл, тіазоло[4,5b]піридиніл, імідазо[1,2-a]піразиніл або імідазо[1,2-b]піридазиніл, які є незаміщеними. В іншому варіанті здійснення формули (I) X означає бензо[d]тіазоліл, тіазоло[5,4-b]піридиніл, тіазоло[4,5c]піридиніл, імідазо[1,2-a]піридиніл, тіазоло[5,4-c]піридиніл, тіазоло[4,5-b]піридиніл, імідазо[1,24 a]піразиніл або імідазо[1,2-b]піридазиніл, які заміщені одним R . В іншому варіанті здійснення формули (I) X означає бензо[d]тіазоліл, тіазоло[5,4-b]піридиніл, тіазоло[4,5-c]піридиніл, імідазо[1,2-a]піридиніл, тіазоло[5,4-c]піридиніл, тіазоло[4,5-b]піридиніл, імідазо[1,2-a]піразиніл 4 або імідазо[1,2-b]піридазиніл, які заміщені двома R . В іншому варіанті здійснення формули (I) X означає бензо[d]тіазоліл, тіазоло[5,4-b]піридиніл, тіазоло[4,5-c]піридиніл, імідазо[1,2a]піридиніл, тіазоло[5,4-c]піридиніл, тіазоло[4,5-b]піридиніл, імідазо[1,2-a]піразиніл або 4 4 12 імідазо[1,2-b]піридазиніл, які заміщені одним R , і R означає OR або галоген. В іншому варіанті здійснення формули (I) X означає бензо[d]тіазоліл, тіазоло[5,4-b]піридиніл, тіазоло[4,5c]піридиніл, імідазо[1,2-a]піридиніл, тіазоло[5,4-c]піридиніл, тіазоло[4,5-b]піридиніл, імідазо[1,24 4 a]піразиніл або імідазо[1,2-b]піридазиніл, які заміщені двома R , і кожний R незалежно означає 12 OR або галоген. В іншому варіанті здійснення формули (I) X означає бензо[d]тіазоліл, тіазоло[5,4-b]піридиніл, тіазоло[4,5-c]піридиніл, імідазо[1,2-a]піридиніл, тіазоло[5,4-c]піридиніл, тіазоло[4,5-b]піридиніл, імідазо[1,2-a]піразиніл або імідазо[1,2-b]піридазиніл, які заміщені одним 4 4 R , і R означає Cl, F або метоксигрупу. В іншому варіанті здійснення формули (I) X означає бензо[d]тіазоліл, тіазоло[5,4-b]піридиніл, тіазоло[4,5-c]піридиніл, імідазо[1,2-a]піридиніл, 19 UA 115042 C2 5 10 15 тіазоло[5,4-c]піридиніл, тіазоло[4,5-b]піридиніл, імідазо[1,2-a]піразиніл або імідазо[1,24 4 b]піридазиніл, які заміщені двома R , і кожний R незалежно означає F. В одному варіанті здійснення формули (I) X означає бензо[d]тіазоліл, який необов'язково 4 заміщений 1, 2, 3 або 4 R . В іншому варіанті здійснення формули (I) X означає бензо[d]тіазоліл, який є незаміщеним. В іншому варіанті здійснення формули (I) X означає бензо[d]тіазоліл, який 4 заміщений одним R . В іншому варіанті здійснення формули (I) X означає бензо[d]тіазоліл, який 4 заміщений двома R . В іншому варіанті здійснення формули (I) X означає бензо[d]тіазоліл, який 4 4 12 заміщений одним R , і R означає OR або галоген. В іншому варіанті здійснення формули (I) X 4 4 12 означає бензо[d]тіазоліл, який заміщений двома R , і кожний R незалежно означає OR або галоген. В іншому варіанті здійснення формули (I) X означає бензо[d]тіазоліл, який заміщений 4 4 одним R , і R означає Cl, F або метоксигрупу. В іншому варіанті здійснення формули (I) X 4 4 означає бензо[d]тіазоліл, який заміщений двома R , і кожний R незалежно означає F. 1 9 В одному варіанті здійснення формули (I) Z вибраний з групи, що включає C(O)OR , 10 11 11 10 11 10 10 11 10 11 10 9 C(O)NR R , C(O)R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , OC(O)NR R , NR C(O)OR , 10 10 11 10 10 11 10 10 11 9 10 11 C(=NOR )NR R , NR C(=NCN)NR R , NR S(O)2NR R , S(O)2R , S(O)2NR R , 10 11 10 11 10 11 10 11 10 10 11 1 N(R )S(O)2R , NR C(=NR )NR R , C(=S)NR R , C(=NR )NR R , галоген, NO2 і CN; або Z вибраний з групи, що включає і В іншому варіанті здійснення або 20 1 формули (I) Z означає або 30 35 Z 1 означає . В іншому варіанті здійснення . В іншому варіанті здійснення формули 1 25 (I) . В іншому варіанті здійснення або 1 формули (I) Z означає формули (I) Z означає . 1 В одному варіанті здійснення формули (I) Y означає фенілен або C5-C6-гетероарилен, необов'язково сконденсований з одним або двома кільцями, вибраними з групи, що включає C3-C8-циклоалкан, C3-C8-циклоалкен, бензол, C5-C6-гетероарен, C3-C8-гетероциклоалкан і C3-C81 гетероциклоалкен; де Y необов'язково заміщений 1, 2, 3 або 4 замісниками, незалежно 5 5 5 5 5 5 5 5 вибраними з групи, що включає R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , CO(O)R , OC(O)R , 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , 5 5 5 5 5 5 5 5 NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, 5 5 5 5 5 5 C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, 5 5 SO2NHR , SO2N(R )2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N5, NO2, F, Cl, Br і I. В іншому варіанті здійснення 1 формули (I) Y означає фенілен або C5-C6-гетероарилен; де фенілен і C5-C6-гетероарилен, 1 позначені з допомогою Y , необов'язково заміщені 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з 5 1 групи, що включає R , CN, F, Cl, Br і I. В іншому варіанті здійснення формули (I) Y означає 20 UA 115042 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 фенілен або C5-C6-гетероарилен; де фенілен і C5-C6-гетероарилен, позначені з допомогою Y , 5 необов'язково заміщені 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає R , CN, 5 F, Cl, Br і I; де R означає C1-C6-алкіл. 1 В іншому варіанті здійснення формули (I) Y означає піроліл, піразоліл, триазоліл, піридиніл 1 або феніл. В іншому варіанті здійснення формули (I) Y означає піроліл, піразоліл або 1 триазоліл. В іншому варіанті здійснення формули (I) Y означає піридиніл або феніл. В іншому 1 варіанті здійснення формули (I) Y означає піроліл, піразоліл, триазоліл, піридиніл або феніл; 1 де піроліл, піразоліл, триазоліл, піридиніл і феніл, позначені з допомогою Y , необов'язково 5 заміщені 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає R , CN, F, Cl, Br і I. В 1 іншому варіанті здійснення формули (I) Y означає піроліл, піразоліл, триазоліл, піридиніл або 1 феніл; де піроліл, піразоліл, триазоліл, піридиніл і феніл, позначені з допомогою Y , 5 необов'язково заміщені 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає R , CN, 5 F, Cl, Br і I; де R означає C1-C6-алкіл. 1 6 7 В одному варіанті здійснення формули (I) L вибраний з групи, що включає (CR R )q, 6 7 6 7 6 7 6 7 6 7 6 7 6 7 6 7 (CR R )q, (CR R )s-O-(CR R )r, (CR R )s-C(O)-(CR R )r, (CR R )s-S-(CR R )r, (CR R )s-S(O)26 7 6 7 6A 6 7 6 7 6A 6 7 6 7 6A 6 7 (CR R )r, (CR R )s-NR C(O)-(CR R )r, (CR R )s-C(O)NR -(CR R )r, (CR R )s-NR -(CR R )r, 6 7 6A 6 7 6 7 6A 6 7 2 (CR R )s-S(O)2NR -(CR R )r и (CR R )s-NR S(O)2-(CR R )r; і Y означає C8-C14-циклоалкіл, C8C14-циклоалкеніл, C8-C14-гетероциклоалкіл або C8-C14-гетероциклоалкеніл, необов'язково сконденсований з одним або двома кільцями, вибраними з групи, що включає C3-C8циклоалкан, C3-C8-циклоалкен, бензол, C5-C6-гетероарен, C3-C8-гетероциклоалкан і C3-C82 гетероциклоалкен; де Y необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно 8 8 8 8 8 8 8 8 вибраними з групи, що включає R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , CO(O)R , OC(O)R , 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , 8 8 8 8 8 8 8 8 NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, 8 8 8 8 8 8 C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, 8 8 SO2NHR , SO2N(R )2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br і I. 1 6 7 2 В іншому варіанті здійснення формули (I) L означає (CR R )q; і Y вибраний з групи, що 6 7 включає C8-C14-циклоалкіл і C8-C14-гетероциклоалкіл; де R і R в кожному випадку означають 1 водень; і q дорівнює 1 або 2. В іншому варіанті здійснення формули (I) L вибраний з групи, що 6 7 6 7 6 7 6 7 6 7 6 7 6 7 6A включає (CR R )s-O-(CR R )r, (CR R )s-S-(CR R )r, (CR R )s-S(O)2-(CR R )r, (CR R )s-NR C(O)6 7 6 7 6A 6 7 6 7 6A 6 7 6 7 6A 6 7 2 (CR R )r, (CR R )s-C(O)NR -(CR R )r, (CR R )s-NR -(CR R )r і (CR R )s-S(O)2NR -(CR R )r; Y вибраний з групи, що включає C8-C14-циклоалкіл і C8-C14-гетероциклоалкіл; s дорівнює 0; r 6A 6 7 дорівнює 0 або 1; R незалежно вибраний з групи, що включає водень і C1-C6-алкіл; і R і R в кожному випадку означають водень. В іншому варіанті здійснення формули (I) X означає гетероарил; 1 1 Y означає фенілен або C5-C6-гетероарилен; де Y необов'язково заміщений 1 або 2 5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає R , CN, F, Cl, Br і I; 1 6 7 6 7 6 7 6 7 6 7 6 7 L вибраний з групи, що включає (CR R )q, (CR R )s-O-(CR R )r, (CR R )s-S-(CR R )r, (CR R )s6 7 6 7 6A 6 7 6 7 6A 6 7 6 7 6A 6 7 S(O)2-(CR R )r, (CR R )s-NR C(O)-(CR R )r, (CR R )s-C(O)NR -(CR R )r, (CR R )s-NR -(CR R )r і 6 7 6A 6 7 (CR R )s-S(O)2NR -(CR R )r; 2 2 Y означає C8-C14-циклоалкіл або C8-C14-гетероциклоалкіл; де Y необов'язково заміщений 1, 8 8 8 8 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає R , OR , SO2R , CO(O)R , OH, F, Cl, Br і I; 1 Z вибраний з групи, що включає і ; R , в кожному випадку незалежно, означає C1-C6-алкіл; 5 R , в кожному випадку незалежно, означає C1-C6-алкіл; 6A R незалежно вибраний з групи, що включає водень і C1-C6-алкіл; 6 7 кожний R і R , в кожному випадку незалежно, означає водень; 8 R , в кожному випадку незалежно, вибраний з групи, що включає C1-C6-алкіл і гетероцикліл; 8 де R , що означає C1-C6-алкіл, необов'язково заміщений 1 замісником, незалежно вибраним з 16 16 16 16 групи, що включає R , OR , SO2R і NHR ; k R , в кожному випадку незалежно, вибраний з групи, що включає C1-C6-алкіл, C3-C7гетероциклоалкіл, C3-C7-циклоалкіл і C1-C6-галогеналкіл; 2 50 55 21 UA 115042 C2 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R , в кожному випадку незалежно, вибраний з групи, що включає C1-C4-алкіл, арил і 16 гетероциклоалкіл; де R , що означає C1-C4-алкіл, необов'язково заміщений 1 замісником, незалежно вибраним з групи, що включає OCH3, OCH2CH2OCH3 і OCH2CH2NHCH3; q дорівнює 1 або 2; s дорівнює 0; r дорівнює 0 або 1; де сума s і r дорівнює 0 або 1; m дорівнює 0; n дорівнює 0, 1 або 2; і р дорівнює 0. Інший варіант здійснення стосується сполуки формули (I), вибраної з групи, що включає 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{13,7 [трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил]-1H-піразол-4-іл}піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[3,5-диметил-13,7 (трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[5-метил-13,7 (трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(спіро[3.5]нон-7ілметил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[3,53,7 диметилтрицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил]метил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[33,7 гідрокситрицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил]метил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[33,7 метокситрицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил]метил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[3-(23,7 метоксіетокси)трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил]метил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{1-[(3,5,73,7 триметилтрицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил)метил]-1H-піразол-4-іл}піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[13,7 (трицикло[3.3.1.1 ]дец-2-илметил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[33,7 бромтрицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил]метил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[3-(пропан-23,7 ілокси)трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил]метил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(23,7 оксатрицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-4,4-диметил-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[5-метил-13,7 (трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[3-(морфолін-43,7 іл)трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил]метил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[33,7 метокситрицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонову кислоту; N-(1,3-бензотіазол-2-іл)-2-{6-[(метилсульфоніл)карбамоїл]-5-[5-метил-13,7 (трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-іл}-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8карбоксамід; N-(1,3-бензотіазол-2-іл)-2-{6-[(циклопропілсульфоніл)карбамоїл]-5-[5-метил-13,7 (трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-іл}-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8карбоксамід; 3,7 N-(1,3-бензотіазол-2-іл)-2-{5-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-піразол-4-іл]6-(2H-тетразол-5-іл)піридин-2-іл}-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8-карбоксамід; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{2-метил-43,7 [трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметокси]феніл}піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{2-метил-33,7 [трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметокси]феніл}піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{33,7 [трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметокси]феніл}піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[5-ціано-2-метил-13,7 (трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-пірол-3-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 22 UA 115042 C2 3,7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-піразол-4-іл]-6-[8-([1,3]тіазоло[5,4b]піридин-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-2'3,7 (трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметокси)-3,4'-біпіридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-({3-[2-(морфолін-43,7 іл)етокси]трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил}метил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3'-метил-2'3,7 (трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметокси)-3,4'-біпіридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{2-метил-33,7 [трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илокси]феніл}піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{5-ціано-13,7 [трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил]-1H-піразол-4-іл}піридин-2-карбонову кислоту; 3,7 3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-піразол-4-іл]-6-[8-([1,3]тіазоло[4,5b]піридин-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 3,7 3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-піразол-4-іл]-6-[8-([1,3]тіазоло[4,5c]піридин-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[3,53,7 диметилтрицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[3-(1,13,7 діоксидотіоморфолін-4-іл)трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил]метил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{5-ціано-2-метил-1-[23,7 (трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил)етил]-1H-пірол-3-іл}піридин-2-карбонову кислоту; 3,7 N-(1,3-бензотіазол-2-іл)-2-{5-[5-ціано-2-метил-1-(трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-пірол3-іл]-6-[(метилсульфоніл)карбамоїл]піридин-2-іл}-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8-карбоксамід; 3,7 N-(1,3-бензотіазол-2-іл)-2-{5-[5-ціано-2-метил-1-(трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-пірол3-іл]-6-[(циклопропілсульфоніл)карбамоїл]піридин-2-іл}-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8карбоксамід; 3,7 N-(1,3-бензотіазол-2-іл)-2-{5-(1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил]метил}-5-метил-1Hпіразол-4-іл)-6-[(метилсульфоніл)карбамоїл]піридин-2-іл}-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8карбоксамід; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[3-метокси-5,73,7 диметилтрицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонову кислоту; 3,7 N-(1,3-бензотіазол-2-іл)-2-{5-(1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил]метил}-5-метил-1Hпіразол-4-іл)-6-[(морфолін-4-ілсульфоніл)карбамоїл]піридин-2-іл}-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8карбоксамід; 3,7 N-(1,3-бензотіазол-2-іл)-2-[5-(1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил]метил}-5-метил-1Hпіразол-4-іл)-6-{[(трифторметил)сульфоніл]карбамоїл} піридин-2-іл]-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін8-карбоксамід; N-(1,3-бензотіазол-2-іл)-2-{6-[(циклопропілсульфоніл)карбамоїл]-5-(1-{[33,7 метокситрицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-піразол-4-іл)піридин-2-іл}-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-8-карбоксамід; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{5-хлор-13,7 [трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил]-1H-піразол-4-іл}піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-1-метил-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[5-метил-13,7 (трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 2 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)(1,1- H2)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[5-метил-13,7 (трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[3-(23,7 метоксіетокси)трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[1-(2метоксіетил)циклооктил]метил}-5-метил-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{2-ціано-33,7 [трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-иламіно]феніл}піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{2-ціано-33,7 [трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илсульфаніл]феніл}піридин-2-карбонову кислоту; 23 UA 115042 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6-[8-(імідазо[1,2-a]піридин-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[5-метил-13,7 (трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(2-метил-33,7 {[трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илкарбоніл]аміно}феніл)піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{2-метил-33,7 [трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илсульфамоїл]феніл}піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(2-метил-33,7 {метил[трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илкарбоніл]аміно}феніл)піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(5-метил-1-{[33,7 (тетрагідро-2H-піран-4-ілметокси)трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил]метил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{2-метил-33,7 [трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илкарбамоїл]феніл}піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(2-метил-33,7 {метил[трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил]аміно}феніл)піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[2-(23,7 метоксіетил)трицикло[3.3.1.1 ]дец-2-ил]метил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[5-метил-13,7 (трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-1,2,3-триазол-4-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(5-ціано-1-{[33,7 метокситрицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил]метил}-2-метил-1H-пірол-3-іл)піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[5-метил-1-(23,7 оксатрицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[2-ціано-33,7 (трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илсульфоніл)феніл]піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-2'[циклооктил(метил)аміно]-3'-метил-3,4'-біпіридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[5-метил-13,7 (трицикло[3.3.1.1 ]дец-2-илметил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-({3-[2-(23,7 метоксіетокси)етокси]трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил}метил)-5-метил-1H-піразол-4-іл]піридин-2карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(2-метил-33,7 {метил[(трицикло[3.3.1.1 ]дец-2-ил]карбамоїл}феніл)піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[5-метил-1-({1-[2(метилсульфоніл)етокси]циклооктил}метил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[5-метил-1-(23,7 оксатрицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-1,2,3-триазол-4-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 3,7 3-[5-метил-1-(2-оксатрицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-піразол-4-іл]-6-[8-([1,3]тіазоло[5,4b]піридин-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{2-метил-3-[метил(23,7 оксатрицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илкарбоніл)аміно]феніл}піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(2-метил-33,7 {метил[трицикло[3.3.1.1 ]дец-2-ил]сульфамоїл}феніл)піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3'-метил-2'3,7 (трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илсульфоніл)-3,4'-біпіридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[5-ціано-2-метил-1-(23,7 оксатрицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-пірол-3-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{5-ціано-2-метил-1-[(33,7 метил-2-оксатрицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил)метил]-1H-пірол-3-іл}піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(імідазо[1,2-a]пиразин-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[5-метил-13,7 (трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3'-метил-2'3,7 (трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илсульфаніл)-3,4'-біпіридин-2-карбонову кислоту; 3,7 2-{6-[(метилсульфоніл)карбамоїл]-5-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1Hпіразол-4-іл]піридин-2-іл}-N-([1,3]тіазоло[5,4-b]піридин-2-іл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8карбоксамід; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3'-метил-2'3,7 (трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-иламіно)-3,4'-біпіридин-2-карбонову кислоту; 24 UA 115042 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 6-[8-(імідазо[1,2-b]піридазин-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[5-метил-13,7 (трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 3,7 3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1H-піразол-4-іл]-6-[8-([1,3]тіазоло[5,4c]піридин-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{1-[(5метоксиспіро[2.5]окт-5-іл)метил]-5-метил-1H-піразол-4-іл}піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[3-{2-[2-(23,7 метоксіетокси)етокси]етокси}трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-піразол-4іл)піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(5-метил-1-{[33,7 (метилсульфоніл)трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил]метил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-({3,5-диметил-7-[23,7 (метиламіно)етокси]трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил}метил)-5-метил-1H-піразол-4-іл]піридин-2карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(5-метил-1-{[3-(2-{2-[23,7 (метиламіно)етокси]етокси}етокси)трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил]метил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-({8[(бензилокси)карбоніл]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-іл}метил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-6'-оксо-1'3,7 (трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-илметил)-1',6'-дигідро-3,3'-біпіридин-2-карбонову кислоту; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[3,5-диметил-7-(2-{23,7 [2-(метиламіно)етокси]етокси}етокси)трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-піразол-4іл)піридин-2-карбонову кислоту; і її терапевтично прийнятних солей, метаболітів, проліків, солей метаболітів і солей проліків. Іншим об'єктом даного винаходу є сполуки формули (II) Формула (II) і їх терапевтично прийнятні солі, метаболіти, проліки, солі метаболітів і солі проліків, в яких 1 2 1 1 2 3 x X, L , Y , Z , R , R , R , m, n і р є такими, як описано в даному винаході для формули (I); R є 1 таким, як описано в даному винаході для замісників групи Y , і о дорівнює 0, 1, 2 або 3. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполук і їх терапевтично прийнятних солей, які застосовні як інгібітори антиапоптичних білків Bcl-xL, споолуки описуються формулою (II) Формула (II), де X означає гетероарил; де гетероарил, позначений з допомогою X, необов'язково заміщений 4 1, 2, 3 або 4 R ; x 5 5 5 5 R , в кожному випадку незалежно, вибраний з групи, що включає R , OR , SR , S(O)R , 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 SO2R , C(O)R , CO(O)R , OC(O)R , OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , 5 5 5 5 5 5 5 5 NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, 5 5 5 5 5 5 5 NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , 25 UA 115042 C2 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5 5 5 5 C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N 5, NO2, F, Cl, Br і I; 1 6 7 6 7 6 7 6 7 6 7 L вибраний з групи, що включає (CR R )q, (CR R )s-O-(CR R )r, (CR R )s-C(O)-(CR R )r, 6 7 6 7 6 7 6 7 6 7 6A 6 7 6 7 6A (CR R )s-S-(CR R )r, (CR R )s-S(O)2-(CR R )r, (CR R )s-NR C(O)-(CR R )r, (CR R )s-C(O)NR 6 7 6 7 6A 6 7 6 7 6A 6 7 6 7 6A 6 7 (CR R )r, (CR R )s-NR -(CR R )r, (CR R )s-S(O)2NR -(CR R )r і (CR R )s-NR S(O)2-(CR R )r; 2 Y означає C8-C14-циклоалкіл, C8-C14-циклоалкеніл, C8-C14-гетероциклоалкіл або C8-C14гетероциклоалкеніл, необов'язково сконденсований з одним або двома кільцями, вибраними з групи, що включає C3-C8-циклоалкан, C3-C8-циклоалкен, бензол, C5-C6-гетероарен, C3-C82 гетероциклоалкан і C3-C8-гетероциклоалкен; де Y необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 8 8 8 8 8 8 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , 8 8 8 8 8 8 8 8 8 CO(O)R , OC(O)R , OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , 8 8 8 8 8 8 8 8 8 NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , 8 8 8 8 8 8 NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , 8 8 8 8 C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br і I; 1 9 10 11 11 10 11 Z вибраний з групи, що включає C(O)OR , C(O)NR R , C(O)R , NR C(O)R , 10 10 11 10 11 10 9 10 10 11 10 10 11 NR C(O)NR R , OC(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NOR )NR R , NR C(=NCN)NR R , 10 10 11 9 10 11 10 11 10 11 10 11 10 11 NR S(O)2NR R , S(O)2R , S(O)2NR R , N(R )S(O)2R , NR C(=NR )NR R , C(=S)NR R , 10 10 11 C(=NR )NR R , галоген, NO2 і CN; або 1 Z вибраний з групи, що включає і 1 R , в кожному випадку незалежно, вибраний з групи, що включає галоген, C1-C6-алкіл, C2-C6алкеніл, C2-C6-алкініл і C1-C6-галогеналкіл; 2 R , в кожному випадку незалежно, вибраний з групи, що включає дейтерій, галоген, C1-C6алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл і C1-C6-галогеналкіл; 2 два R , які приєднані до одного атому вуглецю, разом з вказаним атомом вуглецю необов'язково утворюють кільце, вибране з групи, що включає гетероциклоалкіл, гетероциклоалкеніл, циклоалкіл і циклоалкеніл; 3 R , в кожному випадку незалежно, вибраний з групи, що включає галоген, C1-C6-алкіл, C2-C6алкеніл, C2-C6-алкініл і C1-C6-галогеналкіл; 4 12 13 12 R , в кожному випадку незалежно, вибраний з групи, що включає NR R , OR , CN, NO2, 12 12 13 12 13 12 14 12 14 14 14 14 галоген, C(O)OR , C(O)NR R , NR C(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)R , S(O)2R , S(O)R і R ; 5 R , в кожному випадку незалежно, вибраний з групи, що включає C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C1-C6-галогеналкіл, C1-C6-гідроксіалкіл, арил, гетероцикліл, циклоалкіл і циклоалкеніл; 6A R незалежно вибраний з групи, що включає водень, C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6алкініл і C1-C6-галогеналкіл; 6 7 15 кожний R і R , в кожному випадку незалежно, вибраний з групи, що включає водень, R , 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , CO(O)R , OC(O)R , OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, 15 15 15 15 15 15 15 15 15 NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, 15 15 15 15 15 15 15 NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , 15 15 15 15 15 15 C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , 15 SO2N(R )2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br і I; 8 R , в кожному випадку незалежно, вибраний з групи, що включає C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, 8 C2-C6-алкініл, C1-C6-галогеналкіл, арил, гетероцикліл, циклоалкіл і циклоалкеніл; де R , що означають C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл і C1-C6-галогеналкіл, необов'язково заміщені 26 UA 115042 C2 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16 16 1, 2, 3, 4, 5 або 6 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає R , OR , SR , 16 16 16 16 16 16 16 16 16 S(O)R , SO2R , C(O)R , CO(O)R , OC(O)R , OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , 16 16 16 16 16 16 16 16 16 NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , 16 16 16 16 16 16 16 NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, 16 16 16 16 16 16 C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, CO(O)H, C(O)H, 8 OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br і I; де R , що означають арил, гетероцикліл, циклоалкіл і циклоалкеніл, необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C1-C6-галогеналкіл, NH2, C(O)NH2, SO2NH2, C(O)H, (O), OH, CN, NO2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br іі I; 9 R вибраний з групи, що включає C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C1-C6галогеналкіл, циклоалкіл, феніл і (CH2)1-4-феніл; і 10 11 кожний R і R , в кожному випадку незалежно, вибраний з групи, що включає водень, C1C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C3-C6-циклоалкіл, C1-C6-галогеналкіл, феніл і (CH2)1-4феніл; або 10 11 10 9 R і R або R і R разом з атомом, з яким кожний пов'язаний, об'єднані з утворенням гетероциклілу; k R , в кожному випадку незалежно, вибраний з групи, що включає C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C3-C7-гетероциклоалкіл, C3-C7-циклоалкіл і C1-C6-галогеналкіл; 12 13 кожний R і R , в кожному випадку незалежно, вибраний з групи, що включає водень, C1C4-алкіл, C2-C4-алкеніл, C2-C4-алкініл, C1-C4-галогеналкіл і (CH2)1-4-феніл; 14 R , в кожному випадку незалежно, вибраний з групи, що включає C1-C4-алкіл, C2-C4-алкеніл, C2-C4-алкініл і C1-C4-галогеналкіл; 12 13 12 14 R і R або R і R в кожному випадку разом з атомом, з яким кожний пов'язаний, необов'язково об'єднані з утворенням гетероциклілу; 15 R , в кожному випадку незалежно, вибраний з групи, що включає C1-C4-алкіл, C2-C4-алкеніл, C2-C4-алкініл, C1-C4-галогеналкіл, C1-C4-гідроксіалкіл, арил, гетероцикліл, циклоалкіл і 15 циклоалкеніл; де R , що означають C1-C4-алкіл, C2-C4-алкеніл, C2-C4-алкініл, C1-C4-галогеналкіл і C1-C4-гідроксіалкіл, необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає O-(C1-C4-алкіл), NH2, C(O)NH2, SO2NH2, C(O)H, C(O)OH, (O), OH, CN, NO2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br і I; 16 R , в кожному випадку незалежно, вибраний з групи, що включає C1-C4-алкіл, C2-C4-алкеніл, C2-C4-алкініл, C1-C4-галогеналкіл, C1-C4-гідроксіалкіл, арил, гетероциклоалкіл, 16 гетероциклоалкеніл, гетероарил, циклоалкіл і циклоалкеніл; де R , що означають C1-C4-алкіл, C2-C4-алкеніл, C2-C4-алкініл, C1-C4-галогеналкіл і C1-C4-гідроксіалкіл, необов'язково заміщені 1 замісником, незалежно вибраним з групи, що включає OCH3, OCH2CH2OCH3 і OCH2CH2NHCH3; q дорівнює 1, 2 або 3; s дорівнює 0, 1, 2 або 3; r дорівнює 0, 1, 2 або 3; де сума s і r дорівнює 0, 1 або 2; m дорівнює 0, 1, 2 або 3; n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; про дорівнює 0, 1, 2 або 3; і р дорівнює 0, 1 або 2. В одному варіанті здійснення формули (II) m дорівнює 0, 1, 2 або 3; n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; і р дорівнює 0, 1 або 2. В іншому варіанті здійснення формули (II) n дорівнює 0, 1 або 2. В 2 іншому варіанті здійснення формули (II) n дорівнює 0, 1 або 2; і кожний R незалежно означає дейтерій або C1-C6-алкіл. В іншому варіанті здійснення формули (II) m, n і р рівні 0. В одному варіанті здійснення формули (II) X означає гетероарил, який необов'язково 4 заміщений 1, 2, 3 або 4 R . В іншому варіанті здійснення формули (II) X означає гетероарил, який є незаміщеним. В іншому варіанті здійснення формули (II) X означає гетероарил, який 4 заміщений одним R . В іншому варіанті здійснення формули (II) X означає гетероарил, який 4 заміщений двома R . В іншому варіанті здійснення формули (II) X означає гетероарил, який 4 4 12 заміщений одним R , і R означає OR або галоген. В іншому варіанті здійснення формули (II) X 4 4 12 означає гетероарил, який заміщений двома R , і кожний R незалежно означає OR або галоген. В іншому варіанті здійснення формули (II) X означає гетероарил, який заміщений 4 4 одним R , і R означає Cl, F або метоксигрупу. В іншому варіанті здійснення формули (II) X 4 4 означає гетероарил, який заміщений двома R , і кожний R незалежно означає F. В одному варіанті здійснення формули (II) X означає бензо[d]тіазоліл, тіазоло[5,4b]піридиніл, тіазоло[4,5-c]піридиніл, імідазо[1,2-a]піридиніл, тіазоло[5,4-c]піридиніл, тіазоло[4,5b]піридиніл, імідазо[1,2-a]піразиніл або імідазо[1,2-b]піридазиніл, які необов'язково заміщені 1, 27 UA 115042 C2 4 5 10 15 20 25 30 35 2, 3 або 4 R . В іншому варіанті здійснення формули (II) X означає бензо[d]тіазоліл, тіазоло[5,4b]піридиніл, тіазоло[4,5-c]піридиніл, імідазо[1,2-a]піридиніл, тіазоло[5,4-c]піридиніл, тіазоло[4,5b]піридиніл, імідазо[1,2-a]піразиніл або імідазо[1,2-b]піридазиніл, які є незаміщеними. В іншому варіанті здійснення формули (II) X означає бензо[d]тіазоліл, тіазоло[5,4-b]піридиніл, тіазоло[4,5c]піридиніл, імідазо[1,2-a]піридиніл, тіазоло[5,4-c]піридиніл, тіазоло[4,5-b]піридиніл, імідазо[1,24 a]піразиніл або імідазо[1,2-b]піридазиніл, які заміщені одним R . В іншому варіанті здійснення формули (II) X означає бензо[d]тіазоліл, тіазоло[5,4-b]піридиніл, тіазоло[4,5-c]піридиніл, імідазо[1,2-a]піридиніл, тіазоло[5,4-c]піридиніл, тіазоло[4,5-b]піридиніл, імідазо[1,2-a]піразиніл 4 або імідазо[1,2-b]піридазиніл, які заміщені двома R . В іншому варіанті здійснення формули (II) X означає бензо[d]тіазоліл, тіазоло[5,4-b]піридиніл, тіазоло[4,5-c]піридиніл, імідазо[1,2a]піридиніл, тіазоло[5,4-c]піридиніл, тіазоло[4,5-b]піридиніл, імідазо[1,2-a]піразиніл або 4 4 12 імідазо[1,2-b]піридазиніл, які заміщені одним R , і R означає OR або галоген. В іншому варіанті здійснення формули (II) X означає бензо[d]тіазоліл, тіазоло[5,4-b]піридиніл, тіазоло[4,5c]піридиніл, імідазо[1,2-a]піридиніл, тіазоло[5,4-c]піридиніл, тіазоло[4,5-b]піридиніл, імідазо[1,24 4 a]піразиніл або імідазо[1,2-b]піридазиніл, які заміщені двома R , і кожний R незалежно означає 12 OR або галоген. В іншому варіанті здійснення формули (II) X означає бензо[d]тіазоліл, тіазоло[5,4-b]піридиніл, тіазоло[4,5-c]піридиніл, імідазо[1,2-a]піридиніл, тіазоло[5,4-c]піридиніл, тіазоло[4,5-b]піридиніл, імідазо[1,2-a]піразиніл або імідазо[1,2-b]піридазиніл, які заміщені одним 4 4 R , і R означає Cl, F або метоксигрупу. В іншому варіанті здійснення формули (II) X означає бензо[d]тіазоліл, тіазоло[5,4-b]піридиніл, тіазоло[4,5-c]піридиніл, імідазо[1,2-a]піридиніл, тіазоло[5,4-c]піридиніл, тіазоло[4,5-b]піридиніл, імідазо[1,2-a]піразиніл або імідазо[1,24 4 b]піридазиніл, які заміщені двома R , і кожний R незалежно означає F. В одному варіанті здійснення формули (II) X означає бензо[d]тіазоліл, який необов'язково 4 заміщений 1, 2, 3 або 4 R . В іншому варіанті здійснення формули (II) X означає бензо[d]тіазоліл, який є незаміщеним. В іншому варіанті здійснення формули (II) X означає 4 бензо[dc]тіазоліл, який заміщений одним R . В іншому варіанті здійснення формули (II) X 4 означає бензо[d]тіазоліл, який заміщений двома R . В іншому варіанті здійснення формули (II) X 4 4 12 означає бензо[d]тіазоліл, який заміщений одним R , і R означає OR або галоген. В іншому 4 варіанті здійснення формули (II) X означає бензо[d]тіазоліл, який заміщений двома R , і кожний 4 12 R незалежно означає OR або галоген. В іншому варіанті здійснення формули (II) X означає 4 4 бензо[d]тіазоліл, який заміщений одним R , і R означає Cl, F або метоксигрупу. В іншому 4 варіанті здійснення формули (II) X означає бензо[d]тіазоліл, який заміщений двома R , і кожний 4 R незалежно означає F. 1 9 В одному варіанті здійснення формули (II) Z вибраний з групи, що включає C(O)OR , 10 11 11 10 11 10 10 11 10 11 10 9 C(O)NR R , C(O)R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , OC(O)NR R , NR C(O)OR , 10 10 11 10 10 11 10 10 11 9 10 11 C(=NOR )NR R , NR C(=NCN)NR R , NR S(O)2NR R , S(O)2R , S(O)2NR R , 10 11 10 11 10 11 10 11 10 10 11 1 N(R )S(O)2R , NR C(=NR )NR R , C(=S)NR R , C(=NR )NR R , галоген, NO2 і CN; або Z вибраний з групи, що включає і 40 В іншому варіанті здійснення або формули (II) Z 1 означає . В іншому варіанті здійснення 28