Спосіб селективного одержання z-ізомеру 3-(2-заміщений -вініл)цефалоспорину (варіанти)

1 Спосіб селеісгивного одержання Z-ізомеру 7-ІЧ-незаміщений або заміщений -амшо-3-[2-(4заміщений чи незаміщений-тіазол-5-іл)вшіл]-3цефем-4-карбоновоі кислоти або її складного ефіру загальної формули (IV) та R означає атом водню, алкільну групу з 1 ~ 4 атомами вуглецю, трифторметильну групу або хлорогрупу, який відрізняється тим, що проводять реакцію 7-І\І-незаміщений або заміщений -амшо-3-[(тризаміщенийфосфораніліден)метил]-3-цефем-4-карбоновоі кислоти або и складного ефіру загальної формули (І) R2 R1-N о COOR3 : (|) 1 2 3 де кожен з R , R і R має те ж саме значення, як визначено вище, і R4 означає алкільну групу з 1 ~ 6 атомами вуглецю або арильну групу, або сполуки загальної формули (Г) CH=P(R4)3 COOR3 о C O^ OR де R означає атом водню або одновалентну амінозахисну групу, або R1 являє собою 2-(2-Nзахищений чи незахищений -амшотіазол-4-іл)-2алкоксмміноацетильну групу, що має формулу (II) .i^ — iJJ — N-їГ II > •R' R 5 де R є атомом водню або одновалентною амінозахисною групою, і R6 є атомом водню, або R5 і R6, взяті разом, означають одну двовалентну амінозахисну групу, та R7 є алкільною групою з 1 ~ 4 атомами вуглецю, і де R2 означає атом водню, або R1 та R2, взяті разом, означають одну двовалентну амінозахисну групу, і R3 означає атом водню, півалоілоксиметильну групу або ефірутворюючу групу як карбоксилзахисну групу, t (> |) де кожен з R1, R2, R3 і R4 має те ж саме значення, як наведено вище, з 4-заміщеним або незаміщеним -тіазол-5карбальдепдом формули (III) О со (О Ю ю сно : (Ш) де R8 має те ж саме значення, як наведене вище, у змішаному розчиннику, що складається з одного чи кількох хлорованого(их) вуглеводневого(их) розчинника(ів) та одного чи кількох нижчого(их) спирту(ів), змішаних у пропорції (за об'ємом) в діапазоні від 1 3 до 1 0,25, при температурі від +5°С до -50°С 2 Спосіб за п 1, в якому реакцію сполуки формули (І) з сполукою формули (III) проводять при температурі 0°С —50°С 3 Спосіб за п 1, в якому співвідношення хлорованого(их) вуглеводневого(их) розчинника(ів) 55463 4 8 до нижчого(их) спирту(ів) у застосовуваному R означає атом водню, алкільну групу з 1 ~ 4 змішаному розчиннику знаходиться в діапазоні від атомами вуглецю, трифторметильну групу або 1 1 до 1 0,28, більш прийнятне в діапазоні від 1 0,5 хлорогрупу, в якому піддають взаємодії 7-Nдо 1 0,4, і в якому реакцію сполуки формули (І) з незаміщений або заміщений -аміно-3сполукою формули (III) проводять при температурі [(тризаміщений-фосфораніліден)метил]-3-цефемв діапазоні -10°С ~ -30°С, більш прийнятне в 4-карбоновоі кислоти або її складний ефір діапазоні -18°С ~ -23°С загальної формули (І) п2 4 Спосіб за п 1, в якому хлорованим вуглеводневим розчинником є монохлор-, дихлорN або трихлор(Сі ~ С2)алкан, більш прийнятно метиленхлорид, хлороформ чи дихлоретан або суміш двох чи більше з них О 5 Спосіб за п 1, в якому нижчим спиртом є спирт з 3 COOR f (|) 1 - 6 атомами вуглецю, більш прийнятно метанол, 1 2 3 де кожен з R , R і R має те ж саме значення, як етанол, н-пропанол, ізопропанол, н-бутанол або т4 визначено вище, і R означає алкільну групу з 1 ~ бутанол або суміш двох чи більше з них 6 атомами вуглецю або арильну групу, 6 Спосіб за п 1, в якому реакцію проводять у або сполуку загальної формули (Г) змішаному розчиннику, що являє собою суміш хлороформу або метиленхлориду з н-пропанолом R2 у співвідношенні (за об'ємом) в діапазоні від 1 0,25 до 1 0,4, при температурі в діапазоні -18°С 23°С 7 Спосіб одержання високочистого Z-ізомеру 7-NО незаміщений або заміщений -амшо-3-[2-(4COOR3 , (Г) заміщений або незаміщений-тіазол-5-іл)вшіл]-3цефем-4-карбоновоі кислоти чи її складного ефіру де кожен з R1, R2, R3 і R4 має те ж саме значення, загальної формули (IV) як наведено вище, з 4-заміщеним або незаміщеним -тіазол-5карбальдепдом формули (III) COOR" > v -, де R означає атом водню або одновалентну амінозахисну групу, або R1 означає 2-(2-Nзахищений або незахищений-амшотіазол-4-іл)-2алкоксмміноацетильну групу формули (II) ,с-со-7 . ? • (||) де R є атомом водню або одновалентною амінозахисною групою, і R6 є атомом водню, або 5 6 R і R , взяті разом, означають одну двовалентну амінозахисну групу, та R7 є алкільною групою з 1 ~ 4 атомами вуглецю, і де R2 означає атом водню, або R1 та R2, взяті разом, являють собою одну двовалентну амінозахисну групу, та R3 означає атом водню, півалоілоксиметильну групу або ефірутворюючу групу як карбоксилзахисну групу, і Даний винахід стосується нового способу селективного продукування з високим виходом Zізомеру (цис-ізомеру) цефалоспоринового антибіотика, що має 2-(4-заміщений або незаміщений-тіазол-5-іл)вшільну групу в якості 3замісника, або Z-ізомеру (цис-ізомеру) такої 7амшо-3-[2-(4-заміщений або незаміщений-тіазол-5іл)вшіл]-3-цефем-4-карбоновоі кислоти чи и заміщеної похідної, що може використовуватись в якості проміжного продукту у синтезі зазначеного СНО , (ЦІ) де R8 має те ж саме значення, як наведено вище, в змішаному розчиннику, який являє собою суміш метиленхлориду, хлороформу або дихлоретану з н-пропанолом у співвідношенні (за об'ємом) в діапазоні від 1 1 до 1 0,28, при температурі в діапазоні -10°С до -30°С, з одержанням реакційного розчину, що містить Z-ізомер 7-Nнезаміщений або заміщений -амшо-3-[2-(4заміщений або незаміщений-тіазол-5-іл)вшіл]-3цефем-4-карбоновоі кислоти або її складного ефіру загальної формули (IV), потім промивання зазначеного реакційного розчину водним розчином піросульфіту калію, після цього, концентрування реакційного розчину, додання до одержаного концентрованого розчину метанолу або бутилацетату чи їх суміші з метою кристалізації Zізомеру сполуки формули (IV) з розчину цефалоспоринового антибіотика Цей винахід також стосується нового способу ефективного та нескладного продукування високочистого Zізомеру (цис-ізомеру) 7-[2-(2-амшотіазол-4-іл)-2алкоксм-мшоацетамідо]-3-[2-(4-заміщеноі або незаміщеноі-тіазол-5-іл)вшіл]-3-цефем-4карбонової кислоти, або 7-амшо-3-[2-(4-заміщеноі чи незаміщеноі-тіазол-5-іл)вшіл]-3-цефем-4-карбонової кислоти, або и захищеної похідної Японська патентна публікація № Неї 3-64503 55463 антибіотиків, є відомий метод, де використовується реакція Вітига Такий спосіб приготування 3-(2-заміщений-вшіл)цефалоспоринових антибіотиків або проміжних продуктів для їх синтезу, що включає використання реакції Вітига, розкрито, наприклад, у першій публікації японської патентної заявки КОКАІ Неі-3-264590 або відповідному Патенті США / \\ com J \ №5,233,035 чи публікації європейської патентної заявки №0175610А2, "Journal of Antibiotics" XLIII, N. No 8, pages 1047-1050 (1990), "Chem Pharm Bull" Vol39, No 9, pages 2433-2436 (1991), та соон міжнародній публікації №W095/09171 сн, (А) (опублікованій б квітня 1995р) заявки РСТ Ця сполука є ВІДМІННИМ цефалоспориновим №PCT/JP94/01618 або описі відповідної публікації антибіотиком, який має назву "Цефдиторен" Дуже європейської патентної заявки №0734965А1 В добра антибактеріальна активність Цефдиторену результаті проведення етапу реакції Вітига у проти грам-негативних бактерій зумовлена тим способах попереднього рівня техніки одержували фактом, що сполука Цефдиторену має Zпродукт реакції, який завжди був у вигляді суміші конфігурацію, таку що цефемове кільце та 4Z-ізомерута Е-ізомеру одержаної сполуки метилтіазол-5-ільна група Цефдиторену з'єднані у Наприклад, зазначені вище "Journal of цис-конфігурацм з вуглець-вуглець подвійним Antibiotics" XLIII, No 8 , pages 1047-1050 та "Chem зв'язком 3-ВІНІЛОВОІ групи молекули Цефдиторену Pharm Bull" Vol 39, No 9, pages 2433-2436 7-[2-Метоксмміно-2-(2-амінотіазол-4розкривають спосіб приготування 4іл)ацетамідо]-3-[2-(4-метилтіазол-5-іл)вшіл]-3метоксибензилового ефіру 7-р-фенілацетамідо-Зцефем-4-карбоновоі кислоти [2(4-ме-тилтіазол-5-іл)вшіл]-3-цефем-4півалоілоксиметиловий ефір (син-ізомер, цискарбонової кислоти, що може застосовуватись для ізомер), який одержують шляхом естерифікацм 4синтезу названої вище 7-[(2)-2-(2-амшотіазол-4-іл)карбоксильної групи зазначеної вище сполуки 2-метоксммшо-ацетамідо]-3-(2)-(4-метил-тіазол-5Цефдиторену півалоілоксиметиловою групою, має іл)вшіл-3-цефем-4-карбоновоі кислоти У цьому подану нижче формулу (В) способі здійснюють етапи обробки пметоксибензилового ефіру 7-р-фенілацетамідо-З; CONH ' хлорметил-З-цефем-4-карбоновоі кислоти йодидом натрію в ацетоні з одержанням N. відповідної 3-йодметиловоі похідної, обробки цієї 'О О похідної трифенілфосфі-ном з одержанням СООСН2ОСС(СН3)3 відповідної трифенілфосфоній йодид похідної, та си, взаємодії названої трифенілфосфоній йодид О (В) похідної і 5-форміл-4-метилтіазолу шляхом і є пролінами, відомими під загальною назвою проведення реакції Вітига при кімнатній "Цефдиторен півоксил" (див "Merck Index" 12th температурі у гетерогенному реакційному Edition, Page 317) У випадку 3-(2-заміщений-вшіл)середовищі, що складається з дихлорметану цефалоспоринових антибіотиків загальновідомо, (тобто метиленхлориду) та води у присутності що Z-ізомер (цис-ізомер) є кращим від Е-ізомеру гідрокарбонату натрію, і в результаті одержують 4(транс-1 зо меру) з огляду на різні властивості цих метоксибензиловий ефір 7-[3-фенілацетамідо-3-[2антибіотиків (4-метилтіазол-5-іл)вшіл]-3-цефем-4-карбоновоі Зазначені вище 3-(2-заміщений-вшіл)кислоти цефалоспоринові антибіотики, включаючи Зазначений вище спосіб може бути подано у Цефдиторен, або проміжні продукти, які можна вигляді наведеної нижче схеми реакцій використовувати у синтезі названих антибіотиків, можна приготувати у різні способи Одним з способів, підхожих для продукування цих (Патент Японії №1698887), Патент США №4,839,350 або опис Європейського патенту №0175610 розкриває 7-[2-метоксмміно-2-(2-амінотіазол-4-іл)ацетамідо]-3-[2-(4-метилтіазол-5іл)вшіл]-3-це-фем-4-карбонову кислоту (синізомер, цис-ізомер) поданої нижче формули (А) 55463 CHjCG—NH-p-f (G) СНЭС1 d СОО-СНг OCH3 8 Далі, перша публікація японської патентної заявки КОКАІ Неі-7-188250, або ВІДПОВІДНИЙ Патент США №5,616,703, або опис європейської патентної заявки №658558А1 розкриває, що продукт реакції, який містить 7-амшо-3-[2-(4метилтіазол-5-іл)вшіл]-3-цефем-4-карбонову кислоту або и похідну, що має формулу (J) C) D СОО-СНгН; Н3С 7-ОСНз сн=сн--R 1 4 (G1) 55463 10 способі одержання 3-(2-заміщений-вшіл)де R € атомом водню, R є атомом водню, цефалоспоринів, який би давав змогу одержувати групою нижчого алкілу, групою гало-нижчий алкіл бажаний Z-ізомер з кінцевого цефалоспорино-вого або атомом галогену, шляхом проведення реакції продукту з високим виходом і високим ступенем Вітига при кімнатній температурі або при чистоти безпосередньо з реакційного розчину охолодженні в метиленхлориді, метиленхлоридіпісля проведення реакції Вітига, без необхідності у воді, тетрапдрофурані або діоксані з одержанням подальшому етапі певної очистки для відділення 3-вшіл-цефемовоі сполуки формули (N) бажаного Z-ізомеру від Е-ізомеру, що утворюється Докладний опис винаходу Отже, у попередньому рівні техніки способи продукування 3-(2-заміщений-вшіл)цефалоспорину, які включають проведення реакції Вітига, мають такі різноманітні недоліки, що селективність продукування Z-ізомеру 11 19 1Я 1А 1 ! виявляється гіршою порівняно з Е-ізомером, де R , R , R , R і R мають ті ж самі відділення Z-ізомеру від Е-ізомеру вимагає значення, як визначено вище У цьому способі додаткових і складних операцій, і дійсний вихід ZВІДПОВІДНО до попереднього рівня техніки ізомеру є незадовільно низьким одержуваний продукт реакції, який містить 3-вінілКрім того, у практиці зазначених вище цефемову сполуку формули (N), що її одержано способів попереднього рівня техніки взаємодією фосфораніліденової сполуки формули застосовувалась звичайна процедура, яка (L) з альдегідною сполукою формули (G1) шляхом полягала в тому, що етап реакції Вітига проведення реакції Вітига, мав також форму проводився з використанням (практично у всіх суміші Z-ізомеру (цис-ізомеру) та Е-ізомеру (трансвипадках) метиленхлориду або метиленхлоридуізомеру) сполуки (Н) Щоб виділити і одержати води в якості реакційного середовища, а бажаний Z-ізомер з 3-вшіл-цефемовоі сполуки температура реакції дорівнювала кімнатній формули (N) , в описаному вище процесі було Винахідники провели широкі дослідження, щоб необхідно, щоб реакційний розчин, одержаний на запропонувати такий новий спосіб продукування 3етапі реакції Вітига, було спочатку промито (2-заміщений-вшіл)-цефалоспоринів, який би не водним розчином хлориду натрію, після цього мав недоліків зазначених вище способів висушено над безводним сульфатом магнію і попереднього рівня техніки Зокрема, винахідники потім концентровано за пониженого тиску, після вивчали реакційне середовище, температуру чого зазначений концентрований залишок мав реакції та ІНШІ умови реакції, можливі для далі очищатись шляхом хроматографії з метою проведення реакції Вітига В результаті цього, відділення Z-ізомеру від Е-ізомеру Таким чином, у винахідники несподівано виявили, якщо в якості цьому способі попереднього рівня техніки вихід реакційного середовища для проведення реакції бажаного Z-ізомеру 3-вшіл-цефемовоі сполуки Вітига застосовувати змішаний розчинник, який формули (N) був також не достатньо високим У складається з хлорованого вуглеводневого попередньому рівні техніки в способах розчинника та нижчого спирту у певній пропорції продукування 3-вшіл-цефемовоі сполуки, які (за об'ємом), та у той самий час використовувати передбачали використання реакції Вітига, не було температуру 5°С чи нижче, більш прийнятно 0°С ~ виявлено жодного прецеденту, коли нижчий спирт -50°С, в якості температури реакції, можна застосовувався би в реакційному середовищі для одержувати бажаний Z-ізомер 3-(2-заміщенийпроведення реакції Вітига вшіл)-цефалоспоринів у значно більшій пропорції Отже, коли було здійснено спосіб порівняно з небажаним Е-ізомером у реакційному продукування цефалоспоринової сполуки, що має розчині реакції Вітига, так що селективність 3-[2-(4-заміщений або незаміщений-тіазол-5продукування бажаного Z-ізомеру підвищується, а іл)вшілову групу, який включає взаємодію такої 7вихід Z-ізомеру збільшується Грунтуючись на цих [2-(2-амшотіазол-4-іл) 2-алкоксммшоацетамідо]-[3відкриттях, ми здійснили цей винахід (три-за-міщений-фосфораніліден) метил]-31Д 1^ е цефем-4-карбоновоі кислоти чи и складного ефіру, як описуються сполукою формули (L) вище, або 7аміно-або 7-ІЧ-захищений амшо-3-[(три-заміщенийфосфораніліден)метил]-3-цефем-4-карбоновоі кислоти чи її складного ефіру з 4-заміщений або незаміщений-тіазол-5-карбальдепдом формули (G1) шляхом проведення реакції Віти-га, виявилась необхідність у такому новому способі продукування 3-(2-заміщений-вшіл)цефалоспоринових сполук, який би давав змогу селективно продукувати бажаний Z-ізомер (цисізомер) 3-(2-заміщений-вшіл)-цефалоспоринових сполук у значно більшій КІЛЬКОСТІ порівняно з небажаним Е-ізомером (транс-ізомером) 3-(2заміщений-вшіл)-цефалоспоринових сполук Було виявлено необхідність у такому новому Отже, ВІДПОВІДНО до першого аспекту даного винаходу забезпечується спосіб селективного продукування Z-ізомеру 7-І\І-незаміщений або заміщений-амшо-3-[2-(4-заміщений чи незаміщений-тіазол-5-іл)вшіл]-3-цефем-4карбонової кислоти або її складного ефіру загальної формули (IV) 2 N 1 R -N 1 де R означає атом водню або одновалентну аміно-захисну групу, або R являє собою 2-(2-N 11 12 розчинника(ків) з нижчим(й) спиртом(ами) у певному співвідношенні, і тим, що у способі винаходу в якості температури реакції використовується температура 5 °С або нижче Проте, спосіб даного винаходу істотно не відрізняється від способів попереднього рівня техніки у тому, що стосується процедур реакції та умов реакції Незважаючи на такі невеликі ВІДМІННОСТІ порівняно з способами попереднього рівня техніки, спосіб цього винаходу може забезпечувати продукування бажаного Z-ізомеру цефемових сполук формули (IV) при більшій селективності та з більшим виходом, ніж Еізомеру Це є досить несподіваним 55463 захищений чи незахищений-амшотіазол-4-іл)-2алкоксмміноацетильну групу, що має формулу (II) ,с-со5 — п — D R - N 4 > іN-O-R 7 де R є атомом водню або одновалентною аміно-захисною групою, і R6 є атомом водню, або R5 і R6, взяті разом, означають двовалентну амінозахисну групу, та R7 є алкільною групою з 1-4 атомами вуглецю, і де R2 означає атом водню, або R1 та R2, взяті разом, означають двовалентну аміно-захисну групу, і R3 означає атом водню, півалоілоксиметильну групу або ефір-утворюючу групу в якості карбоксил-захисної групи, та R означає атом водню, алкільну групу з 1-4 атомами вуглецю, трифторметильну групу або хлорогрупу, який відрізняється тим, що включає реакцію 7-Nнезаміщений або заміщений-амшо-3-[(тризаміщений-фосфораніліден)метил]-3-цефем-4карбонової кислоти або її складного ефіру загальної формули (І) Сполуку загальної формули (І), яка використовується як вихідний матеріал у способі ВІДПОВІДНО до першого аспекту цього винаходу, можна приготувати у спосіб, що включає етапи (і) обробки З-галометил-3-цефемовоі сполуки загальної формули (V) Ні >.і IN Y COOR3 tf-N COOF (I) де кожен з R , R і R має те ж саме значення, як визначено вище, і R4 означає алкільну групу з 1 -6 атомами вуглецю або арильну групу, або сполуки загальної формули (Г) (V), де кожен з R , R та R має те ж саме значення, як наведене вище, і W є атомом хлору або атомом брому, йодидом натрію або йодидом калію у реакційному середовищі, наприклад, ацетоні чи змішаному розчиннику, що являє собою суміш метиленхлориду чи хлороформу з водою, при кімнатній температурі з одержанням сполуки З-йодметил-3-цефему загальної формули (VI) R2 R 1 -N я R -N J COOR .(Iі) де кожен з R , R , R і R4 має те ж саме значення, як наведено вище, з 4-заміщений або незаміщений-тіазол-5-карбальдепдом формули (III) 1 2 3 RB (III) де R має те ж саме значення, як наведене вище, у змішаному розчиннику, що складається з одного чи кількох хлорованих вуглеводневих розчинників та одного чи кількох нижчих спиртів, змішаних у пропорції (за об'ємом) в діапазоні від 1 3 до 1 0,25, при температурі від +5°С до -50°С Спосіб згідно з першим аспектом даного винаходу відрізняється від зазначених вище способів попереднього рівня техніки для продукування 3-(2-заміщений-вшіл)цефалоспоринів із застосуванням реакції Вітига тим, що у способі винаходу в якості реакційного середовища використовується змішаний розчинник, який являє собою суміш хлорованого(их) вуглевод невого(их) COOR3 де кожен з R1, R2 і R3 має те ж саме значення, як визначено вище, (м) проведення реакції сполуки формули (VI) з три-алкілфосфіном або триарилфосфшом формули (VII) P(R4)3(VII) де R є алкільною групою з 1-6 атомами вуглецю, більш прийнятне, алкільною групою з нерозгалуженим ланцюгом, або арильною групою, більш прийнятне фенільною групою або (Сі~С4)алкіл-заміщеною фенільною групою, в реакційному середовищі тієї ж самої природи, як в описаному вище етапі (і), при кімнатній температурі з одержанням три-алкіл (або арил)фосфоній-метил сполуки загальної формули (VIII) С00Е 3 (VIII) 14 13 55463 1 2 3 4 де кожен з R , R , R і R має те ж саме наприклад, вшільну групу, алільну групу, нижчу значення, як наведене вище, та (їм) взаємодії алкоксіалкільну групу, наприклад, фосфоній-метил сполуки формули (VIII) з водним метоксиметильну групу, етоксиметильну групу, розчином основи, такої як гідрокарбонат натрію нижчу алкілтюалкільну групу, наприклад, або гідроксид натрію, в реакційному середовищі, метилтюметильну групу, етилтюметильну групу, що складається з, наприклад, метиленхлориду або нижчу алканоілоксіалкільну групу, наприклад, хлороформу-води, при кімнатній температурі або ацетоксиметильну групу, бутил їлоксиметильну пртл охолодженні з одержанням три-алкіл (або групу, заміщену або незаміщену мо-но(або ди або арил) фосфораніліден сполуки загальної формули три)-фенілалкільну групу, наприклад, бензильну (І), яку подано вище В якості вихідної сполуки групу, 4-метоксибензильну групу, бензпдрильну замість сполуки загальної формули (І) вище можна групу, трити-льну групу, тощо 4використовувати сполуку загальної формули (Г) У Метоксибензильна група є особливо прийнятною способі винаходу зручно безпосередньо зазначеною карбоксил-захисною групою 4 використовувати реакційний розчин, який Далі, R являє собою нижчу алкільну групу або 4 одержано на етапі (їм) вище і який містить сполуку арильну групу Нижча алкільна група R може бути загальної формули (І), так що спосіб даного алкільною групою з 1-6 атомами вуглецю, винаходу являтиме собою процес "в одній особливо метильною групою, етильною групою, посудині", що не вимагає виділення сполуки пропільною групою, н- або т-бутильною групою загальної формули (І) з реакційного розчину Особливо прийнятною є н-бутильна група В якості зазначеного етапу (їм) одержання сполуки (І) арильної групи R4, особливо прийнятною є фенільна група У сполуці загальної формули (І) або (Г), що використовується в якості вихідної сполуки, на Приклади хлорованих вуглеводневих одновалентну аміно-захисну групу, яку може розчинників, які є складовою змішаного представляти R1 і (або) R5, не накладається розчинника, що використовується в якості особливих обмежень, якщо тільки вона є такою реакційного середовища у способі ВІДПОВІДНО ДО аміно-захисною групою, що звичайно першого аспекту даного винаходу, включають використовується у синтезі пеніцилінових та монохлор-, дихлор- або трих-лор-(Сі~С2)алкан, цефалоспоринових сполук більш прийнятне метиленхлорид (а саме, дихлорметан) або хлороформ, чи дихлоретан, або Як приклади зазначених одновалентних аміносуміш двох чи більше з них захисних груп можна назвати такі заміщена або незаміщена моно(або ди або три)-фенілалкільна Іншим компонентом змішаного розчинника, що група, наприклад, бензильна група, бензпдрильна використовується у способі ВІДПОВІДНО до група, тритильна група, алканоільна група, винаходу, є нижчий спирт Таким нижчим спиртом наприклад, формільна група, ацетильна група, може бути спирт з 1-6 атомами вуглецю, більш нижча алкоксикарбонільна група, наприклад, прийнятно метанол, етанол, н-пропанол, метоксикарбонільна група, ароматична ацильна ізопропанол, н-бутанол або т-бутанол, або суміш група, наприклад, бензоільна група, толільна двох чи більше з них Особливо прийнятним група, гетероциклічна карбонільна група, змішаним розчинником є суміш, що по суті наприклад, тіазоліл карбонільна група, складається з хлороформу та н-пропанолу тетразолілкарбонільна група, алканоільна група, У способі ВІДПОВІДНО до цього винаходу в заміщена арильною або арилокси групою, якості реакційного середовища використовується наприклад, фені-лацетильна група, змішаний розчинник, який являє собою суміш хлорованого(их) вуглеводневого(их) розчинника(ів) феноксіацетильна група, аралкілоксикарбонільна з спиртовим(й) розчинником(ами) у співвідношенні група, наприклад, бензилоксикарбонільна група, (за об'ємом) в діапазоні 1 3-1 0,25 Бажаним є або алканоільна група, заміщена гетероциклічною використання такого змішаного розчинника, який групою, наприклад, імідазолілацетильна група, являє собою суміш хлорованого вуглеводню з тіазолілацетильна група, тощо Фенілацетильна спиртом у співвідношенні, більш прийнятно, в група є особливо прийнятною аміно-захисною діапазоні 1 1-1 0,28, ще більш прийнятне, групою У випадках, коли R1 та R2, або R5 та R6, 1 0,5-1 0,4 Якщо співвідношення хлорованого взяті разом, являють собою одну двовалентну вуглеводню та спирту, присутніх в змішаному аміно-захисну групу, приклади таких двовалентних розчиннику, виходить за межі діапазону 1 3-1 0,25, аміно-захисних груп включають заміщену або КІЛЬКІСТЬ одержуваного Е-ізомеру збільшується, а незаміщену аралкіліденову групу, наприклад, КІЛЬКІСТЬ продукованого Z-ізомеру - зменшується бензиліденову групу, саліциліденову групу та Застосовувана температура реакції значно тетра-пдропіраніліденову групу впливає на КІЛЬКІСТЬ одержуваного Z-ізомеру У Крім того, у названих сполуках загальної способі даного винаходу реакція проводиться при формули (І) або (Г), де R3 являє собою ефіртемпературі в діапазоні +5°С~-50°С, особливо, утворюючу групу в якості карбок-сил-захисної 0°С~-50°С Зокрема, якщо реакцію проводять при групи, на зазначену ефір-утворюючу групу не температурі в діапазоні -10°С~-30°С, КІЛЬКІСТЬ накладається ніяких особливих обмежень, якщо одержуваного Е-ізомеру значно зменшується, так тільки вона є карбоксил-захисною групою, що КІЛЬКІСТЬ продукованого Z-ізомеру може істотно наявною в 3- чи 4-положенні пеніцилінів та покращуватись порівняно з Е-ізомером цефалоспоринів в їх синтезі Приклади таких ефірутворюючих груп R3 включають нижчу алкільну групу, наприклад, метильну групу, етильну групу, т-бутильну групу, нижчу алкенільну групу, Добрі результати одержують, якщо спосіб згідно з першим аспектом даного винаходу здійснюється таким чином, що співвідношення (за 16 15 55463 об'ємом) хлорованого вуглеводневого розчинника і провели взаємодію одержаної реакційної суміші нижчого спирту у використовуваному змішаному при температурі реакції -20°С±2°С протягом 14 розчиннику встановлюють в діапазоні 11-1 0,28, годин при перемішуванні (див, наведений нижче більш прийнятне в діапазоні 1 0,5-1 0,4, а реакцію Приклад 3) По закінченні реакції одержаний сполуки формули (І) (або Г) з сполукою формули реакційний розчин піддали високоефективній (III) проводять при температурі в діапазоні -10°С~рідинній хроматографії (ВЕРХ), щоб визначити 30°С, більш прийнятне -18°С~-23°С Крім того, кількісне відношення Z-ізомеру до Е-ізомеру 7було отримано такий результат, що КІЛЬКІСТЬ фенілацетамідо-3-[2-(4-метилтіазол-5-іл)вшіл]-3одержаного Z-ізомеру значно збільшилась цефем-4-ка-рбоновоі кислоти 4порівняно з Е-ізомером, коли спосіб ВІДПОВІДНО до метоксибензилового ефіру, що утворились в першого аспекту цього винаходу здійснюється так, реакційному розчині Умови зазначеного що реакція проходить в змішаному розчиннику, визначення за допомогою ВЕРХ були такими який складається з хлороформу або дихлорметану Колонка YMC А-312, Діаметр 6,0мм х Висота і н-пропанолу в співвідношенні (за об'ємом) у 150мм Рухома фаза 0.05М розчин фосфатного діапазоні 1 0,25-1 0,4, при температурі в діапазоні буферу-ацетонітрил (1 1) -18°С~-23°С Довжина хвилі детектуючого світла 274нм Було виявлено, що величина відношення (Z Е) Спосіб ВІДПОВІДНО до першого аспекту даного площі (Z) під піком абсорбції Z-ізомеру до площі винаходу можна зручно здійснювати шляхом (Е) під піком абсорбції Е-ізомеру, виміряна по розчинення сполуки формули (І) або (Г) у одержаній хроматограмі, дорівнювала 45,41 змішаному розчиннику, що використовується, Справжні проби кожного з Z-ізомеру та Е-ізомеру охолодження одержаного розчину до потрібної приготували іншим шляхом і одержали дані ВЕРХ температури реакції, додання до охолодженого для цих зразків При розгляданні одержаних таким розчину карбальдепду формули (III) в чином даних ВЕРХ величину відношення (Z Е) стехіометричній КІЛЬКОСТІ або в надлишку чи відношення площі (Z) до площі (Е) -як визначено значному надлишку, перемішування одержаної вище, оцінили у 45,1 1, а це означає, що вагове реакційної суміші, підтримуючи температуру відношення Z-ізомеру до Е-ізомеру, наявних у реакційної суміші на потрібно низькому рівні, та зазначеному вище реакційному розчині, даючи реакції йти протягом 12-20 годин одержаному в описаному вище експерименті, По закінченні реакції одержаний реакційний становило 94,6 5,4 розчин промивають водним розчином піросульфіту калію, що додається у міру необхідності, щоб З метою порівняння описаний вище вилучити залишкову альдегідну сполуку Крім того, експеримент повторили, лише температуру реакції якщо карбальдепдна сполука формули (III) встановили в діапазоні +25°С±2°С замість випадково прореагувала з аміногрупою сполуки 20°С±2°С Одержаний реакційний розчин формули (І) з утворенням основи Шифа, більш аналізували ВЕРХ у той самий спосіб, як описано прийнятним буде додати етаноловий розчин вище Розрахунок відношення (Z Е) площі (Z) під реактиву Жерара до реакційного розчину, щоб піком абсорбції Z-ізомеру до площі (Е) під піком розщепити основу Шифа абсорбції Е-ізомеру на основі числових даних, одержаних з хроматограми описаного Реакційний розчин, що його було піддано порівняльного експеримен-ту, показав, що попередній обробці, як зазначено вище, потім КІЛЬКІСТЬ Е-ізомеру, наявного в одержаному у промивають водним розчином хлориду натрію і порівняльному експерименті реакційному розчині, концентрують шляхом випарювання розчинника за була значно більшою порівняно з КІЛЬКІСТЮ пониженого тиску або при атмосферному тиску До присутнього там Z-ізомеру одержаного концентрованого розчину або твердого залишку додають метанол, етилацетат Хоча наведені експерименти є лише або бутилацетат, і одержаній суміші дають стояти ілюстративними, подані вище результати можуть певний час, щоб бажаний Z-ізомер випав в осад служити на підтримку того, що Z-ізомер можна внаслідок кристалізації У цей час присутність вигідно продукувати селективно від Е-ізомеру малої КІЛЬКОСТІ або дуже малої КІЛЬКОСТІ Е-ізомеру, ВІДПОВІДНО до способу першого аспекту винаходу що є побічним продуктом, не справляє ніякого До речі, якщо З-вініл-3-цефемова сполука негативного впливу на кристалізацію Z-ізомеру загальної формули (IV), одержана у спосіб Отже, одержані у такий спосіб кристали Z-ізомеру ВІДПОВІДНО до першого аспекту цього винаходу, мають високу чистоту Тому не треба проводити має залишкову аміно-захисну групу або/і ніяких подальших етапів очистки для вилучення Езалишкову карбоксил-захисну групу, таку захисну ізомеру, таких як перекристалізація або групу може бути вилучено звичайними методами хроматографія Після одержання бажаного незахищеного продукту з реакційного розчину зазначеної вище реакції В якості ілюстрації способу ВІДПОВІДНО ДО зняття захисту із застосуванням звичайних першого аспекту винаходу нами був проведений методів можна ще одержати Z-ізомер у вигляді експеримент, в якому 7-фенілацетамідо-Знезахищеного продукту з високим ступенем [(трифеніл-фосфораніл-іден)метил]-3-цефем-4чистоти карбонової кислоти 4-метоксибензиловий ефір, як приклад сполуки формули (І), розчинили у Винахідники продовжили свої дослідження і в змішаному розчиннику, що являв собою суміш результаті виявили, що, якщо спосіб першого метиленхлориду і н-пропанолу у співвідношенні аспекту цього винаходу здійснювати з (за об'ємом) 1 0,4, потім до одержаного розчину метиленхлоридом або хлороформом в якості додали 4-метилтіазол-5-іл-5-карбальдепд, і хлорованого вуглеводневого розчинника у 17 55463 18 змішаному розчиннику та з н-пропанолом в якості нижчого спирту, а також, якщо реакцію сполуки формули (І) з сполукою формули (III) проводити у такому змішаному розчиннику, який являє собою суміш зазначених двох розчинників у сно (III) співвідношенні (за об'ємом) в діапазоні 1 1-1 0,28, де R означає атом водню, алкільну групу з і, особливо, при температурі в діапазоні -10°С~1-4 атомами вуглецю, трифторметильну група або 30°С, КІЛЬКІСТЬ Z-ізомеру продукту формули (IV) , хлорогрупу, в змішаному розчиннику, який являє який одержують в реакційному розчині, значно собою суміш метиленхлориду, хлороформу або збільшується порівняно з Е-ізомером Крім того, дихлоретану і н-пропанолу у співвідношенні (за нам вдалося виявити, що при піддаванні об'ємом) в діапазоні від 1 1 до 1 0,28, при одержаного реакційного розчину зазначеним температурі в діапазоні -10°С до -30°С, з нижче подальшим обробкам для одержання з одержанням реакційного розчину, що містить Zнього Z-ізомеру, кристали Z-ізомеру збирають з ізомер 7-Н-незаміщений або заміщений-амшо-3-[2високим ступенем чистоти і високим виходом (4-заміщений або незаміщений-тіазол-5-іл)вшіл]-3Отже, ВІДПОВІДНО до другого аспекту винаходу цефем-4-кар-боновоі кислоти або її складного забезпечується спосіб продукування ефіру формули (IV) високочистого Z-ізомеру 7-І\І-незаміщений або R2 заміщений-амшо-3-[2-(4-заміщений або незаміщений-тіазол-5-іл)вшіл]-3-цефем-4-карбоновоі R'-N кислоти чи її складного ефіру формули (IV) вище, який включає взаємодію 7-Н-незаміщений або заміщений-амшо-3-[(три-заміщений фосфораніліден) метил]-3-цефем-4-карбоновоі кислоти COORJ або и складного ефіру загальної формули (І) (IV) де R1, R2, R3 і R8 мають ті ж самі значення, як R2 наведено вище, потім промивання зазначеного R 1 -N реакційного розчину водним розчином піросульфіту калію, після цього, концентрування реакційного розчину, додання до одержаного концентрованого розчину метанолу або COOR3 бутилацетату чи їх суміші з метою кристалізації Zізомеру сполуки формули (IV) з розчину У способі ВІДПОВІДНО до другого аспекту даного де R означає атом водню або одновалентну винаходу реакція між вихідною сполукою формули аміно-захисну групу, або R1 означає 2-(2-N(І) або (Г) та карбальдепдною сполукою формули захищений або незахищений-амшотіа-зол-4-іл)-2(III) може проводитись по суті так само, як і алкоксмміноацетильну групу формули (II) відповідна реакція способу згідно з першим с-соаспектом винаходу Крім того, у способі ВІДПОВІДНО до другого аспекту даного винаходу кристали ZN-O-R7 ізомеру можуть бути одержані в результаті проведення етапу кристалізації Z-ізомеру з 6 R метанолу або бутилацетату, які додають до зазначеного концентрованого розчину, і отримані де R є атомом водню або одновалентною таким чином кристали Z-ізомеру містять лише аміно-захисною групою, і R6 є атомом водню, або дуже малу КІЛЬКІСТЬ Е-ізомеру Таким чином, 5 6 R і R , взяті разом, означають одну двовалентну одержаний у такий спосіб Z-ізомер має форму 7 аміно-захисну групу, та R є алкільною групою з високочистих кристалів Z-ізомеру, і в більшості 2 1-4 атомами вуглецю, і де R означає атом водню, випадків не вимагає подальшого очищення 1 2 або R та R , взяті разом, являють собою одну 3 Як видно з поданого вище, винахід є особливо двовалентну аміно-захисну групу, та R означає корисним у приготуванні 3-(2-заміщений-вшіл)атом водню, півалоілоксиметильну групу або ефірцефалоспоринових антибіотиків, а також в утворюючу групу в якості карбоксил-захисної приготуванні проміжних продуктів для групи, і R означає алкільну групу з 1-6 атомами використання у синтезі зазначених вуглецю або арильну групу, або сполуки загальної цефалоспоринових антибіотиків формули (Г) Кращий спосіб здійснення винаходу Наведені далі Приклади ілюструють цей винахід більш конкретно, але не обмежують його 1 R ~N У поданих нижче Прикладах реакційний розчин, що містить Z-ізомер і Е-ізомер сполуки формули (IV), що утворилися, або ІНШІ розчини CH=P(R4)3 піддавали ВЕРХ з метою оцінювання J COOR співвідношення між зазначеними Z- та Еі (I ) ізомерами Умови, які застосовували для ВЕРХ де R1, R2, R3 і R4 мають ті ж саме значення, як аналізу були такими самими, як і ті, що наведено вище, з 4-заміщений або незаміщенийзастосовувались у ВЕРХ, описаній вище, а саме тіазол-5-карбальдепдом формули (III) 20 19 55463 Колонка YMC А-312, Діаметр 6,0мм х Висота вищезазначеної сполуки, одержаної у цьому 150мм Прикладі 1 Рухома фаза 0.05М розчин фосфатного Н-ЯМР 5(CDCI3) буферу-ацетонітрил (1 1 за об'ємом) 2,18(ЗН, d, J=7,0l~4) 2,41(3H, s) Довжина хвилі детектуючого світла 274нм 2,24(1Н, d, J=1 Приклад 1 3,49(1Н, d, J=1 (a) У гетерогенному реакційному середовищі, 3,78(3H, s) яке складається з хлороформу (ЗОмл) і води 5,10(1H, d, J=12,1I~4) (ЗОмл) , розчинили 4-метокси-бензил 7-(45,15(1H, d, J=12,1I~4) ацетиламшобензиліденіміно)-3-хлорметил-35,23(1 H, d, J=5,1I~4) цефем-4-карбоксилат (5г), трифенілфосфш (2,7г) 5,41 (1H, d, J=5,1I~4) та йодид натрію (1,5г) 6,30(1H, d, J=11,7 Гц) Одержану реакційну суміш піддали реакції при 6,54(1 H, d, J=11,7Гц) перемішуванні при температурі 32±1°С протягом 6,79~7,82(8H, m) 2,5 годин Хлороформний шар, що містить 48,58(1 H, s) метоксибензил 7-(4-ацетиламшобензи-ліденімшо)8,78(1 H, s) 3-трифенілфосфоній-метил-3-цефем-4Приклад 2 карбоксилат йодид, який утворився в результаті, (a) В якості вихідної сполуки використовували ВІДДІЛИЛИ від одержаного реакційного розчину 4-метоксибензил 7-[(2)-2-(2-тритиламшотіазол-4Відділений таким чином хлороформний шар іл)-2-метоксі-імшоацетамідо]-3-хлорметил-3охолоджували до 3±1°С, а потім додавали в нього цефем-4-карбоксилат (2,6г) Цій сполуці давали холодний водний розчин NaOH (що містить 0,51г реагувати з трифенілфосфшом та йодидом натрію NaOH розчиненого у ЗОмл води) Одержаній так само, як в Прикладі 1(а) Одержаний продукт суміші давали реагувати при приблизно 3°С реакції обробляли холодним водним розчином протягом ЗОхвилин, NaOH у такий самий спосіб, як у Прикладі 1(а) (b) Зазначений хлороформний шар, який (b) Таким чином одержували хлороформний містить 4-метокси-бензил 7-(4шар, який містить 4-метоксибензил 7-[(Z)-2-(2ацетиламшобензиліденіміно)-3-[(трифенілтритиламшотіазол-4-іл)-2-метокси-імшоацетамідо]фосфораніліден)метил]-3-цефем-4-карбоксилат, 3-[(трифенілфосфораніліден)метил]-3-цефем-4що утворився, ВІДДІЛИЛИ з одержаного реакційного карбоксилат, Потім, зазначена 3розчину і потім висушили над сульфатом магнію (трифенілфосфораніліден)метил-З-цефемова сполука взаємодіяла з 4-метилтіа-зол-5Об'єм рідкої фази хлороформу у карбальдепдом у змішаному розчиннику, який хлороформному шарі, який було висушено являв собою суміш хлороформу з н-пропанолом зазначеним способом, довели до 54 мл шляхом (1 0,4) при температурі в діапазоні -20°С±2°С додання відповідної КІЛЬКОСТІ хлороформу до протягом 14 годин у той самий спосіб, як в висушеного хлороформного шару Одержаний Прикладі 1(Ь) хлороформний розчин зазначеної 3-(трифенілфосфораніліден)метил-цефемовоі сполуки Таким чином, одержували кристали (2,30г, охолодили до -25°С±2°С, після чого додали вихід 80,8%) 4-метоксибензил 7-[(Z)-2-(221,5мл н-пропанолу Співвідношення (за об'ємом) тритиламшотіазол-4-іл)-2-метокси-імшоацетамідо]хлороформу та н-пропанолу в одержаному розчині 3-[2-(4-метилтіазол-5-іл)вшіл]-3-цефем-4становило 1 0,4 карбоксилату Отриманий продукт піддавали ВЕРХ за тих самих умов, як описано вище До зазначеного розчину додали 4Результат ВЕРХ-аналізу показав, що відношення метилтіазол-5-карбальдепд (9,3г), і одержаній площі під піком абсорбції Z-ізомеру до площі під реакційній суміші давали реагувати при піком абсорбції Е-ізомеру на хроматограмі перемішуванні протягом 14 годин, охолоджуючи и одержаного вище продукту дорівнювало 21,3 1 до -20°С±2°С 1 Одержаний реакційний розчин промивали Н-ЯМР 5(CDCI3) водним розчином піросульфіту калію та водним 2,42(ЗН, s) розчином хлориду натрію при охолодженні льодом 2,24(1 Н, d, и=18,7Гц) та потім концентрували До одержаного 3,48(1 Н, d, и=18,7Гц) концентрованого розчину додали метанол з метою 3,80(ЗН, s) здійснення кристалізації цільового продукту, і 4,07(ЗН, s) одержали кристали (2,51г, вихід 43,8%) 45,09(1 Н, d, и=12,0Гц) метоксибензил 7-(4-ацетил-амшобензиліде5,13(1 Н, d, и=12,0Гц) німіно)-3-[2-(4-метил-тіазол~5-іл)вшіл]-3-цефем-45,98(1 Н, щ) карбокси-лату Ці кристали розчинили в 6,29(1 Н, d, J=11,7riO метиленхлориді-ацетонітрилі, і одержаний розчин 6,59(1 Н, d, J=11,7riO аналізували ВЕРХ за тих самих умов, як зазначено 6,81-7,71 (19Н, m) вище Таким чином спостерігали, що відношення 8,58(1 Н, s) площі під піком абсорбції Z-ізомеру до площі під Приклад З піком абсорбції Е-ізомеру дорівнювало 32,31 В якості вихідного матеріалу використовували Виходячи з цього числового значення відношення 4-метокси-бензил 7-фенілацетамідо-З-хлорметилплощ (Z Е), дійшли висновку проте, що КІЛЬКІСТЬ ЕЗ-цефем-4-карбоксилат (10,5г) Взаємодію цієї ізомеру дуже мала порівняно з КІЛЬКІСТЮ Z-ізомеру цефемової сполуки з названими реагентами і 1 Нижче подані дані Н-ЯМР для подальшу обробку продуктів реакції проводили так 22 21 55463 само, як в Прикладі 1(а) та (b) Таким чином Приклад 5 одержали кристали (10,2г, вихід 90,9%) 4(a) 4-метоксибензил 7-амшо-З-хлорметил-Зметоксибензил 7-фенілацетамі-до-3-[2-(4-метилцефем-4-кар-боксилат (1,1г), трифенілфосфш тіазол-5-іл)вшіл]-3-цефем-4-карбоксилату (0,55г) і йодид натрію (0,32г) розчинили в гетерогенному реакційному середовищі, яке Цей одержаний продукт аналізували ВЕРХ за складалось з хлороформу (6,5мл) та води (6,5мл) тих самих умов вимірювання, як описано вище В Одержаній реакційній суміші давали реагувати при результаті було виявлено, що відношення площі температурі 32°С±1 °С протягом 2 годин під піком абсорбції Z-ізомеру до площі під піком Хлороформний шар, що містить утворений абсорбції Е-ізомеру на хроматограмі, одержаній бажаний реакційний продукт, виділили з для зазначеного продукту, дорівнювало 45,4 1 На реакційного розчину Після охолодження основі цього числового значення розрахували, що виділеного хлороформного шару до 3+1 °С у нього вагове відношення Z-ізомеру до Е-ізомеру, додали холодний водний розчин NaOH (який наявного у зазначеному продукті, становило містить 0,17г NaOH, розчиненого у 8,6мл води), 17,41, що відповідає числовому відношенню після чого реакцію проводили при температурі 94,6 5,4 3 цього видно, що частка Е-ізомеру в 3±1°С протягом 1 години і 15 хвилин одержаному продукті є дуже малою порівняно з часткою Z-ізомеру (b) Одержаний у такий спосіб хлороформний 1 шар, який містить 4-метоксибензил 7-амшо-ЗН-ЯМР 5(CDCI3) [(трифенілфосфораніліден)метил]-3-цефем-42,40(ЗН, s) карбоксилат, виділили з реакційного розчину, що 3,21 (1Н, d, J= утворився Виділений хлороформний шар 3,46(1 Н, d, J= висушили над сульфатом магнію, а потім додали 3,67 (2Н, d J=3,5I~4) таку КІЛЬКІСТЬ хлороформу, щоб довести об'єм 3,81 (3H, s) рідкої фази хлороформу, наявного у цьому шарі, 5,06(1 H, d, J= до 12мл Одержаний розчин охолодили до 5,07(1 H, d, J= 25°С±2°С, а потім додали в нього 4,6мл н5,15(1 H, d, J= пропанолу, після цього - 1,9г 4-метилтіазол-55,88(1 H, dd, и=5Гці9Гц) карбальдепду Співвідношення хлороформу та н6,30(1 H, d, J= пропанолу в реакційній суміші, що утворилась, 6,56(1 H, d, J= становило 1 0,38 (за об'ємом) Реакційну суміш 6,8~7,4(9H, m) охолодили до -20°С±2°С і дали реагувати при 8,60(1 H, s) 20°С±2°С при перемішуванні Приклад 4 По закінченні реакції одержаний реакційний В якості вихідного матеріалу використовували розчин промивали водним розчином піросульфіту т-бутил 7-фенілацетамідо-З-бромметил-З-цефемкалію при охолодженні льодом, а потім піддавали 4-карбоксилат (2,8г) Взаємодію цієї цефемової реакції з реактивом Жерара Т при 22°С протягом 1 сполуки з названими реагентами і подальшу години після додання етанольного розчину (6,7мл) обробку продуктів реакції проводили так само, як в реактиву Жерара Т (0,67г) Одержаний реакційний Прикладі 1(а) та (Ь) Таким чином одержали розчин промили водним розчином хлориду натрію, кристали (0,54г, вихід 54,3%) т-бутил 7і потім його концентрували Кристалізацію фенілацетамідо-3-[2-(4-метилтіазол-5-іл)вшіл]-3продукту реакції здійснили шляхом додання цефем-4-карбоксилату бутилацетату до одержаного концентрованого Цей одержаний продукт аналізували ВЕРХ за розчину Таким чином отримали кристали (0,50г, тих самих умов вимірювання, як описано вище В вихід 56,0%) 4-метоксибензил 7-амшо-3-[2-(4результаті було виявлено, що відношення площі метилтіазол-5-іл)вшіл]-3-цефем-4-карбо-ксилату під піком абсорбції Z-ізомеру до площі під піком абсорбції Е-ізомеру на хроматограмі, одержаній Цей одержаний продукт аналізували ВЕРХ за для зазначеного продукту, дорівнювало 29,4 1 На тих самих умов вимірювання, як описано вище В основі цього числового значення розрахували, що результаті було виявлено, що відношення площі вагове відношення Z-ізомеру до Е-ізомеру, під піком абсорбції Z-ізомеру до площі під піком наявного у зазначеному продукті, становило абсорбції Е-ізомеру на хроматограмі, одержаній 11,51, що відповідає числовому відношенню 92 8 для зазначеного продукту, дорівнювало 31,9 1 На З цього видно, що частка Е-ізомеру в одержаному основі цього числового значення розрахували, що продукті є дуже малою порівняно з часткою Zвагове відношення Z-ізомеру до Е-ізомеру, ізомеру наявного у зазначеному продукті, становило 1 13,3 1, що відповідає числовому відношенню 93 7 Н-ЯМР 5(СОСІ3) З цього видно, що частка Е-ізомеру в одержаному 1,35(9Н, s) продукті є дуже малою порівняно з часткою Z2,44(ЗН, s) ізомеру 3,18 (1Н, d, J=18,3I~4) 1 Н-ЯМР 5(DMSO-d6) 3,44 (1Н, d, J=18,3I~4) 2,43(ЗН, s) 3,65(2Н, d, J=2,6I~4) 2,54(2Н, s) 5,05(1 H, d, J=4,8I~4) 3,79(ЗН, s) 5,87(1 H, m) 5,15(2Н, d, J=4,3I~4) 6,29(1 H, d, J=11,7riO 5,22(1 Н, d, J=5,1 Гц) 6,61 (1H, d, J=11,7riO 5,32(1 Н, d, J=5,1 Гц) 7,26-7,71 (5H, m) 6,58(1 Н, d, J=12,1TiO 8,61 (1H, s) 24 23 55463 аналізу з метою визначення співвідношення Z6,80(1 H, d, J=12,1 Гц) ізомеру та Е-ізомеру в продукованому 49,59(1 H, s) метоксибензил 7-фенілацетамідо-3-[2-(4Приклади 6-25 (a) 4-Метоксибензил 7-фенілацетамідо-Зметилтіазол-5-іл)вшіл]-3-цефем-4-карбоксилаті в хлорметил-З-це-фем-4-карбоксилат (6г), зазначеному реакційному розчині Умови, які трифенілфосфш (3,4г) і йодид натрію (1,94г) застосовувались при ВЕРХ-аналізі були такими розчинили в гетерогенному реакційному самими, як описано вище середовищі, що складається з хлорованого Умови реакцій та результати експериментів вуглеводневого розчинника (Збмл), як подано Прикладів 6-25 підсумовано нижче в Таблиці 1(а) нижче в Таблиці 1, та води (Збмл) Одержану У цій таблиці ВЮН означає бутанол, РгОН означає реакційну суміш піддали реакції при температурі пропанол і МеОН означає метанол 32°С±1°С протягом 1,5 годин По підтвердженні Порівняльні Приклади 1-2 зникнення вихідного матеріалу органічний шар З метою порівняння реакцію ВІДДІЛЯЛИ від одержаного реакційного розчину і трифенілфосфораніліден-метил цефемної охолоджували до 3±1 °С Після цього до сполуки з 4-метилтіазол-5-карбальдепдом, як охолодженого органічного шару додавали проілюстровано в Прикладах 6-25, проводили при холодний водний розчин NaOH (що містить 0,64г кімнатній температурі (25°С±2°С) протягом 14 NaOH, розчиненого у Збмл води), і реакцію годин у такий самий спосіб, як в Прикладах 6-25 продовжували при температурі 3±1°С протягом ЗО По закінченні реакції співвідношення Z-ізомеру та хвилин Е-ізомеру, присутніх у одержаному реакційному розчині, визначали за допомогою ВЕРХ-аналізу в (b) По підтвердженні зникнення вихідного аналогічний спосіб матеріалу органічний шар, що містить 4метоксибензил 7-феніл-ацетамідо-ЗРезультати Порівняльних Прикладів 1-2 також [(трифенілфосфораніліден)метил]-3-цефем-4наведені нижче в Таблиці 1(Ь) Результати, подані карбоксилат, що утворився, ВІДДІЛИЛИ З в Таблиці 1 (Ь) , ясно свідчать про те, що одержаного реакційного розчину і потім висушили співвідношення Z-ізомерута Е-ізомеру одержаного над сульфатом магнію Висушений органічний шар продукту значно відрізняються, залежно від охолоджували до відповідної температури реакції, застосовуваного змішаного розчинника та наведеної у Таблиці 1 температури реакції Зокрема, якщо реакція проводиться при температурі -20°С±2°С, Після охолодження у зазначений органічний відношення площ під піками абсорбції, що шар додавали спиртовий розчин, як подано в відповідають Z-ізомеру та Е-ізомеру, на Таблиці 1, так що співвідношення в суміші (за хроматограмі ВЕРХ може сягати таких значень, що об'ємом) доданого спирту і наявного там площа, яка відповідає Z-ізомеру, виявляється у 20 хлорованого вуглеводневого розчинника разів чи більше і ІНОДІ в ЗО чи більше разів становило величину, наведену у Таблиці 1 Після більшою, ніж площа, яка відповідає Е-ізомеру цього до органічної фази додали 4-метил-тіазол-5Отже, способи ВІДПОВІДНО до цього винаходу карбальдепд (11,8г) Одержану суміш піддавали очевидно роблять можливим селективне реакції при температурі, зазначеній в Таблиці 1, продукування Z-ізомеру протягом 14 годин По закінченні реакції одержаний реакційний розчин піддавали ВЕРХ 25 55463 26 Таблиця 1(а) Приклад № Змішаний розчинник (співвідношення компонентів суміші, за об'ємом) Температура реакції (°С) 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 СН2СІ2-ВЮН (1 3) СН2СІ2-ВЮН (1 1) CH2CI2-isoPrOH (1 1) СН2С12-п-Рг0Н (1 1) СН2СІ2-П-РЮН (2 1) СН2СІ2-П-РЮН (4 1) CH2CI2-t-Bu0H (4 1) СН2СІ2-ВЮН (2 1) CH2CI2-n-Pr0H (3 2) CICH2CH2CI-n-Pr0H (2 1) CH2CI2-n-Pr0H (7 2) СН2СІ2-п-Рг0Н (3 1) СН2С12-п-Рг0Н (2 1) CH2CI2-t-Bu0H (2 1) СН2С12-п-Рг0Н (5 2) СНСІз-n-PrOH (2 1) СНСІз-n-PrOH (5 2) СНСІз-n-PrOH (3 1) СНСІз-n-PrOH (7 2) СНСІз-n-PrOH (4 1) +3°С±2°С +3°С±2°С +3°С±2°С +3°С±2°С +3°С±2°С +3°С±2°С +3°С±2°С -20+2 -20±2 -20±2 -20±2 -20±2 -20±2 -20±2 -20±2 -20+2 -20+2 -20±2 -20+2 -20±2 Відношення площ (Z Е) під піками абсорбції Z-ізомеру до Е-ізомеру на хроматограмі ВЕРХ реакційного розчину 14,8 1 16,9 1 17,5 1 17,9 1 19,9 1 18,7 1 16,9 1 19,9 1 19,2 1 16,2 1 20,2 1 21,6 1 23,5 1 25,8 1 28,8 1 25,0 1 31,0 1 29,8 1 26,8 1 27,0 1 Таблиця 1(Ь) Порівняльний Приклад № 1 2 Змішаний розчинник (співвідношення компонентів суміші, за об'ємом) СН2СІ2-Ма0Н (1 8) СН2СІ2-ВЮН (1 3) Промислова застосовність Як видно з описаного вище, ВІДПОВІДНО ДО способів даного винаходу, при одержанні 3-(2заміщений вшіл)-цефемовоі сполуки із застосуванням реакції Вітига, Z-ізомер названої цефемової сполуки може бути одержано у значно більшій пропорції порівняно з Е-ізомером, тобто селективно і з високим виходом Способи даного винаходу можна легко й ефективно здійснити на Температура реакції (°С) 25°С±2°С 25°С±2°С (ZE) 4,2 1 8,0 1 практиці Сполука цільового продукту, яку одержують у способах ВІДПОВІДНО ДО винаходу, має дуже малий вміст Е-ізомеру, порівняно з вмістом бажаного Z-ізомеру Способи даного винаходу корисні в продукуванні 3-(Z)-(2заміщений ВІНІЛ) -цефалоспоринового антибіотику - ВІДМІННОГО антибактеріального агенту - або продукуванні проміжних сполук для використання у синтезі зазначеного антибіотику Підписано до друку 05 05 2003 р Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24