Фармацевтично прийнятна композиція та спосіб стимуляції росту невритів

1 Фармацевтично прийнятна композиція, яка містить а) нейротрофічну КІЛЬКІСТЬ сполуки, що має структурну формулу (І) формула (I) і С фармацевтично прийнятні ПОХІДНІ, де і А являє собою СЬІ2, кисень або NR-i, R-i, В і D - це незалежно водень, Аг, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл (С1-С6), ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкеніл або алкініл (С2-С6), заміщений циклоалкілом (С5-С7) ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл (С1-С6), заміщений циклоалкілом (С5-С7) ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкеніл або алкініл (СЗС6), заміщений циклоалкенілом (С5-С7) ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл (С1-С6), заміщений циклоалкенілом (С5-С7) ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкеніл або алкініл (СЗ-С6), Ar-заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл (С1-С6), Аг-заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкеніл або алкініл (СЗС6), де будь-яку з груп С Н 2 згаданого алкільного ланцюжка в R-i, В і D за бажанням можна замінити на О, S, SO, S O 2 a 6 o N R , де R - це водень, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл (С1-С4), ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкеніл або алкініл (СЗ-С4) або з'єднувальний алкіл (С1-С4), у якому місток знаходиться між азотом і атомом вуглецю згаданого алкільного ланцюжка, утворюючи кільце, і у якому згадане кільце за бажанням можна приєднати до Аг, J вибирають з водню, ЛІНІЙНОГО або розгалуженого алкілу (С1-С6), ЛІНІЙНОГО або розгалуженого алкенілу (СЗ-С6) або -СН2Аг, К вибирають з ЛІНІЙНОГО або розгалуженого алкілу (С1-С4), -СН 2 Аг або циклогексилметилу, або J і К беруться разом з атомами азоту та вуглецю, з якими вони ВІДПОВІДНО пов'язані таким чином, що створюється 5-7-членне гетероциклічне кільце, яке може містити гетероатом, вибраний з О, S, SO і SO 2 , Z являє собою О або S, Y являє собою О або N, де якщо Y являє собою О, то Ri є неподіленою парою, a R2 вибирають з Аг, ЛІНІЙНОГО або розгалуженого алкілу (С1-С6) або ЛІНІЙНОГО або розгалуженого алкенілу або алкінілу (СЗ-С6), а якщо Y являє собою N, то Ri і R2 незалежно вибирають з групи, яка містить Аг, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл (С1-С6) і ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкеніл або алкініл (СЗ-С6), або Ri і R2 беруться разом, щоб утворити гетероциклічне 5-6-членне кільце, вибране з групи, що включає піролідин, імідазолідин, піразолідин, піперидин і піперазин, де Аг являє собою карбоксильну ароматичну групу, вибрану з групи, яка містить феніл, 1-нафтил, 2нафгил, інденіл, азуленіл, флуореніл, антраценіл, 2фурил, 3-фурил, 2-ТІЄНІЛ, 3-тієніл, 2-піридил, 3піридил, 4-піридил, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, 2-піразолініл, піразолідиніл, ізоксазоліл, ізотриазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,3триазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, 1,3,5-триазиніл, 1,3,5-тритіаніл, ІНДОЛІЗИНІЛ, ІНДОЛІЛ, ІЗОІНДОЛІЛ, ЗН-ІНДОЛІЛ, ІНДОЛІНІЛ, бен зо[Ь]фураніл, бензо[Ь]тюфеніл, 1Н-індазоліл, бензимідазоліл, бензтіазоліл, пуриніл, 4Н-ХІНОЛІЗИНІЛ, ХІНОЛІНІЛ, 1,2,3,4-тетрапдроізохінолініл, ІЗОХІНОЛІНІЛ, 1,2,3,4-тетрапдроізохінолініл, ЦИНОЛІНІЛ, фталазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, 1,8-нафгиридиніл, птеридиніл, карбазоліл, акрид иніл, феназиніл, фенотіазиніл і фенооксазиніл, О О о (О 61090 де Y, R-i, R2 і Аг є такими, як визначено у п 1, w дорівнює 1 або 2 і J вибирають з водню, ЛІНІЙНОГО або розгалуженого алкілу (С1-С6) чи ЛІНІЙНОГО або розгалуженого алкенілу (СЗ-С6) 5 Фармацевтично прийнятна композиція за будьяким із пп 1-4, у якій Аг вибирають з фенілу, 2піридилу, 3-піридилу, 4-піридилу, індолілу, ІЗОІНДОлілу, хінолінілу, ізохшолінілу, 1,2,3,4тетрапдроізохінолшілу та 1,2,3,4тетрапдрохінолшілу і у якій Аг за бажанням може містити від 1 до 3 замісників, які незалежно вибирають з водню, гідроксильної групи, нітро-групи, трифторметилу, ЛІНІЙНОГО або розгалуженого алкілу (С1-С6), О-[ЛІНІЙНОГО або розгалуженого алкілу ПІПерИДИНІЛЬНОІ, O-Z, CH2-(CH2)q-Z, O-(CH2)q-Z, (С1-С6)], галогену, SO3H або NR3R4 (CH2)q-Z-O-Z або CH=CH-Z груп, де R31 R4 незалежно вибирають з ЛІНІЙНОГО або роз6 Фармацевтично прийнятна композиція за п 1, у галуженого алкілу (С1-С6), ЛІНІЙНОГО або розгалужеякій згадану сполуку вибирають з групи, що вклюного алкенілу або алкінілу (СЗ-С6), водню або бензичає лу, або R3 і R4 беруть разом, щоб створювати 5-6(S)-1-((3,4,5членне гетероциклічне кільце, триметоксифеніл)метилкарбамоіл)піперидин-2карбонова кислота 4-піридин-3-іл-1-(3-піридин-3де Z вибирають з 4-метоксифенілу, 2-піридилу, 3ілпропіл)бутиловий ефір, піридилу, 4-піридилу, піразилу, хінолілу, 3,5(S)-1-((3диметилізоксазоілу, ізоксазоілу, 2-метилтіазоілу, тіазоілу, 2-тієнілу, 3-тієнілу, або піримідилу, трифторметилфеніл)метилкарбамоіл)піперидин-2де q дорівнює 0-2, і карбонова кислота 4-піридин-3-іл-1-(3-піридин-3п дорівнює 0 або 1, ілпропіл)бутиловий ефір, (S)-1-((4-TPeTб) нейротрофічний фактор, і в) фармацевтично прийнятний носій бутилфеніл)метилкарбамоіл)піперидин-2карбонова кислота 4-піридин-3-іл-1-(3-піридин-32 Фармацевтично прийнятна композиція за п 1, у якій у сполуці зі структурною формулою (І) не ілпропіл)бутиловий ефір, менше як щось одне, В або D, незалежно пред(S)-1-((4ставлено формулою -(CH2)r-PQ-(CH2)s-Ar, д Є ізопропілфеніл)метилкарбамоіл)піперидин-2карбонова кислота 4-піридин-3-іл-1-(3-піридин-3г дорівнює 1-4, ілпропіл)бутиловий ефір, s дорівнює 0-1, і кожен X незалежно вибирають з СЬЬ, О, S, SO, (3)-1-(піперидин-1-карбоніл)піперидин-2-карбонова SO2 і NR, де R вибирають з водню, ЛІНІЙНОГО або кислота 4-піридин-3-іл-1-(3-піридин-3розгалуженого алкілу (С1-С4), ЛІНІЙНОГО або розгаілпропіл)бутиловий ефір, луженого алкенілу або алкінілу (СЗ-С4) або (S)-1-((3,4,5з'єднувального алкілу (С1-С4), у якому місток знатриметоксифеніл)метилкарбамоіл)піперидин-2ходиться між атомом азоту і Аг-групою карбонова кислота 4-піридин-1-іл-1-(3-піридин-1ілпропіл)бутиловий ефір, 3 Фармацевтично прийнятна композиція за п 1, у якій згадана сполука має структурну формулу (II) (3)-піперидин-1,2-дикарбонова кислота 1-(3,4,5або (III) триметоксифеніл)ефір-2-(4-піридин-3-іл-1-(3піридин-3-ілпропіл)бутил)ефір, (S)-1-((3,4,5триметоксифеніл)метилкарбамоіл)піперидин-2карбонова кислота 1-(2-фенілетил)-3фенілпропіловий ефір, (3)-піперидин-2-карбонова кислота 2-1-(2фенілетил)-3-фенілпропіловий ефір, 4-(метил-(2-(1 -фенетил-3формула (II) формула фенілпропоксикарбоніл)піперидин-1(III) карбоніл)амшо)бензолсульфонова кислота, де Y, R-i, R21 Аг є такими, як визначено у п 1, a w (3)-піперидин-2-карбонова кислота 1дорівнює 1 або 2 бензилоксиметил-2-бензилоксіетиловий ефір, 4 Фармацевтично прийнятна композиція за п 1, у (S)-1 -(метил-(4-морфолін-1 якій згадана сполука має структурну формулу (IV) або (V) ілфеніл)карбамоіл)піперидин-2-карбонова кислота 2бензилокси-1 -(бензилоксиметил)етиловий ефір, (S)-1 -(метил-(4-піперидин-1 ілфеніл)карбамоіл)піперидин-2-карбонова кислота 2-бензилокси-1 -(бензилоксиметил)етиловий ефір, (3)-піперидин-1,2-дикарбонова кислота 2-(2бензилокси-1 -(бензилоксиметил)етил)ефір-1 хінолш-5-ілефір, формула (IV) формула(У) де Аг за бажанням може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з водню, галогену, гідроксильної, нітро-, -SO3H, трифгорметильної, трифторметоксигрупи, ЛІНІЙНОГО або розгалуженого алкілу (С1-С6), ЛІНІЙНОГО або розгалуженого алкенілу (С2-С6), О-[ЛІНІЙНОГО або розгалуженого алкілу (С1С6)], О-[ЛІНІЙНОГО або розгалуженого алкенілу (С1С6)], О-бензильної, О-фенільної, 1,2-метилендюкси-, -NR3R4, карбоксильної групи, І\І-(С1-С5-ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл або СЗ-С5-ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкеніл)карбоксаміду, Г\І,Г\І-ДИ-(С1-С5-ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл або СЗ-С5-ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкеніл)карбоксаміду, морфолінільної, 61090 (3)-піперидин-1,2-дикарбонова кислота 2-(2бензилокси-1 -(бензилоксиметил)етил)ефір-1 піридин-3-ілефір, 2-(1,3-диметил-3-(3,4,5-триметоксифеніл)уреідо)3-фенілпропанова кислота 4-піридин-3-іл-1-(3піридин-3-ілпропіл)бутиловий ефір, 2-(1,3-диметил-3-(3,4,5-триметоксифеніл)уреідо)3-(феніл)пропанова кислота 3-піридин-3-іл-1-(2піридин-3-ілетил)пропіловий ефір, І\І-метил-2-фенілетиламін-1,2-дикарбонова кислота 1-(3,4,5-триметоксифеніл)ефір, 2-(4-піридин-3-іл-1-(3-піридин-3ілпропіл)бутил)ефір, І\І-метил-2-фенілетиламін-1,2-дикарбонова кислота 1-(3,4,5-триметоксифеніл)ефір, і 2-(3-піридин-3-іл-1-(2-піридин-3ілетил)пропіл)ефір, і їх фармацевтично прийнятні ПОХІДНІ 7 Фармацевтично прийнятна композиція за п 1, у якій згаданий неиротрофічнии фактор вибирають з фактора росту нервової тканини (NGF), інсулінового фактора росту (IGF) і їх активних стовбурних похідних, кислотного фібробластного фактора росту (aFGF), основного фібробластного фактора росту (bFGF), похідних від тромбоцитів факторів росту (PDGF), похідного від головного мозку нейротрофічного фактора (BDNF), циліарних нейротропних факторів (CNTF), похідного від гліальних клітин нейротропного фактора (GDNF), нейротрофіну-3 (NT-3) або нейротроф|ну4/5(ЫТ-4/5) 8 Фармацевтично прийнятна композиція за п 7, у якій згаданий неиротрофічнии фактор являє собою фактор росту нервової тканини (NGF) 9 Спосіб стимуляції росту невритів у пацієнта або у нервової клітини ex vivo, в якому вводять пацієнтові або у нервову клітину нейротрофічну КІЛЬКІСТЬ сполуки, що має структурну формулу (І) В (СН 2 }п D формула (І) і її фармацевтично прийнятних похідних, де R-i, R2, В, D, J, К, A, Y, Z і п є такими, як визначено у п 1 10 Спосіб за п 9, в якому у сполуці зі структурною формулою (І) не менше як щось одне, В або D, незалежно представлено формулою -(Cbbjr-X(CH2)S-Ar, де r, s і X є такими, як визначено у п 2 11 Спосіб за п 9, в якому згадана сполука має структурну формулу (II) або (III) формула (III) формула де R-i, R2, Y і Аг є такими, як визначено у п 1, a w дорівнює 1 або 2 12 Спосіб за п 9, в якому згадана сполука має структурну формулу (IV) або (V) формула (IV) формула (V) де R-i, R2, Y і Аг є такими, як визначено у п 1, w дорівнює 1 або 2, і J вибирають з водню, ЛІНІЙНОГО або розгалуженого алкілу (С1-С6) чи ЛІНІЙНОГО або розгалуженого алкенілу (СЗ-С6) 13 Спосіб за будь-яким із пп 9-12, у якому Аг вибирають з фенілу, 2-піридилу, 3-піридилу, 4-піридилу, індолілу, ізоіндолілу, хінолінілу, ізохшолінілу, 1,2,3,4-тетра-пдроізохшолінілу або 1,2,3,4тетрапдрохінолшілу і де Аг за бажанням може містити від 1 до 3 замісників, які незалежно вибирають з водню, гідроксильної групи, нітрогрупи, три фтор метил у, ЛІНІЙНОГО або розгалуженого алкілу (С1-С6), О-[ЛІНІЙНОГО або розгалуженого алкілу (С1С6)], галогену, SO 3 H і N R 3 R 4 14 Спосіб за п 9, в якому згадану сполуку вибирають з групи, що містить (S)-1-((3,4,5 триметоксифеніл)метилкарбамоіл)піперидин-2карбонова кислота 4-піридин-3-іл-1-(3-піридин-3ілпропіл)бутиловий ефір, (S)-1-((3трифторметилфеніл)метилкарбамоіл)піперидин-2карбонова кислота 4-піридин-3-іл-1-(3-піридин-3ілпропіл)бутиловий ефір, (S)-1-((4-TPeTбутилфеніл)метилкарбамоіл)піперидин-2карбонова кислота 4-піридин-3-іл-1-(3-піридин-3ілпропіл)бутиловий ефір, (S)-1-((4ізопропілфеніл)метилкарбамоіл)піперидин-2карбонова кислота 4-піридин-3-іл-1-(3-піридин-3ілпропіл)бутиловий ефір, (3)-1-(піперидин-1-карбоніл)піперидин-2-карбонова кислота 4-піридин-3-іл-1-(3-піридин-3ілпропіл)бутиловий ефір, (S)-1-((3,4,5триметоксифеніл)метилкарбамоіл)піперидин-2карбонова кислота 4-піридин-1-іл-1-(3-піридин-1ілпропіл)бутиловий ефір, (3)-піперидин-1,2-дикарбонова кислота 1-(3,4,5триметоксифеніл)ефір-2-(4-піридин-3-іл-1-(3-піридин3-ілп роп іл)бутил) ефір, (S)-1-((3,4,5триметоксифеніл)метилкарбамоіл)піперидин-2карбонова кислота 1-(2-фенілетил)-3фенілпропіловий ефір, (3)-піперидин-2-карбонова кислота 2-1-(2фенілетил)-3-фенілпропіловий ефір, 4-(метил-(2-(1 -фенетил-3фенілпропоксикарбоніл)піперидин-1карбоніл)амшо)бензолсульфонова кислота, (3)-піперидин-2-карбонова кислота 1бензилоксиметил-2-бензилоксіетиловий ефір, (S)-1 -(метил-(4-морфолш-1 ілфеніл)карбамоіл)піперидин-2-карбонова кислота 2-бензилокси-1 -(бензилоксиметил)етиловий ефір, (S)-1 -(метил-(4-піперидин-1 ілфеніл)карбамоіл)піперидин-2-карбонова кислота 2-бензилокси-1 -(бензилоксиметил)етиловий ефір, (3)-піперидин-1,2-дикарбонова кислота 2-(2бензилокси-1 -(бензилоксиметил)етил)ефір-1 хінолш-5-ілефір, (3)-піперидин-1,2-дикарбонова кислота 2-(2бензилокси-1 -(бензилоксиметил)етил)ефір-1 піридин-3-ілефір, 2-(1,3-диметил-3-(3,4,5-триметоксифеніл)уреідо)3-фенілпропанова кислота 4-піридин-3-іл-1-(3піридин-3-ілпропіл)бутиловий ефір, 2-(1,3-диметил-3-(3,4,5-триметоксифеніл)уреідо)3-фенілпропанова кислота 3-піридин-3-іл-1-(2піридин-3-ілетил)пропіловий ефір, І\І-метил-2-фенілетиламін-1,2-дикарбонова кислота 1-(3,4,5-триметоксифеніл)ефір, 2-(4-піридин-3-іл-1-(3-піридин-3ілпропіл)бутил)ефір, І\І-метил-2-фенілетиламін-1,2-дикарбонова кислота 1-(3,4,5-триметоксифеніл)ефір, або 2-(3-піридин-3-іл-1-(2-піридин-3ілетил)пропіл)ефір, і їх фармацевтично прийнятних похідних 15 Спосіб за п 9, у якому згаданий спосіб використовують для лікування пацієнта, який страждає хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона, ALS, розсіяним склерозом, інсультом і ішемією, пов'язаною з інсультом, невральною паропатією, іншими невральними дегенеративними захворюваннями, захворюваннями рухових нейронів, роздавленим сідничним нервом, периферійною нейропатією, діабетичною нейропатією, ураженням спинного мозку або поразкою лицевого нерва 16 Спосіб за п 15, в якому включають додаткову стадію введення згаданому пацієнтові нейротрофічного фактора як частини комбінованої дозо 61090 8 воі форми зі згаданою сполукою або як окремої дозової форми 17 Спосіб за п 16, уякому згаданий нейротрофічний фактор вибирають з фактора росту нервової тканини (NGF), інсулінового фактора росту (IGF) і їх активних стовбурних похідних, кислотного фібробластного фактора росту (aFGF), основного фібробластного фактора росту (bFGF), факторів росту, похідних від тромбоцитів (PDGF), нейротрофічного фактора, похідного від головного мозку (BDNF), циліарних нейротропних факторів (CNTF), нейротропного фактора, похідного від гліальних клітин (GDNF), нейротрофіну-3 (NT-3) і нейротрофіну 4/5 (NT-4/5) 18 Спосіб за п 17, у якому згаданий нейротрофічний фактор являє собою фактор росту нервової тканини (NGF) 19 Спосіб за будь-яким із пунктів 15-18, у якому згаданий пацієнт страждає від периферійної нейропатм, пов'язаної з діабетом 20 Спосіб за п 9, у якому згаданий спосіб використовують для стимуляції регенерації нервів ех vivo 21 Спосіб за п 20, в якому включають додаткову стадію забезпечення контакту згаданих нервових клітин із нейротрофічним фактором 22 Спосіб за п 21, у якому згаданий нейротрофічний фактор вибирають з фактора росту нервової тканини (NGF), інсулінового фактора росту (IGF) і їх активних стовбурних похідних, кислотного фібробластного фактора росту (aFGF), основного фібробластного фактора росту (bFGF), факторів росту, похідних від тромбоцитів (PDGF), нейротрофічного фактора, похідного від головного мозку (BDNF), циліарних нейротропних факторів (CNTF), нейротропного фактора, похідного від гліальних клітин (GDNF), нейротрофіну-3 (NT-3) і нейротрофіну 4/5 (NT-4/5) 23 Спосіб за п 22, у якому згаданий нейротрофічний фактор являє собою фактор росту нервової тканини (NGF) Цей винахід відноситься до способів і фармацевтичних композицій для стимуляції росту неврітів у нервових клітинах Ці композиції містять нейротрофічну КІЛЬКІСТЬ сполуки і нейро-трофічний фактор, такий як фактор росту нервової тканини (ФРН) Способи передбачають обробку нервових клітин вищеозначеними композиціями або композиціями без нейротрофічного фактору Способи за цим винаходом можуть використатись для прискорення репарації пошкоджень нервових клітин, викликаних патологічним процесом або фізичною травмою Передуючий рівень техніки Неврологічні хвороби асоціюються з загибеллю або пошкодженням нервових клітин, Втрата допамінергичних нейронів у substantia mgra є етіологічною причиною хвороби Паркінсона Хоч молекулярний механізм нейродегенерацм при хворобі Альцгей-мера поки не встановлений, очевидним є те, що запалення головного мозку і відкладення бета-амілоідного протеїну, а також інших таких речовин, може подавляти живучість нейронів і сповільнювти рост невритів, що виконують функції комунікації між нейронами У пацієнтів, страждаючих від ішемії головного мозку або травм спинного мозку, спостерігається екстенсивна загибель нервових клітин У теперішній час не існує задовільного лікування цих захворювань Стандартне лікування неврологічних хвороб передбачає використання препаратів, здатних інгібувати загибель нервових клітин ПІДХІД, розроблений останнім часом, передбачає створення умов, що сприяють регенерації нервів завдяки прискоренню відростання невритів Відростання невритів, яке має вирішальне значення для виживання нейронів, стимулюється in vitro факторами росту нервової тканини (ФРН) Наприклад, нейротрофічний фактор, похідний від лінії гліальних клітин (ГПНФ), демонструє нейротрофічну активність як in vivo, так і in vitro і у теперішній час досліджується для застосування у лікуванні хвороби Паркінсона Показано, що інсуліновий і інсуліноподібні фактори росту стимулюють рост невритів у клітинах феохромоцитоми РС12 пацюка, а також у культурі симпатичних і сенсорних нейронів [Recio-Pmto et al , J Neurosci , 6, pp 1211-1219 (19860] Інсуліновий і інсуліноподібні фактори росту стимулюють також регенерацію пошкоджених рухівних нервів in vivo і in vitro [Near et al , PNAS, pp 89, 11716-11720 (1992), і Edbladh et al, Brain Res, 641, pp 76-82 (1994)] Подібним ж чином, фібробластний фактор росту (ФФР) стимулює проліферацію [D Gospodarowicz et al , Cell Differ, 19, p 1 (1986)] і рост [М A Walter et al , Lymphokine Cytokme Res , 12, p 135 (1993)] нервових клітин Проте, існує декілька вад, пов'язаних з використанням факторів росту нервів для лікування неврологічних хвороб Вони важко переборюють гематоенцефалічний бар'єр Вони нестабільні у плазмі І вони мають незадовільні властивості відносно діставки лікарської речовини Останнім часом було показано, що дрібні молекули стимулюють відростання невритів in vivo У індивідуумів, страждаючих неврологічними хворобами, така стимуляція відростання невритів захищає нейрони від подальшої дегенерації і прискорює регенерацію нервових клітин Наприклад, показано, що естроген сприяє росту аксонів і дендритів, які є невритами, що використовуються нервовими клітинами для комунікації між собою у дорослому головному мозку, що розвивається або пошкоджений [(С Dominique Toran-Allerand et al , J Steroid Biochem Мої Biol , 56, pp 169-78(1996), і В S McEwen e t a l , Brain Res Dev Brain Res , 87, pp 91-95 (1995)] Прогресування хвороби Альцгеймера сповільнюється у жінок, що приймаютьих естроген Висувалось припущення про те, що естроген доповнює ФРН і ІНШІ нейротрофини і тим самим допомагає нейронам диференціювати і виживати Було продемонстровано, що такролімус, імуносупресивний препарат, діє у синергізмі з ФРН у стимуляції відростання невритів у клітинах РС12, а також у сенсорних гангліях [Lyons et al, PNAS, 91, pp 3191-3195 (1994)] Показано також, що ця сполука є нейропротекторною при вогнищевої ішемії головного мозку [J Sharkey & S P Butcher, Nature, 371, pp 336-339 (1994)] і збільшує швидкість регенерації аксонів у пошкодженому сідничному нерві [Gold etal , J Neurosci , 15, pp 7509-16 (1995)] Хоч шляхом стимуляції відростання невритів можна лікувати широке коло неврологічних дегенеративних розладів, відома відносно невелика КІЛЬКІСТЬ препаратів, що мають такі властивості Таким чином, відчувається велика потреба у нових, фарма-цевтично сприйнятних сполуках і комПОЗИЦІЯХЇ які мають здатність стимулювати відростання невритів у пацієнтів Суть винаходу Заявники вирішили вищеозначену проблему, встановивши, що сполуки, раніше розроблені одним із співзаявників для подолання резистентності до багатьох лікарських препаратів, несподівано і надзвичайно мають також нейротропну активність Ці сполуки описані у Патенті США №5543423 і у заявці США №08/377,283, що знаходиться на стадії розгляду Цитування цих матеріалів супроводжується ВІДПОВІДНИМИ посиланнями Такі сполуки стимулюють відростання невритів у присутності екзогенного або ендогенного ФРН Композиції, описані тут, містять сполуки з родів, описаних вище, і фактор росту нейронів Методи для стимуляції відростання невритів, описані тут, 61090 10 використовують вищеозначені амінокислотні ПОХІДНІ або окремо, або у комбінації з фактором росту нейронів Ці методи використовуються у лікуванні пошкодження нервів, що викликано різними неврологічними хворобами і фізичними травмами, а також у регенерації нервів ex vivo Докладний опис винаходу Цей винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять три компонента Першим компонентом є сполука, що має структурну формулу (І) К В (СН2)п D Формула (І) і його фармацевтичні сприйнятні ПОХІДНІ, де А представляє собою СНг, кисень, NRi де R-i, В і D незалежно представляють собою Аг, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл (С1-С6), ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкеніл або алкініл (С2С6), заміщений циклоалкілом (С5-С7) ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл (С1-С6), ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкеніл або алкініл (СЗ-С6), заміщений циклоалкенілом (С5-С7) ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл (С1-С6), ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкеніл або алкініл (СЗ-С6), заміщений Аг ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл (С1-С6) або заміщений Аг ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкеніл або алкініл (СЗС6), де будь-яка з груп СНг згаданих алкільних ланцюжків за бажанням може бути заміщена гетероатомом, обраним з групи, що складається з О, S, SO, SO2 і NR, де R - обирається з водню, ЛІНІЙНОГО або розгалуженого алкілу (С1-С4), ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкеніл або алкініл (СЗ-С4) або з'єднувальний алкіл (С1-С4), у якому місток знаходиться між азотом і атомом вуглецю згаданого ланцюжка, що містить гетероатом, утворюючи кільце Це кільце за бажанням можна зростити з Аггрупою, J обирається з водню, ЛІНІЙНОГО або розгалуженого алкілу (С1-С6), ЛІНІЙНОГО або розгалуженого алкенілу (СЗ-С6) або -СН2Аг, К обирається з ЛІНІЙНОГО або розгалуженого алкілу (С1-С4), -СНгАг або циклогексилметилу, або J і К беруться разом такими, щоб утворилось 5-7-членне гетероциклічне кільце, яке за бажанням може містити гетероатом, обраний з О, S, SO або SO2, Z представляє собою О або S, Y представляє собою О або N, де, якщо Y представляє собою О, то Ri є неподіленою парою (термін «неподілена пара», як він використовується тут, відноситься до неподіленої пари електронів, присутньої на двох-валентному кисні), a R2 обирається з Аг, ЛІНІЙНОГО або розгалуженого алкілу (С1-С6) або ЛІНІЙНОГО або розгалуженого алкенілу або алкінілу (СЗ-С6), а якщо Y представляє собою N, то Ri і R2 незалежно обираються з Аг, ЛІНІЙНОГО або розгалуженого алкілу (С1-С6) або ЛІНІЙНОГО або розгалуженого алкенілу або алкінілу (СЗ-С6), або Ri і R2 беруться разом такими, щоб утворити гетероцик 12 11 61090 лічне 5-6-членне кільце, обране з піролідину, ІМІПереважно, щоб не менше як щось одне, В дазолідину, піразолідину, піперидину або піпераабо D, незалежно представляло собою ЛІНІЙНИЙ зину, ланцюжок, що закінчується арильною групою, тобто групою, яку представлено формулою -(СН2)Где Аг обирається з фенілу, 1 -нафтилу, 2(X)-(CH2)S-Ar, де нафтилу, інденілу, азуленілу, флуоренілу або антраценілу, г дорівнює 1-4, 2-фурилу, 3-фурилу, 2-тієнілу, 3-тієнілу, 2s дорівнює 0-1, піридилу, 3-піридилу, 4-піридилу, піролілу, оксазоАг - такий, як визначено вище, і кожне X незалілу, тіазолілу, імідазолілу, піразолілу, 2лежно обирається з СН2, О, S, SO, SO2 або NR, де піразолінілу, піразолідинілу, ізоксазолілу, ізотриаR обирається з водню, ЛІНІЙНОГО або розгалуженозолілу, 1,2,3-оксадіазолілу, 1,2,3-триазолілу, 1,2,3го алкілу (С1-С4), ЛІНІЙНОГО або розгалуженого тіадіазолілу, піридазинілу, піримідинілу, піразинілу, алкенілу або алкінілу (СЗ-С4) або з'єднувального 1,3,5-триазинілу, 1,3,5-тритіанілу, індолизинілу, алкілу (С1-С4), у якому місток знаходиться між індолілу, ізоіндолілу, ЗН-індолілу, індолінілу, бенатомом азоту і Аг-групою зо[Ь]фуранілу, бензо[Ь]тюфенілу, 1Н-шдазолілу, Переважні Ar-групи по даному винаходу місбензімідазолілу, бензтіазолілу, пуринілу, 4Нтять феніл, 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, індохшоизинілу, хіношілу, 1,2,3,4-тетрапдрохіношілу, ліл, ІЗОІНДОЛІЛ, ХІНОІНІЛ, ІЗОХІНОІНІЛ, 1,2,3,4ізохіношілу, 1,2,3,4-тетрапдроізохіношілу, циннолітетрапдроізохіношіл і 1,2,3,4-тетрапдрохіношіл Агнілу, фтала-зинілу, хіназолінілу, хіноксалінілу, 1,8групи можуть містити від 1 до 3 замінних груп, які нафтиридинілу, птери-динілу, карбазолілу, акринезалежно обираються з водню, гідроксильної динілу, феназинілу, фенотіазинілу або феноксазигрупи, нітро-групи, трифторметилу, ЛІНІЙНОГО або нілу, розгалуженого алкілу (С1-С6), О-[ЛІНІЙНОГО або розгалуженого алкілу (С1-С6)], галогену, SO3H або де Аг за бажанням може містити 1-3 замінні NR3R4, де R31 R4 такі, як визначено вище групи, які незалежно обираються з водню, галогена, гідроксильної, нітро-, -SO3H, трифторметилу, Сполуки по даному винаходу містять всі оптитрифторметокси-групи, ЛІНІЙНОГО або розгалуженочні і рацемічні ізомери го алкілу (С1-С6), ЛІНІЙНОГО або розгалуженого Термін «фармацевтичне сприинятне похідне», алкенілу (С2-С6), О-[прямого або розгалуженого як він використовується тут, позначає будь-яку алкілу (С1-С6)], О-[ЛІНІЙНОГО або розгалуженого фармацевтичне сприйнятну сіль, ефір або сіль алкенілу (СЗ-С6)], О-бензилу, О-фенілу, 1,2такого ефіру сполуки по даному винаходу або інметилендюкси-, -NR3R4, карбоксильної, І\І-(ЛІНІЙНИЙ шої сполуки, яка, будучи введеною пацієнтові, або розгалужений алкіл С1-С5 або ЛІНІЙНИЙ або здатна дати (прямо або непрямо) сполуку по дарозгалужений ал-кеніл СЗ-С5) карбоксамідів, N,Nному винаходу, його метаболіт або залишок, що ДІ-(ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл С1-С5 або характеризуються здатністю сприяти відростанню ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкеніл СЗ-С5) карбокневрітів або посилювати його самідів, морфолінілу, піперидинілу, O-Z, СН2Згідно переважному втіленню фармацевтичні (CH2)q-Z, O-(CH2)q-Z, (CH2)q-Z-O-Z або CH=CH-Z, композиції за цим винаходом містять сполуку, що має структурну формулу (II) де R3 і R4 незалежно обираються з прямого або розгалуженого алкілу (С1-С6), ЛІНІЙНОГО або розгалуженого алкенілу (СЗ-С6), водню або бензилу, або де R3 і R4 беруться разом такими, щоб утворити 5-6-членне або 8-11-членне гетероциклічне кільце, таке як, наприклад, піперидиніл, морфолініл або піролідиніл, де Z обирається з 4-метоксифенілу, 2піридилу, 3-піридилу, 4-піридилу, піразилу, хіноілу, 3,5-диметилізоксазоілу, ізоксазоілу, 2метилтіазоілу, тіазоілу, 2-тієнілу, 3-тієнілу або піФормула римідилу, і її фармацевтичне сприйнятні ПОХІДНІ, де Ri, де q дорівнює 0-2 і R2, Y, w і Аг є такими, як визначено вище п дорівнює 0 або 1 Згідно іншому переважному втіленню фармаТермін «гетероциклічний», як він використовуцевтичні композиції за цим винаходом містять ється тут відносно R3 і R4, відноситься до сталого сполуку з структурною формулою (III) 5-6-членного моноциклу або 8-11-членного біциклічного гетероциклу, який може бути насиченим або ненасиченим і який, на випадок моноциклу, за бажанням може бути зрощений через бензольну групу Кожен гетероцикл складається з атомів вуглецю і 1-4 гетероатомів, обраних з групи, яка містить азот, кисень і сірку Термін «гетероатоми азоту і сірки», як він використовується тут, містить будь-яку окислену форму азоту і сірки, а також кватернизовану форму будь-якого основного азоту Таке гетероциклічне кільце може бути приєдФормула (III) нано до будь-якого гетероатому циклу, що привоі її фармацевтичне сприйнятні ПОХІДНІ, де Ri, дить до створення стійкої структури Типовими R2, Y, w і Аг є такими, як визначено вище прикладами таких гетероцикл їв є піперидиніл, Згідно ще одному переважному втіленню фаморфолініл або піролідиніл рмацевтичні композиції за цим винаходом містять 13 сполуку з структурною формулою (IV) 61090 Аг Формула (IV) і її фармацевтичне сприйнятні ПОХІДНІ, де Ri, R2, Y, w і Аг є такими, як визначено вище, a J представляє собою водень, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл (С1-С6) або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкеніл (СЗ-С6) Згідно ще одному переважному втіленню фармацевтичні композиції за цим винаходом містять сполуку з структурною формулою (V) 14 галогениди з довгим ланцюжком, такі як децил, лаурил, міристил і стеарилхлориди, броміди і йодиди, аралкілгалогениди, такі як бензил і фенетилброміди, та ІНШІ Таким способом одержують водо- або маслорозчинені або диспергуємі продукти Сполуки, використовувані у композиціях і методах за цим винаходом, можуть також модифікуватись за рахунок надання їм ВІДПОВІДНИХ функціональних груп з метою посилення вибірних біологічних властивостей Такі модифікації ВІДОМІ у цій області і містять ті, які збільшують біологічне проникання у дану біологічну систему (наприклад, кров, лімфатична система, центральна нервова система), підвищують оральну бюдоступність, підвищують розчинюваність, що дозволяє вводити їх шляхом ін'єкування, змінюють метаболізм і змінюють швидкість екскреції Другим компонентом у всіх фармацевтичних композиціях, описаних вище, є нейротрофічний фактор Термін «нейротрофічний фактор», як він використовується тут, відноситься до сполук, які здатні стимулювати рост і проліферацію нервової тканини Термін «нейротрофічний фактор», як він використовується у цій заявці, виключає ті сполуки, які в ній описані Ідентифіковані численні нейротрофічні фактори, і будь-який з цих факторів може використовуватись у композиціях згідно цьому винаходу Такі нейротрофічні фактори містять, не обмежуючись іми, фактор росту нервової тканини (ФРН), інсуліновий фактор росту (ІФР-1) і його активні стовбурні ПОХІДНІ, такі якдІФР-1, кислотний і основний фібробластні фактори росту (аФРФ і ЬФРФ, ВІДПОВІДНО), ПОХІДНІ ВІД тромбоцитів фактори росту Формула (V) і її фармацевтичне сприйнятні ПОХІДНІ, де Ri, R2, Y, w і Аг є такими, як визначено вище, a J представляє собою водень, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл (С1-С6) або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкеніл (СЗ-С6) Якщо використовуються фармацевтичне сприйнятні солі цих сполук, то ці солі переважно є похідними від неорганічних або органічних кислот і основ В число таких кислотних солей входять такі, ацетат, адипат, альгінат, аспартат, бензоат, бензолсульфо-нат, бісульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, цик-лопентапропюнат, диглюконат, д од еци л сульфат, етансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, гліцерофосфат, гемісульфат, пентаноат, гексаноат, пдрохлорид, пдробромід, пдройодид, 2-пдроксиетансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2нафталінсульфонат, нікотинат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенілпропюнат, пікрат, півалат, пропюнат, сукцинат, тартрат, тюціанат, тосилат і ундеканоат Основні солі містять солі амонію, солі лужних металів, такі як натрієві і калієві солі, солі лужноземельних металів, такі як кальційові і магнієві солі, солі з органічними основами, такі як солі дициклогекси-ламшу, N-метил-Оглюкамш і солі з амінокислотами, такі як аргінін, лізин і тому подібне Окрім цього, основні азотвміщуючі групи можуть бути кватернізовані з такими агентами, як алкілгалогениди з більш низькою молекулярною вагою, такі як метил, етил, пропіл і бутил хлорид, броміди і йодиди, діалкілсульфати, такі як диметил, діетил, дибутил і діаміл-ульфати, (ПТФР), ПОХІДНІ від головного мозку нейротрофічні фактори (ПГМНФ), циліарні нейротрофічні фактори (ЦНТФ), похідний від лінії гліальних клітин нейротрофічний фактор (ПГНФ), нейротрофін-3 (НТ-3) і нейротрофін 4/5 (НТ-4/5) Самим переважним нейро-трофічним фактором у композиціях згідно цьому винаходу є ФРН Третім компонентом фармацевтичне сприйнятних композицій за цим винаходом є фармацевтичне сприйнятний носій Фармацевтичне сприйнятні носи, які можна використати у цих фармацевтичних композиціях, містять, не обмежуючись іми, іонообмінні смоли, глинозем, алюміній стеарат, лецитін, сироваточні білки, такі як альбумін сироватки людини, буферні речовини, такі як фосфати, гліцин, сорбінова кислота, калію сорбат, парціальні гліцеридні суміші з насичених рослинних жирних кислот, вода, солі або електроліти, такі як протамін сульфат, динатрію пдрофосфат, калію пдрофосфат, натрію хлорид, солі цинку, колоїдний кремнезем, магнію трисилікат, ПОЛІВІНІЛ піролідон, речовини на основі целюлози, поліетилен гліколь, натрієва сіль карбоксиметилцелю-лози, поліактилати, воски, полімери блока поліетиленполюксипропілен, поліетилен гліколь і ланолін Композиції згідно цьому винаходу можуть вводитись орально, парентерально, у вигляді аерозолю для інгаляції, місцеве, ректально, назально, буккально, вапнально або шляхом імплантованого резервуара Термін «парентеральне введення», як він використовується тут, містить підшкірне, внутрішньовенне, внутрішньом'язове, внутрішньосуглобове, штрасиновіальне, штратеральне, інтратекальне, внутрішньопечінкове, всередину поразки і 16 15 61090 штракраніальне ін'єкування або вливання Перевідного складу для клізми Можна використати і важно ці композиції вводяться орально, інтраперитрансдермальні накладки тонеально або внутрішньовенно Для місцевого застосування фармацевтичні Стерильні ін'єкуємі форми композицій згідно композиції можуть бути складені у вигляді відповіцьому винаходу можуть представляти собою водні дної мазі, яка містить активний компонент, суспенабо маслянисті суспензії Ці суспензії можуть бути дований або розчинений у одном або більш носив приготовлені згідно з методами, відомими у цій Носи для місцевого введення сполук згідно цьому області, з використанням ВІДПОВІДНИХ диспергуювинаходу містять, не обмежуючись іми, мінеральчих або зволожуючих агентів або суспендуючих не масло, рідкий петролатум, білий петролатум, агентів Такий стерильний препарат, призначений пропілен гліколь, полюксиетилен, полюксипропідля ін'єкування, може також представляти собою лен, емульгуючий віск і воду Як варіант, фармастерильний розчин або суспензію у нетоксичному, цевтичні композиції можуть бути приготовлені у парентерально сприйнятному розріджувачі або вигляді ВІДПОВІДНОГО лосьйона або крему, що місрозчиннику, наприклад розчині 1,3-бутандюлу У тить активні компоненти, суспендовані або розчичислі тих сприйнятних носив і розчинників, які монені у одном або більш фармацевтично сприйнятжна використати, знаходяться вода, розчин Рінгених носив Такі носи містять, не обмежуючись іми, ра і ІЗОТОНІЧНИЙ розчин натрію хлориду Окрім цьомінеральне масло, сорбіт моностеарат, полісорбат го, як розчинникі або середовища для 60, цетилові ефіри, віск, цетеариловий спирт, 2суспендування широко використовуються стериоктилдодеканол, бензиловий спирт і воду льні нелетючі масла Для цього можна використаДля офтальмологічного використання фармати будь-яке легке нелетюче масло, включаючи кологічні композиції можуть бути приготовлені у синтетичні моно-1 дигліцериди Жирні кислоти, такі вигляді суспензій, пропущених через мікронний як олеїнова кислота і и гліцеридні ПОХІДНІ, викорисколоїдний млин, у ізотонічному стерильному сотовуються при одержанні ін'єкуємих форм, як і льовому розчині з відрегульованим рН, до якого природні фармацевтичне сприйнятні масла, такі як може додаватись консервант, такий як бензилулоливкове і касторове, особливо у їх полюксиетиконій Як варіант, для офтальмологічного застосулованих версіях Такі масляні розчини або суспенвання фармацевтичні композиції можуть бути призії можуть також містити розріджувач або дисперготовлені у вигляді мазі на основі петролатума гатор у вигляді спирту з довгим ланцюжком, такого Фармацевтичні композиції згідно цьому винаяк Ph Helv або подібний спирт ходу можуть вводитись також у вигляді назального аерозолю або інгаляції Такі композиції одержують Фармацевтичні композиції згідно цьому винаметодами, добре відомими у цій області, у вигляді ходу можуть вводитись орально у будь-якій розчинів у сольовому розчині, з використанням орально сприйнятнш дозовій формі, включаючи, бензилового спирту або інших придатних консерале не обмежуючись іми, капсули, таблетки, водні вантів, речовин, сприяючих всмоктуванню для суспензії або розчини На випадок таблеток для посилення бюдоступностями, фторвуглеців і/або орального використання широко використовуваінших звичайних солюбілізуючих або диспергуюними наповнювачами є лактоза і кукурудзяний чих агентів крохмаль Звичайно додаються також інгредієнти для змащування, такі як магнію стеарат Для КІЛЬКІСТЬ сполуки і нейротрофічного фактору, орального введення у вигляді капсул використовуякі можуть комбінуватись з носіями, для одержанвані наповнювачі містять лактозу і висушений куня окремих дозових форм може варіюватись закурудзяний крохмаль Якщо для орального виколежно від пацієнта і конкретного способу введенристання треба приготувати водну суспензію, ня Два активних інгредієнта у фармацевтичних активний інгредієнт комбінується з емульгуючими композиціях згідно цьому винаходу діють у сінерпабо суспендуючими агентами За бажанням мозмі для стимуляції відростання невритів Отже, жуть додаватись підсолоджуючі речовини, отдушКІЛЬКІСТЬ нейротрофічного фактору у таких компоки і барвники зиціях буде менше КІЛЬКОСТІ, яка потрібна для монотерапп, що використовує тільки ций фактор Як варіант, фармацевтичні композиції згідно Переважно композиції повинні готуватись таким цьому винаходу можуть вводитись у вигляді супочином, щоб доза сполуки, яку вводять пацієнтові, зиторіїв для ректального введення, їх можна пристановила 0,01 -100мг/кг ваги тіла/день, а доза готувати шляхом змішування лікарської речовини вводимого нейротрофічного фактору - 0,01з придатним неподразнюючим наповнювачем, 100мкг/кг ваги тіла/день який є твердим при кімнатній температурі, але рідким при температурі прямої кишки, де він буде Має бути зрозуміло, що конкретна доза і схема плавитись, ВИВІЛЬНЮЮЧІ лікарську речовину Такі лікування для кожного окремого пацієнта будуть матеріали містять масло какао, бджолиний віск і залежати від множини факторів, включаючи актиполіетилен ГЛІКОЛІ вність використовуваної сполуки, вік, вагу тіла, загальний стан здоров'я, стать, раціон харчування, Фармацевтичні композиції згідно цьому виначас введення, швидкость екскреції, сполучення з ходу можна також вводити місцеве, особливо коли іншими лікарськими препаратами, а також рішення об'єктом лікування є ділянки або органи, легко лікуючого лікаря і тяжкість того патологічного стадоступні при місцевому нанесенні препарата, нану, який лікується КІЛЬКІСТЬ активних інгредієнтів приклад при захворюваннях ока, шкіри і нижнього буде також залежати від того, які сполуки і нейровідділу кишкового тракту ВІДПОВІДНІ суміші для трофічний фактор використані у цій фармацевтичмісцевого застосування легко готуються для кожній композиції ної з ціх ділянок або органів Місцеве застосування для нижнього відділу Згідно З ІНШИМ втіленням, цей винахід стосукишкового тракту можна здійснити за допомогою ється методів стимуляції відростання невритів ректальних супозиторіїв (дивись вище) або відпоЗгідно З ОДНИМ аспектом цього втілення такий ме 17 61090 18 тод використовується для стимуляції відростання ним натрієм хлоридом, соляним розчином, сушили невритів у пацієнта і здійснюється шляхом ввенад магнієм сульфатом (MgSC^) , фільтрували і дення цьому пацієнтові фармацевтичне сприйнятконцентрували Залишок пропускали через шар ноі композиції, яка містить будь-яку з вищеописасилікагелю (S1O2, елюювання етилацетатом) , щоб них сполук і фармацевтичне сприй-нятний носій після сушки одержати 33,1г сполуки 1 у вигляді КІЛЬКІСТЬ сполуки, яку використовують у цих метотвердої речовини дах, знаходиться між 0,01 і ЮОмг/кг ваги тіла/день Приклад 2 1,7-Дипіридин-3-іл-гептан-4-ол (2) Згідно З ІНШИМ аспектом цього втілення такий Суспензію оксиду платини (280мг) у абсолютметод використовується для стимуляції росту нерному етиловому спирті (1мл) розводили абсолютвів ex vivo Для цього вищеописані сполуки можуть ним метиловим спиртом (Юмл), після чого додавводитись безпосередньо у культуру нервових вали сполуку 1 (2,81г, 10,73 ммоль) Цю суспензію клітин Цей аспект винаходу використовується для вміщували у атмосферу водню під тиском 40 фунрегенерації нервів ex vivo тів/кв дюйм Після припинення споживання водню, водень заміняли на азот, реакційну суміш фільтЗгідно З ІНШИМ втіленням метод стимуляції рували і концентрували, щоб одержати 2,87г сповідростання невритів передбачає додаткову сталуки 2 у вигляді в'язкого масла дію лікування пацієнта або обробки нервових клітин у культурі ex vivo нейротрофічним фактором, Приклад З таким як ті, що містяться у фармацевтичних ком(3)-Піперидин-1,2-дикарбонова кислота 1-третпозиціях згідно цьому винаходу, описаних вище бутидовий зфир-2-(1-піридин-3-іл-пропіл)-4Це втілення передбачає введення пацієнтові такої піридин-3-іл)-бутиловий ефір (3) сполуки і такого нейротрофічного фактору у виДо розчину сполуки 2 (9,5г, 35,18 ммодь) і (S)гляді комбінованої дозової форми або декількох піперидин-1,2 дикарбонова кислота 1-третокремих лозових форм Якщо використовуються бутилового ефіру (12,1г, 52,78 ммоль) і N,Nокремі дозові форми, їх можна вводити одночасно, диметил-4-амшопіридину (427мг, 3,5 ммоль) у мепослідовно або з інтервалом, не перевищуючим тилену хлориді (СН2СІ2, 50мл) при 0°С додавали 1приблизно 5 годин (З-диметиламшо-пропіл)-З-етилкарбодимиду пдрохлориду (10,1г, 52,78 ммоль) Реакційну суміш наМетоди і композиції згідно цьому винаходу грівали до кімнатної температури і перемішували можуть використовуватись для лікування пошкопротягом 16 годин Реакційну суміш розводили дження нервів, викликаних широких колом захвоетилацетатом, промивали водою, 5% водним нарювань або фізичних травм Вони містять, не обтрієм бікарбонатом (ІЧаНСОз) , соляним розчином, межуючись іми, хворобу Альцгеймера, хворобу сушили над безводним магнієм сульфатом Паркінсона, ALS, розсіяний склероз, інсульт і іше(MgSC^) і концентрували, щоб одержати 16, 67г мія, що асоціюється з ним, нев-ральна паропатія, сполуки 3 у вигляді в'язкого масла ІНШІ нервові дегенеративні захворювання, хвороба рухових нейронів, роздавлювання сідничного нерПриклад 4 ва, периферійна нейропатія, особливо нейропатія, (3)-Піперидин-1,2-карбонова кислота 2-(1-(3що асоціюється з діабетом, травма спинного мозку піридин-3-іл-пропіл)-4-піридин-3-іл)-бутиловий і поразки лицевого нерва ефір (4) Щоб описаний тут винахід було краще зрозуДо розчину сполуки 3 (16,67 г, 34,66 ммоль) у міло, нижче приведені конкретні приклади його метилену хлориді (40 мл) додавали трифтороцтовтілення Має бути зрозуміло, що ці приклади слуву кислоту (40 мл) Після закінчення додавання гують тільки ілюстративним цілям і ні в якому разі реакційну суміш нагрівали до кімнатної темперане обмежують обсяг винаходу тури і перемішували протягом 4 годин Реакційну суміш концентрували, а залишок розчиняли у воді і Приклади Загальні методи робили основним за допомогою твердого карбонаСпектри протонного ядерного магнітного резоту калію (К2СО3) Продукт екстрагували метиленнансу (1Н ЯМР) були записані при 500мгц на приом хлоридом (2х) Екстракти об'єднували, сушили ладі «Bruker AMX 500» ХІМІЧНІ зсуви приведені у над (MgSO4), фільтрували і концентрували, щоб частинах на мільйон (5) по відношенню до Me4Si (5 одержати 13,20г сполуки 4 у вигляді в'язкого мас0,0) Аналітична високоефективна рідкісна хромала тографія здійснювалась на рідкісному хроматографі «Waters 600E» або «Hewlett Packard 1050» Приклад 5 Приклад 1 (3)-1-(3,4,5-Триметоксифеніл)-метилкарбамоіл)-піперидин-2-карбонова кислота 41,7-Дипіридин-3-іл-гепт-1,6-дин-4-ол (1) піридин-3-іл-1-(3-піридин-3-іл-пропіл)-бутиловий Суміш 1,б-гептадмн-4-ола (25 г, 0,231 моль), ефір (5) паладію (II) ацетату (2,6г, 11,0 ммоль), МІДІ (І) йодиду (3,3г, 11,0 ммоль) і трифенілфосфіну (9,1г, До суміші І\І-метил-3,4,5-триметоксианіліну 35,0 ммоль) у дегазованому триетиламші (300 мл) (130мг, 0,66 ммоль) і дизопроілетиламшу (іоброблялась 3-бромпіридином (77г, 0,49 моль) PR2Net, 215мкл, 1,2 ммоль) у метилену хлориді Після перемішування протягом 24 годин при кім(1мл) додавали 1,2М фосгену у толуолі (1,65мл) натній температурі реакційну суміш фільтрували Після перемішування протягом 2 годин реакційну через тампон з целіту, і промивали целіт етилацесуміш концентрували і розташовували під вакуутатом (ЕЮАс) Фільтрат концентрували до одермом, щоб віддалити залишковий фосген До розжання темно-коричневого масла Цей матеріал чину сполуки 4 (225мг, 0,59 ммоль) у метилену розчиняли у 2N соляній кислоті (НСІ) і промивали хлориді (1,5мл), вміщуючому i-PR2Net (215 мкл, 1,2 етилацетатом (2х) рН водного шару регулювали ммоль), додавали раніше приготовлений ацил до >8 за допомогою додавання 3N гідроокису нахлорид у СН2СІ2 (1/5мл) Після перемішування трію, а потім екстрагували етилацетатом (2х) Експротягом 1 години, реакційну суміш розводили тракти об'єднували, промивали півнасиченим водетилацетатом, промивали 5% водним ІЧаНСОз, 20 19 61090 соляним розчином, сушили над MgSO4, фільтруСполуку 1 0 було одержано згідно з протоко_ вали і концентрували у вакуумі, щоб одержати лами для прикладів 1-5, за вийнятком того, що 3в'язке масло Хроматографія залишку на S1O2 бромпіридин був замінений 1-бромпіридином 1 (елюювання 30-60% ацетоном гексанами) дала Н ЯМР (500 МГЦ, CDCL3) 5 8,50 (t, 2H), 7,56 1 238мг (67%) сполуку 5 у вигляді в'язкого масла Н (dq, 2H), 7,18-7,08 (m, 4H), 6,43 (s, 2H), 4,97 (q, 1H) ЯМР (500 МГЦ, CDCL3) 5 8,44-8,40 (m, 4H), 7,35 , 4,78 (m, 1Н) , 3,83 (s, 9Н), 3,44 (br d, 1H), 3,19 (s, (m, 2Н), 7,22-7,18 (m, 2Н), 6,43 (br s, 1H) , 4,98 (m, ЗН) , 2,89 (dt, 1H) , 2,82-2,73 (m, 4H), 2,07 (br d, 1H), 4,74 (m, 1H), 3,84 (s, 9H), 3,42 (br s, 1H), 3,18 1H), 1,81-1,52 (m, 12H) (s, 3H), 2,92 (m, 1H), 2,65-2,56 (m, 5H) , 2,06-1,98 Приклад 11 (m, 1H) , 1,70-1,53 (m, 15H) (3)-Піперидин-1,2-дикарбонова кислота 1(3,4,5-гриметоксифеніл ефір 2-(4-піридан-3-іл-1-(3Приклад 6 піридин-3-ілпропіл)-бутіл) ефір (11) (3)-1-((3-Трифторметилфеніл)-метилкарбамоіл)-піперидин-2-карбонова кислота 4Сполуку V\_ було одержано згідно з протокопіридин-3-іл~1-(3-піридин-3-іл-пропіл)-бутиловий лом для Прикладу 5, за вийнятком того, що Nефір (6) метил-3,4,5-триметоксианілш був замінений 3,4,5триметоксифенолом Сполуку V\_ було одержано Сполуку 6 було одержано згідно з протоколом як суміш ротомеров для Прикладу 5, за вийнятком того, що N-метил1 3,4,5-триметоксианілш був замінений N-метил-ЗН ЯМР (500 МГЦ, CDCL3) 5 8,42-8,35 (m) , трифторметиланіліном 7,50-7,32 (m) , 7,28-7,18 (m) , 6,34 (s), 6,27 (s), 5,344,90 (m) , 4,19-4,01 (m) , 3,78 (s), 3,75 (s), 3,22 (br ^Н ЯМР (500 МГЦ, CDCL3) 5 8,42-8,39 (m, 4H), dt) , 3,14 (quintet), 3,05-2,90 (m), 2,65-2,53 (m), 2,277,50-6,16 (m, ЮН), 4,99 (m, 1H) , 4,64 (m, 1H) , 3,29 2,21 (m) , 2,02 (s), 1,80-1,45 (m) (m, 1H), 3,20 (s, ЗН) , 2,93 (m, 1H), 2,67-2,53 (m, 4H) , 2,03-1,99 (m, 1H) , 1,69-1,53 (m, 13H) Приклад 12 Приклад 7 (3)-Піперидин-2-карбонова кислота 2-(1-(2феніл-етил)-3-феніл-пропіловий ефір (12) (3)-1-((4-Трет-бутилфеніл)-метил-карбамоіл)піперидин-2-карбонова кислота 4-піридин-3-іл-1-(3Сполуку 1 2 було одержано згідно з протоко_ піридин-3-іл-пропіл)-бутиловий ефір (7) лами для Прикладів 3-4, за вийнятком того, що сполуку 2_ у Прикладі 3 було замінено 1,5Сполуку 7 було одержано згідно з протоколом дифенілпентан-3-олом для Прикладу 5, за вийнятком того, що N-метил3,4,5-триметоксианілш був замінений М-метил-4Приклад 13 трет-бутиланіліном, (3)-1-((3,4,5-Триметоксифенід)-метил1 Н ЯМР (500 МГЦ, CDCL3) 5 8,40 (m, 4H), 7,49карбамоіл)-піперидин-2-карбонова кислота 1-(27,42 (m, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,05 (d, 2H), феніл-етил)-3-феніл-пропіловий ефір (13) 4,99 (m, 1Н) , 4,64 (m, 1Н) , 3,35 (m, 1Н), 3,14 (s, Сполуку 1 3 було одержано згідно з протоко_ ЗН) , 2,84 (dt, 1H) , 2,64-2,52 (m, 4H), 2,00-1,95 (m, лом для Прикладу 5, за вийнятком того, що сполу1Н), 1,70-1,48 (m, 11Н), 1,27 (s, 9H), 1,20-1,02 (m, ку 4 було замінено сполукою V2 1Н ЯМР (500 МГЦ, 2Н) CDCL3) 5 7,27 (m, 4Н), 7,20-7,14 (m, 6Н) , 6,47 (s, 2Н), 5,01 (m, 1Н), 4,87 (m, 1Н), 3,84 (s, 6Н) , 3,83 (s, Приклад 8 ЗН), 3,48 (br d, 1H), 3,23 (s, ЗН) , 2,94 (dt, 1H) , 2,72(3)-1-((4-Ізопропілфеніл)-метил-карбамоіл)2,44 (m, 4H) , 2,17-2,10 (m, 1H) , 2,00-1,85 (m, 4H) , піперидин-2-карбонова кислота 4-піридин-3-іл-1-(31,67-1,60 (m, 2H), 1,45-1,40 (m, 1H) , 1,30-1,18 (m, піридин-3-іл-пропіл)-бутиловий ефір (8) 2H) Сполуку 8 було одержано згідно з протоколом для Прикладу 5, за вийнятком того, що N-метилПриклад 14 3,4,5-триметоксианілш був замінений ІЧ-метил-44-(Метил)-(2-(1-фенетил-3-фенілізопропіланіліном пропоксикарбоніл)-піперидин-1-карбоніл)-амшо)1 бензолсульфонова кислота (14) Н ЯМР (500 МГЦ, CDCL3) 5 8,42-8,38 (m, 4H), 7,49-7,43 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,06 (d, Сполуку 14 було одержано згідно з протоко2Н), 4,99 (m, 1H) , 4,64 (m, 1H) , 3,35 (br d, 1H) , лом для Прикладу 13, за вийнятком того, що N3,15 (s, ЗН) , 2,85 (m, 2H) , 2,59 (m, 4H), 1,97 (m, метил-3,4,5-триметоксианілш був заміщений N1H), 1,70-1,49 (m, 11Н), 1,21 (d, 6H), 1,20-1,02 (m, метил-4-амшофеніл сульфоновою кислотою 2H) Приклад 15 Приклад 9 (3)-Піперидин-2-карбонова кислота 1бензилоксиметил-2-бензил-оксиетиловий ефір (3)-1-(Піперидин-1-карбоніл)-піперидин-2(15), карбонова кислота 4-піридин-3-іл-1-(3-піридин-3іл-пропіл)-бутиловий ефір (9) Сполуку 1 5 було одержано згідно з протоко_ Сполуку 9 було одержано згідно з протоколом лами для Прикладів 3-4, за вийнятком того, що для Прикладу 5, за вийнятком того, що N-метилсполуку 2_ у Прикладі 3 було замінено 1,33,4,5-триметоксианілш був замінений Nдибензилоксипропан-2-олом піперидином, Приклад 16 ^Н ЯМР (500 МГЦ, CDCL3) 5 8,42-8,39 (m, 4H), (S)-1 -(Метил-(4-морфолш-1 -іл-феніл)7,50-7,43 (m, 2H), 7,24-7,16 (m, 2H), 4,98 (m, 1H) , карбамоіл)-піперидин-2-карбонова кислота 24,67 (t, 1H) , 3,32-3,09 (m, 8H), 2,64-2,52 (m, 6H), бензилокси-1-(бензшюкси-метил)-етиловий ефір 2,01-1,96 (m, 1H), 1,80-1,30 (m, 15H) (16) Приклад 10 Сполуку 1 6 було одержано згідно з протоко_ лом для Прикладу 5, за вийнятком того, що сполу(3)-1-((3,4,5-Триметоксифеніл)-метилку 4 було замінено сполукою 15, а N-метил-З, 4, 5карбамоіл)-піперидин-2-карбонова кислота 4триметоксианілін Н-метил-4-морфоліноанілшом піридин-1-іл-1-(3-піридин-1-іл-пропіл)-бутиловий 1 Н ЯМР (500 МГЦ, CDCL3) 5 7,34-7,11 (m, 10H), ефір (10) 22 61090 пентан-3-ол Приклад 22 І\І-Метил-2-фенілетиламін-1, 2-дикарбонова кислота 1-(3,4,5-триметоксифеніл) ефір 2-(4піридин-3-іл-1-(3-піридин-3-іл-1-(3-піридин-3-ілпропіл)булл)ефір (22) Приклад 17 (S)-1 -(Метил-(4-піперидин-1 -іл-феніл)Сполуку 22 було одержано згідно з протококарбамоіл)-піперидин-2-карбонова кислота 2лом для Прикладу 21 з заміною І\І-метил-3,4,5бензилокси-1-(бензилокси-метил)-етиловий ефір триметоксианіліну на 3,4,5-триметоксифенол (17) Приклад 23 Сполуку Х7_ було одержано згідно з протокоІ\І-Метил-2-фенілетиламін-1,2-дикарбонова килом для Прикладу 16, за вийнятком того, що Nслота 1-(3,4,5-триметоксифеніл) ефір 2-(3-піридинметил-3,4,5-триметоксианілш був замінений N3-іл-1-(2-піридин-3-іл-етил) пропіл)ефір (23) метил-4-піперидиноаніліном Сполуку 23 було одержано згідно з протоко1 лом для Прикладу 21 з заміною І\І-метил-3,4,5Н ЯМР (500 МГЦ, CDCL3) 5 7,36-7,25 (m, 10H), триметоксианіліну на 3,4,5-триметоксифенол 7,06 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 5,29 (quintet, 1H) , 4,79 (m, 1Н) , 4,55-4,48 (m, 4Н), 3,66 (m, 4Н), 3,41 (br d, 1H), Приклад 24 3,14 (s, ЗН), 3,10 (m, 4H), 2,87 (dt, 1H), 2,05 (br d, Щоб безпосереднім чином визначити нейрот1H) , 1,73-1,67 (m, 4H) , 1,61-1,45 (m, 4H), 1,25-1,08 рофічну активність сполук, описаних у цьому ви(m, 3H) наході, проба на відростання невритів виконувалась на клітинах феохромоцитоми РС12, як Приклад 18 описано Lyons et al (1994) (З)-Піперидин-1,2-дикарбонова кислота 2-(2бензилокси-1 -(бензилоксиметил)-етил) ефір 1 Клітини РС12 підтримувались при 37°С і 5% хіноін-5-іловий ефір (18), СОг у модифікованому Дульбекко середовищі Ігля (МДСІ), доповненому 10% кінською сироваткою, Сполуку 1 8 було одержано згідно з протоко_ шактивованою нагріванням, 5% фетальною бичалом для Прикладу 16, за вийнятком того, що Nчою сироваткою (ФБС), шактивованою нагріванметил-3,4,5-триметоксианілш був замінений 5ням, і 1% глютамату Потім клітини переносили по пдроксихшоїном Сполука 18 представляла собою 105 на лунку на 96-луночні пластини, покриті суміш ротомерів 1 5мкг/см2 колагеном з хвоста пацюка, і давали приН ЯМР (500 МГЦ, CDCL3) 5 8,89 (dd) , 8,86 кріпитись протягом ночі Це середовище потім (dd) , 8,90 (d) , 8,24 (d), 7,89 (t), 7,67 (t), 7,63 (t) , замінялось на МДСІ, 2% кінської сироватки, інак7,36-7,18 (m) , 5,44 (quintet), 5,36 (quintet), 5,20 (d) , тивованої нагріванням, 1% глю-тамату, 1-5нг/мл 5,02 (d) , 4,56-4,44 (m), 4,34 (br d), 4,14 (br d), 3,72ФРН (Sigma) і різні концентрації сполуки (0,1 М 3,56 (m), 3,39 (dt), 3,09 (dt), 2,38 (bit), 1,90-1,49 (m), ЮнМ) В фонову контрольну культуру вводили 1,40-1,29 (m) тільки 105нг/мл ФРН без сполуки В позитивні конПриклад 19 трольні культури вводили високу концентрацію (З)-Піперидин-1,2-дикарбонова кислота 2-(2ФРН (50нг/мл) бензилокси-1 -(бензилоксиметил)-етил) ефір 1 піридин-3-іловий ефір (19) Сполуки, які описані у цьому винаході, виклиСполуку 1 9 було одержано згідно з протоко_ кають достовірне збільшення відростання невритів лом для Прикладу 16, за вийнятком того, що Nв порівнянні з фоновими контроль ними куль туметил-3,4,5-триметоксианілш був замінений 3рами пдроксипіридином Сполука 1 9 представляла со_ Хоч ми представили тут цілий ряд втілень дабою суміш ротомерів ного винаходу, очевидно, що основний задум моХ жна змінити таким чином, щоб одержати ІНШІ втіН ЯМР (500 МГЦ, CDCL3) 5 8,46-8,41 (m) , лення, які використовують методи згідно цьому 7,48 (dt) , 7,43 (dt) , 7,34-7,24 (m), 7,18 (dd) , 5,40винаходу Отже, має бути зрозуміло, що обсяг ви5,33 (m), 5,03 (dd), 4,57-4,47 (m) , 4,17 (br d) , 3,69находу визначається скоріше формулою винаходу, 3,66 (m) , 3,27 (dt) , 3,05 (dt) , 2,33 (br d), 1,81-1,71 що додається, ніж представленими тут конкретни(m), 1,69-1,64 (m) , 1,56-1,43 (m) , 1,35-1,27 (m) ми втіленнями, які слугують тільки для цілей ілюсПриклад 20 трації 2-(1 3-Диметил-3(3,4,5триметоксифенілуреідо)-3-фенід-пропано-ва кисДОКАЗ А лота 4-піридин-3-іл-1-(3-піридин-3-іл-пропіл)МЕТОД 1 бутиловий ефір (20) Нейротрофічну активність десяти сполук, описаних у цьо~му винаході, визначали пробою на Сполуку 20 було одержано по протоколах відростання невритів у культурі РС12 НейротроПрикладів 3-5 зі заміною (3)-піперидин-1,2фічна дія демонструється величинами концентрадикарбонова кислота 1-трет-бутило-вого ефіру на ції випробуваної сполуки, що викликає збільшення г\І-(трет-бутоксикарбоніл)-І_-феніл аланін відростання невритів у контрольних культурах, що Приклад 21 відчувають недостачу такої сполуки 2-(1,3-Диметил-3(3,4,5триметоксифенілуреидо)-3-фенід-пропано-ва кисКлітки феохромоцитоми миші РС12 підтримулота 3-піридин-3-іл-1-(2-піридин-3-іл-етил)валися при 37°С і 5% СОг У модифікованому Дулпропіловий ефір (21) бекко середовищі Ігля (DMEM), доповненому 10% шактивованою нагріванням кінською сироваткою, Сполуку 2_і було одержано по протоколах 5% шактивованою нагріванням ембріональною Прикладів 3-5 з заміною (3)-піперидин-1,2бичачою сироваткою, 2мМ глутамшу, 1мМ натрію дикарбонова кислота 1-трет-бутило-вого ефіру на пірувату і Perm/Strep Для диференціювання в г\І-(трет-бутоксикарбоніл)-І_-фенілаланш і 1,7присутності фактора росту нервової тканини, клітдипіридин-З-іл-гептан-4-ола на 1,5-дипіридин-З-іл21 7,09 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 5,29 (quintet, 1H), 4,81 (br t, 1H) , 4,54 (d, 2H), 4,49 (dd, 2H) , 3,84 (t, 2H) , 3,67 (t, 2H) , 3,40 (brd, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,09 (t, 4H), 2,86 (dt, 1H) , 2,08-2,05 (m, 1H) , 1,60-1,44 (m, 2H) , 1,271,08 (m, 3H) 24 23 61090 4 2 ки переносили в КІЛЬКОСТІ 2х10 кліток на 1,88см сполукою Кожну пробу за даних умов дублювали культури на пластини, добре покриті коллагеном із тричі Кожний із трьох дублів розміщали на своїй 2 хвоста пацюка в КІЛЬКОСТІ 5МКГ/СМ , І давали припластині культури Усі сполуки додавали й оцінюкріпитися Через 24 години середовище заміняли вали їхню дію в умовах затемнення При розвитку на DMEM, доповнене 1% кінською сироваткою, нейронів більш 1Х, клітинну культуру вважали по2мМ глутамшу, 1мм натрію пірувату, Penn/Strep, зитивною 2,5 S фактором росту нервової тканини миші Результати вищеописаної проби показані ниж(NGF) (субоптималь на концентрація) і DMSO або че в таблиці 1 Таблиця 1 Проба в культурі РС12 Структура Сполука № 7 а 9 Активна при нМ 1000 c £ r - o "У c 5 ~ o 10СЮ 10 ? 10 1000 25 61090 О 2 6 10 0 11 -vrt -о 10 0 0 13 1 0 14 10 0 16 9 10 0 0 19 20 Комп'ютерна верстка О В Курасв Trvr Підписне 10 0 0 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119