Піразолопіридинова сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, фармацевтична композиція та спосіб лікування

1 Пиразолопиридиновое соединение формулы (1) 1 2 где R означает арил и R означает ненасыщенную гетероциклическую группу, которая может иметь один или более подходящих заместителей или его фармацевтически приемлемая соль 2 Соединение по п 1, где R2 - ненасыщенная 3-8членная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-4 атома азота или ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, каждый из которых может иметь один или более подходящих заместителей 3 Соединение по п 2, где R1 - фенил, и R2 - пиридазинил, дигидропиридазинил, тетрагидропиридазинил, пиримидинил, дигидропиримидинил, пиридил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, пиразолил, или имидазотиадиазолил, каждый из которых может иметь один или более подходящих заместителей, выбранных из низшего алкила, который может иметь один или более подходящих заместителей, карбокси(низший)алкенила, амино, ди(низший)алкиламино, галогена, низшей алкокси группы, оксо, гидрокси, циано и ацильной группы 4 Соединение по п 3, где R2 - пиридазинил, дигидропиридазинил, тетрагидропиридазинил, пиримидинил, дигидропиримидинил, пиридил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, пиразолил или имидазотиадиазолил, каждый из которых может иметь от 1 до 4 подходящих заместителей, выбранных из числа следующих низший алкил, который может иметь от 1 до 4 подходящих заместителей, выбранных из группы, включающей окси, галоген, низший алкокси и ацил, карбокси(низший)алкенил, амино, ди(низший)алкиламино, галоген, низший алкокси, оксо, гидрокси, циано и ацил 5 Соединение по п 4, в котором R2 представляет собой пиридазинил, дигидропиридазинил, тетрагидропиридазинил, пиримидинил, дигидропиримидинил, пиридил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, пиразолил или имидазотиадиазолил, каждый из которых может иметь от 1 до 4 подходящих заместителей, выбранных из числа следующих низший алкил, низший алкил, имеющий оксигруппу и галоген, окси(низший)алкил, низший алкокси(низший)алкил, карбокси(низший)алкил, защищенный карбокси(низший)алкил, карбокси(низший)алкенил, амино, ди(низший)алкиламино, галоген, низший алкокси, оксо, гидрокси, циано, карбокси, защищенный карбокси и низший алканоил 6 Соединение по п 5, в котором R представляет собой пиридазинил, дигидропиридазинил или тетрагидропиридазинил, каждый из которых может иметь 1 или 2 подходящих заместителя, выбранных из группы, включающей низший алкил, низший алкил, замещенный оксигруппой и галогеном, окси(низший)алкил, низший алкокси(низший)алкил, карбокси(низший)алкил, этерифицированный до сложного эфира карбокси(низший)алкил, амидированный карбокси(низший)алкил, карбокси(низший)алкенил, ди(низший)алкиламино, галоген, низший алкокси, оксо и этерифицированный до сложного эфира карбокси 7 Соединение по п 6, в котором R2 представляет собой пиридазинил, который может иметь 1 под О 00 го 43821 ходящий заместитель, выбранный из группы, включающей низший алкил, низший алкил, замещенный оксигруппой и галогеном, карбокси(низший)алкенил, ди(низший)алкиламино, галоген, низший алкокси 8 Соединение по п 6, в котором R2 представляет собой дигидропиридазинил, который может иметь 1 или 2 подходящих заместителя, выбранных из числа следующих низший алкил, окси(низший)алкил, низший алкокси(низший)алкил, карбокси(низший)алкил, низший алкоксикарбонил(низший)алкил, карбамоил (низший)алкил, г\І,І\І-ди(нзший)алкилкарбамоил(низший)алкил, в котором две группы низшего алкила у атома азота могут быть связаны друг с другом с образованием 3-6-членного кольца, галоген, оксо и низший алкокси карбон ил 9 Соединение по п 8, в котором R2 представляет собой 3-оксо-2,3-дигидропиридазинил, который может иметь 1 подходящий заместитель, выбранный из числа следующих низший алкил, окси(низший)алкил, низший алкокси(низший)алкил, карбокси(низший)алкил, низший алкоксикарбонил(низший)алкил, карбамоил(низший)алкил, N,Nди(низший)алкилкарбамоил(низший)алкил, в котором две группы низшего алкила у атома азота могут быть связаны друг с другом с образованием 36-членного кольца 10 Соединение по п 9, в котором R2 представляет собой 3-оксо-2,3-дигидропиридазинил, который может иметь карбокси(низший)алкил 11 Соединение по п 10, которое выбрано из числа соединений, включающих 3-[2-(2-карбоксиэтил)-3-оксо-2,3дигидропиридазин-6-ил]-2-фенилпиразоло[1,5а]пиридин, 3-[2-(3-карбоксипропил)-3-оксо-2,3дигидропиридазин-6-ил]-2-фенилпиразоло[1,5а]пиридин, и 3-[2-(4-карбоксибутил)-3-оксо-2,3дигидропиридазин-6-ил]-2-фенилпиразоло[1,5а]пиридин 12 Соединение по п 6, в котором R2 представляет собой тетрагидропиридазинил, который может иметь 1 или 2 подходящих заместителя, выбранных из числа следующих карбокси(низший)алкил, низший алкоксикарбонил(низший)алкил и оксо 13 Соединение по п 5, в котором R2 представля ет собой пиримидинил, который может иметь один подходящий заместитель, выбранный из числа следующих низший алкил, амино, галоген и низший алкокси, дигидропиримидинил, который может иметь 1 или 2 подходящих заместителя, выбранных из группы, включающей низший алкоксикарбонил(низший)алкил и оксогруппу, пиридил, который может иметь один подходящий заместитель, выбранный из группы, включающей галоген, низший алкокси, циано и низший алканоил, дигидропиридил, который может иметь 1-4 подходящих заместителя, выбранных из группы, включающей низший алкил, карбокси(низший)алкил, низший алкоксикарбонил(низший)алкил, оксо, циано, карбокси, низший алкокси карбон ил и низший алканоил, тетрагидропиридил, который может иметь 1 или 2 подходящих заместителя, выбранных из группы, включающей карбокси(низший)алкил, низший алкоксикарбонил(низший)алкил и оксогруппу, пиразолил, который может иметь 1 или 2 подходящих заместителя, выбранных из группы, включающей низший алкил, карбокси(низший)алкил, низший алкоксикарбонил(низший)алкил и оксигруппу, и имидазотиадиазолил, который может включать низший алкил 14 Фармацевтическая композиция, состоящая из активного ингредиента и фармацевтически пригодного носителя, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит соединение формулы 1 или его фармацевтически пригодную соль в эффективном количестве 15 Соединение по п 1 или его фармацевтически пригодная соль, в качестве лекарственного препарата 16 Способ лечения меланхолии, сердечной недостаточности, гипертонии, почечной недостаточности, отека, ожирения, бронхиальной астмы, подагры, гиперурикемии, синдрома апноэ во сне, иммунноподавления, диабета, инфаркта миокарда, тромбоза, непроходимости, атеросклероза, тромбофлебита, мозгового инфаркта, переходящих нарушений ишемических приступов или грудной жабы путем введения в организм человека или животного активного соединения, отличающийся тем, что в качестве активного соединения вводят соединение формулы 1 или его фармацевтически пригодную соль Настоящее изобретение касается нового пиразолопиридинового соединения и его фармацевтически пригодной соли В частности, данное изобретение касается нового пиразолопиридиногового соединения и его фармацевтически пригодной соли, которые являются антагонистами аденозина и обладают различными фармацевтическими действиями, например, когнитивным усиливающим действием, обезболивающим действием, опорнодвигательным действием, действием как антижепрессанта, расширяющим сосудыголовного мозга действием, мочегонным действием, кардитониче ским действием, способностью повышать скорость прохождения крови в почках, способностью повышать липолиз, способностью к ингибированному анафилактическому бронхостенозу, ускоряющим действием выделения инсулина и т д , и в связи с этим способными использовать в качестве психостимулирующих средств, обезболивающих средств, антидепрессантов, усилителей мозгового кровообращения, лекарственных средств от почечной недостаточности, диуретических средств, средств для лечения эдемы, средств для лечения от ожирения, п роти воастм этических средств, бронхостенозных средств, противоудушающих 43821 средств, лекарственных средств от подагры, средств для лечения гиперрурикемии, средств против синдрома АПЦОЭ во сне («смерти в колыбели») (SIDS), средств, повышающих иммуноподавляющее действие аденозима, противодиабетных средств, и т д , и которые кроме того являются ингибиторами скопления тромбоцитов и в связи с этим способны использовать в качестве лекарственных средств для лечения тромбоза, инфаркта миокарда, непроходимости, артериосклероза, тромбофлебита, мозгового инфаркта, переходящих нарушения мозгового кровообращения, грудной жабы, и т д , способа получения этих препаратов с приготовлением содержащих данные соединения фармацевтических композиций, и способа терапевтического применения этих препаратов для лечения людей и животных, страдающих депрессией, сердечной недостаточностью, гипертонией (например, первичной артериальной гипертонией, гипертонией печеночного происхождения, и т д ) , почечной недостаточностью, отеком (например, сердечным отеком, почечным отеком, гепатитовым отеком, идиопатическим (неясного происхождения) отеком, отеком от лекарств, острым ангиноневротическим отеком, наследственным ангионевротическим отеком, раковым асцитом, отеком в результате беременности, и т д ) , ожирением, бронхиальной астмой, подагрой, гиперурикемией, синдромом апноэ во сне, иммунодепрессией, диабетом, инфарктом миокарда, тромбозом (например, артериальным тромбозом, церебральным бромбозом и т д ) , непроходимостью, артериосклерозом, тромбофлебитом, перебральным инфарктом, преходящим нарушением мозгового кровообращения,грудной жабой, и т д В соответствии с этим предметом данного изобретения являются новое пиразолопиридиновое соединение и его фармацевтически пригодная соль, которые находят указанные выше полезные применения Следующим предметом данного изобретения являются способы получения нового пиразолопиридинового соединения или его соли Следующим предметом данного изобретения является фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента указанное пиразолопиридиновое соединение или его фармацевтически пригодную соль Следующим предметом данного изобретения является способ применения указанного пиразолопиридинового соединения как терапевтического средства, который заключается во вводе этого пиразолопиридинового соединения в организм человека или животного Новое пиразолопиридиновое соединение, отвечающее данному изобретению, может быть представлено нижеследующей формулой R2 (1) В которой R1 представляет собой арил, и R представляет собой ненасыщенную гетероциклическую группу, которая может включать один или несколько подходящих заместителей Составляющие предмет данного изобретения соединение (1) или его соль могут быть получены, например, согласно следующей реакционной схеме Способ 1 или его соль Способ 2 или его соль (IV) или его соль или его соль или его соль Способ 3 R4 // ~~N к, Реакция удаления ацильнои группы или его соль или его соль Способ 4 Н-Г \ I Реакция ввода низшего алкилаодин или несколько иметь который может подходящих заместителей (Id) или его соль или его соль Способ 5 «і ' // ~~N Реакция удаления группы защищающей кар б оке и группу или его соль Способ 6 СНЗ ,N-.K/ ° (V) или его соль Способ 7 Реакция образования пиридазиновой группы ^>-N (ig) или его соль 43821 N-N HN=C(NH (VI) (VII) или его соль или его соль (Ih) или его соль Способ 8 N. ,-0 (XV) или его соль (XVII) или его соль или его соль Способ 14 СНО -Ri + CH3CONH2 (VIII) (IX) или его активное производное от метиловой группы или его соль или его соль N (XV) или его соль HN NH, (XVIII) или его соль или его соль Способ 15 Способ 9 С ООН (IP) Реакция гидролиза цианогруппы (Iq) или его соль или его соль Способ 16 R1 + H 2 N - N H 2 N (X) или его соль (XI) или его соль (У) или его соль Способ 10 (Iq) Реакция удаления карбокси группы (Ir) или его соль или его соль Способ 17 R1 + (XII) или его соль H22N - N H 2 N-NH (XI) или его соль (ІК) или его соль Реакция анидирования Способ 11 или его соль Способ 18 О Л ,ХН,-Х (XIII) или его соль или его соль (lu) (XIV) Способ 12 Реакция конверсии ами ногруппы в оксо группугруппу ~ или его соль или его соль L к. ^ ^ (It) или его соль Способ 19 NC (IU) или его соль Реакция галогенирования (IV) или его соль Способ 20 R1 ( xv ) или его соль Способ 13 + NC-CHJCONHJ (XVI) или его соль От) или его соль (IV) ил и его сол ь Способ 21 Ди(низшии)ал кил амин ил и его сол ь (IW) ил и его сол ь 43821 сно Реакция конверсии галогена в низший алкокси Способ 22 R2k Реакция конверсии низшего алкокси и оксо группу Способ 23 сно или его соль где R1 и R2 каждый имеет значения, которые определены выше, R2a представляет собой гетероциклическое соединение, имеющее в своем кольце группу - С- которое может включать один или несколько заместителей, R2 представляет собой N-содержащее ненасыщенное гетероциклическое соединение, имеющее в своем кольце группу - N- , которое может включать один или несколько подходящих заместителей, R2c представляет собой N-содержащую ненасыщенную гетероциклическое группу, которая может включать один или несколько подходящих заместителей, R2o представляет собой ненасыщенную гетероциклическую группу, включающую цианогруппу, которая может содержать один или несколько подходящих заместителей, R е представляет собой ненасыщенную гетероциклическую группу, включающую карбокси группу, которая может содержать один или несколько подходящих заместителей, R2f представляет собой ненасыщенную гетероциклическую группу, которая может содержать один или несколько подходящих заместителей, за исключением карбокси группы, R2q представляет собой ненасыщенную гетероциклическую группу, включающую аминогруппу, которая может содержать один или несколько подходящих заместителей, R h представляет собой ненасыщенную гетероциклическую группу, включающую оксо группу, которая может содержать один или несколько подходящих заместителей, R і представляет собой ненасыщенную гетероциклическую группу, включающую галоген, которая может содержать один или несколько подходящих заместителей, R j представляет собой ненасыщенную гетероциклическую группу, включающую ди(низший) алкиламино, которая может содержать один или несколько подходящих заместителей, 10 R2k представляет собой ненасыщенную гетероциклическую группу, исключающую низший алкокси, которая может содержать один или несколько подходящих заместителей, группа формулы -N представляет собой ненасыщенную аминогруппу, которая может содержать один или несколько подходящих заместителей, R3 представляет собой группу ацила, R4 представляет собой группу низшего алкила, которая может содержать один или несколько заместителей, R4a представляет собой защищенный карбокси (низший алкил), R 4 B представляет собой карбокси (низший) алкил R с представляет собой амидированный карбокси (низший) алкил, R5 представляет собой защищенную карбокси группу, R представляет собой низший алкил, R7 представляет собой водород или низший алкил R представляет собой водород, низший алкил или аминогруппу, R9 представляет собой низший алкил, R10 представляет собой защищенную карбокси группу, X представляет собой удаляемую группу Из числа исходных соединений соединения (VI), (X), (XII) и (XV) являются новыми соединениями и могут быть получены способами описанными в разделе "приготовление препаратов" данной патентной заявки или аналогичными способами Фармацевтически пригодными соединениями формулы (1), отвечающими данному изобретению, являются обычные соли, которые включают соль металла, такую как соль щелочного металла (например, соль натрия, соль калия и т д ) , соль щелочноземельного металла (например, соль кальция, соль магния и т д ) , соль аммония, соль арранического основания (например, соль триметиламина, соль пиридина, соль триэтиламина, соль пиколина, соль дициклогексидамина, соль N, N1 дибензилэтилендиамина, и т д ) , соль органической кислоты (например, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат, фумалат, метансульфонат, бензосульфонат, соль муравьиной кислоты, толуолсульфонат, и т д ) , соль неорганической кислоты (например, хлоргидрат, бромгидрат, иодгидрат, сульфат, фосфат, и т д ), соль, образуемую с аминокислотой (например, соль аргинина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, и т д ) В приведенном выше и изложенном ниже описаниях данной патентной заявки ряд терминов подробно разъясняется со следующими определениями, которые отвечают объему данного изобретения термин "низший" относится к соединению, включающему от 1 до 6 атомов углерода (если специально не указано других значений), под "арилом" имеется в виду фенил, толил, ксилил, нафтил и т д , из которых предпочтительным может быть фенил, подходящая "ненасыщенная гетероциклическая группа может включать ненасыщенную мо 43821 12 11 нециклическую или полициклическую гетероцики 1-2 атома серы, например, дигидрооксатинил, и лическую группу, содержащую не менее одного тд , гетероатома, такого как азот, кислород, сера и ненасыщенную конденсированную гетероциктд , лическую группу, содержащую 1-2 атома серы, примеры "ненасыщенной гетероциклической например, бензотиенил, бензодитиинил, и т д , группы" могут включать ненасыщенную 3-8ненасыщенную конденсированную гетероцикчленную (более предпочтительно 5-7-членную) лическую группу, содержащую атом кислорода и гетеромоноциклическую группу, содержащую от 1 1-2 атома серы, например, бензоксатиинил, и т д , до 4 атомов азота, например, азепинил ( в частнои другие, из которых предпочтительной может сти, 1Н-азепинил, и т д ) , пирролил, пирролинил, быть ненасыщенная гетероциклическая группа, имидазолил, пиразол ил, пиридил, дигидропирисодержащая не менее одного атома азота в качедил (например, 1,2-дигидропиридил, 1,4стве гетероатома, и еще более предпочтительной дигидрориридил, и т д ) , тетрагидропиридил (наможет быть ненасыщенная 3-8-членная пример, 1,2,3,6-тетрагидропиридил, и т д ) , пиригетероциклическая группа, содержащая 1-4 мидинил, дигидропиримидинил (например, 1,2атома азота, и ненасыщенная конденсированная дигидропиридинил, и т д ) пиразинил, пиридазигетероциклическая группа, содержащая 1-2 атома нил, дигидропиридазинил (например, 2,2серы и 1-3 атома наиболее предпочтительными дигидропиридазинил, 1,4- дигидропиридазинил, и могут быть пиридазинил, дигидропиридидазинил, т д), тетрагидропиридазинил (например 2,3,4,5тетрагидропиридазинил, пиримидинил, тетрагидтетрагидропиридазинил, и т д) триазолил (наропиридазинил, пиримидинил, дигидропириминил, пример, 4Н-1,2,4-триазолил, Ш-1,2,3-триазолил, пиридинил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, 2Н-1,2,3-триазолил, и т д ) , тетразолил (например, пиразолил и имидазотиадиазолил, и самым пред1Н-тетразолил, 2Н-тетразолил, и т д ) и другие, почтительным могут быть пиридазинил 2-3ненасыщенную конденсированную гетероцикличедигидропиридазинил, 1-4-дигидропиридазинил скую группу, содержащую 1-4 атома азота, напри2,3,4,6-тетрагидропиридазинил, пиримидинил, 1,2мер, индолил, изоиндолил, индолизинил, бензидигидропиримидинил, пиридил, 1,2мидазолил, хинолил, дигидрохинолил (например, дигидропиридил, 1-4-дигидропиридил, 1,2,3,62,3-дигидрохинолил, и т д ) , изохинолил, индазотетрагидропиридил, пиразол, и имидазо /2,1-в/ лил, бензотриазолил, и т д , ненасыщенную 3-8/1 .З^^радиазолил членную (более предпочтительно 5 или 6Указанная выше "ненасыщенная гетероцикличленную) гетеромоноциклическую группу, содерческая группа" может включать один или нескольжащую 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, ко (предпочтительно 1-4) подходящих заместитенапример, оксазолил, изоксазолил, дигидроизоклей, таких как низший алкил (например, метил, сазолил (например, 2,5-дигидроизоксазолил, и этил, пропил, изоприл, бутил, трет-бутил, пент д), оксадиазолил (например, 1,2,4тил,гексил, и т д ) , который может иметь один или оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5несколько (предпочтительно 1-4) подходящих заоксадиазолил, и т д ) и другие, местителей, перечисленных ниже карбокси(низший), алконил (например, 1-карбоксивинил, ненасыщенную конденсированную гетероцик2-карбоксивинил, 1-карбокси-2-пропенил, 3лическую группу, содержащую от 1 до 2 атомов карбокси-2-пропенил, З-карбокси-2 бутенил, 4кислорода и от 1 до 3 атомов азота, например, карбокси-2-метил-2-бутенил, З-карбокси-1бензоксазолил, бензоксадиазолил и т д , ненасыщенную 3-8-членную (более предпочгексонил, и т д ) амино, тительно 5 или 6-членную) гетеромоноцикличеди(низший) алкиламино (например, диметискую группу, содержащую 1-2 атома серы и 1-3 ламино, N-метилэтиламино, дипропиламино, Nатома азота, например, триазолил, дигидротиазобутил-(2-метилбутил)амино, Nлил (например, 2,3-дигидротриазолил и т д ) , изопентилгексиламинно, и т д ),галоген (например, тиазолил, тиедиазолил (например, 1,2,3фтор, хлор, бром, иод и т д ) , низший алкокси (натиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4пример, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и т д ) , дигидробутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси и тиазинил, и т д , ТД), ненасыщенную конденсированную гетероцикоксо, окси, циано, ацильная группа, как разълическую группу, содержащую 1-2 атома серы и 1ясняется ниже, и другие 3 атома азота, например, бензотиазолил, бензоПодходящая "ацильная группа" может вклютиадиазолил (например, /d//1,2,3/тиадиазолил и чать низший алканоил (например формил, прот д ) , имидазотиадиазолил (например 5Н-имидазо пионил, бутирил, изобутирил, пивалоил, гексаноил /2,1 -в/ /1,3,4/ тиадиазолил и т д ) и другие, и т д ) карбокси, защищенный карбокси и т д ненасыщенную 3-8-членную (более предпочПримерами указанного выше "защищенного тительно 5 или 6-членную) гетеромоноцикличекарбокси" могут быть этерофицированные до скую группу, содержащую 2 атома серы, наприсложного эфира карбокси, в которых этерофицимер, тиенил, дигидротитинил, и т д , рованная до сложного эфира карбоксильная группа может включать низший алкокси карбон ил (наненасыщенную 3-8-членную (более предпочпример, метоксикарбонил, этоксикарбонил, тительно 5 или 6-членную) гетеромоноцикличепропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентиоскую группу, содержащую атом кислорода, наприлоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т д ) и друмер, ненасыщенную 3-8-членную (более гие предпочтительно 5 или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую атом кислорода Амидированный карбокси, в котором амиди 43821 14 13 рованная карбоксигруппа может включать карбаэтил карбамоил) этил, 3-(г\І-метил-І\Імоил, N.N-ди (низший) алкилкарбамоил, в котором этил карбамоил) пропил, 2-(N,Nдвегруппы низшего алкила могут быть связаны дипропилкарбамоил)-1 -метилэтил, 4-(N, Nдруг с другом с образованием 3-6-членного кольца дипропил карбамоил) бутил, 1-(N,N(например, N, N-диметилкарбамоил, Ы-метил-Ыдиметил карбамоил) метил-1-метилэтил, 5-(Nдиэтил-карбамоил, N, N-дипропилкарбамоил, Nпентил-Ы-гексилкарбамоил) пентил, 3-(І\І-пентилбутил, N-трет-бутилкарбамоил, N,N|\|-гексил)-гексил, (1-азепиридинилкарбонил) метил, 2-(1-азетидинилкарбонил) этил, 2д иппентил карбамоил, І\І-пентил-г\І(пиперидинкарбонил)этил, 3-(1гексилкарбамоил, 1-азиридинилкарбонил, 1азетидинилкарбонил, 1-пирродинилкарбонил, пипирролидиналкарбонил) пропил, 2-(1перидинкарбонил, и т д ) и другие пиперидинокарбонил)-1 -метилэтил, 4-(1Примеры "подходящего заместителя (замесазетидинилкарбонил) бутил, 1 -(1 тителей)" указанного выше "низшего алкила, котоазиридинилкарбонил) метил-1-метилэтил, 3-(1рый может иметь один или несколько подходящих пирролидинилкарбонил) пентил, 6заместителей" могут включать оксигруппу указан(пиперидинокарбонил)гексил, и т д ) и другие ный выше галоген, указанный выше низший алПредпочтительным заместителем "ненасыкокси, указанный выше сизил, и другие Примеры щенной гетероциклической группы" может быть указанного "низшего алкила, имеющего один или низший алкил, низший алкил, имеющий окси и несколько подходящих заместителей, могут вклюгалоген, окси( низший) алкил, низший алккокси чать низший алкил, включающий оксигруппу ига(низший) алкил, карбокси (низший) алкил, низший логен (например, 1 -окси-1 -хлорметил, 1 -окси-2ал кокси карбон ил (низший) алкил, карбамоил хлорэтил, 2-окси-З-фторпропил, 2-окси-ЗДЗ(низший) алкил, 11-11-ди(низший) алкилкарбамотрихлорпропил, 3-бром-4-окси-4-иодобутил, 1ил (низший) алкил, в котором две группы низшего хлор-2-окси-4-фторпентил, 3,4-диокси-6алкила у атома могут быть связаны друг с другом с образованием 3-6-членного кольца, карбокси хлоргексил и т д ), окси (низший) алкил (например, (низший) алконил, ди(низший) алкиламино, галооксиметил, 2-оксиэтил, 2-оксипропил, 3ген, низший алкокси, оксо, карбокси, низший алоксипропил, 1 -окси-1 -метиэтил, 1 -оксибутил, 1 кокси-карбонил, низший алканоил, амино, циано и оксиметил-1-метил-этил, 3-оксипентил, 2окси, из которых предпочтительными могут быть оксигексил и т д ), (С1-С4) алкил, (С1-С4) алкил, содержащий оксиНизший алкокси(низший) алкил (например, группу и галоген, окси (СгС4)алкил, (dметоксиметил, этоксиметил, 2-этоксиэтил, 1Q) ал кокс и, (С1-С4) алкил, карбокси (С1-С4) алкил, пропоксиметил, 3-изопропоксипропил, 2(С1-С4) ал кокси карбон ил (С1-С4) алкил, карбамоил бутоксибутил, 1-трет-бутоксиметил-1-метилэтил, (С1-С4) алкил, 11-11 -ди (С1-С4) алкилкарбамоил 5-пентилоксипентил,гексилоксиметил, 3(С1-С4) алкил, пиперидинокарбонил (С1-С4) алкил, гексилоксигексил и т д ) , карбокси (С1-С4) алкенил, ди(С-|-С4) алкиламиацил (низший) алкил, из которого предпочтино,галоген, (С1-С4) алкокси, оксо, карбокси, (С1-С4) тельным могут быть карбокси (низший) алкил (наал кокси карбон ил, (С1-С4) алканоил, амино, циано, пример, карбоксиметил, 2-карбоксиэтил, 2и окси и самым предпочтительным могут быть карбоксипропил, 3-карбоксипропил, 2-карбокси-1метил, пропил, 2-окси-3,3,3-трихлорпропил, 2метил-этил, 4-карбоксибутил, 1-карбоксиметил-1оксиэтил, 3-оксипропил, 2-этоксиэтил, 2метилэтил, 3-карбоксипентил, 2-кабоксигексил, и карбоксиэтил, 3-карбоксипропил, 4-карбоксибутил, т д ) , и защищенный карбокси (низший) алкил, из метоксикарбонил метил, 2-метоксикарбонилэтил, которого предпочтительными могут быть этери3-этоксикарбонилпропил, 4-этоксикарбонилбутил, фицированный до сложного эфира карбокси (низ2-карбамоилэтил 2-(11,11 -диметил карбамоил) ший) алкил и амидированный карбокси (низший) этил, 2-(пиперидинокарбонил) этил, 2алкил, более предпочтительными могут быть низкарбоксивинил, диметиламино, хлор, метокси, ший ал кокси карбон ил (низший) алкил (например, оксо, карбокси, этоксикарбонил, метоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, 2ацетил, амино, циано и окси метоксикарбонилэтил, 2-этоксикарбонил-этил, 1пропоксикарбонилэтил, 3-этоксикарбонилпропил, Подходящее "гетероциклическое соединение", 2-бутоксикарбонилбутил, 4-этоксикарбонилбутил, о 1-трет-бутоксикарбонилметил-1-метилэтил, 5пентилоксикарбонилпенимеющее в своем кольце группу С—н: м о ж е т включать насыщенное или ненасыщенное монотил.гексилоксикарбонил метил, 3циклическое или полициклическое гетероцикличегексилоксикарбонилгексил, и т д ) , карбамоил (ниское соединение, содержащее не менее одного зший) алкил (например, карбамоил метил, 2гетероатома, такого как азот, кислород, сера и карбамоилэтил, 3-карбамоилпропил, 2-карбамоил, т д , которое имеет в своем кольце группу - С - , и 1 -метилэтил, 4-карбамоилбутил, 1примеры этого соединения могут включать карбамоилметил-1-метилэтил, 5насыщенное или ненасыщенное 3-8-членное карбамоилпентил, 3-карбам о ил гексил и т д ) , N, N(более предпочтительно 5-7-членное) гетероцикди (низший) алкилкарбамоил (низший) алкил, в лическое соединение, содержащее от 1 до 4 атокотором две низшие алкильныегруппы у атома мов азота, которое имеет в своем кольце группу азота могут быть связаны друг с другом с образоО ванием 3-6-членного кольца (например, N,Nдиметил карбамоил метил, 2-(N,Nс ~ например, азепин, имеющий оксогруппу диметил карбамоил) этил, 2-(г\І-метил-І\І 43821 16 15 (например, 2-оксо-2Н-азепин, и т д), пиррол, группу (например З-оксо-2,3-дигидро-1,2,4имеющий оксогруппу (например, 5-оксопирролин, оксадиазол, 3-оксо,-2,3-дигидро-1,2,5-оксадиазол и т д ), пирролин, имеющий оксогруппу (например, и т д ) и другие, 2-оксопирролидин, и т д), имидазол, имеющий насыщенное или ненасыщенное конденсирооксогруппу (например, 4-оксоимидазолин, и т д ) , ванное гетероциклическое соединение, содержапиразол, имеющий оксогруппу (например, 5щее 1 -2 атома кислорода и 1-3 атома азота, оксопиразолин и т д ) , пиридин, имеющий оксоО группу (например, 4-оксо-1,4-дигидропиридин, и с т д ) , дигидропиридин, имеющий оксогруппу (наимеющее в своем кольце ~ , например бенпример 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридин, 4-оксозоксазол, содержащий оксогруппу (например 21,2,3,4-тетрагидропиридин, и т д ) , тетрагидропиоксо-2,3-дигидробензоксазол, и т д ) , бензоксадиаридин, имеющий оксогруппу (например, 2зол, содержащий оксогруппу (например 5-оксо-4,5оксопиперидин, 4-оксопиперидин и т д ) , пиримидигидробенаоксадиазол, и т д ) и другие, дин, имеющий оксогруппу (например, 2-оксо-1,2насыщенное или ненасыщенное 3-8-членное дигидропиримидин, и т д), дигидропиримидин, (более предпочтительно 5 или 6-членное) гетероимеющий оксогруппу (например 4-оксо-1,2,3,4моноциклическое соединение, содержащее 1-2 тетрагидропиримидин, и т д ) , имеющий оксогрупатома серы и 1-3 атома азота, которое имеет в пу (например 2-оксо-1,2-дигидропиразин, имеюО щий оксогруппу (например З-оксо-3,4с дигидропиридазин, и т д), дигидропиридазин, своем кольце ~ .группу, например, тиазол, имеющий оксогруппу (например 4-оксо—2,3,4,5имеющий оксогруппу (например 4-оксо-4,5тетрагидропиридазин, З-оксо-2,3,4,5дигидротиазол, и т д ) , дигидротиазол, включающий оксогруппу (например 4-оксо-тиазолидин, и тетрагидропиридазин, и т д ) , имеющий оксогруппу т д ) , изотиазол, имеющий оксогруппу (например (например 3-оксо-пергидропиридазин, и т д), З-оксо-2,3-дигидроизотиазол, и т д ), тиадиазол, триазол, имеющий оксогруппу (например 3-оксоимеющий оксогруппу, например 4-оксо-4,52,3-дигидро-4Н-1,2,4-триазол, 4-оксо-4,5-дигидродигидро-1,2,3-тиадиазол, З-оксо-2,3-дигидро(4Н-1,2,4-триазол, 4-оксо-4,5-дигидро-2Н-1,2,31,2,3,4-тиадиазол, 2-оксо-2,3-дигидро-1,3,4триазол, и т д ) , тетразол, имеющий оксогруппу тиадиазол, З-оксо-2,3-дигидро-1,2,5-тиадиазол и (например, 5-оксо-4,5-дигидро-1Н-тетразол, 5т д ) , дигидротиазин, имеющий оксогруппу (наприоксо-1,5-дигидро-2Н-тетразол, и т д ) , и другие, мер 4-оксо-пергидро-1,3-тиазин, и т д ) , и другие, насыщенное или ненасыщенное конденсиронасыщенное или ненасыщенное конденсированное гетероциклическое соединение, содержаванное гетероциклическое соединение, содержащее 1-4 атома азота, которое имеет в своем кольщее 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, включаюО О с це ~ , например индол, имеющий оксогруппу (например 2-оксо-2,3-дигидроиндол, и т д ) , изоиндол, имеющий оксогруппу (например 7-оксо-6,7дигидроизоиндол, и т д ) , индолизин, имеющий оксогруппу (например З-оксо-2,3дигидроиндолизин, и т д ) , бензимидазол, имеющий оксогруппу (например 2-оксо-2,3-дигидро-1Нбензимидазол, и т д ) , хинолин, имеющий оксогруппу (например 4-оксо-3,4-дигидрохинолин, и т д ) , дигидрохинолин, имеющий оксогруппу (например 5-оксо-1,4,5,6-тетрагидрохинолин, и т д ) , изохинолин, имеющий оксогруппу (например 4оксо-3,4-дигидроизохинолин, и т д), индазол, имеющий оксогруппу (например, З-оксо-2,3дигидро-1Н-индазол, и т д ) , бензотриазол, имеющий оксогруппу (например 4-оксо-4,5-дигидро-1Нбензотриазол, и т д ) и другие, насыщенное или ненасыщенное 3-8-членное (более предпочтительно 5 или 6-членное) гетероциклическое соединение, содержащее 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, которое имеет в О с своем кольце ~ , например оксазол, содержащий оксогруппу (например 4-оксо-4,5дигидроксазол, и т д ) , изоксазол, имеющий оксогруппу (например 3-оксо-4,5-дигидроксазол, и т д ) , изоксазол, имеющий оксогруппу (например 4-оксо4,5-дигидроксазол, и т д) дигидроизоксазол, имеющий оксогруппу (например 4-оксо-дигидроизоксазолидин, и т д ) , оксадиазол, имеющий оксо с щее в своем кольце ~, например бензотиазол, содержащий оксогруппу (например 2-оксо-2 3-дигидробензотиазол, и т д ) , бензотиадиазол, имеющий оксогруппу (например 6-оксо6,7-дигидробензотиадиазол, и т д ) , имидазотиадиазол, имеющий оксогруппу (например 5-оксо5Н-имидазо /2,1-В//1,3,4/тиадиазол, и т д ) и другие, насыщенное или ненасыщенное 3-8-членное (более предпочтительно 5 или 6-членное) гетеромоноциклическое соединение, содержащее 1-2 атома серы, и которое имеет в своем кольце О с ~ группу, например тиофен, содержащий оксогруппу (например З-оксо-2,3-дигидротрофен, и т д ), дигидротиин, имеющий оксогруппу (например 5-оксо-тиан, и т д ) и другие, насыщенное или ненасыщенное 3-8-членное (более непредпочтительно 5 или 6членное)гетероциклическое соединение, содержащее атом кислорода, которое имеет в своем О с кольце группу ~ , например фуран, имеющий оксогруппу (например З-оксо-2,3-дигидрофуран, и т д ) , дигидрофуран, имеющий оксогруппу (например 5-оксо-фурролан, и т д ) и другие, насыщенное или ненасыщенное 3-8-членное (более предпочтительно 5 или 6-членное) гетеромоноциклическое соединение, содержащее 1-2 атома серы, 17 которое имеет 43821 в своем кольце О ° группу, например дигидроксатиин, имеющий оксогруппу (например 3-оксо-1,4-оксатиан, и т д ) , оксатиин, имеющий оксогруппу (например 3оксо-2,3-дигидроксатиин, и т д ) и другие, насыщенное или ненасыщенное конденсированное гетероциклическое соединение, содержащее 1-2 атома серы, которое имеет в своем кольО с це ~ группу, например бензотиофен, имеющий оксогруппу (например З-оксо-2,3дигидробензо/вл'иофен, и т д), бензодииин, имеющий оксогруппу (например 2-оксо-2,3дигидробензо /в/-/1,4/дитиин , и т д ) и другие, насыщенное или ненасыщенное конденсированное гетероциклическое соединение, содержащее атом кислорода и 1-2 атома серы, которое О с имеет в своем кольце ~ группу, например бензоксатин, имеющий оксогруппу (например 6оксо-5,6-дигидробена /в/ /1,4/ оксатиин, и т д ) , и другие Указанное выше "гетероциклическое соедине О с ние, имеющее в своем кольце группу ~ может иметь один или несколько (предпочтительно 1-4) заместителей, примеры которых даются выше как "подходящие заместители" "ненасыщенной гетероциклической группы" "N-содержащее ненасыщенное гетероциклическое соединение, имеющее в своем кольце -Nгруппу, может представлять собой гетероциклическое соединение, содержащее в своем кольце, по меньшей мере, одну -N-rpynny Примерами указанного "N-содержащего ненасыщенного гетероциклического соединения, имеющего в своем кольце -N-группу, могут быть ненасыщенное 3-8-членное (более предпочтительно 5-7 членное) гетеромоноциклическое соединение, содержащее 1-4 азота, имеющее в своем кольце -N-группу, например азепин (например 1 Н-азепин и т д), имидазол, пиразол, пиридан, дигидропиридин (например 3,4-дигидропиридин, 5-6-дигидропиридин, и т д), тетрагидропиридин (например 3,4,5,6-тетрагидропиридин, и т д ) , пиримидин, дигидропиримидин (например 1-2дигидропиримидин, и т д ) , пиразин, пиридазин, дигидропиридазин (например 2,3дигидропиридазин, 1-4-дигидропиридазин, и т д ) , тетрагидропиридазин (например, 2,3,4,5тетрагидропиридазин и т д ) , триазол (например, 4Н-1,2,4-триазол, 1Н-1,2,3-триазол, 2Н-1,2,3триазол и т д ) , тетразол (например, 1Н-тетразол, 2Н-тетразол, и т д ) , и другие, ненасыщенное конденсированное гетероциклическое соединение, содержащее 1-4 атома азота, имеющее в своем кольце -N-группу, индол, бензимидазол, хинолин, дигидрохинолин (например 3,-4-дигидрохинолин, и т д ) , изохинолин, индазол, бензотриазол, и т д ненасыщенное 3-8-членное (более предпочтительно 5 или 6-членное)гетероциклическое соеди 18 нение, содержащее 1-2 атома кислорода и 1-2 атома азота, имеющее в своем кольцегруппу - N -, например, оксазол, дигидроизоксазол (например, 4,5 дигидрооксазол, и т д ) , оксасадиазол (например 1,2,4-оксадиазол, и т д ) и другие, ненасыщенное конденсированное гетероциклическое соединение, содержащее 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, имеющее группу -N- в своем кольце, например бензоксадиазол и т д , ненасыщенное 3-8-членное (более предпочтительно 5 или 6-членное) гетеромоноциклическое соединение, содержащее 1-2 атома серы, и 1-3 атома азота, имеющее в своем кольце - N -группу, например тиазол, дигидротриазол (например 4,5дигидротиазол и т д ) , изотиазол, тиадиазол (например 1,2,3-тиадиазол, 1,2,4-тиадиазол, 1,3,4тиадиазол, 1,2,5-тиадиазол, и т д ) , дигидротиазолин, и т д , ненасыщенное конденсированное гетероциклическое соединение, содержащее 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, имеющее в своем кольце группу - N - , например бензотиазол, имидазоатиадиазол, и т д Указанное выше "N-содержащее ненасыщенное гетероциклическое соединение, содержащее в своем кольце -N-группу, может включать один или несколько (предпочтительно 1-4) подходящих заместителей, указанных в изложенных выше примерах, как "подходящие заместители "ненасыщенной гетероциклической группы" Подходящая "N-содержащая ненасыщенная гетероциклическая группа", может представлять собой ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую не менее одного атома азота в качестве гетероатома, и примером ее может являться ненасыщенная гетероциклическая группа, содержащая, по меньшей мере, один атом азота, например указанная выше «ненасыщенная гетероциклическая группа» Указанная выше "N-содержащая ненасыщенная гетероциклическая группа", может содержать один или несколько (предпочтительно 1-4) подходящих заместителей, приведенных выше, "подходящие заместители" "ненасыщенной гетероциклической группы" Подходящая "ненасыщенная гетероциклическая группа», имеющая «цианогруппу» может быть «ненасыщенной гетероциклической группой», как разъясняется выше, имеющей цианогруппу в качестве заместителя, и эта «ненасыщенная гетероциклическая группа, имеющая цианогруппу», может иметь дополнительно один или несколько (предпочтительно 1-4) подходящих заместителей, как в указанных примерах в качестве «подходящего заместителя (заместителей)» «ненасыщенной гетероциклической группы» Подходящая "ненасыщенная гетероциклическая группа, имеющая "карбоксигруппу" может быть "ненасыщенной гетероциклической группой" как разъясняется выше, которая имеет карбоксигруппу в качестве заместителя, и эта "ненасыщенная гетероциклическая группа", имеющая карбоксигруппу, может иметь дополнительно один или несколько (предпочтительно 1-4) подходящих заместителей, как в указанных выше примерах в качестве "подходящего заместителя (заместите 43821 20 19 лей) "ненасыщенной гетероциклической группы" заместителей, как в изложенных выше примерах в качестве "подходящего заместителя (заместитеПодходящей "ненасыщенной гетероцикличелей) "ненасыщенной гетероциклической группы ской группой, имеющей "аминогруппу" может быть "ненасыщенная гетероциклическая группа" как Подходящая "ненасыщенная гетероцикличеразъясняется выше, которая имеет аминогруппу в ская группа, которая может иметь один или некачестве заместителя, и указанная "ненасыщенсколько заместителей, исключая карбоксигруппу" ная гетероциклическая группа", имеющая аминоможет быть "ненасыщенной гетероциклической группу, может иметь дополнительно один или негруппой" как разъясняется выше, которая может сколько (предпочтительно 1-4) подходящих иметь один или несколько заместителей (предзаместителей, как в указанных выше примерах в почтительно 1-4), которые описаны в примерах в качестве "подходящего заместителя (заместитекачестве "подходящего заместителя (заместителей) "ненасыщенной гетероциклической группы" лей) "ненасыщенной гетероциклической группы" за исключением карбоксигруппы Подходящей "ненасыщенной гетероциклической группой, имеющей "оксогруппу" может быть Подходящая "ненасыщенная гетероцикличе"ненасыщенная гетероциклическая группа" как ская группа, может включать моноциклическую разъясняется выше, которая имеет оксогруппу в или полициклическую аминогруппу, которая может качестве ее заместителя, и указанная "ненасысодержать дополнительный гетероатом, такой как щенная гетероциклическая группа", имеющая оказот, кислород, серу и другие согруппу, может иметь дополнительно один или Примерами указанной "ненасыщенной циклинесколько (предпочтительно 1-4) подходящих заческой аминогруппы" могут быть следующие местителей, как перечислено выше в примерах в ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтикачестве "подходящего заместителя (заместитетельно 5-7-членная) гетеромоноциклическая амилей) "ненасыщенной гетероциклической группы" ногруппа, содержащая 1-4 атома азота, например азепин-1-ил (например, 1Н-азепин-1-ил, и т д ) , 1Подходящей "ненасыщенной гетероцикличепирролил, 1-пиррол инил, 1-имидазолил, 1ской группой", имеющей галоген, может быть "непиразолил, дигидропиридин-1 -ил (например, 1,2насыщенная гетероциклическая группа" как разъдигидропиридин-1 -ил, 1,4-дигидропиридин-1-ил, и ясняется выше, которая имеет галоген в качестве т д), тетрагидропиридил (например, 1,2,3,6заместителя, и указанная "ненасыщенная гетеротетрагидропиридин-1-ил, и т д ) , дигидропиримициклическая группа", имеющая галоген, может динил (например, 1,2-дигидропиримидин-1-ил, иметь дополнительно один или несколько (пред1,4—дигидропиридазин-1-ил, и т д ) , тетрагидропочтительно 1-4) подходящих заместителей, как в пиридазилин (например, 2,3,4,5указанных выше примерах в качестве "подходящего заместителя (заместителей) "ненасыщенной тетрагидропиридазин-2-ил, и т д ) , триазолил (нагетероциклической группы" пример 4Н-1,2,4-триазол-4-ил, 1Н-1,2,3-триазол-1ил, 2Н-1,2,3-триазол-2-ил и т д ) , тетразол (наприПодходящей "ненасыщенной гетероцикличемер, 1Н-тетразол-1-ил, 2Н-тетразол-ил, и т д ) и ской группой", имеющей "карбоксигруппу" может другие, быть "ненасыщенная гетероциклическая группа", как разъясняется выше, которая имеет ненасыщенная конденсированная гетероцикди(низшую) алкиламиногруппу в качестве замеслическая аминогруппа, содержащая 1-4 атома тителя, и эта "ненасыщенная гетероциклическая азота, например 1-индолил, 2-изоиндолил, бензигруппа, имеющая ди(низшую) алкиламинокарбокмидазол-1-ил, дигидрохинолил (например, 1,2сигруппу, может иметь дополнительно один или дигидрохинолин-1-ил, и т д ) , индазолил (напринесколько (предпочтительно 1-4) подходящих замер, 1Н-индазол-1-ил, и т д ) , бензотриазолил (наместителей, как в указанных выше примерах в пример, 1 Н-бензотриазол-1 -ил и т д ) , и другие, качестве "подходящего заместителя (заместитененасыщенная 3-8-членная (более предпочтилей) "ненасыщенной гетероциклической группы" тельно 5 или 6-членная) гетеромоноциклическая аминогруппа, содержащая 1-4 атома кислорода и Подходящей "ненасыщенной гетероцикличе1-2 атома азота, например дигидроксазолил (наской группой, имеющей ди(низшую) алкиламинопример 2,3-дигидроксазол-З-ил, и т д ) , дигидроигруппу" может быть "ненасыщенная гетероциклизоксазолил (например 2,5-дигидроизоксазол-2-ил, ческая группа", как разъясняется выше, которая и т д ) , и другие, имеет ди(низшую) алкиаминогруппу в качестве ее заместителя, и эта "ненасыщенная гетероциклиненасыщенная конденсированная гетероцикческая группа", имеющая ди(низшую) алкилламилическая аминогруппа, содержащая 1-2 атома ногруппу, может иметь дополнительно один или кислорода и 1-3 атома азота, например 2,3несколько (предпочтительно 1-4) подходящих задигидробензоксазол-3-ил, 2,3-дигидробенз/сМ местителей, как указано выше в примерах в каче/1,2,3/ оксадиазол-2-ил, и т д , стве "подходящего заместителя (заместителей) ненасыщенная 3-8-членная (более предпочти"ненасыщенной гетероциклической группы" тельно 5 или 6-членная) гетеромоноциклическая аминогруппа, содержащая 1-2 атома серы и 1-3 Подходящая "ненасыщенная гетероцикличеатома азота, например дигидроазолил (например, ская группа, имеющая "алкоксигруппу" может быть 2,3-дигидротиазол-З-ил, и т д ) , дигидротиадиазол "ненасыщенной гетероциклической группой" как (например 2,3-дигидро-1,2,3-тиадозол-2-ил, 4,5разъясняется выше, которая имеет алкоксигруппу дигидро-1,2,4-тиадозол-4-ил, 3,4-дигидро-1,2,4в качестве ее заместителя, и указанная "ненасытиадиазол-3-ил, 2,3—дигидро-1,2,5-тиадиазол-2щенная гетероциклическая группа", имеющая алил, и т д), дигидротиазинил (например 2,3коксигруппу, может иметь дополнительно один дигидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил, и т д ) и другие, или несколько (предпочтительно 1-4) подходящих 43821 22 21 ненасыщенная конденсированная гетероцикгут быть получены путем химического взаимодейлическая аминогруппа, содержащая 1-2 атома ствия соединения формулы (II) или его соли с сосеры и 1-3 атома азота, например дигидробеннзоединением формулы (IV) или его солью тиазол (например, 2,3,4,6 -тетрагидробензо/ Подходящая соль соединения (1а) может /1,2,Зл'иадиазол-2-ил, и т д ) , дигидроимидазотиапредставлять собой соединение, которое иллюстдиазолил (например, 3,4—дигидро-2Н-имидазо рируется примерами для соединения (1) /2,1-в//1,2,3/-тиадиазол-3-ил и т д ) , и другие, Подходящая соль соединения (II) может предиз которых предпочтительной может быть неставлять собой кислотно-аддитивную соль, котонасыщенная 3-8-членнаягетеромоноциклическая рая может иллюстрироваться примерами для соаминогруппа, содержащая 1-4 атома азота и ненаединения (1) сыщенная конденсированная гетероциклическая В данной реакции группа R3 (то есть ацильная аминогруппа, содержащая 1-2 атома серы и 1-3 группа) может вводиться в соединение (IV) в проатома азота, более предпочтительной может цессе протекания этой реакции, осуществляемой бытьгруппа дигидридопиридазинила, тетрагидров присутствии ацилирующего реагента, такого какпиридазинила, дигидридопиримидинила, дигидригалоидоформат низшего алкила (например метилдопиридила, тетрагидропиридила, и пиразолила, и хлорформата, этилхлорформата, и самой предпочтительной может быть группа 2,3т д ),галоидагидрид (например ацетилхлорида, дигидропиридазин-2-ила-1,4-дигидропиридазин-1пропионилбромида, и д) ила, 2,3,4,5- тетрагидропиридазин-2-ила, 1,2Данная реакциия протекает в растворителе, дигидропиримидин-1-ила, 1,2-дигидропиридин-1таком как метиленхлорид, хлороформ, тетрагидила, 1,4-дигидропиридин-1-ила, 1,2,3,6рофуран, N,N- диметилформамид или любой друтетрагидропиридин-1-ила и пиразол-1-ила гой растворитель, который не оказывает нежелательного влияния на реакцию Указанная выше "ненасыщенная гетероциклическая аминогруппа" может иметь один или неТемпература реакции не является критически сколько (предпочтительно 1- 4) подходящих заважной, фактором, и реакция обычно протекает местителей, которые определены в изложенных при комнатной температуре в условиях от слабого выше примерах в качестве "подходящего заместиподогрева до сильного нагрева теля (заместителей)" "ненасыщенной гетероцикСуществует возможность удаления группы R3 лической группы" в ходе данной реакции, этап выделения или этап очистки, и этот случай также охватывается объеПодходящая "удаляемая группа" может вклюмом данного изобретения чить ди(низший) алкиламино, (например диметиламино, диэтиламино, N-этилиропиламино, дибуСпособ 3 тиламино, N-петилогексиламино, и т д ) , низший Заявленное соединение (1в) или его соль моалкокси, как указано выше, галоген, как указано гут быть получены путем реакции удаления выше, низший алкилтио (например метилтио, ацильной группы из соединения (1а) или его соли этилтио, пропилтио, бутилтио, пертилПодходящая соль соединения (1в) может растио.гексилтио и т д ) , сульфонилокси (например сматриваться как соединение, иллюстрированное мезилокси, тозилокси, и т д ) , и другие примерами для соединения (1) Способы получения заявленного соединения Реакция удаления ацильной группы может (1), отвечающего данному изобретению, разъясосуществляется в условиях дегидрогенизации няются ниже (например трет-бутилатом натрия в третбутаноле, окисью марганца в хлороформе, и т д ) , Способ 1 в условиях гидролиза (например гидратом окиси Заявленное соединение (1) или его соль могут щелочного мекалла (например гидратом окиси быть получены путем взаимодействия соединения натрия, гидратом окиси калия, и т д ) в спирте (наформулы (II) или его соли с соединением формупример в метаноле, этаноле, и т д ) и воде), и т д лы (III) или его солью Подходящая соль соединения (II) может Условия реакции могут быть выбраны в соотпредставлять собой кислотно-аддитивную соль, ветствии с типом используемого соединения (1а) как иллюстрируется примерами для соединения Температура реакции не является критически важным фактором, и реакция обычно протекает (1) при комнатной температуре в условиях от слабого Подходящая соль соединения (III) может подогрева до сильного нагрева представлять собой соединения или иллюстрируСпособ 4 ется примерами для соединения (1) Заявленное соединение (Id) или его соль моДанная реакция осуществляется предпочтигут быть получены путем реакции ввода в соедительно в растворителе, таком как уксусная кислонение формулы (1с) или его соль низшего алкила, та, бензол, пиридин и любой другой растворитель, который может иметь один или несколько подхокоторый не оказывает нежелательного влияния на дящих заместителей реакцию Данная реакция может протекать в присутствии кислоты, такой как серная кислота, соляПодходящая соль соединения (1d) может расная кислота, пара-толуолсульфокислота и т д сматриваться как соединение, иллюстрирированное примерами для соединения (1) Температура реакции не является критически важным фактором, и реакция обычно протекает в Реакция ввода при осуществлении данного условиях от слабого подогрева до сильного нагреспособа может происходить как реакция соединева ния (1с) или его соли с реагентом ввода низшего алкила, который может содержать один или неСпособ 2 сколько подходящих заместителей Заявленное соединение (1а) или его соль мо 43821 24 23 Подходящим реагентом ввода низшего алкислота, и т д ) и другие осуществляется предпочтила, который может иметь один или несколько подтельно в присутствии катионозахватывающих ходящих заместителей, может быть соединение реагентов (таких как анизол, фенол, и т д ) формулы R4-X Данная реакция обычно осуществляется в растворителе, таком как вода, спирт (например, Где R4 имеет указанные выше значения, и X метанол, этанол и т д ) , метиленхлорид, тетрагидпредставляет собой удаляемую группу, такую как рофуран, их смесь, или любой другой раствориацилокси (например низший алканоилокси (натель, который не оказывает нежелательного пример формилокси, ацетокси, пропионилокси, влияния на реакцию Жидкое основание или кибутирилокси, пивалоилокси, гексаноилокси, и т д ) , слота также могут использоваться в качестве рассульфонилокси (например мезилокси, тозилокси и творителя т д), и другие),галоген (например фтор, хлор, бром, йод) и другие), ацил (низший) алкен, в котоТемпература реакции не является критически ром двойная связь находится рядом с ацильнойважной, и реакция обычно протекает в условиях группой, например акриловая кислота и ее произот охлаждения до слабого подогрева водное (например метилакрилат, этилакрилат, и Способ 6 т д ) кротоновая кислота и ее производные (наЗаявленное соединение (1q) или его соль мопример метилкротонат, этилкроконат, и т д ) и другут быть получены путем реакции образования из гие соединения формулы (V) или его соли пиридазинового кольца Данная реакция обычно осуществляется в растворителе, таком как простой диэтиловый Подходящие соли соединения (1q) и (V) могут эфир, хлороформ, метиленхлорид, N,Nрассматриваться как кислотно-аддитивные соли, диметилформамид, спирт (например метанол, иллюстрируемые примерами для соединения (1) этанол, и т д ) или другой растворитель, который Реакция образования пиридазинового кольца не оказывает нежелательного влияния на реаксогласно данному способу может осуществляться, цию например, как реакция соединения (V) или его соли сглиоксалевой кислотой или ее производныТемпература реакции не является критически ми или ее солью и гидразином или его солью важным фактором, и реакция обычно протекает в условиях охлаждения, при комнатной температуПодходящая соль глиокселевой кислоты море, в условиях от слабого подогрева до сильного жет представлять собой соль, образуемую с оснонагрева ванием, которая иллюстрирована примерами для соединения (1) Реакция может осуществляться в присутствии катализатора конденсации (например триметилПодходящая соль гидразина может представбензиламмония, и т д ) лять собой кислотно-аддитивную соль, иллюстрированную примерами для соединения (1) Способ 5 Заявленное соединение (1f) или его соль моПодходящие химически активное производное гут быть получены путем реакции удаления из глиоксалевой кислоты может представлять собой соединения формулы (1е) или его соли группы, соединение, которое обычно используется для защищающей карбоксигруппу данных целей, например, активированный сложный эфир данной кислоты Подходящие соли соединений (1с) и 1f) могут рассматриваться как соединения, иллюстрироРеакция может протекать в присутствии или ванные примерами для соединения (1) при отсутствии растворителя Данная реакция осуществляется как обычный Реакция может протекать в присутствии кипроцесс, такой как гидролиз и другие слоты, такой как серная кислота, соляная кислота, пара-толуол сульфокислота и т д Гидролиз осуществляется предпочтительно в присутствии оснований или кислоты, включая киТемпература реакции не является критически слоту Льюиса важным фактором, и реакция обычно протекает в условиях от слабого подогрева до сильного нагреПодходящее основание может включать неорва ганическое основание и органическое основание, такое как основание щелочного металла (наприСпособ 7 мер, натрия, калия, и т д ) , основание щелочнозеЗаявленное соединение (1п) или его соль момельного металла (например, магния, кальция, и гут быть получены путем химического взаимодейт д ) , его гидроокись, карбонат или бикарбонат, ствия соединения (VI) или его соли с соединением триалкиламин (например, триметиламин, триэтиформулы (VII) или его солью ламин, и т д ) , пиколин, 1,5-диазобицикло /4,3,0/Подходящие соли соединений (1п), (VI) и (VII) ион-5-ен, 1,4-диазобицикло /2,2,2/ октан, 1,8могут представлять собой кислотно-аддитивные диазобицикло /5 4 0/ундек-7-ен, и т д ) соли, иллюстрируемые примерами для соединения (1) Подходящая кислота может включать органическую кислоту (например, муравьиную кислоту, Данная реакция осуществляется согласно уксусную кислоту, пропионовую кислоту трихлопроцедуре, описанной в примере 15 руксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, и Способ 8 т д ) и неорганическую кислоту (например соляную Заявленное соединение (1і) или его соль мокислоту, бромисто-водородную кислоту, серную гут быть получены путем химического взаимодейкислоту, хлористый водород, бромистый водород ствия соединения (VIII) или его соли с соединениитд) ем формулы (IX) или его химическим активным производным от метиловой группы или его солью Эта реакция удаления с использованием кислоты Льюиса, такой как тригалоидуксусная киПодходящие соли соединений (1і), (VIII) и (IX) 43821 26 25 могут представлять собой кислотно-аддитивные гут быть получены путем химического взаимодейсоли, иллюстрируемые примерами для соединествия соединения (XV) или его соли с соединениния (1) ем формулы (XVIII) или его солью Данная реакция осуществляется согласно Подходящая соль соединения (1о) (XV) и процедуре, например, описанной в примере 16 (XVIII) может представлять собой кислотноаддитивную соль, как иллюстрируется примерами Подходящие химически активные производдля соединения (1) ные от метиловой группы соединения (1Х) может представлять собой его пиридиновое или какоеДанная реакция осуществляется согласно либо другое производное процедуре, описанной в примере 23 Способ 9 Способ 15 Заявленное соединение (1j) или его соль моЗаявленное соединение (1q) или его соль могут быть получены путем реакции соединения (X) гут быть получены путем реакции гидролиза циаили его соли с соединением формулы (XI) или его ногруппы соединения (1р) или его соли солью Подходящая соль соединения (1р) и Iq могут представлять собой соединения, как иллюстрируПодходящая соль соединения (1j), (X) и (XI) ется примерами для соединения (1) может представлять собой кислотно-аддитивную соль, как иллюстрируется примерами для соедиРеакция гидролиза может осуществляется нения (1) аналогично процедуре , описанной в разъяснении способа 5 Реакция осуществляется согласно процедуре, описанной в примере 17 Способ 16 Способ 10 Заявленное соединение (1г) или его соль могут быть получены путем реакции удаления карЗаявленное соединение (1к) или его соль мобоксилогруппы соединения (1р) или его соли гут быть получены путем химического взаимодействия соединения (XII) или его соли с соединениПодходящая соль соединения (Iq) и (1г) могут ем формулы (XI) или его солью представлять собой соединения, как иллюстрируется примерами для соединения (1) Подходящая соль соединения (1к), (XII) и (XIII) может представлять собой кислотно аддитивную Реакция может осуществляется аналогично соль, как иллюстрируется примерами для соедипроцедуре, описанной в примере 45 нения (1) Способ 17 Данная реакция осуществляется согласно Заявленное соединение (1s) или его соль мопроцедуре, описанной в примере 18 гут быть получены путем реакции амидирования соединения (1f) или его соли Способ 11 Заявленное соединение (11) или его соль моПодходящая соль соединения (1f) и (1s) могут гут быть получены путем химического взаимодейпредставлять собой соединения, как иллюстрируствия соединения (XIII) или его соли с соединениется примерами для соединения (1) ем формулы (XIV) или его солью Реакция может осуществляется как химическое взаимодействие соединения (1f) или его соли Подходящая соль соединения (11), (XIII) и с амидирующим реагентом, таким как аммиак, (XIV) может представлять собой кислотноди(низший) алкиламин, в котором группы низшего аддитивную соль, как иллюстрируется примерами алкила могут быть связаны друг с другом с обрадля соединения (1) зованием 6-членного кольца (например, диметиДанная реакция осуществляется согласно ламин, N-метилэтиламин, диэтиламин, дипропипроцедуре, описанной в примере 19 ламин, N-бутил-трет-бутиламин, дипентиламин, NСпособ 12 пентилоксиламин, азиридин, азотидин, пирролиЗаявленное соединение (1т) или его соль модин, пиперидин и т д , и другие гут быть получены путем химического взаимодействия соединения (XV) или его соли с соединениДанная реакция обычно осуществляется в изем формулы (XVI) или его солью вестном растворителе, таком как вода, спирт (например, метанол, этанол, и т д ) ацетон, диоксан, Подходящая соль соединений (1т), (XV) и ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид, эти(XIV) может представлять собой кислотноленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, N, Nаддитивную соль, как иллюстрируется примерами диметилформамид, пиридин, или любой другой для соединения (1) органический растворитель, который не оказывает Данная реакция может осуществляться сонежелательного влияния на реакции Эти известгласно процедуре, как описано в примере 20 ные растворители могут использоваться также в Способ 13 смеси с водой Заявленное соединение (1п) или его соль могут быть получены путем химического взаимодейВ данном процессе, когда соединение (1) или ствия соединения (XV) или его соли с соединениего соль используются в форме свободной кислоем (XVII) или его солью ты или форме свободного основания, реакция протекает предпочтительно в присутствии обычПодходящая соль соединений (1 п), (XV) и ного конденсирующего реагента, такого как N, N(XVII) может представлять собой кислотнодициклорексилакарбодиимид, и др аддитивную соль, как иллюстрируется примерами для соединения (1) Данная реакция может осуществляться также в присутствии неорганического или органического Данная реакция осуществляется, например, основания, такого как карбонат щелочного металсогласно процедуре, описанной в примере 21 ла, бикарбонат щелочного металла, три(низший) Способ 14 алкиламин (например триэтиламин и т д ) , пириЗаявленное соединение (1о) или его соль мо 27 43821 28 ствия соединения (XX) или его соли с соединением (XXI) и аммиаком Подходящие соли соединения (1v) и (XX) могут представлять собой кислотно-аддитивныесоли, как иллюстрировано примерами для соединения (1) Данная реакция может осуществляться, например, согласно процедуре описанной в примере 99 Заявленное соединение (1) и его соль обладают различными активностями, указанными выше, и находят полезные применения, как указано выше Заявленное соединение (1) и его соль высоко растворимы в воде, и из них можно успешно приготавливать фармацевтические препараты, для того, чтобы проиллюстрировать полезное действие заявленного соединения (1) приводятся результаты испытания на активность как мочегонного средства типичных соединений, отвечающих данному изобретению Испытание на активность как мочегонного средства (1) 1 Испытываемое соединение 2 3-[2-(2-Карбоксиэтил)-3-оксо-2,3дигидропиридазин-6-ил]-2 фенил пиразоло/1,5/пиридин 3 Метод испытания Использовались крысы самца штамма JCL SD в возрасте 6 недель весом примерно 200г после 18-часовогоголодания, тотчас же после орального ввода дозы испытываемого соединения, суспензированного в 0,5% метилцеллюлоза (0,5%МС), в организм крыс вводили орально физиологический солевой раствор в количестве 20мл/кг Крыс помещали по три штуки в камеру для исследования метаболиза Собирали мочу за три часа Мочевой О) электролит (Na+) анализировали посредством Данная реакция может осуществляется, насистемы стат/иона Rgechuichon Испытывали три пример, согласно процедуре , описанной в примегруппы крыс потри штуки с каждой группы ре 57 3 Результаты испытания Способ 21 Данные для мочевого электролита (Na+) (%, Заявленное соединение (1х) или его соль моконтроль 100%) представлены в нижеследующей гут быть получены путем реакции конверсиигалотаблице гена в низший алкакси соединения (IV) или его соли Доза мг/кг Na+ Подходящие соли соединений (IV) и (1х) мо10,0 244 жет представлять собой соединение, иллюстриИспытание на мочегонное действие (2) руемое примерами для соединения (1) 1 Испытываемое соединение Данная реакция может осуществляется, наНатриевая соль 3-[2-(3-карбоксипропил)-3пример, согласно процедуре, описанной в примеоксо-2,3-дигидро-пиридазин-6-ил]-2ре 58 фенилпиразоло/1,5, а/пиридин Способ 22 2 Метод испытаний Заявленное соединение (1и) или его соль моИспользовались крысы самца штамма JCL SD гут быть получены путем реакции конверсии низв возрасте 6 недель весом примерно 200г после шего алкокси в оксогруппу соединения (1х) или его голодания в течении 18 часов Тотчас же после соли орального ввода дозы испытываемого соединения, суспензированного в 0,5% метилцеллюлозе Подходящая соль соединения (1и) и (1х) мо(0,5%МС), в организм крыс вводили орально фижет представлять собой соединение, как иллюстзиологический солевой раствор в количестве рируется примерами для соединения (1) 20мл/кг Крыс помещали по три штуки в камеру Данная реакция может осуществляется, надля исследования метаболиза Собирали мочу за пример, согласно процедуре, описанной в приметри часа Мочевой электролит (Na+) анализироваре 62 ли посредством системы Стат/HoHRi Gechuichon Способ 23 Испытывали три группы крыс по три штуки с кажЗаявленное соединение (1у) или его соль модой группы гут быть получены путем химического взаимодейдин Ы-(низший) алкилморфолин, N, 1\1-ди(низший) алкилбензиламин, и т д Температура реакции не является критически важной, и реакция обычно осуществляется в условиях охлаждения до слабого нагрева Способ 18 Заявленное соединение (1и) или его соль могут быть получены путем реакции конверсии аминогруппы в оксогруппу соединения (1t) или его соли Подходящие соли соединений (1t) и (1и) могут представлять собой соединения, как иллюстрируется примерами для соединения (1) Данная реакция может осуществляется например, согласно процедуре , описанной в примере 53 Способ 19 Заявленное соединение (1v) или его соль могут быть получены путем реакции удаления карбоксигруппы из соединения (1 и) ИЛИ его соли Подходящая соль соединений (1и) и (1V) может представлять собой соединение, иллюстрируемое примерами для соединения (1) Данная реакция может осуществляется, например, согласно процедуре, описанной в примере 53 Способ 20 Заявленное соединение (1w) или его соль могут быть получены путем химического взаимодействия соединения 1v или его соли с соединением (XIX) или его солью Подходящие соли соединений (1v) и (1w) могут представлять собой соединения, как иллюстрируется примерами для соединения (1) Подходящая соль соединения (XIX) может представлять собой кислотно-аддитивную соль, как иллюстрировано примерами для соединения 43821 ЗО 29 3 Результаты испытания карбонитрил /соединение примера 5ЕР-299209, противопоставленного экспертом/ Величина ЕД 100 (мг/кг) имела следующее /3/ Результаты испытания значение ЕД100 = 0,31 В следующей таблице показан мочевой электролит Na+ /%/, контрольні 00% / каждого исДля терапевтического ввода в организм заявпытываемого соединения доза 10,0мг/кг ленное соединение (1) и его фармацевтически Испытываемое соединение Na+ пригодная соль, отвечающие данному изобрете/1/ 615 нию, использовались в форме обычного фармацевтического препарата, который содержит ука121 588 занное соединение как активный ингредиент, в /3/ 453 смеси с фармацевтически пригодными носителя141 440 ми, такими как органический или неорганический /5/ 273 твердый или жидкий эксципиент, пригодный для /6/ 502 орального, парзитерального ввода и наружного 111 250 применения /8/ 430 Для того, чтобы показать преимущества на/9/ 493 стоящего изобретения над способом уровня тех/А/ 154 ники, производятся данные сравнительных испыТоксичность соединений настоящего изобретаний тения является низкой В указанных сравнительных испытаниях хаСледующие Примеры приводятся для иллюрактерные представители заявленных соединестрации настоящего изобретения более подробно ний, сравнивались с характерным соединением ПРИМЕР 1 ЕР-299209 Данные сравнительного испытания 1 Методика испытания Характерные представители соединений настоящей заявки и представитель соединений известного уровня техники испытывались на диуреСоединение (А)соединение(В) тическую активность в соответствии с тем же Этилхлорформат (3,38) прибавляет по каплям самым методом, что и в случае испытания на диупри перемешивании к раствору 2-фенилпиразоло ритическую активность (1) в настоящей заявке /1,5а/ пирицина (2,54) и пирадазина (5,00г) в мети121 Испытываемые соединения ленхлориде (5,0мл) при температуре 10°С После Представителями соединений настоящей заперемешивания при температуре 10°С в течение явки были следующие 1 часа и затем при комнатной температуре в течение 2 часов реакционную смесь выливают в ледя/1/ 3[1-2оксоксикарбонилпропил-2—оксо-2,3ную воду (100мл) и экстрагируют этилацетатом дигидропиридазин-6-ил]-2фенилпиразоло /1 5-а/ Объединенные экстракты промывают насыщенпиридин соединение примера 26 ным водным раствором хлорида натрия (100мл), 121 [3-карбоксипронил)-3-оксо-2 3сушат в присутствии сульфата магния и упаривадигидропиридазин-6-ил] 2-фенилпиразоло /1,5-а/ ют в вакууме Остаток хроматографируют на сипиридин соединение примера 5 ликагеле (150г) смесью хлороформа и н-гексана /З/ [З-2-пропил 3-оксо-2,3-дигидропиридазин-6(1 1) в качестве элюанта Фракции, содержащиеил]-2-фенилпиразоло/-1 5-а/пиридин/соединение головной продукт (соединение А), объединяют и примера 29/ 141 3-3-/4/ 3-[3-(3-гидроксипропил)-3упаривают в вакууме с получением 3-(1 оксо-2 3-дигидропиридазин-6-ил]-2этоксикарбонил-1 4-дигидропиридазин-4-ил)-2фенилпиразоло /1-5-а/ пиридин соединение прифенилпиразоло /1,5а/пиридина (2,42), температура мера 31/ плавления 173-174°С, ИК (Nujol) 1740, 1700, 1870, /5/ 3-2-(2-этоксиэтил)-3-оксо-2 31615 см 1 , ЯМР (СДСІ8, °) 1,40 (8Н, т, J - 7,0Гц) Дигидропиридазин-6-ил/2-фенилпиразоло/1 54,43(2Н, KB, J=7,0l~4), 4,48-4,70 (1Н, м), 5,03 (1Н а/пиридин /соединение примера 32/ Ді-J = 8,5Гц и 3,0Гц), 6,67-7,82 (ЮН, м), 3,50 (1Н, /6/ 3-[2-М1\1-диметилкарбамоилэтил)-8-оксодд J -7,0Гц и 1,0Гц) 2,3-дигидро-пиридазин-6-ил] -2- фенил пиразоло /1 5-а/ пиридин/ соединение примера 33/ 111 натриевая соль 3 [2-(2-карбоксиэтил)-3оксо-2 3 4 5-тетрагидропиридазин-6-ил]-2фенилпиразоло/1 5-а/пиридин/ соединение примера 43/ /8/ 3-[1 -(2-метоксикарбонилэтил)-2-оксо-1 2дигидропиримидин-5-ил]-2-фенилпиразоло/1 5а/пиридин /соединение примера 36/ /9/ 3[1-(2-метоксикарбонилэтил)-3-циано-2оксо-1,2-дигидропиридин-5-ил]-2фенилпиразоло/1 5-а/ пиридин /соединение примера 89/ В качестве известного соединения использовалось следующее соединение А/2-фен ил пиразол о /1 5-а/пиридин-З Фракции, содержащие побочный продукт /соединение (В)/, объединяют и упаривают в вакууме с получением 3(2-этокси-карбонил-2,3дигидропиридазин 3-ил)-2,3-дигидропиридазин 3ил)-фенилпиралозо /1,5-а -пиридина (0,39), температура плавления I5O - 152 °С, HK(N 1720, 1635см \ ЯМР (CDCIs5) 1,16 (ЗН, т J= 7,0Гц) 4,13 (2Н кв J= 7,0Гц), 5,67 - 7,95 (12Н, м), 8,48 (1Н, дд и-7,0Гци 1,0Гц) ПРИМЕР 2 43821 31 соосн Воздух барботируют в смесь 3-1 этоксикарбонил 1,4-дигидропиридазин-4-ил-2а фенилпиразоло /1,5- пиридина 91Д 2г) т третаутоксида калия (1,18г) в трет-бутаноле (25мл) при температуре 50градусов С в течение 10 минут Трет-бутанол упаривают в вакууме, и к остатку прибавляют ледяную воду (50мл) Смесь экстрагируют хлороформом (30мл три раза) Объединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (50)мл, сушат в присутствии сульфата магния и упаривают в вакууме Остаток хроматографируют на сикагеле (20г) с хлороформом в качестве элюента Фракции содержащие целевое соединение, объединяют и упаривают в вакууме с получением 3-(пиридазин4-ил)-2феншширазоло/1,5-а/пиридина (0,35г), температура плавления 204 - 205градусов С, HK(Nujol) 1680, 1580, 1515 с м 1 , ЯМР (дм d65), 6,97-8,00(8Н м), 8,38 (1Нд J= 7,0Гц) 9,03-9,27 (2Н м) Аналитически вычислено для C17H12N4, С 74,98, Н4.44, N 20,58, Найдено С 75,27, Н 4,63, N 20,38 ПРИМЕРЗ 3-(пиридина 4-ил)-3-фенилпиразоло /1,5 а /пиридин получают в соответствии с методиками Примера 1 и Примера 2, температура плавления 166 - 167градусов С, ИК (Nujol) 1630, 1600, 1530 см 1 ЯМР (CDCI35) , 6,83 (1Н, flTJ= 1,5Гц и 1,0Гц), 7,20 -7 ,33 (9Н м), 8,45, 8,33 (ЗН, м) Аналитическо вычислено для C18H13N3 H4.83.N 15,49, Найдено С 80,20, Н4.85, N 15,56 ПРИМЕР 4 О 32 та (220мл) и воднойгидроокиси натрия (12%, 220мл) Водный слой промывают 100мл хлороформа, затем подкисляют 10%-ным водным раствором хлористоводородной кислоты Смесь экстрагируют хлороформом (150мл и 2) Экстракт соединяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия Растворитель упаривают и остаток (39,8г) растворяют в водном растворе аммиака (120мл), и к раствору прибавляют моногидратгидразина (42г) Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов Преципитаты собирают фильтрацией с получением 3-(оксо-2,3дигидропиридазин-6-ил)-2-фенилпиразоло/1,5 а / пиридина (14,45г), температура плавления 212 214градусов С, ИК (Nujol) 1660, 1625, 1580, 1 1510см ЯМР(СОС135), 6,37 (1Н, дт J = ИГц)7,00 (1Н, тд, J = 7Гц) и 1 Гц), 7,08 (1Н, д J=11 Гц) 7,23 7,73 (6Н, м), 7,83 (1Н Д, J = 8Гц) 7 77 (1Н д J = 7Гц), Аналитически вычислено для C17H12N4 С 70,82 Н 4 20 N19 53 Найдено С18075 Н4, 88, N 19,34 ПРИМЕР 5 О О Смесь 2-(3-оксо-2 3-дигидропиридазин-6-ил)-2фенилпиразоло/І-5-а пиридина (0 43г), метилкрилата (1 29г) 40%гидроокиси метанолового триметилбензиламония (0,1мл) и метанола (2мл) в хлороформе (Змл) нагревают с обратным холодильником в течение 40 минут и затем упаривают в вакууме К остатку прибавляют метиленхлорид (30мл) и воду (30мл), и органический слой выделяют, сушат в присутствии сульфата магния и упаривают в вакууме Кристаллический остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата и простого диэтилового эфира с получением 3-22(2-метоксикарбонилэтил)-3-оксо-2 3дигидропиридазин-6-ил/-2-фенилпиразоло/1 5а пиридина (0,37), температура плавления 133 133,5градусов С, ИК (Nujol) 1730, 1660, 1535 см 1 ЯМР (CDCI36), 2,90 (2Н, д 6Гц) 3,6Гц), 3,67 (ЗН, с), 4,57 (2Н, т J= 6,70 (1Н, д J = 8Гц) 6,87 (1Н, т J = 7Гц), 7,00- 1Н д J =9Гц)7,17, 7,73 (6Н, М1), 8,00 (1Н д и = 9Гц) 8,50(1Н,д,и=7Гц), Масс-спектр (м+) 374 Аналитически вычислено ДЛЯ C18H13N4O2 С 67,37, Н,85, N 14,96 Найдено С 67,31 Н 5,35, N 14,94 ПРИМЕР 6 О Смесь З-ацетил-2- фенилпиразолол/1,5-а пиридина (ЮООг) и моногидратагликоксаловой кислоты (20 27г) перемешивают и нагревают при температуре 100 градусов С в течение 2,5 часа Реакционную смесь растворяют в смеси этицела О Смесь 3 -/2-(2-метоксикарбонилэтил) 3 -оксо2,3 -дигидропиридазин-6-ил/-2-фенилпиразоло/15-а пиридина (1 94г), и 24% водного раствора гидроокиси натрия (2мл) в метаноле (8мл) нагревают с обратным холодильником в течение 30 минут и 33 затем упаривают в вакууме Остаток растворяют в воде (30мл), и водный раствор подкисляют хлористоводородной кислотой и эстрагируют хлороформом (25мл) Экстракт сушат в присутствии сульфата магния и упаривают в вакууме Остаток перекристаллизовывают из смеси этанола и игексана с получением 3-/2-(2-карбоксиэтил)-3оксо-2,3-дигидропиридазин-6-ил-/2-(2-2фенилпиразоло 1,5а /пиридина (1,24г), температура плавления 155,5 - 156градусов С ИК (Nujol) 1835, 1640, 1570, 1580, 1490 с м 1 , ЯМР (CDCI35) , 2,97 (2Н, т, J = 7Гц ), 4,60 (2Н, т J = 7Гц), 6,15 - 7,00 (1Н шир ,д) 6,75 - 7,70 (9Н м) 8,00 (1Н д и = 7Гц) 8,53 (1Н,д J = 7Гц), Масс-спектр (М+) 360 Аналитически вычислено ДЛЯ C20H16N4O3 С 66,66, Н 4,47, N 15,55 Найдено С 66,61 Н 4,61, N 15,50 ПРИМЕР 7 О О 43821 34 тракт упаривают в вакууме и кристаллизируют из метиленхлорида с получением 4-оксо-4(2 фенилпиразоло/1,5а/ пиридин-3-ил) кротоновой кислоты (0,46г), температура плавления 205 - 206°С, ИК (Nujol) 1690, 1650, 1630 с н 1 ЯМР (flMCO-d65), 2,77 -3,63(11-1, шир) 6,33 (1Н, д, J= 16Гц)6,87(1Н д, J = 16Гц) 7,15 (1Н , TflJ = 7Гц), и 1Гц) , 7,27 - 7,73 (6Н,м), 8,18 (1Н д и=9Гц), 8,80(1 Нд J - 7Гц) , Масс-спектр 292 Водный слой последнего экстракта подкисляют до рН 1 или экстрагируют смесью хлороформа и метанола (10 1) Органический слой упаривают в вакууме Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля с использованием смеси метанола и хлороформа в качестве элюента с получением 4-оксо-4-(2-фенилпиразоло/ -1,5-а/ пиридин-3-ил)-гидромасляной кислоты (0,06г), температура плавления 225°С (разложение) ИК (Nujol) 3350, 1635, 1600, 1496 ™ 1 ЯМР (ДМСОd65) 2,53 - 3,06 (ЗН,м) 4,06 - 4,30 (2Н,м), 7,03 (1Н т, J=7I~LO, 7,20 7,70 (6Н, м) 8,13 (1Нд, (1Нд,и=7Гц), Масс-спектр 292(М-18) Препарат 2 -СООН У смеси 3-/2-(2карбоксиэтил) J= 9Гц), 8,70 /СООН 3-OKCO-2S3 дигидропиридазин-6-ил)-2-фенилпиразоло/1-5-а пиридина (10,03г)б этамола (100мл) и воды ) прибавляют раствор гидроокиси натрия (1,1 г) в смеси этанола (40мл) и воды (15мл) Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов с получением прозрачного раствора, затем данный раствор охлаждают Полученное твердое тело собирают фильтрацией и промывают 85%ным этанолом (8мл) и перекристаллизовывают дважды из 83% этанола (48мл) с получением кристаллов натриевой соли 3-/2-(2карбоксиэтил)Зоксо-2 3-дигидропирадизин-6-ил/-2фенилпиразоло/ 1,6 а пиридина (5,13г), температура плавления 271 - 272градусов С, , ИК (Nujol) 3400, 1670, 1580, 1530 см 1 ЯМР (flMCOd6,5), 2,45 (2Н, т J=8I~4) 4 29 (2Н,т, J = 8Гц), 6,81 (1Н д, J= 9Гц), 7,02 (1Н д J = 9Гц) 7,07 (1Н, тд, - 7Гц и 1 Гц), 7,40 - 7,63(6Н, м), 8,02(1 Н д J =9Гц) 8,00 (1Н д J =- 7Гц), Масс-спектр 360 (м+) Аналитически вычислено для C2oHi5N403NA3/H20(%) С 58,67, Н,4,43 N 13,69 Найдено С 58,49 Н 4,27, М 13,96 Препарат 1 Смесь моногиддрата глиокисловой кислоты (3,50г) и 3-ацетил-2фенилпиразоло/1-5-а/ пиридина (5,00г), перемешивают и нагревают при температуре 100°С в течение 4 часов Нагретую реакционную смесь растворяют в метиленхлориде (50мл), а затем экстрагируют 1 н раствором гидроокиси натрия (50мл) Водный слой промывают метиленхлоридом (общее 200мл) и затем этилецетатом (общее 200мл) Водный раствор доводят до рН 4-5 10% хлористоводородной кислотой Выделенное масло экстрагируют хлороформом Экс Смесь 4оксо-4-(2-фенилпиразоло/1-5-а/ пиридин-3-ил (-кротоновой кислоты (3,61 г), цинкового порошка (6,0г) и уксусной кислоты (50мл) нагревают при температуре 100°С в течение 1,5 часа Цинковый порошок отфильтровывают и промывают уксусной кислотой Фильтрат промывки соединяют и упаривают в вакууме К остатку прибавляют насыщенный водный раствор кислого углекислого натрия (50мл) и экстрагируют этилацетатом (50мл х 2) Объединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (50л), сушат в присутствии сульфата магния и упаривают в вакууме Остаток перекристаллизовывают из этанола с получением кристаллов 4-оксо-2-(2-фенилпиразоло-/1,5а/ пиридин-3-ил) масляной кислоты (1,65г), температура плавления 165 - 168°С, ИК (Nujol) 1705, 1640, 1620, 1500 с н 1 ЯМР (ДМСО- d65), 3,17 - 3,87 (4Н, м)7,18(1Н,т, J=7,0l~4), 7,43- 7,80 (6Н м), 8,27 (1Н д, J = 9,0Гц), 8,85(1 Н, д, J =7,0Гц) Аналитически вычислено для C17H14N2O3 (%) С 69,37 Н4, 80, N 9,52 Найдено С 69, 63,H4,51,N 9,63 Препарат 3 Бром (13,86) прибавляют по каплям к раствору этил 3-(2-фенилпиразоло/1,5 -а/ пиридин-3-ил) акрилата (транс-изомер) (25, 30г) в метиленхлориде (250мл) при охлаждении на льду с переме 35 43821 шиванием После перемешивания в течение 2 часов реакционную смесь промывают водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным водным раствором сульфата натрия, сушат в присутствии сульфата магния и упаривают в вакууме Остаток перекристализовывают из этилацетата с получением кристаллов этил 2,3-дибромо-3-(2фенилпиразоло/1,5-а/пиридин-3-ил) пропионата (26,35г) Это соединение (13,80г) прибавляют к раствору гидроокиси калия (85%, 9,09г) в 95% этаноле (50мл) при температуре 70°С с перемешиванием Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 часов Этанол упаривают в вакууме К остатку прибавляют воду и смесь подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой Преципитаты собирают фильтрацией, промывают этанолом и сушат с получением кристаллов 3-(2-фенилпирозоло /1,5а/ пиридин-3-ил) пропийовой кислоты (3,35г), температура плавления свыше 250°С, ИК (Nujol) 2200, 1685, 1630 с н 1 ЯМР (ДМСО- d65) 7,08 - 8,43 (7Н, м)8,93(1Н,т, J = 7,5I~4) Масс-спектр 262 (М+) Препарат 4 соон 36 воду (80мл) Полученный таким образом раствор экстрагируют хлороформом (30мл) Органический слой упаривают Остаток подвергают колоночной хроматографии на оксиде алюминия (25г) и элюируют смесью хлороформа и н-гексана Фракции, содержащие целевое соединение, объединияют и концентрируют в вакууме Остаток перекристаллизовывают из хлороформа и н-гексана с получением 3-(3-NNдиметиламиноакрилоил)-2фенилпиразоло /1,5-а/ пиридина (0,90г) температура плавления 102 -102,5°С, ИК (Nujol) 1620, сн 1 1585, 1540, 1500 ЯМР (CDCI35), 2,87 (6Н, с) 5,02 (1Н, 1, J = 15Гц), 6,85(1 Н тд ,J - 7Гц и 1 Гц) 7,15 - 7,79 (6Н м), 8,88 (1Н д, J =8Гц), 8,42 (1Н, д, J = 7Гц) Масс-спектр 291 (М+) Препарат 6 соосн. 3-(2 -фенилпиралозо /1,5а/пиридин-3-ил) пропиоловую кислоту (10,33г) прибавляют к смеси гидроокиси натрия (3,15г) и 95% этанола (ЮЗг), после чего в смесь прибавляют диметилсульфат (4 97) Реакционную смесь нагревают при температуре от 60 до 80°С в течение 3 часов и 20 минут Этанол упаривают в вакууме К остатку прибавляют воду и экстрагируют хлороформом (50мл х 3) Объединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (50мл), сушат в присутствии сульфата магния и упаривают в вакууме Остаток перекристаллизовывают из этилцетата с получением кристаллов метил-3-(2-фенилпиразоло /1,5-а/ пиридин-3-ил) пропиолата (5,25г), температура плавления 145 148°С, ИК (Nujol) 2190, 1700, 1630 с н 1 ЯМР (flMCO-d65) , 3,78 (ЗН, с)7,13(1Н,т, J= 6,5Гц), 7,42 - 8,25 (7Н м), 8,83 (7Н д J = 6,5Гц), Аналитически вычислено для C17H12N2O2 (%) С 73,90 Н4, 3 с, N 10, 14 Найдено С 75 94, Н 4,36, N 10, 17 Смесь З-ацетил-2-фенилпиралозо (/1,5-а/ пиридина (5,40г), серного порошка (2,20г) и морфолина (108мл) нагревают с обратным холодильником в течение 24 часов Реакционную смесь упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле (80г) с н-гексан-этил ацетатом (2 1) в качестве элюента Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и упаривают в вакууме с получением 3-2-морфолино-2-тиоксоэти)2-фенилпиразоло /1,5-а/ пиридина Одна перекристаллизация из смеси и 2-пропанола приводит к получению кристаллов (5,50г), температура плавления 120-122°С, HK(Nujol) 1630, 1530 с н 1 ЯМР (CDCI35) , 3,05 (2Н, т, J= 5Гц), 3,28 (2Н, т, J 5,0Гц), 3,58 (2Н, т, J= 5,0Гц), 4,25 (2Н, т, J=5,0l~4) 4,53 (2Н, с) 6,74 (1Н, т, J= 7,0Гц), 7,10 (1Н, т, J =7,0Гц), 7,35 - 7,70 (5Н, м), 8,05 (1Н д, J= 9,0Гц), 8,42(1 Нд,І=7,0Гц) Масс-спектр 334 (М+), 203 Аналитически вычислено для C19H17N3O (%) С 67, 63, Н5, 75 с, N 12, 45 Найдено С 67 87, Н 5,75, N 12,46 Препарат 7 ,0. Препарат 5 соон ,N(CH3)2 N Смесь 3 ацетил-2-фенилпиролозо /1,5-а/ пиридина (2,36г), диметиацетали N, Nдиметилформамида (11,19г) и 1,8- диазабицикло (6,4 С)-7-ундецена (1,50г) нагревают с обратным холодильником в течение 18 часов после чего растворитель упаривают К остатку прибавляют Смесь 3-(2-морфалино-2-тиоксоэтил)-2феншширазоло-/1,5-о/ пиридина (5,50), гидроокиси калия (85%, 6,45г) и воды (44мл) нагревают с обратным холодильником в течение 14 часов После охлаждения реакционную смесь выливают на лед (ПОг) и подкисляют 6 н хлористоводородной кислотой (рН = 2) и полученные преципаты собирают с получением 2-(2-фенил-пиразоло /1,5 37 43821 а/пиридин-3-ил) уксусной кислоты (4,20г), температура плавления 202-204°С, ИК (Nujol) 1695, 1 6 3 5 с н 1 ЯМР (ДМФс^б), 3,85 (2Н, с)6,90(1Н,т, J= 7,5Гц), 7,23 (1Н т, J = 7,5Гц), 7,37- т 8,00 (6Н, м) 8,65 (1Нд, и=7,5Гц), Масс-спектр 252 (М+), 221, 207 Препарат 8 -СООН OHC^. ^CHN(CH3)2 Хлорокись фосфора (276г) прибавляют по каплям к N, N -диметилформамиду (16,6мл) в течение 20 минут при охлаждении на льду, к полученному таким образом раствору прибавляют 2-(2фенилпиразоло /1, 5 - а / пиридин-3 ил) уксусную кислоту (9,08г) и реакционную смесь перемешивают при температуре 90 - 100°С в течение 20 часов После охлаждения реакционную смесь выливают на лед (20г) Смесь делают щелочной с помощью 24% водного растворагидроокиси натрия (рН= 9) и перемешивают при температуре 90°С в течение 1 часа и 20 минут После охлаждения полученную смесь экстрагируют три раза этилацетатом Объединенный экстракт промывают водой и сушат в присутствии сульфата магния Растворитель удаляют и перекристаллизовывают из смеси этилацетата и изопропалона с получением 3-(N 1\1-диметиламино)-2-(2-фенилпиразоло/1,5а/ акрилальдегида(цис-итранс-смесь) (5,00г), температура плавления 154-155°С, ИК (Nujol) 2710, 1590, 1580см 1 ЯМР (СДСІ3, 5) , 2,70 (6Н, м) 6,70 (1Н, т, J = 7,5Гц), 6, 90 - 7, 47 (6Н, м) 7,70 - 7, 95 (2Н, м)8, 40(1Нт, и = 7,5Гц), 9,19(1 Не), Масс-спектр 291 (М+), 274, 232, 218 Препарат 9 о. сно Смесь фенилпиразоло (1,5 -а)- пиридин -3 карбальдегида (15,0г) роданина (9,44г), ацетата натрия (16,6г) и ледяной уксусной кислоты (90мл) нагревают с обратным холодильником в течение 10 часов В реакционную смесь прибавляют воду (200мл) и этилацетат (90мл) и полученные преципитаты собирают фильтрацией с получением 5-(2фенилпиразоло (1,5-а)-пиридин-3-ил) метиленпроданина (уич-и транс-смесь) (198г), температура плавления 312 - 314°С, ИК (Nujol) 1685, 1590см 1 ЯМР (ДМСО -осе, 5) , 7,20 (1Н, т, J= 6,8Гц), 7,51 - 7, 68 (6Н с), 7,98 (1 Н,с), 7, 95 (1Н, д, J = 8,9Гц), 8, 91 (1Н, д , J= 6,9Гц), 13,6 (1Н шир), Масс-спектр 237 (М+), 250, 218 Аналитически вычислено для Сі7Н С 60, 52, Н3.29, N 12, 45 Найдено С 60, 58, Н 3,25 N 12,38 Препарат 10 Смесь 5-(2-фенилпиразоло (1,5- а)пиридин -3ил) метилепроданина (13,Ог) и 15% водного раствора гидроокиси натрия (50мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов К реакционной смеси прибавляют 10% хлористоводородную кислоту (50мл) и перемешивают в течение часа при охлаждении на льду Преципитаты собирают фильтрацией с получением 3-(2-фен ил пиразол о) (1,5 - а)пиридин-3-ил) -2тиоксопропионовой кислоты (7,85г), температура плавления 199 -201 °С, ИК (Nujol) 1690, 1625, 1590, 1570см 1 ЯМР (ДМФ- а7, 5) , 7,02 (1Н, т, J= 7,5Гц), 6,8-8,3 (ЮН, м), 8,86 (1Н, д, J = 7,5Гц), Масс-спектр 296 (М+), 250, 219,194 Препарат 11 соон соон N —он Смесь 3-(2-фенилпиразоло (1,5 - а )-пириин-3ил) -2-тиоксопропионовой кислоты (3,74г) .гидроксиламин-гидрохлорида (2,63г), 85%гидроокиси калия (2,50г) и 80% водного этанола (22,4мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов После охлаждения и реакционной смеси прибавляют воду (40мл) и полученные преципитаты отфильтровывают Фильтрат промывают метиленхлоридом (20мл) дважды, подкисляют 10% водным раствором хлористоводородной кислоты (рН=2) и экстрагируют этилацетатом (20мл) дважды Органический слой промывают водой (10мл) и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат в присутствии сульфата магния Растворитель удаляют с получением 3-(2-фенилпиразоло /1,5 - о/ пиридин3-ил)-2~гидроксиминопропионовои кислоты (2,60г), ИК (Nujol) 3400-3000, 1680, 1635, с м 1 ЯМР (ДМФ- а7, 5) , 4,00 и 4,20 (общее 2Н, каждый синглет), 6,70 - 8,03 (9Н, м), 8,55 (1Н, д J= 7,5Гц) Препарат 12 соон — он Раствор 3-(2-фенилпиразоло) /1,5 -а/пиридин3-ил)-2-гидроосииминопропионовой кислоты (0,20г) в уксусном ангидриде (1мл) перемешивают в течение одного часа при температуре 80°С После охлаждения к смеси прибавляют воду (10мл) Полученные преципитаты собирают фильтрацией с получением 2-(2-фенилпиразоло/1,5 а/ пиоридин-3-ил) ацетонитрила (0,1 Ог), температура плавления 111 - 114°С, ИК (Nujol) 2245, 1630, 1625см 1 ЯМР (СДСІз 5) , 3,93 (2Н, с), 6,85 (1Н, т, J= 7,5Гц), 7,24 (1Н, т, J = 7,5Гц), 7,37 - 7,78 (6Н, м), 8,50 (1Н, д, J = 7,5Гц), Масс-спектр 233, 207 39 43821 Препарат 13 соон -CN Смесь 2-(2-фенилпиразоло) /1,5 -о/пиридин-3ил) ацетонитрила (0,23г), 85%гидроокиси натрия (0,33г) и 80% водного метанола нагревают с обратным холодильником в течение 15 часов Реакционную смесь подкисляют 5% хлористоводородной кислотой (рН = 1) и преципитаты собирают фильтрацией с получением 2-(2-фенилпиразоло /1,5- а/ пиридин-3-ил) уксусной кислоты (0,23г), температура плавления 197 - 201 °С, ИК (Nujol) 1700, 1630 см \ ЯМР (ДМСО- а6, 5) 3,86 (2Н, с), 6,88 (1Н, т, J=7,5I~4), 7,21 (1Н, т, и=7,0Гц), 7,35 7,83 (6Н, м), 8,64 (1Н, д, J= 7,5Гц), 11,8 - 12,8 (1Н, шир с) ПРИМЕР 8 соосн. К смеси 3-хлопиридазина (0,66г), 2 фенилпиразоло -Л,5-а/ пиридина (1,12г) и хлороформа (6,6мл) прибавляют этилхлоформиат (1,38г) при охлаждении на льду и перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре К реакционной смеси прибавляют метиленхлорид (10мл) Раствор промывают насыщенным водным раствором кислого углекислого натрия (10мл) и сушат в присутствии сульфата магния Органический слой упаривают в вакууме и перекристаллизовывают из смеси этилацетата и 2-пропанола с получением 3(3-хлор-1-этоксикарбонил-1,4-дигидропиридазин4-ил)-2-фекнилпиразоло /1,5-о/-пиридина (1,60г), температура плавления 129,5 - 131,5°С, ИК (Nujol) 1715, 1675, 1590, 1630 см 1 ЯМР (СДСІ3, 5) , 1,42 (ЗН,т, J= 7,1Гц), 4,42 (2Н KB, J = 7,1 Гц), 4,80 (1Н, дд, J = 1,6Гц), и 3,6Гц), 5,00 (1Н, дд, J= 3,6Гц и 8,2Гц), 6,86 (1Н дт, J= 1,4Гц и 6,8Гц) , 7,15 - 7,69 (8Н ,м), 8,51 (1Н, дд, J= 1,0Гц и 7,0Гц) АнаЛИТИЧеСКИ ВЫЧИСЛеНО ДЛЯ C2oHi7CIN402(%) С 63,08 Н 4,50, N14,71 Найдено С 63,04, Н 4,52, N 14,50 Следующие соединения (Примеры 9 и 10) получены в соответствии с примером 8 ПРИМЕР 9 СООС2Н5 COChi 3-(3ацетил-1-этоксикарбонил-1,4дигидропиридин-4-ил)- 2 фенилпиразоло /1,5-а/пиридин, температура плавления 151 - 153°С, ИК 40 (Nujol) 1735,1660,1610 с м 1 ЯМР(СДС13, 5) , 1,32 (ЗН, т, J= 7,5Гц), 2,05, (ЗН ,с), 4,32 (2Н, KB, J = 7,5Гц), 4,84 (1Н, д, J = 4,0Гц), 5,15 (1Н, дц, 3= 8,0Гц и 4,0Гц), 6,76 (1Н д, J= 8,0Гц), 6,80 (1Н, т, j= 7,5Гц) , 7,15 (1Н т, J= 7,5), 7,16- 7,75 (6Н, м,), 7,82 (1Н д, ]=7,7Гц), 8,58(1 Н,д,Т = 7,5Гц) Масс-спектр 387 (М+) 344, 314, 300, 269, 241 ПРИМЕРЮ СООС2Н5 CN 3 -(3 циано-1-этоксикарбонил-1,4дигидропиридин-4-ил)- 2 фенилпиразоло /1,5-а/пиридин, температура плавления 182 - 183°С, ИК (Nujol) 2215, 1740, 1680, 1620 см 1 ЯМР (СДСІ3, 5) , 1,31 (ЗН, т, J= 7,5Гц), 4,29 (2Н, KB, J = 7,5Гц), 4,75 (1Н, м), 5,14 (1Н, дд, J - 9,0Гц и 3,0Гц), 6,80 (1Н, д, J= 9,0Гц), 6,93 (1Н, т, J = 7,5Гц), 7,27 (1Н, т, и=7,5Гц) , 7,36-7,70 (7Н,м), 8,70 (1Н, д, J= 7,5Гц) Масс-спектр 370 (М+) 342, 325, 297, 270 ПРИМЕР 11 К смеси 2- фенилпиразоло /1,5 -о/ пиридина (5,00г), 3-метил-пиридазина (2,90г) и метиленхлорида (20мл) прибавляют раствор этилхлорформата (3,57г) в метиленхлориде в течение 17 минут при охлаждении на льду и перемешивают в течение часа при такой же температуре и затем в течение 6 часов и 40 минут при комнатной температуре К реакционной смеси прибавляют метиленхлорид (20мл) и промывают раствором карбоната калия (10мл) и насыщенным водным раствором хлористого натрия (10мл) и сушат в присутствии сульфата магния Растворитель удаляют и остаток хроматографируют на силикагеле (70г) со смесью н-гексана и этилацетата (2 1) Фракции, содержащие целевое соединение объединяют и упаривают в вакууме и перекристаллизовывают из смеси этилацетата и н-гексана с получением 3-(3-метилпиридазин-4-ил)-2 фенилпиразоло/1,5-о/-пиридина (2,36г), температура плавления 209 - 214°С, ИК (Nujol) 1630, 1610 с н 1 ЯМР (СДСІ_з, 5), 2,46 (ЗН, с), 6,98 (1Н, т, J= 7,5Гц), 7,197,58 (7Н, м), 7,91 (1Н, д, J = 6,0Гц), 8,58 (1НЕХ, д, J = 7,5Гц), 9,32 (1Н, д, и=6,0Гц), Масс-спектр 286 (М+) 257,231, 218 Следующие соединения (Примеры 12 и 13) получают в соответствии с Примером 11 ПРИМЕР 12 43821 41 42 J=6,5I~4), 6,20 (2H, с), 6,86 (1Н, тд, J= 7,0Гц и 1,0Гц), 7,20 - 7,75 (7Н,м), 8,50 (1Н, дт, J = 7,0Гц и 1,0Гц), Аналитически вычислено для CisHi5N3O(%) С 74, 72, Н5.23, N 14,53, Найдено С 75,13, Н 5, 33, N 14, 69 ПРИМЕР 15 N N(CH3)2 3-(5- метилпиридазин-4-ил) -2- фенилпиразоло /1,5-а/-пиридин, температура плавления 158 159°С, ИК (Nujol) 3080, 1630 см 1 ЯМР (СДСІ3, 5), 1,90 (ЗН, с), 6,80 (1Н, т, J= 7,5Гц), 7,12 - 7,50 (7Н, м), 8,51 (1Н, д, J = 7,5Гц), 8, 99 (2Н, с), Масс-спектр 286 (М+), 257, 243, 218 Аналитически вычислено для CIS С 75 50, Н4.93, N 19,57, Найдено С 75,22, Н 5,09,N 19,26 ПРИМЕР 13 3-(пиримидин-4-ил) -2- фенилпиразоло /1,5-а/пиридин, температура плавления 130 - 131 °С, ИК (Nujol) 1625, 1580 см 1 ЯМР (СДСІз, 5) , 6,96 - 7,06 (2Н, м), 7,35 - 7,64 (6Н, м), 8,40 (1Н, д, J= 5,4Гц), 8,22 - 8,61 (2Н, м), 9,22 (1Н, д, J = 1,3Гц), Масс-спектр 271 (М+), 244, 217 Аналитически вычислено для Ci7Hi2N4(%) С 74 98, Н4.44,N20,57, Найдено С 74, 87, Н 4,62, N 20, 33 ПРИМЕР 14 Раствор 3-(3-К,М-диметиламиноакрилоил)-2фенилпиралозо /1,5 -а/пиридина (0,63г), гуанидингидрохлорида (0,31 г), этилата натрия (0,54г) и этанола (9мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов К реакционной смеси прибавляют воду (30мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (60мл) Органический слой упаривают, после чего остаток перекристаллизовывают из этанола с получением 3-(2-аминопиримидин-4-ил) -2- фенилпиразоло /1,5-а/-пиридина (0,40г), температура плавления 222,5 - 223°С, ИК (Nujol) 3370, 3320, 3180, 1640, 1560 с н 1 ЯМР (СДСІ_3, 5), 6,14 (1Н, д, J= 4,8Гц), 6,52 (2Н, с), 7,05 (1Н, тд, J = 7,0Гц и 1,0Гц), 8,53 (1Н, д, J=8,0), 8,76(1 Н, д, Масс-спектр 286 Аналитически вычислено для С-і7Н-із^(%) С 71,07, Н4.56, N24,37 Найдено С 70, 93, Н 4,59, N 23, 74 ПРИМЕР 16 Н СНО Н Смесь 2-фенилпиразоло (/1,5 - а / пиридина (0,50г), 2,4-пиперидиона (0,292г), концентрированной серной кислоты (1 капля) и уксусной кислоты (0,5мл) нагревают при температуре 135°С в течение 13,5 часа В реакционную смесь прибавляют ненасыщенный водный раствор кислого углекислого натрия (20мл) и смесь экстрагируют хлороформом (20мл х 2) Объединенный экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (20мл) и сушат в присутствии сульфата магния Растворитель упаривают в вакууме Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси хлороформа и этилацетата (9 1) и перекристаллизовывают из этилацетата с получением кристаллов 3-(2-оксо1,2,5,6- тетрагидропиридин-4-ил) -2- фенилпиразоло /1,5-а/-пиридина, температура плавления 180 -189°С, ИК (Nujol) 1655, 1630, 1605см 1 ЯМР (СДСІз, 5), 2,44 (2Н, т, J= 6,5Гц), 3,44 (2Н, т, Смесь 3-(2-фен ил пиразол о /1,5 -а/ пиридин-Зил) акрилальдегида (цис- и транс-смесь) (1,15г) и 1-карбамоилметилпиридинийхлорида (0,80г), 50% водного диметиламина (0,44г) и метанола (10мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов Реакционную смесь упаривают в вакууме и остаток нагревают в течение 10 минут при температуре 200°С Полученную смесь хроматографируют на силикагеле (80г) со смесью хлороформа и метанола (100 1) Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и упаривают в вакууме и перекристаллизовывают из етанола с пролучением 3-(2- оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил) -2- фенилпиразоло /1,5-а/-пиридина, (0,33г), температура плавления 158 - 159°С, ИК (Nujol) 1655, 1580 с н 1 ЯМР (ДМСО а6, 5), 5,72 (1Н, дд, J = 1,8Гц и 6,8Гц), 6,30 (1Н, д, J =1,2Гц), 7,04 (1Н, дт, J= 1,3Гц и 6,8Гц), 7,33 - 7, 62 (7Н, м), 7,73 (1Н, д, J= 9,0Гц), 8, 80 (1Н, д, J= 7,0Гц), 11,52 (1Н, шир, синглет), Масс-спектр 286 (М+-1), 268 Аналитически вычислено для CisHi3N3O(%) С 73,60, Н4, 69, N14,30, Найдено С 73, 70, Н 4,82, N 14, 28 ПРИМЕР 17 43 43821 44 тиадиазола (0,68г) и 1-бутанола (19мл) нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов и 20 соон минут Реакционную смесь упаривают в вакууме и остаток берут в метиленхлориде (40мл) Раствор метиленхлорида промывают водным раствором карбоната калия и сушат в присутствии сульфата магния Растворитель удаляют и остаток подвергают хроматографии на силикагеле (25г) с хлороСмесь 4-оксо-4-(2-фенилпиразоло/1,5формом в качестве элюента Фракции, содержаа/пиридин-3 -ил)- масляной кислоты (1,71 г), монощие целевое соединение, объединяют и гидратагидразина (1,46г) и этанола (17мл) нагреупаривают в вакууме с получением 3-(2- метилмивают с обратным холодильником в течение 1 часа дазо /2,1 -а//1,3,4,/-тиадиазол-6-ил-2Этанол упаривают в вакууме К остатку прибавляфенилпиралозо -пиридина (1,06г), который переют воду (20мл), подкисляют 5% хлористоводородкристаллизовывают из ацетрна с получением криной кислотой и экстрагируют хлороформом (25мл сталлов (0,69), температура плавления 204°С, ИК х 3) Объединенный экстракт промывают насы(Nujol) 3130, 3100, 1635, 1590 см 1 ЯМР (СДСІ3, 5) щенным водным раствором хлорида натрия, су, 2,65 (ЗН, с), 6,75 (1Н, т, J= 7,5Гц), 7,13 (1Н, т, J = шат в присутствии сульфата магния и упаривают в 7,5Гц) , 7, 25 - 7,50 (4Н, м), 7,55 - 7,80 (2Н, м), 8,14 вакууме Остаток перекристаллизовывают из эта(1Н, д, и=9,0Гц), 8,40 (1Н, д, J = 7,5Гц) нола с получением кристаллов 3-(3- оксо-2,3,4,5Масс-спектр 302 (М+), 261, 221, 193 тетрагидропиридазин-6-ил) -2- фенил пиразоло Аналитически вычислено для /1,5-а/- пиридина (1,19г), температура плавления С 62,24 Н 3,95, N21, 33, 187 - 189°С, ИК (Nujol) 3325, 1675, 1630 см 1 ЯМР Найдено С 65, 58, Н 3,98, N 21, 25 (ДМСО - осе, 5) , 2,29 - 2, 51(41-1, м), 7,05 (1Н, тд, J= ПРИМЕР 20 7,0Гц и 1, ОГц), 7,37 - 7,68 (6Н м) , 7,96 (1Н, тд, J = о 9,0Гц), 8, 78 (1Н, д, и=7,0Гц), 1 1 Аналитически вычислено для Ci7H С 70, 33 Н 4, 86, N19,30, NC Найдено С 70,27, Н 4,72, N 19,17 ПРИМЕР 18 ОНС соосщ Ч Смесь метил 3-(2-фенилпиразоло/1,5а/пиридин-3-ил)-пропиолита (1,50г), моногидрата гидразина (0,544г) и этанола (15мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов Этанол упаривают в вакууме К остатку прибавляют воду (50мл), подкисляют 1 н раствором хлористоводородной кислоты Полученные проципитаты собирают фильтрацией и промывают водой Перекристаллизация из смеси N, Nдиметилформамида и воды приводит к получению кристаллов 3-(5-гидроксипиразол-3-ил) -2- фенилпиразоло /1,5-а/-пиридина (0,64г), температура плавления свыше 300°С, ИК (Nujol) 2670, 2570, 1640, 1610см 1 ЯМР (ДМСО осе, 5), 5,43(1 Н, с), 6,97 (1Н, тд, J= 7,0Гц и 1,0Гц), 7,21 - 7,80 (7Н м), 8,73 (1Н,тд, и = 7,0Гц), Аналитически вычислено для СієН С 69, 55 Н 4,38, N 20, 20, Найдено С 69,46, Н 4,35, N 19, 99 ПРИМЕР 19 сщ CH.Br Смесь 3-(2-бромацетил) -2- фенил пиразоло/1,5-а/ пиридина (1,87г) 2-амино-5-метил-1,3,4 Смесь 3-(N, N4-flHMeTnnaMHHo) - 2- (2фенилпиразоло/1,5-а/ пиридин-3-ил) акрилальдегида (циси транс-смесь) (4,00г), 2цианоацетамида (2,31 г), этилата натрия (4 67г) и этанола (40мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов После охлаждения реакционной смеси осуществляют прибавление уксусного ангидрида (24мл) и воды (120мл), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре Полученные преципитаты собирают и перекристализовывают из смеси N,N - диметилформамида и воды с получением 3-(3-циано-2-оксо-1,2 дигидропиридин-5-ил) -2- фенилпиразоло /1,5-а/пиридина (2,08г), температура плавления 312 314°С, ИК (Nujol) 2240, 1670, 1540см 1 ЯМР (ДМСО сіє, 5) , 6,93 (1Н, т, J= 7,5Гц ), 7,27(1 Н, т, J = 7,5Гц), 7,33 - 7,72 (8Н, м), 8,03 (1Н, д, J = 7,5Гц), 8, 71(1Н,д,и=7,5Гц), Масс-спектр 312 (М+) 283 АнаЛИТИЧеСКИ ВЫЧИСЛеНО ДЛЯ СідН С 73, 66 Н 3,87, N 17,94, Найдено С 72, 96, Н 4,19, N 17, 83 ПРИМЕР 21 N-NH сно CHN(CH3)2 Смесь 3-(N, М4-диметиламино) - 2- (2фенилпиразоло/1,5-а/ пиридин-3-ил) акрилальдегида (0,70), моногидрата гидразина (0,18) и этанола (7мл) нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов К реакционной смеси прибавляют воду (12мл), и перемешивают в течение опре 45 43821 деленного времени при охлаждении на льду Преципитаты собирают и перекристализовывают из смеси этанола и воды с получением 3-(4- пиразолил) 2- фенилпиразоло /1,5-а/-пиридина (0,51 г), температура плавления 186 - 190°С, ИК (Nujol) 3150, 1630 с м 1 ЯМР (СДСІз, 5) , 6,75 (1Н, т, J= 7,5Гц), 7,10(1Н, т, J = 7,5Гц), 7,25 - 7,80 (9Н, м), 8,57 (1Н, д, J = 7,5Гц), Масс-спектр 260 (М+) 232, 206, Аналитически вычислено для СієНі2^(%) С 73, 83 Н 4,65, N21, 62, Найдено С 73, 49, Н 5,01, N 21, 18 3-(2- метилпирицидин-5-ил)-2- фенилпиразоло Следующие соединения (Примеры 22-25) по/1,5-а/-пиридина, температура плавления 152 лучают в соответствии с Примером 21 153°С, ИК (Nujol) 3030 - 3100, 1635см 1 ЯМР ПРИМЕР 22 (СДСІз, 5), 2,73 (ЗН, т, J= 7,5Гц), 6,80(1 Н, т, J = /СН 3 7,5Гц), 7, 18 (1Н, т, J = 7,5Гц), 7,20 - 7,65 (6Н, м), N-N/ 8,60 (2Н, с), Масс-спектр 286 (М+), 244, 218, Аналитически вычислено для Сі8Н С 71, 51 Н4.93, N19, 57, Найдено С 75, 38, Н 5,14, N 19, 16 ПРИМЕР 25 NH. 3-(1- метилпиразол-4- ил) 2- фенилпиразоло /1,5-а/-пиридина , температура плавления 100 103°С, ИК (Nujol) 1630 см 1 ЯМР (СДСІз, 5) , 3,90 (ЗН, с) 6,70 (1Н, т, J= 7,5Гц ), 7,07(1 Н, т, J = 7,5Гц), 7, 21 - 7,46 (5Н, м), 7,48 (1Н,с) 7,60 - 7,80 (2Н м), 8,43, (1Н, д, и = 7,5Гц), Масс-спектр 274 (М +| 246, АнаЛИТИЧеСКИ ВЫЧИСЛеНО ДЛЯ C i 7 H i С 74, 43 Н 5,14, N20, 42, Найдено С 74, 64, Н 5,46, N 20, 36 ПРИМЕР 23 N 3-(5- пиримидинил) 2- фенилпиразоло /1,5-а/пиридина, температура плавления 163 - 165°С, ИК (Nujol) 1625 см 1 ЯМР (СДСІз, 5) , 6,83 (1Н, т, J= 7,5Гц ), 7,18(1Н, т, J = 7,5Гц ), 7, 26 - 7,60 (6Н, м), 8,51 (1Н, д, и = 7,5Гц), 8,70 (2Н, с), 9,10 (1Н, с), Масс-спектр 272 (М+) 244, 218, Аналитически вычислено для Сі7Н С 74, 98 Н 4,44, N20, 57, Найдено С 75,14, Н 5,04, N 20,42 ПРИМЕР 24 3-(2- аминопиримидин- 5-ил) 2- фенилпиразоло /1,5-а/-пиридин, температура плавления 304 305°С, ИК (Nujol) 3400-3050, 1660, 1605 с м 1 ЯМР (ДМСО-аб, 5), 6,43 (2Н, с), 6,68 (1Н, т, J= 7,5Гц ), 7,02 (1Н, т, J = 7,5Гц ), 7,07 - 7,45 (6Н, м), 7,93 (2Н, с), 8,48 (1Н,д, 1 =7,5Гц), Масс-спектр 287 (М +| 246, 218, Аналитически вычислено для Сі7Ні С 71,07, Н4, 56, N24,37, Найдено С 71, 23, Н 4,88, N 24, 04 ПРИМЕР 26 Смесь 3-(3-оксо-2,3-дигидропирадизин-6-ил)2- фенилпиразоло/1,5-а/ пиридина (0,47г),этил-4бромбутирата (0,32г), тритона В (0,5мл) и хлороформ перемешивают в течение 2 дней при комнатной температуре Реакционную смесь упаривают в остаток и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (20г) с хлороформом в качестве элюента Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют (20мл) и концентрируют при пониженном давлении Остаток растворяют в эцителате и отфильтровывают Фильтрат упаривают с получением 3-(2- (3- этоксикарбонилпропил)3оксо-2,3дигидропиридазин-6-ил) 2- фенилпиразоло /1,5-aJпиридина (0,49г), температура плавления 71 47 43821 75°С, ИК (Nujol) 1730, 1660, 1630, 1590, 1525см 1 ЯМР (СДСІз, 5), 1,25 (ЗН, т, J= 6,0Гц ), 2,00 - 2, 60 (4Н, м) 4,00-4,45 (4н, Hex), 6,77 (1Н, д, J = 10Гц), 6, 92 (1Н, тд, J = 7,0 и 1,0Гц), 7,03 (1Н, д, и=10Гц), 7,25 - 7,80 (6Н, м), 8,00 (1Н, д, J= 9,0Гц), 8,52 (1Н, Д, J=7,0r 4 ), Масс-спеїсгр 402 Аналитически вычислено для С2зН22^Оз(%) С 68, 64, Н5.51, N13, 92, Найдено С 68, 79, Н 5,78, N 13, 72 Следующие соединения (Примеры 27-32) получены в соответствии с Примером 26 ПРИМЕР 27 COOChi 3-(2-метоксикарбонилметил-3-оксо-2,3дигидропиридазин-6-ил) 2-фенилпиразоло /1,5-а/пиридин, температура плавления 142,4 - 143°С, ИК (Nujol) 1740, 1670, 1630, 1590 с м 1 ЯМР (СДСІз, 5) , 3,82 (ЗН, с), 4,99 (2Н, с), 6,75 (1Н, д, J= 10Гц), 6,87(1Н,тд, и = 7,0Гци 1, ОГц) , 7,03 (1Н, д, J = 10Гц), 7,18-7,75 (6Н, м) , 7,93 (1Н, д, ^8,0Гц), 8,50 (1Н, д, и=7,0Гц), Масс-спектр 360 (М+), Аналитически вычислено для С2оН С 66, 66, Н 64,47, N 15,55, Найдено С 66, 69, Н 4,47, N 15,75 ПРИМЕР 28 Chi 48 З- (2-пропил-3-оксо-2,3- дигидропиридазин-6ил)- 2-фенилпиразоло /1,5-а/-пиридин, температура плавления 110 - 110,5°С, ИК (Nujol) 1660, 1590, 1530см 1 ЯМР (СДСІз, 5) , 1,05 (ЗН, т, и=7,0Гц), 1,95 (2Н, Hex, J= 7,0Гц ), 4, 23(2Н, т, J = 7,0Гц), 6,72, (1Н, д, J = 10,0Гц), 6, 8 7 (1Н, тд, J= и 1,0Гц) , 6,97 (1Н д, J= 10,0Гц), 7,17 - 7,70 (6Н м), 7,93 (1Н, д, J=10riO, 8,50(1 Н, д, J= 7Гц), Масс-спектр 330 Аналитически вычислено для С20Н С 72, 71 Н5.49, N 16,96, Найдено С 72, 81, Н 5,65, N 16, 98 ПРИМЕР 30 3/2- (2-гидроксиэтил-3-оксо-2,3- дигидропиридазин-6-ил) 2-фенилпиразоло /1,5-а/-пиридин, температура плавления 185 - 187°С, ИК (Nujol) 3350, 1650, 1580, 1520, 1500 см 1 ЯМР (СДСІз, 5) , 4,05 (2Н, м), 4,30 (2Н, д, J= 4,0Гц), 6, 70(1 Н, д, J = 10,0Гц), 6,82(1Н,тд, и = 7,0Гци 1,0Гц), 7,00 (1Н, д, J=10,OriO, 7,15 - 7,60 (6Н, м),7,87(1Н,д, 1=10,ОГц), 8,46(1 Н,д, 1=7,0Гц), Масс-спектр 332(М+) АнаЛИТИЧеСКИ ВЫЧИСЛеНО ДЛЯ СідНі З- (2-метил-3-оксо-2,3- дигидропиридазин-6ил) 2-фенилпиразоло /1,5-а/-пиридин, температура плавления 145 - 146°С, ИК (Nujol) 1675, 1585 см 1 ЯМР (СДСІз, 5) , 3,89 (ЗН, с), 6,72 (1Н д, J= 9,0Гц ), 6, 88(1 Н, тд, J = 6Гц и 1 Гц), 7, 00 (1Н, д, J = 9,0Гц), 7,15 - 7,70 (6Н, м) 7,97 (1Н, д, и=9,0Гц), 8,50(1 Н, д, и=8,0Гц), Масс-спектр 302 Аналитически вычислено для Ci6Hi С 71, 51 Н4.67, N18, 53, Найдено С 71, 60, Н 4,58, N 18, 65 ПРИМЕР 29 С 68, 66, Н5.85, N 16, 86, Найдено С 67, 29, Н 5,05, N 16, 42 ПРИМЕР 31 3-/2- (2-гидроксипропил-3-оксо-2,3- дигидропиридазин-6-ил) 2-фенилпиразоло /1,5-а/-пиридин, температура плавления 164,5 - 165°С, ИК (Nujol) 1660, 1590, 1540 с м 1 ЯМР (СДСІз, 5) , 2,11(2Н, 49 KB, J= 6,0Гц ), 3,46 - 3,70 (ЗН, м) 4,46 (2Н, т, J = 6,0Гц), 6,80 (1Н, д, J = 10,0Гц), 6,14 (1Н, тд, 1=7,0Гц и 1,0Гц), 7,01 (1Н д, J= 8,0Гц), Масс-спектр 346 (М+), 43821 АнаЛИТИЧеСКИ ВЫЧИСЛеНО ДЛЯ C2oHi С 69,3 5 Н 5,24, N16,17, Найдено С 69, 02, Н 5,28, N 15, 74 ПРИМЕР 32 3-/2-(2-этоксиэтил)-3-оксо-2,2- дигидропиридазин-6-ил)- 2-фенилпиразоло /1,5-а/-пиридин, температура плавления 117 - 118°С, ИК (Nujol) 1665,1630, 1590, 1530 с н 1 ЯМР (СДСІ3, 5), 1, 23 (ЗН, т, J= 7,0Гц ), 3,59 (2Н, KB, J = 7,0Гц ), 3,92 (2Н, т, J = 6,0Гц), 4,49 (2Н,т, 1=6,0Гц), 6,75 (1Н,д, J= 10БОГц)Э 6,75 (1Н, д, J= 10,0Гц), 4,94 (2Н, тд, и=6,0Гци 1,0Гц), 7,00 (1Н, д, J= 10,0Гц), 7,24-7,76 (6Н, м), 8,12 (1Н, д, J=12,0ri0, 8,52 (1Н, д, J= 8,0 Гц), 50 Гидрид натрия (60%, 43,6мг) прибавляют к смеси 3-(3-оксо-1, 2,5, 6-тетрагидропиридин-6-ил) 2-фенилпиразоло /1,5-а/-пиридина (210мг) Метилакрилата (93,8мг) и тетрагидрофурана (2,1мл) при охлаждении на льду Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часа Затем в смесь прибавляют насыщенный раствор хлорида натрия (20мл) и экстрагируют этилацетатом (20 х 2) Объединенный экстракт промывают насыщенным раствором хлорида натри я (20мл), сушат в присутствии сульфата магния и упаривают в вакууме Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси хлороформа и этилацетата в качестве элюента (10 1) с получением 3/1-(2метоксикарбонилэтил)-2-оксо-1,2,5,6тетрагидропиридин-4-ил/-2-фенилпиразоло/1,5- а/ пиридина (210,7мг) в виде масла, ИК (пленка) 1730, 1640, 1600, 1515см 1 ЯМР (СДСІз, 5) , 2,41 (2Н, т, J= 6,5Гц ), 2,69 (2Н, т, J - 6,5Гц ), 3,47 (2Н, т, J = 6,5Гц), 3,69 (ЗН, с), 3,72 (2Н, т, и=6,5Гц), 6,20 (1Н, с), 6,85 (1Н, тд, J= 7,0Гц и 1,0Гц), 7,19 7,74 (7Н, м) 8,48 (Ш, д, J= 7,0Гц), + Масс-спектр 375 (М ), ПРИМЕР 35 COOChi Масс-спектр 360 (М+), Аналитически вычислено для C21H20N4O2 С 69,96 Н 5,59, N15,55, Найдено С 70, 57, Н 5,52, N 15, 82 ПРИМЕР 33 Н 0 СООСН, 3-/2-(2-метоксикарбонилэтил-3-оксо-2,3,4,5тетрагидропиридазин-5-ил) 2-фенилпиразоло /1,5а/-пирвдин получают в соответствии с аналогичным способом Примера 34 ИК (пленка) 1730, 1670 см ПРИМЕР 36 3-/2- (2-метоксикарбонилэтил-5-гидропиразол3-ил) 2-фенилпиразоло /1,5-а/-пиридин получает в соответствии с Примером 5, температура плавления 194 - 196°С, ИК (Nujol) 2630, 1730, 1635, 1585 сн 1 ЯМР (ДМСО осе, 5), 2,49 - 2,53(2Н, м), 3,38 (ЗН, с), 5,63 (1Н, с), 3,67 (2Н, шир с), 7,03 (1Н, тд, J= 7,0Гц и 1,5Гц), 7,31 - 7,62 (7Н, м), 8,81 (1Н, д, J = 7,0Гц), 9, 84(1 Н, с), Аналитически вычислено для С 64,69, Н5.12, N15,04, Найдено С 64, 99, Н 5,29, N 14, 77 ПРИМЕР 34 СО ОСН Смесь 3-/2- (З-этоксикарбонилпропил-3-оксо2,3- дигидропиридазин-6-ил) 2-фенилпиразоло /1,5-а/-пиридина (13,7 г), и гидроокиси натрия (2,73г) в смеси воды (86мл) и метанола (96мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов, после чего растворитель упаривают в вакууме Остаток растворяют в воде и водный слой подкисляют хлористоводородной кислотой, после чего экстрагируют хлороформом Экстракт сушат в присутствии магния и растворитель упаривают в вакууме Остаток перекристаллизовывают из смеси этанола и н-гексана с получением 3-/2- (3- карбокси пропил)-3-оксо-2,3- дигидропиридазин-6-ил) 2-фенилпиразоло /1,5-а/-пиридина (9,48г), температура плавления 240 - 240,5°С (ЕЮН), ИК (Nujol) 1710, 1635, 1560, 1530, 1500см 1 ЯМР (ДМСО-а6, 5), 1,97 (2Н, KB, J= 7,0Гц), 2,26 (2Н, т, 43821 52 51 J=7,0l~4), 3,23 (1H, шир),4,13(2Н, т, J=7,0l~4), 6,67 ридазин-6-ил) 2-фен ил пиразол о /1,5-а/-пиридин (1Н, д, J= 10,0Гц), 7,00 (1Н, тд, J= 7,0Гц и 1,0Гц), получают в соответствии со способом Примера 7,03 (1Н, д, J= 10,0Гц), 7,90 (1Н, д, J =9,0Гц), 7,75 36 температура плавления 182 - 183°С, ИК сн 1 (1Н, д, и=7,0Гц), (Nujol) 1710, 1640, 1570, 1530, 1500 ЯМР + (СДСІз, 5) , 1, 74 - 2,04(4Н, м), 2,74 (2Н, т, J= Масс-спентр 374 (М ), 6,0Гц), 4,31 (2Н, т, J = 6,0Гц), 4,31 (2Н, т, J = Аналитически вычислено для C2iHisN4O3(%) 6,0Гц), 6,79 (1Н, д, J=10,OriO, 6,91 (1Н,т, J= 6,0Гц), С 67,37, Н4.85, N 14,96, 7,01 (1Н, д, J= 10,0Гц), 7,26 - 7,63 (6Н, м), 7, 97 Найдено С 67,10, Н4.91, N 14, 94 (1Н, д, J= 9,0Гц), 8,54 (1Н, д, J= 7,0Гц) ПРИМЕР 37 ПРИМЕР 40 COONa COONa Натриевую соль 3-/2- (З-карбоксипропил-3оксо-2,3-дигидропиридазин-6-ил) 2фенилпиразоло /1,5-а/-пиридина получают из соответствующего свободного соединения (Пример 36) в соответствии с традиционным способом температура плавления 114 - 116°С, ИК (Nujol) 1660, 1585 см 1 ЯМР (ДМСО -а6, 5) , 2,01 (4Н, м), 4,15 (2Н, т), 6,84 (1Н, д, J= 9,0Гц ), 7,00 - 7,09(2Н, м) 7,39 - 7,62 (6Н, м), 7,97 (1Н, д, J = 8,0Гц), 8,78 (1Н, д, и = 7,0Гц) ПРИМЕР 38 3-/2- (4-этоксикарбонилбутил)-3-оксо-2,3- дигидропиридазин-6-ил) 2-фенилпиразоло /1,5-а/пиридина получают в соответствии со способом Примера 26 ИК (пленка) 1725, 1665, 1590, с н 1 ЯМР (СДСІз, 5) , 1, 25 (ЗН, J= 7,0Гц), 1,74 - 2,02 (4Н, м), 2,41 (2Н, т, J = 7,0Гц), 2,41 (2Н, т, J = 7,0Гц), 4,14 (2Н, KB и=7,0Гц), 4,32(2Н, т, J= 7,0Гц), 6,87 (1Н, д, J= 8,0Гц), 7,02 - 7,07 (2Н, м), 7, 407/65(6Н, м), 8,05 (1Н, д, J= 9,0Гц), 8,74 (1Н, д, J= 7,0Гц) ПРИМЕР 39 Натриевую соль 3-/2- (2- карбоксибутил-3оксо-2,3-дигидропиридазин-6-ил) 2фенилпиразоло /1,5-а/-пиридина получают из соответствующего свободного соединения (Пример 39) в соответствии с традиционным способом температура плавления 244 - 245°С, ИК (Nujol) 1660, 1650, 1570см 1 ЯМР (ДМСО -а6, 5) , 1, 38 1,60 (2Н, м), 1,62, 1,83 (2Н, м), 1,92 (2Н, т, J= 7,0Гц), 4,11(2Н, т, J = 7,0Гц), 6,85(1 Н, д, J = 10,0Гц), 7,04- 7,09 (2Н, м), 7,42 - 7,61 (6Н, м), 7,95 (1Н, д, и=8,0Гц), 8, 81 (1Н, д, J= 7,0Гц), ПРИМЕР 41 Смесь 3- (3-циано-2-оксо-1, 2,- дигвдропиридин-5-ил) 2-фенилпиразоло /1,5-а/-пиридина (0,60г) и 85% гидроокиси калия (0,38г) в 67% водном растворе этанола (6мл) нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов После охлаждения реакционную смесь выливают на лед (12г) и подкисляют 5% раствором хлористоводородной кислоты Преципитаты собирают и перекристалл изовывают из смеси N, Nдиметилформамида и воды (дважды) с получением 3-(3-карбокси-2-оксо-1,2- дигидропиридин-5ил)- 2-фенилпиразоло /1,5-а/-пиридина (0,36г), температура плавления 335 - 336°С, ИК (Nujol) 1700, 1630, 1585, 1535см 1 ЯМР (ДМСО -а6, 5) , 6,98 (1Н, т, J= 7,0Гц), 7,18 - 7,72(7Н, м) 7,97(1 Н, J = 3,0Гц ), 8,77 (1Н, д, J = 3,0Гц), 8,77 (1Н, и=7,0Гц), 12, 3-13,8(2Н, шир), Масс-спектр 331 (М+), 287, АнаЛИТИЧеСКИ ВЫЧИСЛеНО ДЛЯ СідНі С 68, 88 НЗ, 95, N 12,68 Найдено С 68, 58, Н 3,99, N 12, 63 ПРИМЕР 42 3-/2- (4-карбоксибутил)-3-оксо-2,3- дигидропи 53 43821 Смесь 3-/1- (2-метоксикарбонилэтил) -2-оксо1,2,5, 6-тетрагидропиридин-4-ил) 2фенилпиразоло /1,5-а/-пиридина (440мг) 1н водного раствора гидроокиси натрия (Змл) и метанола (4мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 часа Метанол упаривают в вакууме и к остатку прибавляют воду (20мл) Водный раствор подкисляют 5% хлористоводородной кислотой и препицитаты собирают фильтрацией, промывают водой и затем петролейным эфиром (5мл) Преципитаты перекристаллизовывают из 95% этанола с получением кристаллов 3-/1- (2карбоксиэтил)-2-оксо-1,2,5,6- тетрагидропиридин4-ил) 2-фенилпиразоло /1,5-а/-пиридина (220мг), температура плавления 182 - 184°С, ИК (Nujol) 1735, 1640, 1585см 1 ЯМР (СДСІ3, 5) , 2,42(2Н, т, J= 6,5Гц), 2,74(2Н, т, J = 6,5Гц), 3,49 (2Н, т, J = 6,5Гц), 3,73 (2Н, т, и=6,5Гц) 6,22(1 Н, с) , 7,20 - 7,74 (8Н, м), 8,49 (1Н, д, и=7,0Гц), ПРИМЕР 43 Смесь 3-/2- (2-метоксикарбонилэтил) -3-оксо2,3,4,5-тетрагидропиридазин-6-ил) 2фенилпиразоло /1,5-а/-пиридина (484мг) 1 н водного растворагидроокиси натрия (2,1мл) и метанола (5мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, Метанол упаривают в вакууме К остатку прибавляют воду (10мл) и раствор подкисляют 5% хлористоводородной кислотой и экстрагируют хлороформом (20мл х 2) Объединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (20мл), сушат в присутствии сульфита магния и упаривают в вакууме Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь хлороформа и метанола (30 1) в качестве элюента, получая 3-/2(2-карбоксиэтил)-3-оксо-2,3,4,5тетрагидропиридазин-6-ил) 2-фенилпиразоло /1,5а/-пиридина (198мг) в виде масла Эту свободную кислоту растворяют в смеси 1н водного растворагидроокиси натрия (0,547мг) и этанола (Змл) и растворитель упаривают в вакууме Остаток растирают в порошок с использованием 95% этанола, собирают фильтрацией, промывают ацетоном и сушат с получением порошка натриевой соли 3-/2(2-карбоксиэтил)-3-оксо-2,3,4,5 тетрагидропиридазин-6-ил) 2-фенилпиразоло /1,5-а/-пиридина (129мг), ИК (Nujol) 1640, 1560, 1510 с м 1 ЯМР (ДАО, 2,04 (4Н, с) 2,25 (2Н, т, J= 7, 5Гц), 3,71 (2Н, т, J = 7,5Гц), 6,71 (1Н, т, J = 7,0Гц), 7,08 - 7,23 (6Н, м), 7,63 (1Н, д, 1=9,0Гц), 8,06(1 Н,д, 1=7,0Гц), Аналитически вычислено С 54,79 Н 5,25, N 12,99, Найдено С 55,46, Н4.71, N 12, 71 ПРИМЕР 44 -соосн, но для 54 Смесь 3-/1- (2-метоксикарбонилэтил) -3гидроксипиразол- 3 ил-) 2-фенилпиразоло /1,5-а/пиридина (0,50г) 1 н водного раствора гидроокиси натрия (Змл) и этанола (5мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2,5 часа Этанол упаривают в вакууме Остаток подкисляют 5% хлористоводородной кислотой и экстрагируют хлороформом (25мл х 2) Объединенный экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (25мл), сушат в присутствии сульфита магния и упаривают в вакууме Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с использованием смеси хлороформа и метанола (30 1) в качестве элюента и перекристаллизовывают из этанола с получением кристаллов 3-/1- (2карбоксиэтил)-5-гидроксипиразол-3-ил)2фенилпиразоло /1,5-а/-пиридина (141мг), температура плавления 211 - 213°С ИК (Nujol) 1705, 1610 с м 1 ЯМР (СДС1з,8), 2,11(2Н, шир с), 3,89 (2Н, шир С), 5,83 (1Н, с), 6,91 (1Н, т, J= 6,0Гц ), 7,23 - 7,71 (7Н, м), 8,54 (1Н, д, J = 6,0Гц) Аналитически вычислено для C-igHi С 65, 61, Н4.63, N16,08, Найдено С 65, 10, Н 4,60, N 16, 16 ПРИМЕР 45 О НООС 3-/3- карбокси-2-оксо-1, 2- дигидропиридин-5ил)- 2- фенилпиразоло /1,5-а/-пиридин (120мг) расплавляют с использованием электрической гарячей пластины при температуре 370°С Затем данное соединение растворяют в смеси хлороформа (26мл) метанола (1 Змл), после чего в смесь добавляют силикагель (1г) и уголь (0,2г) и осуществляют фильтрование смеси Растворитель фильтрата удаляют и осуществляют хроматографию на силикагеле (Зг) с использованием смеси хлороформа метанола и триэтиламина (200 10 1) Фракции, содержащие целевое соединение, собирают и упаривают в вакууме и перекристаллизовывают из этилацетата с получением 3-(2-оксо-1,2,дигидропиридин-5-ил)2фенилпиразоло /1,5-а/-пиридина (30мг) температура плавления 222 - 224°С, ИК (Nujol) 1665, 1630см 1 ЯМР (ДМСО осе, 5), 6, 39 (1Н, д, J= 9,2Гц ), 6,96(1 Н, т, J = 6,0Гц ), 7,23 - 7,65 (9Н, м) 8, 73 (1Н, д, J = 7,0Гц), 11, 75 (1Н, шир с), Масс-спектр 287 (М+), 258, 231 Аналитически вычислено для C18H13N3O 1/3 Н2О (%) С 73, 70, Н4.70, N14,34, Найдено С 73, 88, Н 4,53, N 14, 16 ПРИМЕР 46 СООС 2 Н 5 соон 55 43821 Смесь 3-/3- хлоро-1 этоксикарбонил-1,4- дигидропиридазин-4-ил)- 2-фенилпиразоло /1,5-а/пиридин (1,26г), окиси марганца (IV) (12,6г) и хлороформа (12,6мл) нагревают с обратным холодильником в течение 10 часов После фильтрования органический слой сушат в присутствии сульфата магния Растворитель удаляют и осуществляют хроматографию на силикагеле (12, 6г) с использованием смесигексана и этилацетата в качеств элюента Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и упаривают в вакууме и перекристаллизовывают из этилацетата и нгексана с получением 3-(3-хлорпиридазин-4-ил)- 2фенилпиразоло /1,5-а/-пиридина (0,78г) температура плавления 208 - 210°С, ИК (Nujol) 1635, 1570 см 1 ЯМР (СДСІз, 5) , 6,94 (1Н, т, J= 1,6Гц и 6,7Гц), 7,25 - 7,49 (8Н, м), 8,58 (1Н, ддд, J =0,96Гц, 7,0Гц), 9,06 (1Н, д, 1 =4,9Гц), Масс-спектр 306 (М+), 271, 242, 216, Аналитически вычислено для C17H11CIN4 (%) С 66, 56, Н3.61, N18,26, Найдено С 66,96, Н 3,63, N 18, 31 ПРИМЕР 47 56 3-(3-цианопиридин-4-ил)-2-фенилпиразоло /1,5-а/-пиридин получают в соответствии с методикой Примера 47 температура плавления 208 210°С, ИК (Nujol) 2200, 1630, 1585 с м 1 ЯМР (СДСІз, 5,) , 6,80 (1Н, т, J= 7,5Гц ), 7, 07 - 7,43 (8Н, м), 8, 43 (1Н, д, J = 7,5Гц), 8,53 (1Н, д, 1 = 5,0Гц), 8,77(11-1, м), Масс-спектр 296 (М+), 270 АнаЛИТИЧеСКИ ВЫЧИСЛеНО ДЛЯ СідНі С 77, 01, Н 4,08 N18,91, Найдено С 77, 30, Н 4,17, N 19, 02 ПРИМЕР 49 СООС 2 Н 5 сосн, сосн. Смесь 3-(1- этокарбонил-3- ацетил- 1,4- дигидропиридин-4-ил) 2-фенилпиразоло /1,5-а/пиридина (2,20г), трет-бутокси-да калия (3,19г) и трет бутанола (22мл) нагревают с обратным холодильником в течение часа и 30 минут Растворитель удаляют и остаток эстрагируют метиленхлоридом Объединенный экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат в присутствии сульфата магния Растворитель упаривают в вакууме Остаток подвергают хроматографии на силикагеле (12г) с использованием смеси н-гексана и этилацетата (4 1) в качестве элюента Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют, и растворитель упаривают в вакууме Перекристаллизация из смеси этилацетата и н-гексана приводит к получению 3-(3ацетилпиридин-4-ил) 2-фенилпиразоло /1,5-а/пиридина (0,52г) температура плавления 159 161 °С, HK(Nujol) 1690,1630 с м 1 ЯМР (СДСІ3, 5,) , 1,94 (ЗН, с), 6,83 (1Н, т, J= 7,5Гц ), 7,17(11-1, т, J = 7,5Гц), 7,20 - 7,53 (7Н, м), 8, 50 (1Н, д, J = 7,5Гц), 8, 65(11-1, д, и=5,0Гц), 8 80(11-1, с), + Масс-спектр 313 (М ), 298, 242, 210 Аналитически вычислено для C20H15N3O (%) С 76, 66, Н4.82, N13,41, Найдено С 76, 34, Н 5,48, N 13, 17 ПРИМЕР 48 Смесь 3-/2-(2- карбоксиэтил-3- оксо-2-3- дигидропиридазин-6-ил) 2-фенилпиразоло /1,5-а/пиридина (0,36г), метиленхлорида (4мл) и тионилхлорида (0,08мл) перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре, затем вновь прибавляют тионилхлорид (0,08) и перемешивание продолжают в течение 60 минут при комнатной температуре Реакционную смесь упаривают Остаток растворяют в ацетоне (Змл), медленно прибавляют к водному раствору аммиака (6мл), перемешивая при комнатной температуре Через 20 минут реакционную смесь упаривают и осуществляют прибавление воды (Змл) Преципитаты собирают фильтрацией и перекристаллизовывают из этанола с получением 3-/2- (2-карбамоил-этил)3-оксо-2,3-дигидропиридазин-6-ил)- 2- фенилпиразоло /1,5-а/-пиридина (0,24г) температура плавления 215 - 215,5°С, ИК (Nujol) 3450, 3330, 3210, 1660, 1595, 1535см 1 ЯМР (СДСІз, 5,), 2,89 (2Н, т, J= 7,0Гц ), 4, 58( 2Н, т, J = 7,0Гц ), 4,58 (2Н, т, J = 7,0Гц), 5,20 - 5, 60 (1Н, с), 6,00 - 6,50 (1Н, с), 6,70 (1Н, д, J= 10,0Гц), 7,89 (1Н т, J = 7,0Гц), 7, 00 (1Н, д, J= 10,0Гц), 7,20 - 7,68 (6Н, м), 8,03 (1Н, д, J= 9,0Гц), 8,50 (1Н, д, J= 7,0Гц), Масс-спектр 359 (М+), Аналитически вычислено для C20H16N5O2 (%) С 66, 84, Н4.77, N 19,49, Найдено С 6 7,11, 1-15,01, N 19, 65 Следующие соединения (Примеры 50 и 51) получают в соответствии с аналогичным способом Примера 49 ПРИМЕР 50 57 43821 58 температуре В реакционную смесь прибавляют воду (14мл) Преципитаты собирают фильтрацией, подвергают колоночной хроматографиии на силикагеле (14г) с использованием смеси хлороформа и метанола (10 1) в качестве элюента Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют, и растворитель упаривают в вакууме с получением 3-(2-оксо-1,2- дигидропиримидин-5ил) -2-фенилпиразоло /1,5 -а/ пиридина (0,44г) температура плавления 324 - 326°С (разложение), ИК (Nujol) 3200 - 2300, 1720, 1700, 1645, 1625см 1 ЯМР (ДМСО -осе 5), 6,93 (1Н, т, J= 7,5Гц), 3-/2-(2-N,N - диметилкарбомоилэтил) - 3-оксо7,27 (1Н, т, J= 7,5Гц), 7,33 - 7,70 (6Н, м), 8,15 (2Н, 2,3-дигидропиридазин6-ил)-2-фенилпиразоло с),8,75(1Н,д, 1=7,5Гц), /1,5-а/-пиридин температура плавления 144 Масс-спектр 288 (М+), 160, 246, 218 145°С, HK(Nujol) 1665,1640,1590,1530 с м 1 ЯМР ПРИМЕР 53 (СДСІЗ, 5), 2,97 (2Н, т, J= 8,0Гц), 2,98 (ЗН, с), 3,03 (ЗН, с), 4,61 (2Н, т, J=8, ОГц), 6,75 (1Н, д, J= 10,0Гц), 6,93 (1Н, тд, J= 6,0Гц и 10Гц), 7,02 (1Н, д, J= 10Гц), 7,26 - 8,64 (6Н, м), 8,08 (1Н, д, J= 8,0Гц), 8,52 (1Н, д, и = 7,0Гц), Масс-спектр (М+), Аналитически вычислено для C22H21N5O2 (%) С 68, 20, Н5.46, N18,08, Найдено С 68, 60, Н 5,67 N 18, 04 ПРИМЕР 51 CN O н 1-/3 {6-(-2-фенилпиразоло /1,5-а/-пиридин- 3 ил)- 3 оксо-2,3-дигидропиридазин-2-ил} пропионил/пиперидин температура плавления 65-70°С, ИК (Nujol) 1660, 1630, 1585, 1520 с м 1 ЯМР (СДСІз 5,), 1,58 - 1,76 (6Н, м), 2,96 (2Н, т, J= 8,0Гц ), 3,49 (4Н, д, и=32Гц), 4,61 (2Н, т, J= 8,0Гц), 6,75 (1Н, д, J= 10,0Гц), 6,94 (1Н, тд, J= 7,0Гц и 1,0Гц), 7,02 (1Н, д, J= 10,0Гц), 7,26- 7,63 (6Н, м), 7,68 (1Н, д, J= 8,0Гц), 8,53 (1Н, д, J = 7,0Гц), Масс-спектр 427 (М+), Аналитически вычислено для C25H55N5O2 (%) С 70, 28, Н5.89, N 16, 38, Найдено С 69,15, Н 6,01 N 16, 18 ПРИМЕР 52 О К смеси 3-(2- аминопиримидин-5-ил) -2фенилпиразоло /1,5-а/-пиридина (0,70г) и 50% серной кислоты (5,6мл) постепенно прибавляют водный раствор (5,6мл) нитрита натрия (1,68г) при температуре от 5 до 10°С, и полученную смесь перемешивают в течение 3 часов при той же температуре и затем в течение 2 часов при комнатной 3-(2-оксо- 1,2-дигидропиримидин- 4 ил)2фенилпиразоло /1,5-а/-пиридина получают в соответствии с аналогичным способом Примера 52 температура плавления 278 - 289°С, ИК (Nujol) 1665, 1640, 1610см 1 ЯМР (ДМСО - а6, 5,), 5,91 (1Н, д, J= 6,6Гц), 7,18 (1Н, т, J=6, 4Гц), 7,51 - 7,69 (7Н, м), 8,55 (1Н, д, J= 8,9Гц), 8,86 (1Н, д, J= 6,8Гц), 11,1 -11,9(1Н, шир с), Масс-спектр 287 (М+ -1)259, 244 Аналитически вычислено для C17H12N4O (%) С 68, 68, Н4.41, N18,84, Найдено С 68, 58, Н 4,24 N 18, 51 ПРИМЕР 54 н Смесь 3-(2- оксо- 1,2-дигидропиридин-4-ил) 2фенилпиразоло /1,5-а/-пиридина (0,6г), и хлоргидрида фосфорной кислоты (1,8мл) перемешивают при температуре 70°С в течение 6 часов После охлаждения реакционную смесь выливают на лед (ЗОг) и делают щелочной с помощью 24%-ного водного раствора гидроокиси натрия (рН=10) и экстрагируют хлороформом (18мл) Объединенный экстракт промывают водой и водным раствором хлорида натрия и сушат в присутствии сульфата магния Растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле (12г) с использованием хлороформа в качестве элюента Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и упаривают в вакууме и перекристаллизовывают из смеси этил ацетата и дизопропилового эфира с получением 3-(2-хлорпиридин 4-ил)-2фенилпиразоло /1,5-а/ пиридина (0,21 г), температура плавления 167 - 168°С, ИК (Nujol) 1630, 43821 59 1590, 1530 с м 1 ЯМР (СДСІз 5), 6,91 (ЗН, т, J= 6,8Гц), 7,15 (1Н, дд, и=І,5Гц и 5,2Гц), 7,25 - 7, 69 (6Н, м), 8,32 (1Н, дд, J= 0,5Гц и 5,2Гц), 8,54 (1Н, дд, J=1,Oru. и 6,0Гц) Масс-спектр 305 (М+) 270, 243 Аналитически вычислено для CisHi2CIN3(%) С 70, 71 Н3.96, N13,74, Найдено С 70, 51, Н 3, 95, N 13, 62 ПРИМЕР 55 N ' С | 3-(2-хлорпиримидин 4-ил)-2-фенилпиразоло /1,5-а/ пиридин получают в соответствии с аналогичным способом Примера 54, температура плавления 181 - 182°С, ИК (Nujol) 1630, 1570, 1530 см 1 ЯМР (СДСІз, 5,), 6,92 (1Н, д, J= 5,5Гц), 7,02 (1Н, дт, и=1,ЗГц и 6,9Гц), 7,43 - 7, 62 (6Н, м), 8,23 (1Н, д, J= 5,4Гц), 8,55 (1Н, д, J= 6,9Гц), 8,64 (1Н, д, J= 9,0 Гц) Масс-спектр 306 (М+) 271, 244, 217 Аналитически вычислено для Ci7HnCIN4(%) С 66, 56 Н 3,61, N18,26, Найдено С 66, 30, Н 3, 52, N 18, 59 ПРИМЕР 56 о 60 N(CH3)2 Смесь 3-(3-хлорпиридазин 6-ил)-2фенилпиразоло /1,5-а/ пиридина (1,00г) раствора диметиламина в метаноле (30мл) нагревают с обратным холодильником в течение 8,5 часа Метанол упаривают в вакууме и остаток растворяют в хлороформе (50мл) Раствор хлороформа экстрагируют 10%-ной хлористоводородной кислотой (50мл х 2) Водный слой нейтрализуют карбонатом калия и экстрагируют хлороформом (30мл х 2) Объединенный экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (30мл), сушат в присутствии сульфата магния и упаривают в вакууме Остаток перекристаллизовывают из этанола с получением кристаллов 3 -(3 -N, Nдиметиламинопиридазин-6-ил)-2- фенилпиразоло /1,5-а/ пиридина (421мг), температура плавления 190 -194°С, ИК (Nujol) 1630, 1605, 1550, 1530 см 1 ЯМР (ДМСО- осе, 5,), 3,13 (6Н, с), 6,99 - 7,07 (ЗН, м), 7,31 - 7,59 (6Н, м), 7,96 (1Н, д, J= 9,0Гц), 8,79 (1Н, д, и=6,0Гц), АнаЛИТИЧеСКИ ВЫЧИСЛеНО ДЛЯ С і д Н і 7 ^ ( % ) С 72, 36 Н 5,43, N22,21, Найдено С 72, 50, Н 5, 33, N 22,16 ПРИМЕР 58 сі Смесь 3-(3-оксо- 2,3-дигидропиридазин-6-ил)2- фенилпиразоло /1,5-а/ пиридина (2,91 г) и хлорангидрида фосфорной кислоты (10мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа Хлорангидрид фосфорной кислоты упаривают в вакууме Остаток нейтрализуют насыщенным водным раствором кислого углекислого натрия и экстрагируют хлороформом (30мл х 3) Объединенный экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (20мл) и сушат в присутствии сульфата магния Растворитель упаривают и остаток порошкуют этанолом, собирают фильтрацией, промывают этанолом и сушат с получением кристаллов З-(З-хлорпиридазин-б-ил) -2фенилпиралозо- /1,5-а/ пиридина (2,42г), температура плавления 208 - 211 °С, ИК (Nujol) 1630, 1575, 1530 с м 1 ЯМР (ДМСО-а6, 5,), 7,14 (1Н, т, J= 7,0Гц и 1,0Гц), 7,36 (1Н, д, и=9,0Гц), 7,47 - 7, 60 (6Н, м), 7,78 (1Н, д, J= 9,0Гц), 8,16 (1Н, д, J= 9,0Гц), 8,87 (1Н, д, и=7,0Гц) Аналитически вычислено для Ci7HnCIN4(%) С 63, 65 Н 3,53, N 17, 22, Найдено С 63, 14, Н 3, 48, N 17, 29 ПРИМЕР 57 К 28%-ному метиноловому раствору метилата натрия (Змл) прибавляют 3-(3-хлорпиридазин 4ил)-2-фенилпиразоло /1,5-а/ пиридина (0,61 г) Смесь нагревают с обратным холодильником в течение одного часа и упаривают в вакууме Остаток растворяют в хлороформе (20мл) Хлороформовый раствор промывают водой (5мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (5мл) и сушат в присутствии сульфата магния Растворитель удаляют и осуществляют хроматографию на силикагеле (Юг) с использованием н-гексана этилацетата в качестве элюента Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют, упаривают в вакууме и затем перекристаллизовывают из смеси этилацетата и н-гексана с получением 3(3-метоксипиридазин-4-ил)-2-фенилпиралозо /1,5о/ пиридина (0,30г), температура плавления 180 182°С, ИК (Nujol) 1630, 1530, 1510 с м 1 ЯМР (СДСІз, 5,), 3,97 (ЗН, с), 6,89 (1Н, дт, J= 1,4Гц и 6,4Гц), 7,20 - 7,52 (8Н, м), 8,55 (1Н, д, J= 69Гц), 8,79 (1Н, д, и=4,8Гц) Масс-спектр 302 (М+), 279 Аналитически вычислено для Сі8Ни^О(%) С 71, 51 Н4, 57, N 18, 53, Найдено С 71, 45, Н 4, 68, N 18, 63 Следующие соединения (Примеры 59 и 60) получают в соответствии с аналогичным способом Примера 58 ПРИМЕР 59