Способи одержання фенілімідазолідинових похідних

1. Способ получения соединений формулы (I):

, (І)

в которой:

R1 и R2, одинаковые или разные, означают атом водорода, атомы галогена, радикалы алкил, алкенил, алкинил, содержащие 1-6 атомов С, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, содержащие 1-6 атомов С, фенил, фенокси, нитро, трифторметил, ацил, содержащий 1-6 атомов С, циано, амино, моноалкиламино, диалкиламино, содержащие 1-6 атомов С, карбоксирадикал свободный, в форме сложного эфира, амида или соли,

R3 означает атом водорода или радикалы алкил, алкенил, алкинил, содержащие 1-6 атомов С, арил или арилалкил, содержащие до 10 атомов С, причем эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена, радикалов гидрокси, который может быть превращен в простой эфир, сложный эфир или защищен, радикалов алкокси, алкенилокси, алкинилокси, содержащих 1-6 атомов С, трифторметила, меркапто, циано, ацила, содержащего 1-6 атомов С, ацилокси, карбокси свободного, превращенного в сложный эфир, амид или соль, амино, моно- и диалкиламино, содержащих 1-6 атомов С, арилтио и циклических радикалов, содержащих от 3 до 6 звеньев, причем радикалы алкил, алкенил или алкинил могут быть прерваны одним или несколькими атомами кислорода, азота или серы, при этом все атомы серы могут быть окислены до сульфоксида или сульфона;

арил и аралкил могут быть замещены радикалом алкил, алкенил или алкинил, содержащим 1-6 атомов С,

R4 и R5

или, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов С, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена, гидроксильного радикала, который может быть превращен в простой эфир, сложный эфир или защищен, радикалов фенилтио и алкилтио, содержащего 1-6 атомов С, в которых атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, и которые могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидрокси, который может быть превращен в простой эфир, сложный эфир или защищен, карбокси свободного, превращенного в сложный эфир амид или соль, амино, моно- и диалкиламино, содержащими 1-6 атомов С,

или вместе образуют радикал

,

в котором Т представляет собой атом кислорода или серы,

Х и Y, одинаковые или разные, представляют собой атом кислорода или серы,

при этом указанные соединения формулы (I) могут находиться во всех возможных изомерных рацемических, энантиомерных или диастереоизомерных формах, а также их солей присоединения с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими или органическими основаниями, отличающийся тем, что соединение формулы (А):

 , (А)

в которой W представляет собой атом галогена или радикал производного гидантоина формулы:

,

в которой R'4 и R'5 имеют значения, указанные выше для R4 и R5, в которых возможные реакционные группы могут быть защищены,

а) подвергают реакции галогенирования с получением соединения формулы (F3):

, (F3)

в которой Hal представляет собой атом галогена, a W имеет значение, указанное выше,

б) подвергают полученное соединение реакции замещения по атому галогена с металлопроизводным формулы (VII):

R'2 – М, (VII)

где М означает атом металла, а R'2 имеет значения, указанные выше для R2, в котором реакционные группы могут быть защищены, с получением соединения формулы (F4):

 , (F4)

в которой R'2 и W имеют указанные выше значения,

в) которое подвергают последовательно диазотированию по аминогруппе, галогенированию диазотированной группы и затем реакции замещения на атоме азота с металлопроизводным формулы  (VI):

R'1 – М, (VI)

где М означает атом металла и R'1 имеет значения, указанные выше для R1, в котором реакционные группы могут быть защищены, с получением соединения формулы (F5):

 , (F5)

в которой R'1, R'2 и W имеют указанные выше значения,

г) затем соединения формул F3, F4 или F5, в которых W означает атом галогена, подвергают взаимодействию с соединением формулы (IV):

, (IV)

в которой R'4, R'5 имеют указанные выше значения,

с получением соединения формулы (І'):

, (І')

в которой R''1 и R''2 такие, что:

или R''2 означает атом галогена, а R''1 означает аминорадикал или атом галогена,

или R''2 означает радикал R'2, определенный выше, а R''1 означает аминорадикал или R'1, определенный выше,

соединение формулы (І') при необходимости подвергают одной или нескольким следующим операциям:

- реакции элиминирования защитных групп, которые могут присутствовать в R"1, R"2, R'4 и R'5;

- реакции преобразования группы >С=О в группу >C=S;

- обработке реактивом формулы Hal-R'3, в которой R'3 имеет значения, определенные выше для R3, за исключением водорода, и в которых возможные реакционные группы могут быть защищены, a Hal представляет собой атом галогена, для получения соединения формулы (I), определенной выше; затем, при желании, эти соединения подвергают действию агента элиминирования возможных защитных групп, которые могут присутствовать в R'3, или, в случае необходимости, действию агента этерификации, амидирования или солеобразования;

- реакции преобразования аминорадикала в нитрорадикал.

2. Способ получения соединений формулы (І), в которой радикалы имеют значения, указанные в п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы (А):

 , (А)

в которой W представляет собой атом галогена или радикал производного гидантоина формулы:

,

в которой R'4 и R'5 имеют значения, указанные в п. 1 для R4 и R5, в которых возможные реакционные группы могут быть защищены,

а) подвергают реакции галогенирования с получением соединения формулы (F3):

, (F3)

в которой Hal представляет собой атом галогена, a W имеет значение, указанное выше,

б) полученное соединение подвергают реакции диазотирования-галогенирования с получением соединения формулы (F6):

 , (F6)

в которой оба атома галогена, обозначенные Hal, являются одинаковыми или разными, a W имеет значение, указанное выше, которое подвергают реакции замещения по атомам галогена с соединением формулы (VI): R'1 – М или формулы (VII): R'2 – М, где R'1 и R'2 имеют значения, указанные в п. 1, с получением соединения формулы (F5), определенной в п. 1, в которой R'1 и R'2 одинаковы;

в) соединения формулы  (F5) и (F6), в которых W означает атом галогена, подвергают взаимодействию с соединением формулы (IV):

, (IV)

в которой R'4, R'5 имеют значения радикалов R4, R5, указанные в п. 1, с получением соединения формулы (І'):

, (І')

в которой R''1 и R''2 такие, что:

или R''2 означает атом галогена, а R''1 означает аминорадикал или атом галогена, или R''2 означает радикал R'2, определенный выше, а R''1 означает аминорадикал или R'1, определенный выше,

соединение формулы (І') при необходимости подвергают одной или нескольким следующим операциям:

- реакции элиминирования защитных групп, которые могут присутствовать в R"1, R"2, R'4 и R'5;

- реакции преобразования группы >С=О в группу >C=S;

- обработка реактивом формулы Hal-R'3, в которой R'3 имеет значения, определенные выше для R3, за исключением водорода, и в которых возможные реакционные группы могут быть защищены, a Hal представляет собой атом галогена, для получения соединения формулы (I), определенной выше; затем, при желании, эти соединения подвергают действию агента элиминирования возможных защитных групп, которые могут присутствовать в R'3, или, в случае необходимости, действию агента этерификации, амидирования или солеобразования;

- реакции преобразования аминорадикала в нитрорадикал.

3. Способ получения соединений формулы (І), в которой радикалы имеют значения, указанные в п. 1, и в которой R2 обозначает атом водорода,  отличающийся тем, что соединение формулы (А):

 , (А)

в которой W представляет собой атом галогена или радикал производного гидантоина формулы:

,

в которой R'4 и R'5 имеют значения, указанные в п. 1 для R4 и R5, в которых возможные реакционные группы могут быть защищены,

а) подвергают реакции диазотирования с получением соединения формулы (V):

 , (V)

в которой  представляет собой анион атома галогена или галогенсодержащего производного, a W имеет значение, указанное выше, которое подвергают реакции галогенирования с образованием соединения формулы (F1):

 , (F1)

в которой Hal и W имеют значения, указанные выше, гидантоиновое производное которого при необходимости выделяют как один из целевых продуктов формулы І и для получения других производных формулы  І, в которой R2 означает атом водорода,

б) подвергают реакции замещения на атоме галогена с металлопроизводным формулы (VI):

R'1 – М, (VI)

где М означает металл, а R'1 имеет значения, указанные в п.1 для R1, в которых возможные реакционные группы могут быть защищены, с получением соединения формулы (F2):

 , (F2)

в которой R'1 и W имеют значения, указанные выше;

в) соединения формул (F1) и (F2), в которых W означает атом водорода, подвергают взаимодействию с соединением формулы (IV):

, (IV)

в которой R'4, R'5 имеют значения радикалов R4, R5, указанные в п. 1, в которых возможные реакционные группы могут быть защищены, с получением соединения формулы (І'):

, (І')

в которой R''1 и R''2 такие, что:

R''2 означает атом водорода, а R''1 означает атом галогена или R'1, определенный в п.1,

соединение формулы (І') при необходимости подвергают одной или нескольким следующим операциям:

- реакции элиминирования защитных групп, которые могут присутствовать в R"1, R"2, R'4 и R'5;

- реакции преобразования группы >С=О в группу >C=S;

- обработке реактивом формулы Hal-R'3, в которой R'3 имеет значения, определенные выше для R3, за исключением водорода, и в которых возможные реакционные группы могут быть защищены, a Hal представляет собой атом галогена, для получения соединения формулы (I), определенной выше; затем, при желании, эти соединения подвергают действию агента элиминирования возможных защитных групп, которые могут присутствовать в R'3, или, в случае необходимости, действию агента этерификации, амидирования или солеобразования;

- реакции преобразования аминорадикала в нитрорадикал.

4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что соединение формулы А предварительно получают путем галогенирования о-трифторметиланилина  формулы (ІІ):

, (ІІ)

N-бромсукцинимидом или моно- или дигалогензамещенным диметилгидантоином формулы  (III):

, (III)

в которой Hal представляет собой атом галогена, а V представляет собой атом водорода или атом галогена, с получением соединения формулы (А2):

 , (А2)

в которой Hal представляет собой атом брома или другой атом галогена, соответствующего соединению формулы А, где W обозначает атом галогена, и которое подвергают взаимодействию с соединением формулы (IV):

, (IV)

в которой R'4 и R'5 имеют указанные в п.1 значения, с получением соединения формулы (A3):

, (A3)

соответствующего соединению формулы (А), в которой W представляет собой радикал гидантоинового производного.

5.  Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что соединение формулы А предварительно получают путем галогенирования о-трифторметиланилина  формулы (ІІ):

, (ІІ)

N-бромсукцинимидом или моно- или дигалогензамещенным диметилгидантоином формулы  (III):

, (III)

в которой Hal представляет собой атом галогена, а V представляет собой атом водорода или атом галогена,

а затем полученное соединение обрабатывают соединением формулы (В):

, (В)

с получением соединения формулы (А1):

, (А1)

соответствующего соединению формулы (А), в которой W представляет собой радикал диметилгидантоина формулы:

,

причем процесс осуществяют в среде растворителя, выбранного из диметилсульфоксида, триглима, диметилацетамида и диметилформамида.

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что соединение формулы (III) является дибромированным производным формулы:

,

и используют 0,5 моль этого соединения и 0,5 моль соединения формулы (В) на 1 моль соединения формулы (II).

7. Способ по п. 5 или 6, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 130 до 160 , и предпочтительно при 155 .

8. Способ по пп. 1, 2 или 3 получения соединений формулы (I), отличающийся тем, что R1 и R2, одинаковые или разные, выбраны из атома водорода, атомов галогена и радикалов алкил, алкенил, алкинил, содержащих 1-6 атомов С, циано, трифторометил, амино, моноалкиламино и диалкиламино, содержащих 1-6 атомов С,

R3 представляет собой атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов С, фенил или пиридил, причем эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов фенил, гидроксил, который может быть превращен в простой эфир, сложный эфир или защищен, алкоксирадикала, содержащего 1-6 атомов С, циано, трифторметила, гидроксиалкила, содержащего 1-6 атомов С, карбокси свободного, превращенного в сложный эфир, амид или соль, амино, моно- или диалкиламино, содержащих 1-6 атомов С, при этом пиридильный радикал может быть окислен;

R4 и R5

или, одинаковые или разные, представляют собой алкил, содержащий 1-6 атомов С, который может быть замещен одним или несколькими радикалами, выбранными из гидроксила, который может быть превращен в простой эфир, сложный эфир или защищен, атомов галогена и радикалов фенилтио и алкилтио, содержащего 1-6 атомов С, которые могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена и гидроксила;

или вместе образуют радикал

,

в котором Т представляет собой атом кислорода или серы, Х и Y, одинаковые или разные, представляют собой атомы кислорода или серы.

9. Способ по пп. 1, 2 или 3 получения соединений формулы (І), отличающийся тем, что R1 и R2, одинаковые или разные, такие, что один представляет собой атом водорода или цианорадикал, а второй выбран из атомов галогена, циано и аминорадикалов;

R3 представляет собой атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов С,  который может быть замещен гидроксилом, который может находиться в форме простого эфира, сложного эфира или может быть защищен;

R4 и R5, одинаковые или разные, представляют собой линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов С,  включающий не более 6 атомов углерода, который может быть замещен одним или несколькими радикалами, выбранными из гидроксила, который может быть превращен в простой эфир, сложный эфир или защищен, и атомов галогена, а Х и Y представляют собой атом галогена.

10. Способ по пп. 1, 2 или 3, отличающийся тем, что получают следующие соединения:

3-[4-амино-3-(трифторметил)фенил]5,5-диметил-2,4-имидазолидиндион,

5,5-диметил-3-(4-йод-3-(трифторметил)фенил)2,4-имидазолидиндион,

4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(4-гидроксибутил)1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(2,4-диоксо-1-(4-гидроксибутил)-8-окса-1,3-диазаспиро(4,5)декан-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

5,5-диметил-3-(4,5-дициано-3-(трифторметил)фенил)-2,4-имидазолидиндион,

причем все эти соединения могут находиться во всех возможных изомерных рацемических, энантиомерных или диастереоизомерных формах, а также их солей присоединения с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами или с неорганическими или органическими основаниями.