Мезопрогестини (модулятори рецептора прогестерону) як компоненти композицій для замісної гормональної терапії (згт)

1. Застосування мезопрогестину, вибраного з групи, що складається з J867, J912 і J956, як фармацевтичного компонента для приготування лікар 3 75339 4 ншені [R.Lobo, The Role of Progestins in Hormone го синдрому [патент СІЛА 5393763 або 5391557]. Replacement Therapy, Am.J.Obstet. Gynecol., 166: Антиестрогени цього типу мають істотно меншу 1997-2004 (1992)]. агоністичну (естрогенну) дію на ендометрій, одКрім того, при лікуванні за допомогою естронак виявляють значну естрогенну дію на кісткову гену/гестагену з використанням менших доз гортканину. Однак, оскільки ці сполуки також не підмону, ніж при його використанні як перорального даються повній дисоціації (тобто вони завжди контрацептива, може виникати небажана менствиявляють залишкову естрогенну дію на ендомеруальна кровотеча в середині циклу [Т.С.Hillard трій), вони також можуть викликати проліферацію та ін., Continuous Combined Conjugated Equine ендометрію при тривалому застосуванні. Estrogen-Progestagen Therapy: Effects of Таким чином, можна вважати, що необхідMedroxyprogesterone Acetate and Norethindrone ність постійного застосування антиестрогенів, які Acetate on Bleeding Patterns and Endometrial мають часткову агоністичну дію, при замісній гоHistologic Diagnosis, Am.J.Obstet. Gynecol., 167: 1рмональній терапії є шкідливою, оскільки стиму7 (1992)]. ляція ендометрію може сприяти розвитку карциНарешті, сучасні дослідження свідчать про номи ендометрію. те, що велика кількість гестагенів можуть підвиДля того, щоб уникнути такого постійного щувати ризик виникнення раку молочної залози стимулювання ендометрію, у [WP-EP 94/03408] [J.A.Staffa та ін., Progestins and Breast Cancer: An запропоновано для приготування фармацевтичEpidemiologie Review, 57: 473-491 (1992); ного агента для замісної гормональної терапії R.J.B.King, A Discussion of the Roles of Estrogen одночасно використовувати сполуку, що має анand Progestin in Human Mammary Carcinogenesis, тагоністичну дію щодо прогестерону, а також J.Ster. Biochem. Molec. Bio., 39: 8111-8118 (1991)]. сполуку, що має антиестрогенну дію і має в той У цілому сформована картина свідчить про же час часткову агоністичну дію. У випадку застоте, що відомі методи терапевтичного лікування з сування такого фармацевтичного агента комповикористанням тільки естрогену та комбінації нент, який має антагоністичну активність щодо естроген/гестаген ніяким чином не є задовільнипрогестерону, інгібує зміни, обумовлені часткоми при лікуванні симптомів, пов'язаних із менопавою естрогенною дією антиестрогена (стимуляція узою. міометрію та ендометрію) тільки в ділянці матки, В останні роки також було запропоновано виоднак при цьому інші естрогенні впливи, які є користовувати «справжні» антиестрогени з метою надзвичайно важливими для замісної гормональодержання фармацевтичних агентів, призначених ної терапії, наприклад, впливи на кісткову тканину для замісної гормональної терапії (ЗГТ) [ЕР-А або на серцево-судинну систему, залишаються 0178862]. «Справжні» антиестрогени, за [ЕР-А без зміни. 0178862], являють собою, наприклад, тамоксиУ [W0-A 93/17686] описане застосування естфен, нафоксидин, MER-25, а також ті антиестророгену необов'язково разом із гестагеном, обидва гени, дія яких опосередкується рецептором, і які в з яких використовуються в дуже низьких дозах, той же час також мають часткову естрогенну які самі по собі не забезпечують стабільного ха(агоністичну) дію. Така часткова естрогенна дія рактеру кровотечі, у комбінації з періодичним виявляється в матці й у кістковій тканині. попереднім введенням антипрогестину (антагоніНедоліком такого фармацевтичного агента, ста прогестерону). Застосування антагоніста проякий містить «справжній» антиестроген, що має гестерону забезпечує зменшення кровотечі, що часткову естрогенну дію, є те, що внаслідок посвиникає. тійної естрогенної стимуляції ендометрію, яка У [WO-A 94/18983] описано об'єднане і бажавідбувається при використанні естрогенів, існує но одночасне застосування конкурентного антапідвищений ризик розвитку карциноми ендометгоніста прогестерону у комбінації з естрогеном рію [Т.Fornander та ін., Adjuvant Tamoxifen in Early без використання гестагену. Згідно з цією публіBreast Cancer: Occurrence of New Primary кацією, застосування естрогену здійснюють у Cancers, Lancet, 21: 117-119 (1989)]. повній відповідності з загальноприйнятими принНа відміну від цього часткова естрогенна дія ципами замісної терапії, заснованої на використамоксифену впливає на кісткову тканину; тамоктанні естрогену. Антагоніст прогестерону викорисифен, очевидно, частково запобігає деградації стовують у кількості, яка дозволяє інгібувати кісткової маси в жінок [R.R.Love та ін., Effects of проліферацію ендометрію, індуковану естрогеTamoxifen on Bone Mineral Density in ном. Postmenopausal Women with Breast Cancer, У [WO-A 97/33589] описаний фармацевтичN.Engl. J.Med., 26: 852-856 (1992)]. ний агент, який містить комбінацію окремих станКрім того, дослідження тамоксифену показадартних доз естрогену й окремих стандартних ли, що його антиестрогенний компонент чинить доз конкурентного антагоніста прогестерону, приростінгібувальний вплив при використанні для значених для роздільного послідовного введення лікування раку молочної залози в жінок у посткконкурентного антагоніста прогестерону, який лімактеричному періоді [М.М.Т.Buckley та ін., може застосовуватися для замісної гормональної Tamoxifen: A Reappraisal of its Pharmacodynamic терапії, а також упаковка, що містить зазначений and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic фармацевтичний агент. Use, Drags, 37: 451-490 (1989)]. У будь-якому випадку постійне (тобто щоденКрім того, відомі такі антиестрогени, як ралоне) лікування за допомогою антагоніста прогесксифен, використовувані для інгібування дегратерону може призводити до побічних дій, напридації кістки та для лікування перименопаузальноклад, щодо печінки, обумовлених щоденним 5 75339 6 навантаженням на організм. Крім того, не можна 17 -(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 цілком виключати можливі недоліки антипрогесіл]бензальдегід-(1Е)-(О-ацетил)оксим] і J956 [4тинів, пов'язані з їх неправильним використанням [17 -метокси-17 -(метоксиметил)-3-оксоестрадля здійснення аборту. 4,9-дієн-11 -іл]бензальдегід-(1Е)-[ОТаким чином, задачею даного винаходу є ро(етиламіно)карбоніл]оксим] (усі сполуки описані в зроблення лікарського засобу і способу замісної [DE 4332284]) і J1042 [4-[17 -метокси-17 гормональної терапії (ЗГТ), які не мають зазначе(метоксиметил)-3 -оксоестра-4,9-дієн-11 них вище недоліків і які забезпечують наявність iл]бензальдегід-(1Е)-[О-(етилтіо)карбоніл]оксим] інших переваг ЗГТ. (німецька заявка на [патент 19809845.6]). Ще однією метою даного винаходу є розробІншими бажаними мезопрогестинами є: лення режимів уведення таких фармацевтичних 4-[17 -гідрокси-17 -(етоксиметил)-3засобів для ЗГТ. оксоестра-4,9-дієн-11 -іл]бензальдегід-(1Е)У даному винаході описано застосування меоксим]; зопрогестинів у функції фармацевтичних компо4-[17 -метокси-17 -(етоксиметил)-3нентів для приготування лікарського засобу, приоксоестра-4,9-дієн-11 -іл]бензальдегід-(1Е)значеного для замісної гормональної терапії оксим; (ЗГТ). 4-[17 -гідрокси-17 -(хлорметил)-3-оксоестраІншим об'єктом є спільне застосування естро4,9-дієн-11 -іл]бензальдегід-(1Е)-оксим]; гену й мезопрогестину для приготування лікарсь4-[17 -метокси-17 -(метоксиметил)-3кого засобу, призначеного для ЗГТ. оксоестра-4,9-дієн-11 -іл]бензальдегід-(1Е)-(ОЩе одним об'єктом даного винаходу є застометил)оксим (усі сполуки описані в [DE 4332283]); сування мезопрогестину в добовій дозі від 1,0 до 4-[17 -метокси-17 -(метоксиметил)-350,0мг; бажаніше в добовій дозі від 5,0 до 25,0мг оксоестра-4,9-дієн-11 -іл]бензальдегід-(1Е)-[Омезопрогестину і в оптимальному варіанті в до(феніламіно)карбоніл)]оксим; бовій дозі від 10,0 до 25,0мг мезопрогестину. Згідно з наступним бажаним об'єктом вина4-[17 -метокси-17 -(метоксиметил)-3ходу, мезопрогестин вводять у добові дозі, необоксоестра-4,9-дієн-11 -іл]бензальдегід-(1Е)хідній для досягнення і підтримування стану [пропіоніл]оксим; практичної аменореї, шляхом інгібування індуко4-[17 -метокси-17 -(метоксиметил)-3ваної естрогеном проліферації ендометрію. оксоестра-4,9-дієн-11 -іл]бензальдегід-(1Е)Фармацевтичні агенти за даним винаходом [бензоїл]оксим (усі сполуки описані в [DE можна застосовувати в рамках замісної гормона4332284]). льної терапії (ЗГТ) як для цілей попередження, Сполуку J867 описано в [DE 4332283], а спотак і для цілей лікування, оскільки естроген пелуки J900 і J914 описано в [DE 4332284], а також решкоджає деградації кісткової маси й одночасно у відповідних заявках на патент як сполуки, які естроген чинить захисний вплив на серцевомають виражену антипрогестагенну активність і в судинну систему, а небажаний стимулюючий порівнянні з RU486 істотно нижчу антиглюкокорвплив на ендометрій попереджується в результатикоїдну активність. Крім того, є відомості про те, ті антипроліферативної дії мезопрогестину. що ці сполуки мають (непрямі) антиестрогенні Таким чином, зазначені фармацевтичні агенвластивості, що виявляється в зменшенні маси ти особливо придатні для тривалого застосуванматки в морських свинок, які мають менструальня в рамках ЗГТ. ний цикл. У функції мезопрогестинів за даним винахоТакі властивості повинні чинити особливо дом можна застосовувати сполуки, описані в [DE сприятливий вплив на патологічно модифіковані 4332283] і [DE 4332284], а саме у функції фарматканини, ріст яких стимулюють естрогени (осерецевтичних компонентів для приготування лікарсьдки в ендометрії, міоми й т. ін.). кого засобу, призначеного для замісної гормонаОпис цих додатків не містить відомостей про льної терапії (ЗГТ) і у функції компонента разом із застосування нових сполук для замісної гормоестрогеном для приготування лікарського засобу нальної терапії. для ЗГТ, а також для застосування згідно з відпоПрогестагенна активність сполук, яка є дуже відними ЗГТ-методами і методами лікування важливою для зазначеної в даній заявці ЗГТ, тасимптомів, пов'язаних із дефіцитом гормонів і кож зовсім не описана у зазначених заявках. Крім нерегулярним продукуванням гормонів у периметого, у зазначених заявках не наведено ніяких нопаузальний період, під час менопаузи і в постданих про величину ефективної дози, яку варто клімактеричний період. застосовувати для лікування зазначених станів. Бажаними мезопрогестинами є сполуки J867, За даним винаходом, мезопрогестини являJ912, J900, J914 і J956; J867 [4-[17 -метокси-17 ють собою сполуки, що мають як агоністичну, так (метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 і антагоністичну активність in vivo щодо рецептоіл]бензальдегід-(1Е)-оксим] і J912 [4-[17 ра прогестерону (PR). Так само, як прогестини й антипрогестини, мезопрогестини мають високу гідрокси-17 -(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9афінність до зв'язування з PR. Однак мезопрогедієн-11 -іл]бензальдегід-(1Е)-оксим] (обидві спостини мають фармакодинамічні властивості, відлуки описані в [DE 4332283]) і J900 [4-[17 мінні від властивостей як прогестинів, так і антиметокси-17 -(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9прогестинів. Наявність у мезопрогестинів дієн-11 -іл]бензальдегід-(1Е)-[Опрогестеронної агоністичної активності, яку мож(етокси)карбоніл]оксим], J914 [4-[17 -метоксина вимірювати in vivo за допомогою зазвичай 7 75339 8 застосовуваних біологічних тестів, являє собою (J1042, J867, J956) не дозволяв досягти максиосновну властивість цього нового класу PRM. мальної дії, характерної для прогестерону. J956 Однак, рівень цієї активності знаходиться нижче викликав у цьому досліді двофазну реакцію, при від рівня активності прогестерону в тій ділянці, де цьому максимальний бал за шкалою МакФайла залежність реакції від дози виходить на плато. становив 1,5 при введенні дози 0,3-1мг/кролика. Введення мезопрогестинів не дозволяє зберігати Б) Оцінювання антагоністичних властивостей вагітність у вагітних гризунів, що зазнали оваріекмезопрогестинів щодо PR у дослідах на кроликах томії, таких як миші і пацюки. (фіг. 1Б) При оцінюванні прогестагенної та антипрогеАналогічним чином антипрогестагенну активстагенної дії на кроликах за допомогою класичноність сполук J867, J956, J1042 і RU486 (у діапаго біологічного аналізу, а саме тесту МакФайла зоні доз: 0,001-100мг/кролика) оцінювали на при[Н.Selye, Textbook of Endocrinology, стор. 345-346, мованих за допомогою естрадіолу ювенільних 1947], прогестерон характеризується максималькроликах після оброблення протягом 4 днів шляним балом 4 за шкалою МакФайла (згідно з вихом підшкірного (s.c.) введення зазначених спозначенням). Однак при обробці мезопрогестином лук у присутності прогестерону (1мг/кролика, s.c). за відсутності прогестерону в дозах, придатних Антипрогестагенна дія мезопрогестинів і RU486 для клінічного застосування при зазначених у починала виявлятися при використанні дози 0,3заявці показаннях (тобто 0,01-30мг/кролика), 1мг/кролика (бали за шкалою МакФайла: 0 одержують бал МакФайла, який перевищує бал, відсутність трансформації, 4 - повна трансфородержуваний при використанні будь-якої дози мація). Антипрогестагенна активність мезопрогеRU486, тобто вище за 0,5-1,0, бажано 2,0-3,0, але стинів при використанні максимальних придатних істотно нижче від бала 4 у тій ділянці, де залеждля клінічного застосування доз (тобто 3ність реакції від дози виходить на плато. 30мг/кролика) виявилася нижчою від активності Активність мезопрогестинів як антагоністів RU486. функції прогестерону також оцінюють у тесті МаУ дослідах на морських свинках, використокФайла з використанням дози прогестерону, яка вуваних як модель, що дозволяє надійно проровикликає дію, що відповідає балу МакФайла в кувати абортивні впливи на людей [W.Elger, діапазоні від 3 до 4. Мезопрогестин у значній мірі S.Вeier, К.Chwalisz, M.Fähnrich, S.H.Hasan, інгібує дію прогестерону, однак максимальне інгіD.Henderson, G.Neef, R.Rohnde, Studies on the бування виявляється меншим від того, котре інmechanism of action of progesterone antagonists, дукується RU486 або іншими чистими антипрогеJ.Steroid Biochem., 25: 835-845 (1986)], уведення стинами (наприклад, онапристоном). мезопрогестинів J867, J912, J956, J1042 у дозах Мезопрогестини стабілізують функцію PR на до 100мг/кг/день приводило до максимального проміжному рівні активності, і, таким чином, яврівня абортивної дії, який становить 20%. ляють собою перспективний засіб для нових кліВ) Оцінювання абортивних дій нічних застосувань у гінекологічній терапії. ВідпоФізіологічні передумови: відні функціональні стани не можуть бути Морська свинка вважається придатною модосягнуті за допомогою прогестинів або антипроделлю для вивчення вагітності й пологів у людигестинів. ни [W.Elger, М.Fähnrich, S.Beier, S.S.Quing, Результати фармакологічних досліджень, що K.Chwalisz, Endometrial and myometrial effects of демонструють можливість застосування мезопроprogesterone antagonists in pregnant guinea pigs, гестинів при показаннях, зазначених у даному Am.J.Obstet. Gynecol., 157: 1065-1074 (1987); описові W.Elger, G.Neef, S.Beier, M.Fähnrich, М.Gründel, Антагоністичні й агоністичні властивості меJ.Heermann, A.Malmendier, D.Laurent, С.Р.Puri, зопрогестинів щодо PR оцінювали на кроликах, M.M.Singh, S.H.Becker, Evaluation of antifertility примованих естрогеном, за допомогою тесту Маactivities of antigestagens in animal model, у: кФайла згідно з методом, описаним у C.P.Puri та Van Look PFA (ред-ри), Current Selye([Textbook of Endocrinology, стор. 345-346, Concepts in Fertility Regulation and Reproduction, 1947]. Wiley Eastern Limited, New Delhi, стор. 303-328; А) Оцінювання агоністичних властивостей W.Elger, M.Fähnrich, S.Beier, S.S.Quing, мезопрогестинів щодо PR у дослідах на кроликах K.Chwalisz, Mechanisms of action of progesterone (фіг. 1А) antagonists· in pregnant guinea pigs, Contraception, Прогестагенну активність сполук J867, J956, 6: 47-62; W.Elger, K.Chwalisz, M.Fähnrich, J1042 і RU486 (у діапазоні доз: 0,003S.H.Hasan, D.Laurent, S.Beier, E.Ottow, G.Neef, 100мг/кролика) оцінювали на примованих за доR.E.Garfield, Studies on labor-conditioning and помогою естрадіолу ювенільних кроликах після labor-inducing effects of antiprogesterones in animal оброблення протягом 4 днів шляхом підшкірного model, y: RE. Garfield (ред-р), Norwell, стор. 153(s.c.) введення зазначених сполук за відсутності 175 (1990)]. Механізм дії антипрогестинів, який прогестерону. Прогестагенну дію мезопрогестинів приводить до аборту, у цих видів тварин полягає спостерігали при використанні доз, що складають в ініціації пологів і потім видаленні проембріона. 0,03мг/кролика або вище. Прогестерон індукував Абортивні впливи, які здійснюються на пацюків на трансформацію ендометрію в дозах, що склададуже ранній стадії вагітності, скоріш за все відбиють 0,1мг або вище, при цьому максимальна дія вають інгібувальні впливи на імплантацію, а не на спостерігалася при використанні дози ініціацію скорочень матки. Дослідження, прове1мг/кролика (приблизно бал 4 за шкалою Макдені на пацюках, використовуваних у функції моФайла). Жоден з тестованих мезопрогестинів дельних тварин, приводять до «переоцінки» мо 9 75339 10 жливостей антипрогестинів щодо припинення мезопрогестинів за даним винаходом вагітності в людей. Навпаки, при використанні у Застосування естрогенів за даним винаходом функції моделі морських свинок поза залежністю є аналогічним до застосування їх у звичайній завід доз антипрогестину виявлено велику кількість місній терапії з використанням естрогену. Тому випадків настання вагітності, аналогічно до того, можна застосовувати будь-яку сполуку, що має що спостерігається в людей ([Elger та ін., Current естрогенну активність, у відомих дозах і згідно з Concepts in Fertility Regulation and Reproduction], методами, які використовуються для замісної роботу цитовано вище). Крім того, як у людей, так терапії з використанням естрогенів. і в морських свинок спостерігається виражений У функції естрогенів за даним винаходом мосинергізм при використанні антипрогестинів і жна застосовувати будь-які сполуки, що мають простагландинів щодо індукції пологів (див. цитоестрогенну активність. вані вище роботи, а також [W.Elger, S.Beier, - У функції естрогенів, які можна застосовуProstaglandine und Antigestagene für den вати згідно з даним винаходом, можна викорисSchwangerschaftabbruch (Prostaglandins and товувати, наприклад, етинілестрадіол, 17 antigestagens for pregnancy termination (1983), естрадіол, а також його складні ефіри, такі як німецький патент DE 3337450 12; P.Van Look, естрадіол-3-бензоат, естрадіол-17-валерат, M.Bygdeman, Antiprogestational steroids: a new ципіонат, -ундецилат, -енантат і/або інші складні dimension in human fertility regulation. Oxford ефіри естрадіолу [US-PS 2611773, US-PS reviews of reproductive medicine, 11: 2-60 (1989)]). 2990414, US-PS 2054271, US-PS 2225419 і US-PS Оцінювання активності, яка індукує пологи 2156599] і кон'юговані естрогени. Фіг.3. - У складі фармацевтичного агента за даним Обробку вагітних морських свинок здійснювинаходом можна також використовувати естравали на 43 і 44 день вагітності і проводили сподіол-, етинілестрадіол- і естрон-3-сульфамати, стереження аж до 50-го дня вагітності. Результанаприклад, естрон-N,N-диметилсульфамат, естти оброблення різними сполуками наведено в рон-N,N-діетилсульфамат, етинілестрадіол-3N,Nтаблиці 1 і на Фіг.3. Для розглянутої моделі харадиметилсульфамат, етинілестрадіол-3-N,Nктерним є те, що видалення плоду відбувається діетилсульфамат, етинілестрадіол-3-N,Nчерез кілька днів після оброблення. Дані також тетраметиленсульфамат, естронсульфамат, естсвідчать про те, що мезопрогестини мають набарадіол-3-сульфамат, естрадіол-3-N,Nгато нижчу абортивну активність, ніж RU486. диметилсульфамат, естрадіол-3-N,NВстановлено, що з огляду на рівні абортивних діетилсульфамат, етинілестрадіол-3-сульфамат, активностей протестовані сполуки можна розтаякі усі є проліками відповідних 3-гідроксишувати в такий спосіб: RU486>J956>J867, похідних [W.Elger., Steroid Biochem. Molec. Biol., J912>J1042. Розбіжності між абортивними активтом 55, № /3/4, 395-403, 1995; DE 4429389 AI i DE ностями, очевидно, є якісними. Виявилося, що 4429397 AI]. підвищити низьку абортивну активність мезопро- Нарешті, можна також застосовувати такі, гестину за рахунок застосування більш високої що мають біологічну доступність при пероральдози неможливо. ному введенні, похідні 17 -естрадіолу та 17 естрадіолу, які мають модифіковане D-кільце на Таблиця 1 стероїдному скелеті. - Бажаним, за винаходом, є застосування есРезультати дослідження відносної єднальної активності трогену, який зустрічається в природних умовах (RBA) і значення ED50 щодо абортивної активності, отри(а також кон'югованих естрогенів) або проліків мані на вагітних пацюках і морських свинках естрогену, що зустрічаються в природних умовах. Мезопрогестини можна застосовувати аналоАбортивна активність # гічно до антипрогестинів при ЗГТ у комбінації з RBA (%) ED50 (мг/тварина/день, s. естрогеном, як це вже було описано. c.) Сполука морська Аналогічно до того, як це описано у [WO-A 1 1 3 PR GR пацюк 4 свинка 94/18983], обидві дійові речовини, а саме естроRU486 506 685 0,98 3,8 ген і мезопрогестин, вводять одночасно або раонапристон 22 39 1,71 прибл. 3 зом, або окремо, і безперервно. Таке введення J867 302 78 0,65 >100 можна здійснювати на основі добового режиму J956 345 154 0,64 20 або з більш тривалими інтервалами, залежно від J912 162 16 0,36 >100 швидкості вивільнення дійової речовини з фарJ1042 164 42 >10 >>100 мацевтичної композиції або від кінетичних характеристик біологічної доступності відповідної дійо# - по Kaufmann; вої сполуки. 1 – прогестерон - 100%; 2 Інша можливість здійснення ефективного по- дексаметазон - 100%; 3 єднання замісної терапії з використанням естро- обробка в 5-7-й день вагітності, аутопсія на 9-й гену і терапії з використанням мезопрогестину день; 4 - обробка в 43-44-й день вагітності, аутопсія на 50полягає в застосуванні режиму послідовного ввей день, дення, описаного в [WO-A 97/33589] для комбіна- SAS, метод пробіт-аналізу. ції естроген/конкурентний антагоніст прогестерону. Згідно з цим режимом, стандартні дози естФорми й режими застосування естрогенів і рогену призначені для введення бажано протя 11 75339 12 гом 28-112 днів. зи, що можна визначити шляхом вимірювання Згідно з іншим варіантом здійснення, стандарівнів естрогену, як це добре відомо фахівцям у ртні дози мезопрогестину призначені для введенданій галузі, слід вводити мезопрогестин у комбіня протягом принаймні 4 днів і максимум ЗО днів. нації з естрогеном або сумішшю естрогенів. Спеціальний варіант здійснення передбачає Після менопаузи мезопрогестин застосовувведення мезопрогестину протягом 7 днів. ють для захисту ендометрію, необхідного при Фармацевтичний агент бажано приготовлюзамісній терапії з використанням естрогену шляють таким чином, щоб стандартні дози естрогену хом супресії проліфераціїендометрію. Така комі стандартні дози мезопрогестину містилися у бінація мезопрогестину та естрогену за даним фармацевтичному агенті в такій кількості, щоб винаходом забезпечує індукцію і підтримку амесума кількості добових стандартних доз естрогенореї під час перименопаузи. ну і стандартних доз мезопрогестину дорівнюваУ цьому випадку введення також можна здійла 28 або 28 плюс 7, або 28 плюс кількість, кратснювати згідно з добовим режимом або з більш на 7. тривалими регулярними інтервалами, залежно Таким чином, даний варіант здійснення довід швидкості вивільнення дійової речовини з зволяє вводити фармацевтичний агент за винафармацевтичної композиції, яка її містить, або від ходом згідно з циклом, який продовжується строкінетичних характеристик біологічної доступності го визначену кількість тижнів, але не менш відповідної дійової речовини. чотирьох тижнів. При всіх режимах уведення мезопрогестин у Як приклади можна використовувати такі бажаному варіанті вводять у дозі, достатній для композиції: - 28 добових доз естрогену+7 добових досягнення ефективної аменореї після початку доз мезопрогестину, 28 добових доз естрогелікування. Дози мезопрогестинів, які дозволяють ну+14 добових доз мезопрогестину, 28 добових індукувати і підтримуватиаменорею, можна видоз естрогену+21 добова доза мезопрогестину, значати стандартними і загальноприйнятими ме56 добових доз естрогену+21 добова доза мезотодами, наприклад, шляхом оцінки ефективності прогестину і т.д. в клінічних дослідах. Однак також можна застосовувати як бажані Значними перевагами викладених у даному композиції фармацевтичного агента такі компоописові ЗГТ-методів у порівнянні з використанням зиції, у яких кількість стандартних добових доз класичних лікарських засобів для ЗГТ-терапії на естрогену і кількість стандартних добових доз основі естрогену/гестагену є те, що при початку мезопрогестину в кожнім випадку не дорівнює 7 лікування виникає аменорея (композиції на основі або не є кратною 7; у даному випадку важливим є естрогену/гестагену приводять до виникнення лише те, щоб сума зазначених добових доз діликровотеч при перших циклах введення і зменшулася на 7, тобто, щоб уведення фармацевтичноють вплив на метаболізм ліпідів і на настрій). го агента здійснювалося згідно з циклом уведенУ порівнянні з режимом, який передбачає ня, який становить точно 4 тижня або кратну введення антагоністів прогестерону, мезопрогескількість тижнів. тини забезпечують більш збалансований захист Інший режим уведення для здійснення ЗГТ, ендометрію завдяки властивій їм частковій пропри якому у функції компонента використовують гестагенній активності. Наявність агоністичної мезопрогестин, починають у період перименопаактивності щодо рецептора прогестерону є сприузи з уведення тільки одного мезопрогестину. У ятливим чинником для захисту ендометрію, тобто період, коли варто очікувати настання менопаузи, попередження гіперплазії ендометрію, яка винина додаток до мезопрогестину вводять естроген. кає внаслідок незбалансованого впливу естрогеПісля цього обидва компоненти вводять разом аж ну на ендометрій. Раніше були описані ознаки до закінчення лікування. гіперстимуляції ендометрію, які виникають після В альтернативному варіанті після менопаузи тривалого лікування ендометріозу за допомогою мезопрогестин завдяки його тканиноспецифічним RU486 [A.A.Murphy, L.M.Kettel, A.J.Morales та ін., діям щодо кісткових тканин (попередження остеEndometrial effects on long-term, low-dose опорозу) і молочної залози (інгібування проліфеadministration of RU486, Fertil. Steril., 63: 761-766 рації) можна вводити окремо, тобто без естроге(1995)]. ну. Такий режим може бути сприятливим для З іншого боку, недоліки прогестинів, тобто нежінок, які не переносять естрогену. гативні впливи на метаболізм ліпідів і настрій, і Це приводить до істотної індукції аменореї стимулюючі впливи на молочну залозу зменшувже в період перименопаузи і гарантує здійсненються або відсутні при лікуванні за допомогою ня контрацепції, яка все ще вимагається на цій мезопрогестинів. стадії життя. В іншому випадку були б потрібні Крім того, у даному випадку відсутня можлиінші методи контрацепції, однак вони не забезпевість неправильного використання для цілей чували б стану аменореї. аборту, оскільки для того, щоб викликати аборт, У жінок під час перименопаузи спостерігаєтьпотрібні великі дози мезопрогестину. ся підвищена частота виникнення кровотечі. Це Згідно з усіма варіантами здійснення, естрообумовлено в основному нездатністю жовтого ген може бути присутнім у вигляді стандартних тіла продукувати відповідну кількість прогестеродоз, призначених для щоденного введення. ну. Продукування естрогену в цілому зберігається Мезопрогестин також може бути присутнім у в жінок під час перименопаузи. Тому мезопрогесвигляді стандартних добових доз, призначених тин уводять перед настанням менопаузи для тодля перорального введення. го, щоб стабілізувати ендометрій. Після менопауЯкщо стандартні дози мезопрогестину приз 13 75339 14 начені для введення протягом 7 днів, то ці станбляшки, а антагоніст прогестерону можна вводидартні дози у бажаному варіанті являють собою ти щодня перорально або один чи кілька разів за дози, які можна вводити один раз на тиждень. допомогою композиції у вигляді депо. У такій стандартній дозі, призначеній для Стандартна добова доза естрогену за винавведення один раз на тиждень, мезопрогестин у ходом являє собою 1-2мкг 17 -естрадіолу або бажаному варіанті присутній у складі композиції, еквівалентну в біологічному відношенні кількість яка забезпечує пролонговане вивільнення дійової іншого естрогену. речовини. Як еквівалентні в біологічному відношенні кіПрикладами режимів послідовного введення лькості інших естрогенів для цілей даного винадійових речовин є: ходу можна застосовувати такі кількості: - введення естрогену протягом 2-3 місяців з - 5-35мкг етинілестрадіолу; наступним уведенням мезопрогестину протягом - 0,3-1,25мг кон'югованих естрогенів; 1-30 днів - у випадку трансдермального введення ест- поперемінне введення Е та мезопрогестину рогену система для трансдермального введення за так званим 3-денним режимом „on/off”: увеповинна вивільняти приблизно 50мкг 17 дення естрогену протягом 3 днів, потім мезопроестрадіолу або еквівалентну в біологічному відгестину протягом 3 днів, далі естрогену протягом ношенні кількість іншого естрогену на добу; 3 днів і т.д. (примітка: зазначений режим уведен- можна застосовувати також уведення естня прогестину/естрогену сьогодні застосовується рогену у вигляді вагінального крему або вагінав США для викликання аменореї). льного кільця. У випадку використання 17 Пролонгованого вивільнення мезопрогестину естрадіолу добові дози складають приблизно можна досягти, як це добре відомо фахівцям у 1,25 або 0,2мг. У даному випадку зазначені дані даній галузі, наприклад, за допомогою приготуявляють собою лише приблизні кількості. вання стандартної дози, яку можна вводити пеУ кожній стандартній дозі фармацевтичного роральним шляхом у вигляді складеної таблетки, агента за даним винаходом мезопрогестин у баабо приготування стандартної дози, призначеної жаному варіанті міститься в кількості, яка при для перорального введення, яка має покриття, використанні протягом необхідного періоду часу є що розпадається залежно від часу. достатньою для настання аменореї. У результаті дериватизації, наприклад, етеУ бажаному фармацевтичному агенті мезоприфікації вільної гідроксильної групи, присутньої рогестин міститься в кожній добовій стандартній у попереднику, який можна ефективно викорисдозі в кількості, еквівалентній 0,5-50мг, бажано 1товувати для одержання ліків, мезопрогестин, 25мг J867. застосовуваний для приготування фармацевтичЕквівалентні в біологічному відношенні дози ного агента за даним винаходом, може мати бімезопрогестину можна визначати за допомогою льший час напівжиття, ніж зазначений попередтесту МакФайла. ник. У результаті можна досягти більш тривалої Упаковку, яка містить фармацевтичний агент дії. за даним винаходом, виготовляють таким чином, Мезопрогестин за винаходом бажано вибищоб на додаток до компонента(ів), що являє(ють) рати з групи, яка містить сполуки J867, J912, собою мезопрогестин (та естроген), який(і) знаJ956, J1042. ходиться у формі, призначеній для певного шляЗа даним винаходом композиції, що містять ху введення (естроген і/або антагоністи прогесестроген і прогестин, готують зовсім звичайним терону можуть знаходитися у формі пігулок, методом, уже відомим для приготування компофілм-таблеток і т. ін., придатних для пероральнозицій, які містять сполуки, призначені для їхнього го введення, що знаходяться в блістер ній упакоіндивідуального застосування при замісній горвці, або естроген може міститися в шкірній бляшмональній терапії при дефіциті естрогену, наприці, а антагоніст прогестерону може знаходитися у клад, згідно з Cyclo-Progynova або як описано формі пігулок, філм-таблеток і т. ін., які знаходля J867 у [DE 4332283]. дяться в блістерній упаковці або в капсулі, що Зокрема, у цьому відношенні варто послатиявляє собою депо, яку вводять один раз), при ся на інформацію, що міститься у [WO-A цьому упаковка також має містити інструкції для 93/17686] і [WO-A 94/18983]. застосування фармацевтичного агента (вкладиш Крім перорального введення естрогену та для упаковки). мезопрогестину також можна вводити один або Повний опис усіх заявок, патентів і публікаобидва компоненти трансдермально, наприклад, цій, процитованих вище й нижче, і відповідної за допомогою шкірної бляшки, що, як відомо, є попередньої заявки на [патент США, що має ренайбільш придатною для введення естрогену єстраційний номер 09/386140], яка була подана (Climara Patch). 31 серпня 1999р. і перетворена на попередню Крім того, введення можна здійснювати за заявку на основі заяви від 29 серпня 2000p., допомогою внутрішньоматкової системи вивільвключено в даний опис як посилання. нення (порівняй Mirena), однак цей варіант не є Попередні приклади можуть бути повторені з бажаним за даним винаходом. аналогічним успіхом, якщо замінити описані в Введення одного чи обох компонентів можна широкому розумінні або конкретно реактанти також здійснювати у формі депо. і/або робочі умови, застосовувані за даним винаНарешті, можна поєднувати усі вищевказані ходом, на ті, які зазначені в попередніх пришляхи введення. Наприклад, естроген можна кладах. вводити трансдермально за допомогою шкірної 15 75339 16 Фахівець у даній галузі на основі даного опису й обсягу запропонувати різні зміни й модифікації легко може визначити істотні характеристики дадля того, щоб адаптувати винахід до різних варіного винаходу і може без відхилення від його суті антів і умов застосування. Комп’ютерна верстка М. Ломалова Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601