Фармацевтична композиція, що диспергується перорально, і спосіб її приготування

1. Спосіб приготування твердої лікарської форми, що диспергується перорально, який включає наступні кроки: a) покриття оболонкою активного компонента за допомогою принаймні одного гідрофільного карбоксилатного полімеру, b) гранулювання вкритого оболонкою активного компонента, одержаного в кроці (а), з принаймні однією ліпідною сполукою, точка плавлення якої є нижчою, ніж у активного компонента, с) змішування грануляту, одержаного в кроці (b), принаймні з одним гідрофільним природним полімером з високою молекулярною масою, і d) змішування грануляту, одержаного в кроці (с), з компонентами, придатними для отримання твердої лікарської форми, що диспергується перорально. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що вказана тверда лікарська форма вибирається з групи, що включає таблетки і гранулят. 3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що після кроку (d) він включає крок: e) пресування композиції, одержаної в кроці (d), щоб одержати таблетки, що диспергуються перорально. 4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що після кроку (d) він включає крок: e) розподіл композиції, одержаної в кроці (d), щоб одержати одиниці дозування грануляту, що диспергується перорально. 2 (19) 1 3 медь, карагенан, хітозан, галактан, Polglumyt™ та їх суміші. 14. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що вказаний гідрофільний природний полімер з високою молекулярною масою використовується у вигляді суміші з мікрокристалічною целюлозою. 15. Тверда лікарська форма, що диспергується перорально, яка відрізняється тим, що містить активний компонент, вкритий принаймні одним гідрофільним карбоксилатним полімером і принаймні однією ліпідною сполукою, в якій вказаний вкритий активний компонент включений в матрикс, що містить принаймні один гідрофільний природний полімер з високою молекулярною масою. 16. Тверда лікарська форма, що диспергується перорально, за п. 15, яка відрізняється тим, що вказана тверда лікарська форма вибрана з групи, що включає таблетки і грануляти. 17. Тверда лікарська форма, що диспергується перорально, за будь-яким із попередніх пунктів 15 або 16, яка відрізняється тим, що вказаний активний компонент вибраний з групи, що включає нестероїдні протизапальні засоби. 18. Тверда лікарська форма, що диспергується перорально, за п. 17, яка відрізняється тим, що вказаний активний компонент вибраний з групи, що включає похідні саліцилової кислоти, похідні піразолону, похідні параамінофенолу, похідні Nфенілантранілової кислоти і похідні пропіонової кислоти. 19. Тверда лікарська форма, що диспергується перорально, за п. 18, яка відрізняється тим, що вказаний активний компонент вибраний з групи, що включає ібупрофен, напроксен, флурбіпрофен, фенопрофен, кетопрофен, фенбуфен, пірпрофен, оксапрозин, індопрофен і тіапрофенову кислоту. 20. Тверда лікарська форма, що диспергується перорально, за п. 19, яка відрізняється тим, що вказаний активний компонент вибраний з групи, що включає ібупрофен, напроксен і флурбіпрофен. 21. Тверда лікарська форма, що диспергується перорально, за будь-яким із попередніх пунктів 1620, яка відрізняється тим, що вказаний гідрофільний карбоксилатний полімер вибраний з групи, що складається з карбоксіалкілцелюлозних полімерів, карбоксиметилцелюлози і карбоксипропілцелюлози, геміестерів дикарбонових кислот з алкілцелюлозою, фталату гідроксипропілметилцелюлози, сукцинату гідроксипропілметилцелюлози і ацетофталату целюлози та сополімерів алкенілкарбонових кислот з алкіловими естерами алкенілкарбонової кислоти, співполімерів акрилової і метакрилової кислоти і/або акрилатів, і/або метакрилатів. 22. Тверда лікарська форма, що диспергується перорально, за п. 21, яка відрізняється тим, що вказаний гідрофільний карбоксилатний полімер вибраний з групи, що складається з фталатів гідроксипропілметилцелюлози, що містять від 5 до 10 моляр. % гідроксипропільних залишків, від 18 до 24 моляр. % метоксизалишків і від 21 до 35 моляр. % фталільних залишків. 23. Тверда лікарська форма, що диспергується перорально, за п. 21, яка відрізняється тим, що 89656 4 вказаний гідрофільний карбоксилатний полімер вибраний з групи, що складається з геміестерів дикарбонових кислот з алкілцелюлозою. 24. Тверда лікарська форма, що диспергується перорально, за п. 23, яка відрізняється тим, що вказаний гідрофільний карбоксилатний полімер вибраний з групи, що складається з фталату і сукцинату гідроксипропілметилцелюлози. 25. Тверда лікарська форма, що диспергується перорально, за будь-яким із попередніх пунктів 1524, яка відрізняється тим, що вона включає, для кожної масової частки вказаного активного компонента, від 0,67 до 0,001 масових часток вказаного гідрофільного карбоксилатного полімеру. 26. Тверда лікарська форма, що диспергується перорально, за п. 25, яка відрізняється тим, що вона включає, для кожної масової частки вказаного активного компонента, від 0,33 до 0,01 масових часток вказаного гідрофільного карбоксилатного полімеру. 27. Тверда лікарська форма, що диспергується перорально, за п. 26, яка відрізняється тим, що вона включає, для кожної масової частки вказаного активного компонента, від 0,175 до 0,05 масових часток вказаного гідрофільного карбоксилатного полімеру. 28. Тверда лікарська форма, що диспергується перорально, за будь-яким із попередніх пунктів 1527, яка відрізняється тим, що вказана ліпідна сполука вибрана з групи, що включає жирні кислоти, естери жирних кислот з аліфатичними спиртами, жирні спирти і тригліцериди жирних кислот. 29. Тверда лікарська форма, що диспергується перорально, за п. 28, яка відрізняється тим, що вказана ліпідна сполука вибрана з групи, що включає аліфатичні спирти, що містять 12-18 вуглецевих атомів. 30. Тверда лікарська форма, що диспергується перорально, за будь-яким із попередніх пунктів 1529, яка відрізняється тим, що вона включає, для кожної масової частки вказаного активного компонента, від 0,33 до 0,001 часток вказаної ліпідної сполуки. 31. Тверда лікарська форма, що диспергується перорально, за п. 30, яка відрізняється тим, що вона включає, для кожної масової частки вказаного активного компонента, від 0,25 до 0,01 часток вказаної ліпідної сполуки. 32. Тверда лікарська форма, що диспергується перорально, за п. 31, яка відрізняється тим, що вона включає, для кожної масової частки вказаного активного компонента, від 0,175 до 0,05 часток вказаної ліпідної сполуки. 33. Тверда лікарська форма, що диспергується перорально, за будь-яким із попередніх пунктів 1532, яка відрізняється тим, що вказаний гідрофільний природний полімер з високою молекулярною масою вибраний з групи, що включає смолу гуарову, гуміарабік, камедь карайї, геланову камедь, карагенан, хітозан, галактан, Polglumyt™ та їх суміші. 34. Тверда лікарська форма, що диспергується перорально, за будь-яким із попередніх пунктів 1533, яка відрізняється тим, що вона включає, для кожної масової частки вказаного активного компо 5 89656 6 нента, від 0,33 до 0,001 часток вказаного гідрофільного природного полімеру з високою молекулярною масою. 35. Тверда лікарська форма, що диспергується перорально, за п. 34, яка відрізняється тим, що вона включає, для кожної масової частки вказаного активного компонента, від 0,25 до 0,005 часток вказаного гідрофільного природного полімеру з високою молекулярною масою. 36. Тверда лікарська форма, що диспергується перорально, за п. 34, яка відрізняється тим, що вона включає, для кожної масової частки вказаного активного компонента, від 0,175 до 0,01 часток вказаного гідрофільного природного полімеру з високою молекулярною масою. 37. Тверда лікарська форма, що диспергується перорально, за будь-яким із попередніх пунктів 1536, яка відрізняється тим, що вказаний гідрофільний природний полімер з високою молекулярною масою використовується у вигляді суміші з мікрокристалічною целюлозою. 38. Тверда лікарська форма, що диспергується перорально, за п. 37, яка відрізняється тим, що вказана суміш включає від 4 до 10 масових часток мікрокристалічної целюлози для кожної масової частки смоли гуарової. 39. Тверда лікарська форма, що диспергується перорально, за будь-яким із попередніх пунктів 37 і 38, яка відрізняється тим, що вона включає, для кожної масової частки вказаного активного компонента, від 1,2 до 0,1 часток вказаної суміші гідрофільного природного полімеру з високою молекулярною масою з мікрокристалічною целюлозою. 40. Тверда лікарська форма, що диспергується перорально, за п. 39, яка відрізняється тим, що вона включає, для кожної масової частки вказаного активного компонента, від 1,0 до 0,2 часток вказаної суміші гідрофільного природного полімеру з високою молекулярною масою з мікрокристалічною целюлозою. 41. Тверда лікарська форма, що диспергується перорально, за будь-яким із попередніх пунктів 1540, яка відрізняється тим, що вивільнення активного компонента, при визначенні в фосфатному буфері при рН 7,2 за допомогою ВЕРХ, є рівним або вищим ніж 58 % через п’ять хвилин. 42. Тверда лікарська форма, що диспергується перорально, за будь-яким із попередніх пунктів 1541, яка відрізняється тим, що профіль вивільнення для активного компонента, при визначенні в фосфатному буфері при рН 7,2 за допомогою ВЕРХ, показує наступну тенденцію: Час (хв) 5 хв 10 хв 15 хв 20 хв 45 хв Вивіль>90 нення >60% > 75 % > 80 % > 85 % % (%) 43. Тверда лікарська форма, що диспергується перорально, за будь-яким із попередніх пунктів 1542, яка відрізняється тим, що профіль вивільнення для активного компонента, при визначенні в фосфатному буфері при рН 7,2 за допомогою ВЕРХ, показує наступну тенденцію: Час (хв) 5 хв 10 хв 15 хв 20 хв 45 хв Вивіль- 60 %- 75 %- 80 %- 85 %- 90 %нення 80 % 85 % 90 % 95 % 100 % (%) Даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що диспергується перорально, яка містить активний компонент, вкритий принаймні одним гідрофільним карбоксилатним полімером і принаймні однією ліпідною сполукою, в якій вказаний вкритий активний компонент включений в матрикс, що містить принаймні один гідрофільний природний полімер з високою молекулярною масою, а також стосується способу її приготування. Описано багато методів, що стосуються маскування смаку або вивільнення активних компонентів з неприємним смаком. Більшість вагомих прикладів перелічені нижче. В патенті США 4 916 161 описаний спосіб вологого гранулювання для маскування смаку ібупрофену або інших активних компонентів, що мають неприємний смак, з використанням фталата гідроксипропілметилцелюлози. Проте, в цьому документі не згадується спосіб мікроінкапсуляції. В патенті США 4 946 648 описується лікарська форма, яка буде швидко розпадатися у воді, що отримана шляхом ліофілізації і містить суміш манітолу і принаймні однієї природної смоли. В патенті США 5 084 278 описується фармацевтична композиція активного компоненту, мікроінкапсульованого в мікрокапсули, що складаються з етилцелюлози в комбінації з сополімерами естеру метакрилової кислоти або сополімерами стиро лакрилату. Процес виробництва здійснюється в сушці з псевдозрідженим шаром. В патентах США 5 215 755 і США 5 320 855 описують виробництво таблеток, вкритих оболонкою, за допомогою способу ротаційного гранулювання. Суміш для гранулювання містить активний компонент, наприклад, ібупрофен, і допоміжні речовини, такі як, наприклад, полівінілпіролідон, крохмальний натрію гліколят і натрію лаурилсульфат. Матеріал оболонки включає гідроксиетилцелюлозу або суміш гідроксиетилцелюлози і гідроксипропілметилцелюлози. В патенті США 5 298 261 описується виробництво таблетки, що легко розпадається, за допомогою процесу ліофілізації. До допоміжних речовин, яким надається перевага, належать смола, така як, наприклад, гуміарабік, смола гуарова, ксанторова смола, карагенанова смола або трагакантова камедь, і вуглеводи, такі як, наприклад, манітол, декстроза, сахароза, лактоза, мальтоза, мальтодекстрин або сироп кукурудзяний. В патенті США 5 405 617 описується фармацевтична композиція, отримана шляхом включення активного компоненту в суміш естерів жирних кислот, що розпилюється в розтопленому стані в русі в пристрої для покриття оболонкою з псевдозрідженим шаром. В патенті США 5 460 825 описується виробництво жувальних таблеток за допо 7 могою пресування гранул, одержаних способом ротаційного гранулювання і вкритих ацетатом целюлози, бутиратом ацетату целюлози, або їх комбінаціями і гідроксипропілцелюлозою. Суміш для гранулювання містить активний компонент, наприклад фамотидин, зв'язуючі речовини, такі як, наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, і наповнювачі, такі як, наприклад, лактоза. В патенті США 5 466 464 описаний твердий препарат, який розчиняється в роті, що містить активний компонент, вуглевод, такий як, наприклад, лактоза і/або манітол, і агар. Цукровий матрикс, що містить активний компонент, отримують шляхом розчинення і подальшого висушування. Одержані тверді препарати мають більшу твердість чим подібні композиції і, зважаючи на це, можуть легко вийматися із чарункових упаковок. В патенті США 5 489 436 описується виробництво жувальних таблеток, одержаних із активного компоненту, вкритого за допомогою способу із застосуванням псевдозрідженого шару сумішшю диметиламіноетилметакрилату і естеру метакрилової кислоти та естеру целюлози, типу, наприклад, ацетату целюлози, бутирату ацетату целюлози, триацетату целюлоза або їх суміші, і, довільно, полівінілпіролідону. В патенті США 5 464 632 описується виробництво шляхом прямого пресування таблеток, що містять активний компонент у формі вкритих оболонкою мікрокристалів або вкритих чи не вкритих оболонкою мікрогранул в комбінації з розпушуючим агентом (карбоксиметилцелюлозою або зшитим PVP) і агентом набухання (амідами, модифікованими амідами, мікрокристалічною целюлозою) і цукром. В патенті США 5 501 861 описується виробництво таблетки, що легко розпадається, за допомогою вологого гранулювання активного компоненту в суміші з вуглеводами, такими як, наприклад, цукор, крохмальний цукор, лактоза, мід, спиртові похідні цукру і тетрози, з невеликою кількістю води. В патенті США 5 576 014 описують виробництво таблеток, які розчиняються в роті, за допомогою гранулювання у псевдозрідженому шарі суміші активного компоненту і сахаридів, що мають низьку і високу плазмогенність, і подальше пресування грануляту. В патенті США 5 728 403 описується спосіб для маскування смаку шляхом покриття частинок активного компоненту сумішшю тригліцериду і сополімеру, який розчинний при рН 5,5, одержаного із диметиламіноетилметакрилатів і нейтральних естерів метакрилової кислоти (Eudragit E). Матеріали оболонки розчиняються в леткому органічному розчиннику (ацетоні), і активний компонент суспендується в розчині. Потім розчинник випаровують, і отримують мікрокапсули. В патенті США 5 762 961 описується спосіб для одержання пористих таблеток, що розпадаються, з використанням активного компоненту, наповнювача і зв'язуючої речовини в комбінації з амонієвими солями, що легко випаровуються, шляхом подальшого нагрівання таблеток, одержаних під вакуумом у такий спосіб, щоб одержати пористу масу, яка легко розпадається. В патенті США 5 738 875 описується спосіб маскування неприємного смаку деяких активних 89656 8 компонентів за допомогою суспендування/розчинення активного компонента у водному розчині розчинних у воді допоміжних речовин і природних полімерів (желатину) і подальшої ліофілізація індивідуальних одиниць дозування. В патенті США 5 837 277 описується спосіб маскування неприємного смаку деяких активних компонентів шляхом подальшого покриття оболонкою у псевдозрідженому шарі з водними дисперсіями композицій, що базуються на метакрилових полімерах, які мають різні властивості проникності. В патенті США 5 869 098 описуються композиції, які є корисними для виробництво таблеток, що можуть бути сформовані за допомогою звичайних таблетувальних машин і які швидко розпадаються в роті. Ці композиції, як правило, включають частково гігроскопічні матрикси, які можна перекристалізувати, використовуючи промотори кристалізації. В патенті США 5 876 759 описується композиція таблеток, що містять активний компонент, вкритий сумішшю полімерів, що включають перший полімер, вибраний із ацетату целюлози і бутирату ацетату целюлози, і другий полімер, вибраний з полівінілпірролідону і гідроксипропілцелюлози, розпушуючого агента, такого як, манітол, сорбітол, декстроза, сахароза, ксилітол і лактоза, і зв'язуючої речовини, такої як целюлоза, полівінілпірролідон, крохмаль і модифікований крохмаль. В патенті США 5 866 163 описується виробництво розчинних таблеток при використанні устаткування, розробленого для підготовки цукрового кристалічного матриксу. В патенті США 6 024 981 описується виробництво таблеток, які будуть розчинятися в ротовій порожнині, що мають крихкість, рівну або нижче ніж 2% і твердість вищу ніж 15 Ньютонів. В патенті США 6 106 861 формула винаходу включає спосіб одержання таблеток, що швидко розпадаються (