Фармацевтична композиція тривалого контрольованого вивільнення на основі заряджених полімерів

1. Біоадгезивна фармацевтична композиція, що містить іонний терапевтичний агент та іонний полімер, яка відрізняється тим, що композиція вільна від масляної фази і полімер є достатньо іонізованим, щоб забезпечити зв'язування з терапевтичним агентом для надання можливості композиції контрольованого вивільнення терапевтичного агента протягом тривалого періоду часу, і композиція на час введення перебуває у формі гелю, причому терапевтичний агент є катіонним або аніонним терапевтичним агентом, вибраним з антигістамінів, нейролептиків, антигіпертензивних засобів, антиблювотних засобів, седативних аген 2 (19) 1 3 91490 4 6. Композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що циклобензаприну, доксазозину, фентанілу, флуокполімер є достатньо іонізованим, щоб забезпечити сетину, лейпроліду, октреотиду, ондансетрону, біоадгезію. піоглітазону, оксибутиніну, ралоксифену та тикло7. Композиція за п. 6, яка відрізняється тим, що підину. 18. Композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що полімером є біоадгезивний, здатний до набрякання у воді, але водонерозчинний поперечнозшитий терапевтичний агент є аніонним агентом, вибраполімер полікарбонової кислоти. ним з напроксену, фенобарбіталу, фоскарнету, 8. Композиція за п. 7, яка відрізняється тим, що ганцикловіру, ацикловіру, цидофовіру, фанциклополімер містить полікарбофіл. віру, пенцикловіру, фозиноприлу, дивалпроексу, 9. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що цефуроксиму, правастатину, рабепразолу та вартерапевтичний агент вивільнюється протягом щофарину. 19. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що найменше близько 6 годин. 10. Композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що гель гідратований. терапевтичний агент вивільнюється протягом що20. Застосування іонного терапевтичного агента та найменше близько 12 годин. іонного полімеру у виробництві медикаменту для 11. Композиція за п. 7, яка відрізняється тим, що введення на поверхню слизової, яке відрізняється тим, що медикамент готують вільним від мастерапевтичний агент вивільнюється протягом щонайменше близько 24 годин. ляної фази і таким, що контрольовано вивільнює 12. Композиція за п. 11, яка відрізняється тим, що терапевтичний агент протягом тривалого періоду терапевтичний агент вивільнюється протягом часу шляхом хімічного зв'язування з полімером, двох-трьох днів. причому полімер є достатньо іонізованим для за13. Композиція за п. 12, яка відрізняється тим, що безпечення зв'язування з терапевтичним агентом і терапевтичний агент вивільнюється протягом блитерапевтичний агент є катіонним або аніонним зько 3-5 днів. терапевтичним агентом, вибраним з антигістамі14. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що нів, нейролептиків, антигіпертензивних засобів, терапевтичний агент є катіонним терапевтичним антиблювотних засобів, седативних агентів, проагентом, вибраним з амітриптиліну, амантадину, тидіабетичних засобів, антихолінергічних засобів, меклізину, дифенгідраміну, гідроксизину, атропіну, антигормонів та гормонів. 21. Застосування за п. 20, яке відрізняється тим, бупренорфіну, морфію, бромокриптину, бупропіону, буспірону, буторфанолу, хлоропромазину, кліщо терапевтичний агент містить один або більше з ндаміцину, клонідину, кломіфену, циклобензаприамітриптиліну, амантадину, меклізину, дифенгідну, доксазозину, фентанілу, флуоксетину, раміну, гідроксизину, атропіну, бупренорфіну, лейпроліду, октреотиду, ондансетрону, піоглітазоморфію, бромокриптину, бупропіону, буспірону, ну, оксибутиніну, ралоксифену і тиклопідину. буторфанолу, хлоропромазину, кліндаміцину, кло15. Композиція за п. 14, яка відрізняється тим, що нідину, кломіфену або циклобензаприну, доксазотерапевтичний агент містить один або більше з зину, фентанілу, флуоксетину, лейпроліду, октреамітриптиліну, амантадину, меклізину, дифенгідотиду, ондансетрону, піоглітазону, оксибутиніну, раміну, гідроксизину або атропіну. ралоксифену або тиклопідину. 16. Композиція за п. 14, яка відрізняється тим, що 22. Застосування за п. 20, яке відрізняється тим, терапевтичний агент містить один або більше з що терапевтичний агент містить один або більше з бупренорфіну, морфію, бромокриптину, бупропіонапроксену, фенобарбіталу, фоскарнету, ганцикну, буспірону, буторфанолу, хлоропромазину, кліловіру, ацикловіру, цидофовіру, фанцикловіру, ндаміцину, клонідину або кломіфену. пенцикловіру, фозиноприлу, дивалпроексу, цефу17. Композиція за п. 14, яка відрізняється тим, що роксиму, правастатину, рабепразолу або варфатерапевтичний агент містить один або більше з рину. Винахід стосується систем доставки для яка сприяє контрольованому вивільненню терапевтичного агента. Більш конкретно, винахід відноситься до системи контрольованого довготривалого вивільнення, яка містить іонний терапевтичний агент та іонний полімер, де полімер є достатньо іонізованим, щоб забезпечити контрольоване вивільнення терапевтичного агента протягом тривалого періоду часу, і де композиція не потребує емульсійної системи для введення терапевтичного агента. Винахід також стосується способу лікування або запобігання хвороби або хворобливих станів у ссавців, шляхом застосування нових композицій. До того ж, цей винахід також стосується як фармацевтичної композиції для лікування або запобі гання тазового болю, пов'язаного з аритмією матки, так і способу лікування або запобігання такого болю. Композиція і спосіб зосереджуються на локальному, місцевому застосуванні терапевтичних агентів для абсорбції в локальну тканину для запобігання або лікування основних анормальних або небажаних м'язових скорочень, які викликають біль або дискомфорт, а не лише полегшують або замасковують виникаючий біль або дискомфорт, не впливаючи на їх причини. Винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування або запобігання безплідності, пов'язаної з аритмією матки, також як і способу лікування або запобігання такої безплідності. Як використовується тут, "довготривале вивільнення" терапевтичного агента означає, що те 5 91490 6 рапевтичний агент вивільняється за певний період 6248358; та заявки на видачу патенту США часу, наприклад, за 6 годин або 24 години, або 72 09/593603; 09/596073; 09/748753; 10/089796; і години, а не безпосередньо. "Контрольоване виві10/278910. льнення" - це інша проблема. Ліки могли б вивільЗаявка на видачу патенту США 09/877218 рознятися за 72 години, але погодинна швидкість викриває окремі композиції тербуталіну, які не місвільнення могла б бути довільною, наприклад, тять масляну фазу. В тій заявці, тербуталін знахо600% або більше. Така композиція характеризувадиться у вологій гранульованій формі, яка згодом лася б як довготривала, але не контрольована висихає. Полімери примішуються тільки після того, (якщо тільки окремий зразок вивільнення був заяк гранулят висохне. Тому, композиція тербуталіну планований і не випадковий). Мета винаходу, яка не гідратована і утворює комплекс між полімером і задовольняється за допомогою застосування емутерапевтичним агентом як в даному винаході. Відльсійної системи, полягає не тільки в підтримуванповідно, ці композиції тербуталіну забезпечують ні результату, але і в його контролюванні, для того безперервне контрольоване вивільнення терапевщоб забезпечити швидкість вивільнення в контротичного агента через інший механізм ніж в даному льованій формі, часто рівномірну швидкість вивівинаході. льнення, але необов'язково з попередньо вирішеРаніше, для того, щоб сформувати нерозчинні ними, цілеспрямованими змінами швидкості комплекси для інших цілей, використовувались вивільнення через якийсь проміжок часу. Резульполімери поліакрилової кислоти. Наприклад, в тат - це довготривале контрольоване вивільнення. патенті США 3427379 розкрито, що декстрометоВ попередніх композиціях полікарбофіл і подірфан НС1 може утворювати комплекс з полімером бні полімери були використані для того, щоб подополіакрилової кислоти, особливо з карбомером вжити дію ліків, застосовуючи емульсійну систему 934Р, для того, щоб подолати його неприємну гірдля контролювання їх вивільнення. У випадку сукоту, оскільки нерозчинні ліки не мають ніякого льфату тербуталіну і прогестерону, контрольоване смаку. В даному випадку комплекс створений в довготривале вивільнення забезпечується викорипозбавленій смаку фармацевтичній композиції, як стовуванням емульсійної системи. наприклад суспензія для ковтання. Як тільки проМи вперше продемонстрували контрольоване, дукт проковтується і досягає кислотного оточення "apparent-zero-order" вивільнення, тобто за одинишлунку полімер поліакрилової кислоти репротоніцю часу вивільняється постійна кількість ліків, для зується і весь декстрометорфан стає доступним цих композицій. Проте, усі попередні композиції для негайного поглинання. Єдина мета винаходу включали масляну фазу, використовуючи емульза патентом США 3427379 полягає в маскуванні сійну систему. гіркоти, а не в подовженні або контролюванні вивіПриклади наших попередніх композицій, що льнення декстрометорфану. мають масляну фазу, включають наступні: компоПрогестерон є частково розчинним в масляній зиції тербуталіну, розкриті в патенті США 6126959 і та водній фазах у більшості з суспензій, створююв заявках на видачу патенту США 09/510527 і чи систему контрольованого вивільнення. В цьому 09/877218; композиції прогестерону та прогестину, прикладі, прогестерон, акумульований в ліофільрозкриті в патентах США 5543150; 5985861; ній фракції та суспендований в гелі, створює резе6054447; 6126959; і 6306914; і в заявках на видачу рвуар для тривалого вивільнення. Незначна кільпатенту США: 09/510527; 09/833259; і 09/877218. кість прогестерону також розчиняється у водній Специфічні приклади цих композицій, що місфазі. Для вагінального введення, також як і для тять як масляну, так і водну фази, такі. всіх інших шляхів введення, тільки ліки у водній Композиція прогестерону фракції доступні для дифузії в матку або абсорбції Карбопол (карбомер) 974Р 1,00% в кровообіг. Таким чином, наприклад, абсорбція прогестерону з прогестеронового гелю не зале2,00% NOVEON AA1 (полікарбофіл) жить від присутності відповідної локальної гідраГліцерин 12,90% тації, тому що прогестерон, розчинений у водній Вестран (легкий рідкий парафін) 4,20% фазі, є доступним негайно. Зокрема абсорбція Myverol 1,00% прогестерону з прогестеронового гелю не залеСобінова кислота 0,08% жить від надзвичайно мінливого ступеня вагінальПрогестерон 8,00% них секрецій, оскільки є оболонка для масловмісВода 70,82% них продуктів прогестерону та інших Композиція тербуталіну негідратованих композицій. Тербуталіну сульфат 0,40% В емульсійній системі масляна і водна фази Карбопол 974Р 3,00% знаходяться в динамічній рівновазі. Наприклад, Полікарбофіл 2,00% оскільки прогестерон поширюється в тканину або Гліцерин 12,90% кров з водної фази, то він замінюється прогестеЛегкий рідкий парафін 4,20% роном, який закумульований в масляній фазі або Поліглікозилгліцериди (Labrafil) 1,00% суспензійному резервуарі, таким чином гарантуюМетилпарабен 0,18% чи постійне і контрольоване вивільнення прогесСобінова кислота 0,08% терону. Біоадгезивна система доставки в прогесВода 76,24% теронному гелі, що базується на полікарбофілі, Інші патенти та заявки, в яких розкриті компогарантує довготривале вивільнення прогестерону. зиції полікарбофілу та терапевтичного агента, в Дивись Фіг.1А. В цих композиціях контрольоване яких використовуються як масляна, так і водна вивільнення ліків забезпечує емульсійна система, фази, включають патент США 4615697; 4795436; а не полікарбофіл. 4983392; 5225196; 5474768; 5667492; 5968500; і 7 91490 8 В спробі лікування тазового болю з обмежебольовий синдром. Були використанні окремі різним успіхом були виготовлені окремі фармацевтиноманітні фармакологічні класи медикаментів для чні композиції. Тазовий біль може бути переривчаполегшення симптоматичного болю і дискомфорту стий або періодичний, або він може бути постійним у пацієнтів з хронічними больовими синдромами, а і сильним, але він часто пов'язується з аритмією не для лікування або запобігання причин, що лематки - анормальними, безладними або порушежать в їх основі: нестероїдні протизапальні ліки, ними скороченнями матки. Тазовий біль часто пеантиконвульсанти, місцеві анестетики та опіоїди. реживається протягом менструації, як болюча меНезначна кількість досліджень зосередилася на нструація, або дисменорея. Жінки з хронічним фактичному лікуванні або запобіганні причин затазовим болем, пов'язаним з менструацією, часто хворювання - дискінетичні скорочення матки - з один день кожного місяця знаходяться в ліжку, а метою лікування або запобігання хронічного тазотакож можуть мати додатковий вихідний день кожвого болю. ного місяця через сильний біль. Тазовий біль може Дисменорея, асоційована з болем, зазвичай також викликатися тазовими інфекціями і хворопов'язана з менструальним циклом, і може бути бами сечового тракту або кишки. первинною або повторною. Більшість жінок зазнаБезплідність також може пов'язуватися з ариють первинну дисменорею деякий час протягом тмічними станами матки, включаючи дисменорею. їхнього життя. Біль являє собою гострі протягом Дивись заявку на видачу патенту США 10/089796. декількох перших днів менструального періоду Дисритмії матки можуть впливати на швидкість спазми або судоми. Він може поширюватись на переносу сперми, впливаючи на фертильність. спину, стегна та глибокий таз. Інколи виникають Виникнення скорочень уздовж жіночого тракту нудота та блювання. Повторна дисменорея може (матка і фаллопієві труби) є первинним двигуном, бути наслідком ендометріозів або цервікальних що забезпечує швидке просування сперми від цестенозів, або, якщо пов'язана з важким менструарвікальної області до дистального кінця труб, де льним потоком, фіброїдів, аденоміозів або великих відбувається запліднення. Виникаючі в зворотному ендометріальних поліпів. напрямку скорочення матки перешкоджають цьому З метою забезпечення місцевої або регіональнормальному механізму перенесення. ної блокади на довготривалі періоди зараз клініциХронічний тазовий біль є звичайним в групі жісти використовують місцеві анестезуючі засоби, нок репродуктивного віку. Він спричиняє непрацещо вводяться через катетер або шприц до вузла, в здатність та фізичні страждання і призводить до якому має відбуватися блокування болю. Це вимаістотних витрат на охорону здоров'я. Скрізь для гає повторного введення місце блокування болю жінок існує приблизно 5% ризику виникнення хроза період часу, більший ніж один день, анестезуюнічного тазового болю за деякий період часу прочого засобу або у вигляді великої таблетки, або тягом тривалості їх життя. В хворих з попереднім через постійний катетер, з'єднаний з інфузійним діагнозом запальна хвороба тазу цей ризик збільнасосом. Недоліком цих способів є потенційна шується вчетверо, до приблизно 20%. Недавні можливість спричинення незворотних пошкоджень епідеміологічні дані в Сполучених Штатах показанервів або оточуючих тканин внаслідок коливань ли, що 14,7% жінок в репродуктивному віці повідоконцентрації і високих рівнів анестезуючого засомляють про хронічний тазовий біль. 15% цих жінок бу. Крім того, анестезуючий засіб, введений цими з хронічним тазовим болем повідомляють про методами, загалом не обмежується цільовою обвтрачений робочий час і 45% повідомляють про ластю та не доставляється в лінійній, безперервзнижену продуктивність праці. В Сполучених Штаній формі. У всіх випадках, аналгезія рідко продотах 10% амбулаторних гінекологічних консультацій вжується довше ніж шість-дванадцять годин, стосуються хронічного тазового болю і 40% лапазазвичай від чотирьох до шести годин. У випадку роскопій зроблені для хронічного тазового болю. насоса, інфузійні потоки важко направляти та збеПатогенезис хронічного тазового болю неповрігати, хворий обмежений в русі, коли хворий - це ністю зрозумілий. Часто дослідження лапароскопімалюк або розумово відсталий пацієнт, то випадєю можуть виявити ендометріози, від м'яких до ково може відбутися від'єднання насоса. помірних, або можуть не виявити ніякого очевидПатент США 5700485 розкриває спосіб і приного приводу для болю. Є окремі можливі поясстрій для введення місцевого анестезуючого засонення виникнення хронічного тазового болю, бу в комбінації з біодеградуючим полімером, повключаючи невиявлений синдром подразненої міщеними в мікросфери. Пролонговане кишки, судин гіпотеза, згідно з якою причиною бовивільнення анестезуючого засобу одержують лю є розширені тазові вени, в яких потік крові пошляхом введення разом з глюкокортикоїдом. мітно знижений, змінений спинний мозок та обробВнаслідок того, що висока системна анестезука мозку подразнювачами у жінок з постійним юча концентрація може викликати роздратування тазовим болем. Оскільки патофізіологія хронічного або опік піхви, також як і інші шкідливі побічні ефетазового болю добре не вивчена, то його лікуванкти, є необхідність утримувати системну циркуляня часто є незадовільним і обмежується полегцію анестезії на низькому рівні. Тому, є потреба в шенням симптомів. Зараз головні підходи до лікукомпозиції, з якої місцеві анестезуючі засоби повання включають симптоматичне медикаментозне ширювалися б переважно в шийку протягом трилікування болю, хірургію або можливо психотеравалого періоду часу, гарантуючи достатню анестепію і консультацію. зію для лікування тазового болю, обумовленого Дуже мало відомо про ефективне фармаколоаритмічними станами, доки системна циркуляція гічне лікування хронічного тазового болю, не дивутримується на низькому рівні. лячись на факт, що це є дуже загальний хронічний 9 91490 10 Подібним чином, високі системні рівні іншого ваним протягом тривалого періоду часу завдяки антиаритмічного терапевтичного агента можуть хімічному зв'язку з полімером, який є достатньо призвести до несприятливих побічних ефектів, іонізованим для того, щоб забезпечити утворення деякі з них можуть бути важкими. Багато з класичзв'язку з терапевтичним агентом. них антиаритмічних (і інших антидисритмічних) Винахід, крім того, стосується способу лікуагентів самі по собі мають здатність викликати вання або запобігання хвороби або стану ссавця коронарну аритмію. шляхом застосування розкритої композиції. В конІнші шкідливі побічні ефекти включають, без кретному втіленні хвороба або стан - це тазовий обмеження, нудоту, стерте або жовте бачення, біль. В іншому втіленні спосіб застосовують для преципітацію глаукоми, запор, судоми, тремор, лікування та запобігання безплідності. В одному аплазію кісткового мозку, легеневий фіброз, гіповтіленні терапевтичний агент вивільняється протятензію, зниження частоти серцевих скорочень, гом одного дня після введення. діарею і викликану діареєю гіпокалемію, імунологіНа Фіг.1А показано водну і масляну фази полічні реакції, такі як, наприклад, тромбоцитопенія, карбофільної системи доставки, з якої терапевтигепатити або депресія кісткового мозку. Тому, при чний агент (прогестерон) дифундує в тканину з використанні антидисритмічного агента для лікуводної фази і замінюється у водній фазі прогестевання або запобігання маткової аритмії необхідно роном з масляного резервуару, що гарантує посуникати системних рівнів, які могли б спонукати тійне та контрольоване вивільнення терапевтичнокоронарні проблеми або інші несприятливі побічні го агента. ефекти. На Фіг.1В показано систему доставки, яка віТаким чином, є потреба в композиції, яка польна від масляної фази та містить іонний терапеввинна доставляти антиаритмічні лікувальні агенти тичний агент та іонний полімер, в якій частина тедля лікування або попередження тазового болю, рапевтичного агента закомплексована з викликаного аритмією, або лікування або запобіполімером для розширеної доставки, а інша часгання безплідності, асоційованої з аритмією, в петина терапевтичного агента знаходиться в розвне і переважне місце. Композиція повинна уникачинні для негайного вивільнення після доставки. ти високих рівнів в крові терапевтичного агента, На Фіг.2 показано композицію негативно заряздатних викликати шкідливі побічні ефекти, доти, джених аніонних полімерів, завдяки яким утворюпоки в локальних тканинах досягнуться рівні терається водневий зв'язок з вагінальним епітелієм, а певтичного агента, достатні для забезпечення батакож зв'язування катіонних лікувальних агентів жаного терапевтичного антиаритмічного ефекту. або катіонних комплексів. Винахід стосується біоадгезивної фармацевДаний винахід стосується біоадгезивної фартичної композиції, що містить іонний терапевтичмацевтичної композиції, вільної від масляної фази. ний агент та іонний полімер. Композиція не базуБіоадгезивна композиція містить іонний полімер та ється на емульсійній системі, а полімер здатен іонний терапевтичний агент. Іонний полімер загадостатньо іонізується для того, щоб забезпечити лом достатньо іонізований для виникнення зв'язку зв'язування з терапевтичним агентом для контроз терапевтичним агентом, щоб вивільнення теральованого вивільнення терапевтичного агента певтичного агента було контрольованим протягом протягом тривалого періоду часу. В переважному тривалого періоду часу. втіленні іонний полімер є біоадгезивним, водонабІонний полімер може бути аніонним або катірякаючим, але нерозчинним у воді поперечно онним. Зазвичай, якщо використовують катіонний зшитим полімером полікарбонової кислоти, таким полімер, то композиція додатково містить біоадгеяк полікарбофіл. В іншому втіленні винаходу, в зивний агент. Прикладами біоадгезивних агентів є якому може використовуватися аніонний полімер, карбомери - високомолекулярні поперечно зшиті терапевтичний агент є аніонним та утворює комполімери акрилової кислоти. Carbopol 934, 940, плекс з катіонним комплексоутворюючим агентом. 974, і 980 - це характерні приклади таких карбомеВ цих композиціях терапевтичний агент зазвичай рів. вивільняється протягом приблизно 6 годин, переВ необмежених зразках композиції за винаховажно - за приблизно 12 годин, ще краще - мінімум дом полімером є біоадгезивний, водонабрякаюза 24 години, і найкраще всього - за період від чий, але водонерозчинний поперечно зшитий поприблизно двох до трьох днів. В конкретному втілімер полікарбонової кислоти. Специфічний ленні, терапевтичний агент вивільняється протяприклад такого полімеру - полікарбофіл. Полікаргом 3,5 днів. Композиції винаходу загалом мають бофіл був використаний для імітування слизистого форму гелю або таблетки, але й інші форми доссекрету (муцину), який є негативно зарядженим, тавки також представлені винаходом. глікопротеїнового компонента слизу, який відповіЗгідно з одним характерним втіленням винадальний за його прикріплення до основи епітеліаходу фармацевтична композиція формується для льних поверхонь. Полікарбофіл - це слабко попелікування або запобігання тазового болю або для речно зшитий полімер. Полікарбофіл також є лікування або запобігання безплідності, пов'язаної слабкою полікислотою, яка містить багаточисельні з матковими аритміями. В цьому втіленні композикарбоксильні радикали (СОО ) - джерело його неція містить терапевтично ефективну кількість іонгативних зарядів. Ці кислотні радикали забезпечуного антиаритмічного агента та біоадгезивного, ють утворення водневого зв'язку з поверхнею кліводонабрякаючого але водонерозчинного поперетини. Водневі зв'язки є слабкими, але коли вони чно зшитого полімера полікарбонової кислоти, де чисельні, наприклад як у полікарбофілі, то спорідкомпозиція не базується на емульсійній системі, а неність до водневих атомів на поверхні клітини є вивільнення терапевтичного агента є контрольодостатньо сильною для того, щоб забезпечити 11 91490 12 приєднання на тривалий період часу. Негативно В іншому втіленні винаходу, композиції вклюзаряджений полімер демонструє високу споріднечають суміш як катіонних, так і аніонних полімерів. ність до водневих атомів на поверхні клітини. ВоВ цих втіленнях протилежно заряджені ліки з'єддонерозчинний полімер, подібний до полікарбофінуються з полімером ще до змішування полімерів. лу, залишається приєднаним до клітин Винахід, крім того, містить композиції, що містять епітеліального слизу зазвичай аж до 3-5 днів. Неодин або більше терапевтичних агента. Коли вигативно заряджений полімер зв'язується з поверхкористовується декілька терапевтичних агентів, то невими клітинами через водневий зв'язок, резульвони можуть мати один і той самий або різні іонні татом чого є біоадгезія фармацевтичної заряди, залежно від специфічності фармацевтичкомпозиції. ної композиції і природи іонних полімерів, що виДаний винахід загалом корисний з будь-яким користовуються в ній. іонним терапевтичним агентом. Зазвичай аніонний При розробці специфічної композиції для лікутерапевтичний агент зв'язується з катіонним полівання тазового болю, був розроблений новий підмером, тоді як катіонний терапевтичний агент захід для забезпечення контрольованого вивільнензвичай зв'язується з аніонним полімером. Проте, в ня ліків, шляхом використання полімерів одному з втілень винаходу аніонний терапевтичполіакрилової кислоти, без застосування емульний агент використовується з аніонним полімером. сійної системи. Переважно масляна фаза відсутня В такому втіленні, композиція також включає комв цих нових композиціях. З цих нових композицій плексоутворюючий агент з доступною катіонною терапевтичний агент вивільняється протягом причастиною після об'єднання з терапевтичним агенблизно 6 годин, переважно - протягом приблизно том, який міг би бути окремою молекулою або 12 годин і більш переважно - протягом 24 годин. просто частиною композиції, приєднаною до комЗазвичай терапевтичний агент вивільняється проплексоутворюючого агента. Катіонна частина є тягом двох-трьох днів. доступною для приєднання до аніонного полімеру. В одному з втілень винаходу композиції є приПроте, комплексоутворюючий агент не перешкостосованими для вагінальної доставки антиаритджає терапевтичному агенту бути біодоступним до мічного агента, завдяки застосуванню полімерів чи після абсорбції в тіло. Прикладами таких приполіакрилової кислоти, таких як полікарбофіл, за датних комплексоутворюючих агентів є сполуки, відсутності масляної фази. В одному специфічноякі містять або мають додаткові амонійні частинки. му прикладі цього втілення винаходу, як детально Катіонні терапевтичні агенти, які можуть викоописано нижче, лідокаїн є терапевтичним агентом ристовуватись згідно з винаходом, включають а полікарбофіл - це полімер, що використовується: будь-який агент, здатний утворювати сіль або комплекс з аніонами. Необмежені приклади таких Ваговий Інгредієнти катіонних терапевтичних агентів включають антивідсоток гістаміни, антипсихотичні засоби, антигіпертензивЛідокаїну гідрохлорид 6,150 ні засоби, антиблювотні засоби, заспокійливі агенОчищена вода USP, ЕР 77,690 ти, протиінфекційні засоби, агенти для полегшення Гліцерил (Veg. Orig.) 99,5% USP, ЕР 12,900 болю, антидіабетичні засоби, знеболювальні засо2,000 NATROSOLE 250 HHR би, антихолінергічні засоби, антигормони або гор1,000 NOVEON AA1 USP мони. Специфічні приклади включають амітрифіМетилгідроксибензоат NF, ЕР 0,180 лін, амантадин, аміодарон, меклізин, Собінова кислота NF, ЕР 0,080 дифенгідрамін, гідроксизин, атропін, лідокаїн, бензокаїн, прокаїн, бупренорфін, морфій, бромокріпВ цьому втіленні винаходу частина активного тин, бупропіон, буспірон, буторфанол, хлоропроінгредієнта, лідокаїну, утворює нерозчинний коммазин, кліндаміцин, клонідин, кломіфен, плекс з полімером поліакрилової кислоти, полікарциклобензаприн, доксазозин, фентанфол, флуокбофілом, і деяка частина залишається в композисетин, лепролід, октеотид, ондансетрон, піоглітації у вигляді розчину. Нерозчинний комплекс зон, оксибутинін, ралоксифен, тіклопідин і тербусуспендований в гелі. Частина, яка знаходиться в талін. розчині, вивільняється негайно, а частина, яка Аніонні терапевтичні агенти включають будьвходить до складу комплексу з полікарбофілом, який агент, здатний утворювати сіль або комплекс повільно вивільняється з комплексу, оскільки розз катіонами. Для аніонних терапевтичних агентів, чинена частина дифундує з композиції. Будь-який що використовуються з катіонним полімером, зааніонний полімер виконував би ту ж саму роль в звичай водневе зв'язування не відіграє істотної композиції, що й, наприклад, Carbopol 974P. В даролі, але їх вивільнення залишається контрольоному випадку, він є полімером сам по собі, а не ваним і тривалим. Водневе зв'язування та асоціемульсійною системою, яка відповідальна за контйовані біоадгезивні властивості, пов'язані з ним, рольоване вивільнення лідокаїну. проте, зазвичай присутні в тих втіленнях винаходу, Фіг.1А і 1В ілюструють відмінності між систеде аніонний терапевтичний агент, закомплексовамами доставки типу емульсії, показаними на ний з катіонним комплексоутворюючим агентом. Фіг.1А, від присутньої вільної від масла системи Необмежені приклади аніонних терапевтичних доставки. Емульсійна система доставки на Фіг.1А агентів, корисних для даного винаходу, включають містить терапевтичний агент 10, диспергований в напроксен, фенобарбітал, фоскарнет, ганцикловір, масляній фазі 20 і водній фазі 30. Терапевтичний ацикловір, цидофовір, фанцикловір, пенцикловір, агент 10 дифундує 15 в клітини тканини або крові фозиноприл, дівапроекс, цефуроксим, праваста40 з водної фази 30. Масляна фаза 20 потім діє як тин, рабепразол і варфарин. 13 91490 14 резервуар, замінюючи терапевтичний агент 10, рапевтичного агента до вологи або рН. Необхідно який дифундував 15 з водної фази 30, де терапевмати на увазі, що терапевтичні агенти, які є чутлитичний агент 10 з масляної фази 20 дифундує 25 у вими до вологи або рН, можуть метаболізувати водну фазу 30. або деградувати якимось іншим чином під вплиНа відміну від емульсійної системи доставки вом вологи або рН, що може відбуватися протягом на Фіг.1А, присутня система доставки, Фіг.1В, не виробничого процесу включення терапевтичного містить масляну фазу. Дана композиція містить агента, наприклад, в гель або таблетку. Час і стуіонний полімер 35 і іонний терапевтичний агент, де пінь експозиції вологи або рН на терапевтичний частина терапевтичного агента 12 хімічно зв'язуагент в подальшому може впливати на термін його ється з іонним полімером 35 і частина терапевтичпридатності. Таким чином, ці міркування необхідно ного агента 14 вільна. Вільний терапевтичний враховувати при підборі процесу виробництва для агент 14 вивільнився і поглинувся клітинами ткакожного конкретного продукту. нини або крові 40 при введенні вільної від масла Наприклад, для терапевтичних агентів, які іскомпозиції, тоді як зв'язаний терапевтичний агент тотно не чутливі до вологи, вологе гранулювання 12 поповнює поглинений вільний терапевтичний може проводитися при змішуванні терапевтичного агент 14 шляхом тривалого контрольованого вивіагента з целюлозою, крохмалем для формування льнення. гранул. Композиція перемішується доти, поки теДалі на Фіг.2 показано детальне уявлення одрапевтичний агент і полімер повністю не будуть ного втілення даного винаходу. В цьому втіленні гідратовані. Гранулят може бути висушений тепкомпозиція 50 містить аніонний полімер 60, який лим повітрям або змішуванням з тальком, двоокихімічно зв'язує катіонний терапевтичний агент 65. сом кремнію та стеаратом магнію. Суміш далі преАніонний полімер 60 зазвичай слабко перехресно сують, формуючи таблетки. В переважному зшитий 70 і вигідно має численні карбоксильні раваріанті втілення для водонабрякаючого полімеру дикали 60 для зв'язування катіонного терапевтичта чутливого до вологи терапевтичного агента ного агента 65. Композиція 50 має достатньо каростанній додають тільки після того, як гранулят боксильних радикалів 60, щоб також приєднатися висушили, щоб на нього не вплинула волога. Подо епітеліальних клітин слизової поверхні. лімер може також додаватися з тальком, двоокиДля даного винаходу придатними є не тільки сом кремнію і стеаратом магнію після того, як граліки самі по собі, а й солі цих ліків. Солі іонізуютьнулят висохне. Таким шляхом можна отримати ся протягом гідратації композиції, або протягом однорідне розповсюдження активного інгредієнта. виробничого процесу, або протягом введення паТоді композиція гідратувалась би при введенні цієнтові. користувачу, а не протягом процесу виробництва. Окремі переваги винаходу включають наявВинахід також можна застосовувати в таблетність здатності точно визначити, яка кількість ліків кових композиціях, в яких комплекс утворюється у композиції буде доступною для негайного вивіпід час використання продукту, тобто композиція льнення і яка пропорція буде тривалою і контрогідратується та комплекс полімер-терапевтичний льованою. Це також є простішим і дешевшим споагент утворюється, коли продукт застосовується собом виробництва гелю тільки з водною фазою і пацієнтом. Як альтернатива, винахід міг би пракбез ніякою масляної фази. тикуватися при виробництві таблеток в такий споДаний винахід міг би використовуватися в гесіб, при якому гідратація полімеру та формування леподібних композиціях, приготованих таким чикомплексу полімер-терапевтичний агент відбуваном, що полімер гідратується протягом процесу ється в процесі виробництва. виробництва, дозволяючи утворювати комплекс В специфічному втіленні винаходу, як стисло між полімером і терапевтичним агентом. Термін обговорено вище, даний винахід стосується фар"гель", що тут використовується, позначає желемацевтичної композиції, вільної від масляної фази, подібні напівтверді матеріали, що звичайно мають яка містить ефективну кількість терапевтичного найвищий ступінь еластичності, як наприклад гелі, агента, призначеного для скорочення або полегжеле, клеї, креми, мазі, або подібні матеріали. шення маткової аритмії за допомогою нормалізації Підготовка гелеподібної композиції зазвичай відтворення нервових імпульсів та/або передачі включає гідратацію полімерів шляхом змішування нервових імпульсів до клітин або до клітинних коіонного полімеру з водою протягом кількох годин, мунікацій (тобто, швидше, повільніше, або більш доки не відбудеться повна гідратація, доки не буде послідовно), спричиненої анормальними або неотримана гладка, гомогенна, позбавлена згустків бажаними скороченнями, разом з фармацевтично желеподібна полімерна суміш. Інші наповнювачі, прийнятним біоадгезивним носієм. Такі антиаритяк наприклад сорбінова кислота, гліцерин, метилмічні терапевтичні агенти включають місцеві анеспарабен, зазвичай включаються протягом змішутезуючі засоби, класичні антиаритмічні засоби, вання. Коли полімери цілком гідратовані, додаєтьпоєднані з коронарними антиаритмічними засобася терапевтичний агент і суміш перемішується ми, блокаторами кальцієвих каналів, аутокоїдними доки не утворюється однорідна суспензія. засобами, такими як простагландини та простагКомпозиції даного винаходу можуть також виландинові блокатори, нестероїдні протизапальні готовлятися у вигляді таблеток. Виробництво табліки ("NSAIDS), СОХ-інгібітори, інгібітори тромбоклеток винаходу може здійснюватися згідно з метосансинтази та лейкотрієнові інгібітори. Цей варіант дами, добре відомими спеціалістам в даній галузі, втілення також детально обговорюється в заявці вони часто включають спосіб вологого формуванна видачу патенту США 10/089796, на який далі ня таблеток. При підборі придатного процесу випосилаються в цьому описі. Наступне обговорення робництва необхідно враховувати чутливість теслужить зразком даного винаходу і в загальному 15 91490 16 тільки торкається його втілення. А тому це обговоІнгібітори тромбоксансинтази включають, нарення ніяким чином не обмежує винахід. приклад, пірмагрел та дазоксібен. Місцеві анестезуючі засоби загалом визначаІнгібітори лейкотрієну включають, наприклад, ються як ліки, що можуть використовуватися для зілеутон. забезпечення місцевої нечутливості або полегNSAIDS включають, наприклад, диклофенак, шення болю, за допомогою запобігання відтворенетодолак, фенопрофен, лабіпрофен, ібупрофен, ня нервових імпульсів, які змінюють відчуття болю. індометацин, кетопрофен, кеторолак, меклофенаМісцеві анестезуючі засоби, корисні для даного мат, фенамову кислоту, мелоксікам, набуметон, винаходу, можуть включати будь-який анестезуюнапроксин, оксапрозин, піроксікам, суліндак, андчий засіб, добре відомий фахівцям в даній галузі. тохнетин. Лідокаїн - це анестезуючий засіб, якому віддається Інгібітори СОХ включають, наприклад, аспірин, перевага при використанні в даному винаході. Інші селекоксиб, рофекоксиб і валдекоксиб. місцеві анестезуючі засоби, які можуть використоБіоадгезивний носій включає біоадгезивний вуватися, включають кокаїн, хлоропрокаїн, тетрауводонабрякаючий водонерозчинний поперечно вїн, прілокаїн, мепівакаїн, буіпівакаїн, левобупівазшитий полікарбоксильний полімер Переважний каїн, артікаїн, ропівакаїн, фенол, бензокаїн, носій, який може знаходитися у формі гелю, міспрамоксин, диклонін, етідокаїн, прокаїн, пропракатить полікарбофільну основу, призначену надати їн, дибукаїн і прамоксин. контрольоване, відстрочене вивільнення місцевого Класичні антиаритмічні засоби загалом викоанестетика через вагінальну слизову оболонку. ристовуються для лікування або запобігання короПодібні композиції для введення різноманітних нарних аритмій. Такі терапевтичні агенти включатерапевтичних агентів для інших цілей розкриті в ють, наприклад, лідокаїн, фенітоїн, мексілетин, патенті США 5543150 та 6126959, зміст якого потокаїнад, прокаїнамід, гуїнідин, дизопурамід, морідано тут для довідки. цизин, пропафенон, флекаїнід, соталол, бретідіум, Патент США 5543150 розкриває і заявляє зааміодарон, верапаміл, дилтіазем, дігоксин, дігітокстосування подібних вагінальних композицій для син, аденозин, пропранолол, есмолол, і Nвідстроченого вивільнення прогестерону для заацетилпрокаїнамід. безпечення ефекту першого випускання в матку Блокатори кальцієвих каналів використову(FIRST UTERINE PASS EFFECT): направлена, ються як коронарні антиаритмічні агенти завдяки їх локальна доставка прогестерону має результатом дії на вузлах SA і AV. Ці агенти прагнуть також секреторну трансформацію ендометрію, в той час зменшити коронарний судинний опір і збільшити як в сироватці крові підтримуються дуже низькі коронарний потік крові. Приклади блокаторів кальрівні прогестерону. Так само патент США 6126959 цієвих каналів включають, без обмеження, амлорозкриває і заявляє застосування та інші подібні дипін, бепридил, дилтіазем, фелодипін, ісрадипін, композиції відстроченого вивільнення для вагінанікардипін, ніфедипін, німодепін і верапаміл. Найльної доставки терапевтичних агентів для забеззагальнішими побічними ефектами, що можуть печення локальної ефективності без спричинення викликатися надмірною вазодилатацією, можуть шкідливих рівнів терапевтичних агентів в сироватбути запаморочення, гіпотензія, головний біль, ці крові. зниження чутливості пальців (дізестезія) і нудота. Винахід також стосується способу лікування Інші побічні ефекти включають запор, погіршення або запобігання тазового болю, який включає ввеішемії міокарду і периферійного або легеневого дення композиції вагінально. Таке введення денабряку. монструє терапевтичну вигоду при лікуванні або Простагландини і віднесені до них сполуки, запобіганні тазового болю, пов'язаного з матковиназвані ейкозаноїдами через їх загальне структурми аритміями. не походження. Ейкозаноїди також включають Винахід також стосується способу лікування лейкотрієни і тромбоксан А2. Часто простагландиабо запобігання безплідності, який включає ввени є потужними вазоділаторами та/або судинозвудення композиції вагінально. Таке введення дежуючими засобами. Деякі простагландини знижумонструє терапевтичну вигоду при лікуванні або ють тиск крові в системі та збільшують потік крові запобіганні безплідності, пов'язаної з матковими до більшості органів, тоді як інші в загальному збіаритміями. льшують серцевий вихід. Лейкотрієни мають тенПереважно, в цьому втіленні, композиція вводенцію зменшувати коронарний потік крові, а тродиться в дозуваннях, які містять від близько 0,1% мбоксан А2 - це потенційний судинозвужуючий до 12,5% терапевтичного агента, залежно від того, засіб. який терапевтичний агент застосовується. НаприІнгібітори ейкозаноїдів або біосинтезу ейкозаклад, лідокаїн може вводитися як терапевтичний ноїдів включають блокатори простагландину, інгіагент в дозуваннях 2%, 5%, і 10%, тоді як тербутабітори тромбоксансинтази, інгібітори лейкотрієну, лін зазвичай вводиться в дозуванні від 0,1% до NSAIDS (нестероїдні протизапальні ліки) та інгібі1%. тори СОХ. Блокування або перешкоджання біосиКомпозиція винаходу вигідно доставляється нтезу або біоактивності різних ейкозаноїдів або до слизової поверхні, такої як, наприклад, вагінапередвісників ейкозаноїдів може також збільшувальна, букальна, ректальна, очна або інші поверхні. ти або зменшувати кількість скорочень, не вплиКомпозиція може бути застосована вагінально або ваючи на ритм. Це може відбуватися через непряможе формуватися як будь-яка інша відповідна мий механізм за допомогою дії периферійної або вагінальна композиція, як наприклад, але без обпопередньої діяльності або синтезу. меження, гель або крем, або навіть як таблетка. Після введення композиція дифундує через вагі 17 91490 18 нальну слизову оболонку в тканину-мішень. ПолеДля вагінального введення в цьому втіленні гшення болю забезпечується лікуванням або завинаходу композиція переважно залишається припобіганням причини або джерела болю, наприєднаною до епітеліальних поверхонь протягом клад, збільшення або аритмії скорочень. приблизно 24-48 годин. Такі результати можуть Терапевтичні агенти з негайних композицій вимірюватися клінічно за різні періоди часу за доцього втілення винаходу поширюються в міометрій помогою тестування зразків з піхви на зниження у високих концентраціях, щоб змінити дисфункціорН внаслідок безперервної присутності полімеру. нальні скорочення матки для контролю за болем, Цей рівень біоадгезивності в загальному досягаякий з цим пов'язаний. Системна циркуляція терається, коли поперечно зшитий агент присутній в певтичного агента залишається на низькому рівні, кількості приблизно від 0,1 до 6% полімеру, краще надаючи можливість уникати несприятливих сисблизько від 1 до 2%. Біоадгезія також може вимітемних побічних ефектів. В залежності як від терарюватися із застосуванням комерційно доступних певтичного агента так і композиції, яка може мозовнішніх тензіометрів (приладів для вимірювання дифікуватися для відстрочення або скорочення поверхневого натягу рідин), які використовуються тривалості вивільнення терапевтичного агента, для визначення сили адгезії (тривалості прилививільнення і ефективність терапевтичного агента пання). може легко продовжуватися протягом як мінімум Полімерна композиція може бути скоректована 48 годин або більше. для забезпечення певної швидкості контрольоваПереважним місцевим анестезуючим засобом ного вивільнення місцевого анестезуючого засобу, для використання в даному винаході є лідокаїн. як наприклад лідокаїн, шляхом зміни кількості пеЛідокаїн - це антиаритмічний агент, як і більрехресно зшитого агента в полімері. Придатні пешість місцевих анестетиків. Його хімічна формула рехресно зшиті агенти включають дивінілгліколь, 2-(діетиламіно)-N-(2,6-диметилфеніл)ацетамід. дивінілбензол, Ν,Ν-диалілакриламід, 3,4Його молекулярна вага - 234,34. Його структурна дигідрокси-1,5-гексадієн, 2,5-диметил-1,5-гексадієн формула така: та подібні агенти. Переважними полімерами для застосування в такій композиції є полікарбофіл, U.S.P., який комерційно доступний від Noveon, Inc., Cleveland, Ohio під торговою маркою NOVEON -AA1. Полікарбофіл це перехресно зшита з дивінілгліколем поліакрилова кислота. Інші корисні біоадгезивні полімери, які можуть Лідокаїн є надзвичайно надійним, ефективним застосовуватись в такій композиції системи достаанестезуючим засобом, якщо він доставлений ловки лікарського засобу, згадуються в патенті '697. кально в місце дії - проте високі рівні лідокаїну в Наприклад, вони включають перехресно зшиті сироватці крові також можуть викликати несприятполімери поліакрилової кислоти з 3,4-дигідроксиливі побічні ефекти. Час його напівжиття складає 1,5-гексадієном та перехресно зшиті полімери повід 1,5 до 2 годин, що є достатньо тривалим для ліметакрилової кислоти з дивініл бензолом. того, щоб здійснювати його практичне застосуванЗазвичай ці полімери не використовувалися в ня у композиціях відстроченого вивільнення. формі своїх солей, тому що це зменшило б їх здаСпеціально вибрана композиція для доставки тність до біоадгезії, а також перешкодило б утволікарського засобу може включати композицію ренню зв'язків з іонними лікарськими засобами. поперечно зшитого полімера полікарбонової кисДвовалентні солі, як наприклад солі кальцію, вилоти, в основному описаної в патенті США кликають найбільше зменшення біоадгезивності. 4615697 ("патент '697"), зміст якого включений в Одновалентні солі, як наприклад натрієві солі, даний опис для довідки. В основному, як мінімум зазвичай значно не зменшують біоадгезивність. близько 80% мономерів полімеру в такій композиТакі біоадгезивні полімери можуть бути пригоції повинні містити як мінімум одну функціональну товані шляхом традиційної радикальної полімерикарбоксильну групу. Перехресно зшитий агент зації з використанням таких ініціаторів, як перокповинен бути присутній в достатній для забезпесид бензоїлу, азобісізобутиронітрил та їм подібні. чення біоадгезивності кількості для того, щоб доПриклади приготування корисних біоадгезивів назволити системі залишатися приєднаною до ціведено в патенті '697. льових епітеліальних поверхонь протягом часу, Біоадгезивна композиція може бути у формі достатнього для внесення бажаного дозування. гелю, крему, таблетки, пілюлі, капсули, супозитоБезперечно, більш високі дози можуть легко вигорію, плівки або інших фармацевтично прийнятних товлятися за одним із ноу-хау та вивільнятися форм, які прилипають до слизової оболонки та більш повільно протягом тривалішого періоду чалегко не змиваються з неї. Переважними композису; ключовий чинник - це кількість терапевтичного ціями для даного винаходу є композиції у формі агента, введена за одиницю часу, тоді як концентгелю. рація композиції може змінюватися обернено проКрім того, добавки з патенту '697 можуть припорційно кількості композиції в одиниці дозування, мішуватися до перехресно зшитого полімеру в або змінюватися прямо пропорційно тривалості композиції для досягнення максимально бажаної вивільнення терапевтичного агента. Іншими слоефективності системи доставки або для зручності вами, більш висока концентрація терапевтичного хворого. Такі добавки включають, без обмеження, агента у композиції може доставлятися повільніше один або більше з наступних: замащувачі, пласта/або в меншій дозі композиції, щоб досягти тієї ж тифікатори, консерванти, гелеутворювачі, таблетповної норми доставки терапевтичного агента. 19 91490 20 коутворювачі, плівкоутворювачі, супозиторійутвослабко розчинними у воді. В іншій формі анестерювачі, пілюльоутворювачі, кремоутворювачі, деззуючі засоби можуть використовуватися як розінтегруючі агенти, агенти для покриття, в'яжучі чинні у воді солі, як наприклад гідрохлориди. Неречовини, розчинники, барвники, ароматизатори, проторована форма анестезуючого засобу зволожувачі, агенти для контролю за в'язкістю, необхідна для забезпечення дифузії через клітинні підкислювачі та інші подібні загальновикористовумембрани до місця дії. Різновиди Катіоноактивні вані агенти. види переважно взаємодіють з Na+ каналами. В Це втілення даної композиції може доставляпереважному варіанті втілення анестезуючий засіб тися у піхву різноманітними способами, відомими з використовується в його основній формі та сурівня техніки, такими як (без обмеження) плунжер, спендованим в гелі або желеподібній таблетці для спринцювання або вручну. В одному зі способів доставки. доставки використовується пристрій, подібний Місцеві анестезуючі засоби, як наприклад ліописаному в патенті США D345211 та D375352. Ці докаїн, діють на мускул матки як антиаритмічний пристрої - це довгасті порожнисті трубчаті контейагент і змінюють дискінезію матки, таким чином нери з одним кінцем, здатним відкриватися та інзапобігаючи виникнення болю, викликаного дискішим кінцем, який містить більшість композиції, що незією, а не частотою скорочень. Анестезуючі задоставляється в запечатаному контейнері, який соби також запобігають виникненню ендометріозів може відносно легко використовуватися хворим. за допомогою обмеження ретроградної менструаВказані контейнери також зберігають композицію і ції, викликаної аритмічними скороченнями, та мотерапевтичний агент в запечатаному, стерильному жуть також допомогти проходженню сперми жіноточенні аж до використання. При застосуванні кам з безплідністю, пов'язаною з м'яким такий контейнер відкривають і розкритий кінець ендометріозом, викликаним дисменорею. вводять в піхву, а інший кінець стискують для досТипові оральні або ін'єкційні форми анестезутавки вмісту контейнера в піхву. ючих засобів повинні досягти високих рівнів крові Це втілення даного винаходу тому може бути для того, щоб досягти достатніх для демонстрації використане для лікування причин, що лежать в антиаритмічної активності рівнів в тканинах матки. основі болю, за допомогою доставки достатньої Навіть у випадку так званих "trigger-point" ін'єкцій кількості терапевтичного агента до враженої заіснує прагнення викликати більш високі рівні в крохворюванням тканини протягом тривалого періоду ві та дійсно справжні незручності щодо результачасу. Система доставки забезпечує постійне джетивного і комфортного введення у порівнянні з рело ліків, які досягають концентрацій, що вплиданими композиціями. вають на скоротливість тканини, в той час як сисПриклади темна концентрація утримується на достатньо Наступні зразки композицій можуть бути принизькому рівні, щоб запобігти виникненню несприготовані згідно з даним винаходом. Вони також ятливих результатів. присутні в заявці на видачу патенту США 10/089 Місцевий анестезуючий засіб загалом викори796. Всі інгредієнти подані у відсотковому вмісті за стовується в його основній або в непротонованій вагою. формі. В цій формі, анестезуючі засоби є тільки Лідокаїну гідрохлорид USP Полікарбофіл USP NATROSOL 250 ННХ Гліцерин USP/BP Собінова кислота NF/EP Метилгідроксибензоат NF, EP Вода очищена USP/BP Лідокаїну гідрохлорид USP Полікарбофіл USP Carbopol 974P NF NATROSOL 250 HHX Гліцерин USP/BP Собінова кислота NF/EP Метилгідроксибензоат NF, ЕР Вода очищена USP/BP Пр. 1 6,15 1,00 2,00 12,90 0,08 0,18 77,69 Пр. 7 12,30 1,00 2,00 12,90 0,08 0,18 70,85 Пр. 2 6,15 0,75 2,25 12,90 0,08 0,18 77,69 Пр. 8 12,30 1,00 1,00 1,00 12,90 0,08 0,18 70,82 Пр. 3 6,15 1,25 1,50 12,90 0,08 0,18 77,94 Пр. 4 6,15 1,50 1,50 12,90 0,08 0,18 77,69 Пр. 9 12,30 1,00 1,50 12,90 0,08 0,18 71,32 Пр. 5 6,15 1,00 2,00 15,00 0,08 0,18 77,59 Пр. 10 2,45 1,00 2,00 12,90 0,08 0,18 80,66 Пр. 6 6,15 0,75 2,00 12,90 0,08 0,18 77,94 Пр. 11 2,45 0,75 2,00 12,90 0,08 0,18 80,91 21 Ібупрофен Полікарбофіл USP NATROSOL 250 HHX Гліцерин USP/BP Собінова кислота NF/EP Метилгідроксибензоат NF, ЕР Вода очищена USP/BP Ібупрофен Полікарбофіл USP Carbopol 974P NF NATROSOL 250 HHX Гліцерин USP/BP Собінова кислота NF/EP Метилгідроксибензоат NF, ЕР Вода очищена USP/BP Ділтіазем Полікарбофіл USP NATROSOL 250 HHX Гліцерин USP/BP Собінова кислота NF/EP Метилгідроксибензоат NF, EP Вода очищена USP/BP Ділтіазем Полікарбофіл USP Carbopol 974P NF NATROSOL 250 HHX Гліцерин USP/BP Собінова кислота NF/EP Метилгідроксибензоат NF, ЕР Вода очищена USP/BP 91490 Пр. 12 2,50 1,00 2,00 12,90 0,08 0,18 81,34 Пр. 13 2,50 0,75 2,25 12,90 0,08 0,18 81,34 Пр. 18 5,00 1,00 2,00 12,90 0,08 0,18 78,12 Пр. 23 2,50 1,00 2,00 12,90 0,08 0,18 81,34 22 Пр. 14 2,50 1,25 1,50 12,90 0,08 0,18 81,59 Пр. 19 5,00 1,00 1,00 1,00 12,90 0,08 0,18 78,12 Пр. 24 2,50 0,75 2,25 12,90 0,08 0,18 81,34 Пр. 29 3,50 1,00 2,00 12,90 0,08 0,18 79,62 Приклад композиції тербуталіну Тербуталіну сульфат 0,40% Carbopol 974P NF 3,00% Полікарбофіл 2,00% Гліцерин 12,90% Метилпарабен 0,18% Собінова кислота 0,08% Вода 81,44% Нелімітуючий приклад придатної композиції для вагінальної доставки антааритмічних засобів містить полікарбофі, карбопол, NATROSOL 250 ННХ, гліцерин, собінову кислоту, метилгідроксбензоат та очищену воду, змішані з антадисритмічними засобами, переважно лідокаїном або ібупрофеном. Сорбінова кислота та метилгідроксбензоат є консервантами, які можна замінити іншими відомими консервантами, такими як, наприклад, бензойна кислота, пропілпарабен або пропіонова кислота. Carbopol - це гелеутворювач, переважно Carbopol 974P, але його можна замінити іншими гелеутворювачами, але не обмежуючись Carbopol 934P, Carbopol 940 або Carbopol 980. Пр. 20 5,00 1,00 1,50 12,90 0,08 0,18 78,62 Пр. 25 2,50 1,25 1,50 12,90 0,08 0,18 81,59 Пр. 30 3,50 1,00 1,00 1,00 12,90 0,08 0,18 7962 Пр. 15 2,50 1,50 1,50 12,90 0,08 0,18 81,34 Пр. 26 2,50 1,50 1,50 12,90 0,08 0,18 81,34 Пр. 31 3,50 1,00 1,50 12,90 0,08 0,18 80,12 Пр. 16 2,50 1,00 2,00 15,00 0,08 0,18 79,24 Пр. 21 1,25 1,00 2,00 12,90 0,08 0,18 81,87 Пр. 27 2,50 1,00 2,00 15,00 0,08 0,18 79,24 Пр. 32 3,50 1,00 2,00 12,90 0,08 0,18 81,87 Пр. 17 2,50 0,75 2,00 12,90 0,08 0,18 81,59 Пр. 22 1,25 0,75 2,00 12,90 0,08 0,18 82,12 Пр. 28 2,50 0,75 2,00 12,90 0,08 0,18 81,59 Пр. 33 3,50 0,75 2,00 12,90 0,08 0,18 82,12 Фактично, будь-який карбомер, відомий з рівня техніки як гелеутворювач, міг би використовуватися з винаходом. NATROSOL 250 ННХ є агентом для збільшення в'язкості, але його можна замінити іншими агентами для збільшення в'язкості, такими як, наприклад, метилцелюлоза або пропілцелюлоза. Гліцерин - це зволожувач; альтернативні зволожувачі включають, наприклад, пропіленгліколь та дипропіленгліколь. Для спеціаліста, обізнаного в даній галузі, є очевидним, що композицію можна змінювати з метою впливу на певні властивості. Наприклад, концентрація біоадгезивного полімеру може бути зменшена з метою забезпечення збільшеної або зменшеної адгезії. В'язкість може змінюватися за допомогою зміни рН або за допомогою зміни концентрації полімеру або гелеутворювача. РН також може змінюватися, оскільки впливає на норму вивільнення або біоадгезивність композиції. Всі інгредієнти є добре відомими і загальнодоступними від постачальників, знаних в промисловості. 23 91490 24 Тому, в цьому втіленні даний винахід забезпатентні заявки, згадані тут, об'єднані таким чипечує застосування і композиції для вагінального ном, нібито кожна індивідуальна публікація або введення анта-дисритмічних засобів для лікуванзаявка була спеціально та індивідуально включеня тазового болю, пов'язаного з аритмією. Компона для довідки. зиції довготривалого вивільнення дозволяють Є зрозумілим, що винахід не обмежується здійснювати ефективне місцеве лікування без якоюсь однією з проілюстрованих тут композицій. досягнення таких рівнів в крові, які б були достаТаким чином, всі доцільні модифікації можуть тніми для індукування шкідливих побічних ефекбути приготовані спеціалістом, обізнаним в даній тів. галузі, посилаючись на викладений тут опис, або Будь-які публікації та всі заявки на видачу пашляхом шаблонних експериментувань з ними в тентів, згадані в цьому описі, є рівнем техніки, до межах сутності та об'єму винаходу, які визначені якого належить даний винахід. Всі публікації і в формулі винаходу. 25 Комп’ютерна верстка О. Гапоненко 91490 Підписне 26 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601