Похідні таксолу з протипухлинною активністю

1. Сполука формули (І) або її солі: R2 3 97237 Z4 представляє С1-С6алкіл, С6-С10арил або С1-С6алкокси, де згаданий алкіл, арил або алкокси є необов'язково заміщеним однією або більше групами, що вибирають з групи, яка містить галоген, гідроксил, карбоксил, С1-С3алкіл, С1С3алкоксил, феніл, аміно, С1-С3алкіламіно, С1С3алкоксикарбоніл, С6-С10арилоксикарбоніл, ацил, амідо і ацилокси. 2. Сполука або її солі згідно з пунктом 1, де Z1 і Z2 є фторами. 3. Сполука або її солі згідно з пунктом 1, де Z1 є гідроксил, Z2 є водень. 4. Сполука або її солі згідно з пунктом 1, де Z1 є гідроксил, Z2 є метил. 5. Сполука або її солі згідно з пунктом 1, де Z1 є трет-бутокси. 6. Сполука або її солі згідно з пунктом 1, де Z3 є феніл. 7. Сполука або її солі згідно з пунктом 1, де Z3 є ароматична або гетероциклічна група, що має п'яти- або шестичленне кільце. 8. Сполука або її солі згідно з пунктом 1, де Z3 є гетероциклічна група, що являє собою моноциклічне п'яти- або шестичленне кільце, і містить атом кисню, азоту або сірки як атом кільця. 9. Сполука або її солі згідно з пунктом 1, де Z3 є ненасичена гетероциклічна група, що являє собою моноциклічне п'яти- або шестичленне кільце, і містить атом кисню, азоту або сірки як атом кільця. 10. Сполука або її солі згідно з пунктом 1, де Z3 є фурил, піроліл або піридил. 11. Сполука або її солі згідно з пунктом 1, де Z3 є 2-метил-1-акрил. 12. Сполука або її солі згідно з пунктом 1, де R1 і R2 є С1-С6алкіл або водень. 13. Спосіб одержання сполуки згідно з будь-яким з пунктів 1-12, що включає: HO HO O OH HO H HO O стадія 1 HO O O O H HO O O O OH OH HO O O O O O O O N H O O O O стадія 4 HO HO O H O O O O O O F OH OH O O O OH O стадія 6 стадія 7 O N H O HO O OH O H O O O G O O O O OH O стадія 7 O N H O H HO O OH O O O O H R2 R1 O OH O O O N H S O O O C O O O стадія 3 O H O S стадія 6 O H HO O OH O O OH OH B A O N O стадія 2 HO O O 4 O HO O OH H O O O O O O N H O HO O O H O Si стадія 5 O O i~R O , D E де R1 і R2 кожен незалежно представляє водень, алкіл, галогензаміщений алкіл або групи, які утворені R1, R2, N і/або О, вибирають з групи, що містить: N O N , N O , N O , 5 97237 6 HO N Z N N О N HO O OH H O O O , O Z O О HO O OH H O O O O , (I) N O (II) , де Z представляє водень або групу наступної формули (III): z3 O O , N O OH N NH F , , N N . 14. Спосіб згідно з пунктом 13, в якому здійснюють реакцію сполуки формули (І) з утворенням сполуки формули (II) на стадії 2: Галузь винаходу Представлений винахід стосується нових похідних таксолу з протипухлинною активністю. Передумови створення винаходу Таксол є природною сполукою, що має наступну хімічну формулу, яку можна в малих кількостях виділити із стволу Taxus brevifolia. З літератури відомі, що таксол має протипухлинну активність і механізм його дії базується на деполімеризаційному інгібуванні дії мікротрубочок під час ділення клітини, і в зв'язку з цим пропонувався як протипухлинний агент, який відрізняється z4 N H z2 z1 , (III) де значення Z1, Z2 Z3 або Z4 є таким ж самими, як визначено у пунктах 1-12 для формули (III); де кислотний каталізатор включає дициклопентадієнілхлорид титану; хлорид міді; ацетат міді; нітрат вісмуту і трифторацетат міді, переважно дициклопентадієнілхлорид титану; де температуру реакції підтримують від 78 до 200 °С, більш переважно 0~50 °С, найбільш переважно 25 °С; і де як розчинники використовують ацетонітрил, тетрагідрофуран, дихлорметан, толуол, етилацетат, ефір, петролейний ефір і ізопропіловий етер і т. і., переважно ацетонітрил і дихлорметан. 15. Застосування сполуки або її солі згідно з будь-яким з пунктів 1-13, окремо або в комбінації з іншими медикаментами, при одержанні медикаменту для лікування новоутворень. від звичайних клінічно використовуваних протипухлинних агентів. Хоча таксол можна одержати у надзвичайно малій кількості з природного джерела, нещодавно був описаний синтез похідних таксолу використовуючи як вихідний матеріал 10-О-деасетилбаккатин III, що має наступну структуру: Сполуки, що мають формулу III, як попередни 7 97237 8 ки таксолу, можна одержати з листя і інших частин тисових рослин у відносно великій кількості. Серед сполук, сполука (Таксотер™), що має наступну структуру, заслуговую на увагу як сполука з протипухлинною активністю подібною або вищою, ніж у таксолу і зараз досліджується як протипухлинний агент: Таксол і Таксотер™ також є бажаними протипухлинними сполуками. Однак, згідно з клінічними дослідженнями, відомо, що згадані сполуки мають низьку ефективність стосовно раку органів травлення, особливо раку товстої кишки, так що велика увага приділяється пошуку похідних, які мають сильну протипухлинну дію. В 9-положенні похідних таксолу зазвичай розташована кетогрупа, але також відомі похідні, в яких 9-положення є відновленим. З природних джерел одержали сполуку, що має -конфігурацію гідроксильної групи в 9-положенні і повідомлялось про одержання різних типів похідних з хімічно модифікованою -гідроксильною групою в 9положенні згаданої сполуки. Також, з літератури відомо, що сполука, яка має -конфігурацію гідроксильної групи в 9-положенні може бути синтезована хімічно шляхом відновлення 10-Одеасетилбаккатину III використовуючи відновлювальний агент, і повідомлялось про одержання різних типів похідних з хімічно модифікованою гідроксильною групою в 9-положенні згаданої сполуки (наприклад, дивіться WO 94/20088). Як результат інтенсивних досліджень, винахідниками було знайдено, що протипухлинна активність згаданих вище похідних таксолу з гідроксильною групою в 9-положенні значно збільшується коли їх гідроксильну групу 9-положення і гідроксильну групу 10-положення перетворити у циклічний кеталь. Тому представлений винахід спрямований на досягнення вказаного вище. Короткий опис суті винаходу Відповідно, представлений винахід стосується сполук, що мають наступну загальну формулу або їх солей: де: R1 або R2 кожен незалежно представляє водень, алкіл, галоген-заміщений алкіл, або групи, які утворені R1, R2, N і/або О, вибирають з групи, що містить: Z1 представляє водень, гідроксил, галоген або алкіл; Z2 представляє водень, гідроксил, галоген, або алкіл; Z3 представляє алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил або гетероцикліл, де кожен згаданий алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил або гетероцикліл є необов'язково заміщеним однією або більше груп, що вибирають з групи, яка містить галоген, гідроксил, карбоксил, алкіл, алкоксил, арил, аміно, алкіламіно, аміноалкіл, алкіламіноалкіл, алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, ацил, амідо і ацилокси; Z4 представляє алкіл, арил або алкокси, де кожен згаданий алкіл, арил або алкокси є необов'язково заміщеним однією або більше груп, що вибирають з групи, яка містить галоген, гідроксил, карбоксил, алкіл, алкоксил, феніл, аміно, алкіламіно, аміноалкіл, алкіламіноалкіл, алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, ацил, амідо і ацилокси; Конфігурація 3'-положення, до якого приєднана група Z3, може бути однією з обох конфігурацій, але переважно є такою ж самою як у природного таксолу. Також, конфігурація 7-положення є або або -конфігурацією. Похідні таксолу представленого винаходу можуть бути у вільній формі, як такій, і у формі кислотно-адитивної солі або солі карбоксильної групи. Прикладами кислотно-адитивних солей є солі з неорганічними кислотами, якими є, але не обмежується, сульфат, нітрат, гідробромат, гідройодат і фосфат і солі з органічними кислотами, якими є, 9 але не обмежується, ацетат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, цитрат, малеат, фумарат і лактат. Прикладами солей карбоксильної групи можуть бути або неорганічні солі або органічні солі, якими є солі лужних металів, такі як літієва сіль, натрієва сіль, калієва сіль, солі лужноземельних металів, такі як магнієва сіль, кальцієва сіль і т.і., також як амонієва сіль, триетиламінова сіль, Nметилглюкамінова сіль, трис(гідроксиметил)амінометанова сіль і т.і. Далі описується спосіб одержання сполук представленого винаходу. Під час реакції, при бажанні, групи замісники можна захистити за допомогою захисних груп і послідовність перетворень для кожної групи спеціально не обмежується. Способи синтезу: На приведеній вище реакційній схемі, R1 або R2 кожен незалежно представляє водень, алкіл, галоген-заміщений алкіл або групи, які утворені R1, R2, N і/або О, вибирають з групи, що містить: Сполуки представленого винаходу можна використати при лікуванні різних видів раку, таких як рак легенів, рак органів травлення, рак яічників, рак матки, рак грудей, рак печінки, рак голови і шиї, рак сечового міхура, рак нирок, тестикулярна пухлина і т.і. Придатними шляхами введення сполук пред 97237 10 ставленого винаходу є, але не обмежується, різні ін'єкції, такі як внутрішньовенні, внутрішньом'язові, підшкірні і т.і. або інші різноманітні шляхи введення, такі як пероральне введення, трансдермальна абсорбція і т.і.. Переважними шляхами введення є внутрішньовенна ін'єкція розчинів і оральних шлях. Розчини можна одержати шляхом формування кислотноадиттивної солі з фармакологічно прийнятною кислотою або солі лужного металу, такого як натрій і т.і.. У випадку перорального введення, сполуки можуть бути у їх вільній формі або у формі солі. Придатні фармацевтичні рецептури можна вибрати в залежності від шляху введення представленого винаходу і сформулювати звичайним чином. Прикладами дозованих форм протипухлинного агента представленого винаходу для перорального введення є таблетки, порошки, гранули, капсули, розчини, сиропи, еліксири, масляні або водні суспензії і т.і.. У випадку ін'єкційного введення, в рецептурах можуть бути використані стабілізатори, антисептики, солюбілізатори і т.і.. Допоміжні агенти, що містять ін'єкції, можуть поставлятись в контейнерах і одержуватись у твердій формі шляхом сублімування і т.і., можуть потім розчинятись знову перед використанням. Рідкими рецептурами є розчини, суспензії, емульсії і т.і.. Як добавки, коли одержуються згадані рецептури, можуть використовуватись суспендувальні агенти, емульсифікатори і т.і.. Сполуки представленого винаходу можуть бути використані для лікування раку у ссавців, особливо людини. У випадку людини, вони можуть переважно вводитись неодноразово протягом дня через прийнятні інтервали. Доза введення складає від приблизно 0,5 до 2 приблизно 50 мг/м поверхні тіла, переважно від 2 приблизно 1 до приблизно 20 мг/м поверхні тіла. Короткий опис малюнків Фіг. 1 є дією сполук SHR-110008 і Таксотеру проти пухлин у голих мишей. Фіг. 2 є дією сполуки SHR1021-47 проти пухлин у голих мишей, де *Р