Похідні індолу та їх застосування для профілактики або лікування діабету або ожиріння

Реферат: Представлений винахід, спрямований для забезпечення активатора глюкокінази, корисний як фармацевтичний агент, такий як агент для профілактики або лікування діабету, ожиріння і їм подібних захворювань. Представлений винахід забезпечує активатор глюкокінази, що містить сполуку, представлену формулою (І): R 1 W R 1 B A R 2 W 2 3 N H N , (I) в якій кожний символ визначений в описі, або її сіль. UA 104422 C2 (12) UA 104422 C2 UA 104422 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки Представлений винахід стосується сполуки з конденсованими кільцями, що має активувальну дію відносно глюкокінази, і корисної як терапевтичний засіб для лікування діабету та йому подібних захворювань. Передумови винаходу Глюкокіназа (іноді згадувана у представленому описі скорочено як GK) (EC2.7.1.1) є однією з чотирьох видів гексокіназ, виявлених у ссавців і, яку також називають гексокіназою IV. GK є ферментом, який каталізує перетворення глюкози на глюкоза-6-фосфат, що є першою стадією гліколізу. Головним чином GK є присутньою у  клітинах підшлункової залози і печінці, і діє в  клітинах підшлункової залози як сенсор зовнішньоклітинної концентрації глюкози, що визначає стимульовану глюкозою секрецію інсуліну. У печінці, ферментативна реакція GK стає фактором, що визначає швидкість і регулює синтез глікогену і гліколіз. Три гексокінази (I, II, III), інші ніж GK досягають максимальної ферментативної активності при концентрації глюкози 1 мМ або нижче. На відміну, GK демонструє низьку афінність для глюкози і має значення Km 8-15 мМ, яке є близьким до фізіологічного рівня глюкози в крові. Відповідно, відбувається GK-опосередковане промотування зовнішньоклітинного метаболізму глюкози, що відповідає змінам рівня глюкози у крові, від нормального рівня глюкози у крові (5 мМ) до постпрандіальної гіперглікемії (10-15 мМ). Гіпотеза запропонована Matschinsky та інш. у 1984, що GK діє як сенсор глюкози у  клітинах підшлункової залози і клітинах печінки була в останні роки продемонстрована за допомогою аналізу глюкокінази трансгенної миші (дивіться J. Biol. Chem., 1995, vol. 270, сторінка 3025330256; J. Biol. Chem., 1997, vol. 272, сторінка 22564-22569; J. Biol. Chem., 1997, vol. 272, сторінка 22570-22575; NIPPON RINSHO, 2002, vol. 60, сторінка 523-534; і Cell, 1995, vol. 83, сторінка 6978). Тобто, гетерозиготна GK-дефіцитна миша проявляла гіперглікемичний стан, а з часом, порушену секрецію інсуліну у відповідь на стимуляцію глюкозою. Гетерозиготна GK-дефіцитна миша гинула незабаром після народження з проявами вираженої гіперглікемії та з наявністю глюкози у сечі. З іншого боку, миша з надекспресією GK (гетеротипу) проявляла понижений рівень глюкози у крові, підвищений нирковий кліренс глюкози, підвищений вміст глікогену в печінці і т.п.. З наведених відомостей, було виявлено, що GK відіграє важливу роль у системному глюкозному гомеостазі. Іншими словами, підвищена GK активність викликає розлад секреції інсуліну і низький обмін глюкози в печінці, що призводить до захворювання на погіршене засвоювання глюкози і діабету. З іншого боку, GK активація або підвищена GK активність завдяки надекспресії викликає сприяння секреції інсуліну і сприяє обміну глюкози в печінці, що в свою чергу підвищує системне застосування глюкози до покращення засвоювання глюкози. Крім того, з аналізу доповіді стосовно дефекта гена GK, головним чином у родині MODY2 (цукровий діабет дорослого типу у молодих людей), було виявлено, що GK діє також як сенсор глюкози у людей, і відіграє ключову роль у гомеостазі глюкози (дивіться Nature, 1992, vol. 356, сторінка 721-722). В дефекті гена GK, через знижену афінність GK для глюкози (підвищене значення Km) і підвищене значення Vмакс., підвищується порогове значення рівня глюкози у крові секреції інсуліну та знижується інсулінова секреторна здатність. У печінці, завдяки зниженій GK активності спостерігалися, знижене засвоювання глюкози, прискорений гліконеогенез, знижений синтез глікогену і печінкова інсулінорезистентность. З іншого боку, було також знайдено родину з мутацією, що підвищує GK активність. В такій родині спостерігалася гіпоглікемія натщесерце, пов’язана з підвищеною концентрацією інсуліну (дивіться New England Journal Medicine, 1998, vol. 338, сторінка 226-230). Як визначено вище, GK діє як сенсор глюкози у ссавців, включаючи людей, і відіграє важливу роль у регулюванні рівня глюкози в крові. З іншого боку, вважається, що контроль рівня глюкози в крові з використанням глюкозної сенсорної системи GK, відкриває новий шлях лікування діабету у багатьох пацієнтів, що хворіють на діабет типу 2. Зокрема, оскільки очікується, що речовина, яка активує GK, демонструє стимулюючу дію на секретування інсуліну у  клітинах підшлункової залози і сприяє засвоєнню глюкози, і пригнічуючу дію на вивільнення глюкози в печінці, вона буде придатною для використання як профілактичний або терапевтичний лікарський засіб для діабету типу 2. В останні роки, було виявлено, що глюкокіназа  клітин підшлункової залози експресується локально у центрі харчової поведінки (вентромедіальному гіпоталамусі: VMH) мозку щура. Субпопуляція нервової клітини, присутня у VMH, називається чутливим до глюкози нейроном і відіграє важливу роль у контролі маси тіла. Виходячи з електрофізіологічних досліджень, нейрон активується у відповідь на фізіологічні зміни при концентрації глюкози (5-20 мМ). Хоча, оскільки сенсорна система концентрації глюкози VHM передбачає наявність механізму опосередкованого глюкокіназою, як у випадку секреції інсуліну у  клітині підшлункової залози, 1 UA 104422 C2 5 відмінного від  клітини підшлункової залози і печінки, фармацевтичний агент, що здатний до активування глюкокінази VHM, має можливість забезпечити не тільки коригувальну дію на рівень глюкози у крові, але також позитивно впливати на ожиріння. Як зазначено вище, фармацевтичний агент, що здатний до активування GK є корисним як профілактичний або терапевтичний засіб для діабету, діабетичних ускладнень, ожиріння та їм подібних захворювань. Як про сполуку індолу, повідомлялось про наступну сполуку. (1) Повідомлялось, що сполука, представлена формулою: 10 15 20 в якій 1 2 3 4 6 7 R ,R ,R ,R ,R і R означають незалежно атом водню, атом галогену, азот, -CN, -OH, -COOH, 10 11 10 11 -CF3, -NR R , де R і R означають незалежно атом водню, C1-6 алкільну групу, -CO-C1-6 алкіл, карбокси-C1-6 алкіл, -C-C1-6 алкіл-COOH, -SO2CH3, арильну групу і т.п., C1-6 алкільну групу, C3-8 циклоалкільну групу, гетероарильну групу і т.п.; 5 R означає C1-6 алкільну групу і т.п.; і A означає необов’язково заміщений тіазоліл і т.п., є активатором глюкокінази, який є корисним для лікування діабету та йому подібних захворювань (WO 2005/049019 (PTL 1)). (2) Повідомлялось, що сполука, представлена формулою: 1 R 2 R 3 R Y W z A N H 25 30 35 40 (I) в якій кільце A означає необов’язково заміщене 6-членне кільце, 5 6 5 6 W означає O, S(O)m, де m дорівнює 0, 1 або 2, CR R , де R і R означають незалежно атом 7 7 3 3 водню або C1-6 алкільну групу, або NR , де R означає атом водню або R ’-Y’-, де R ’ означає необов’язково заміщену вуглеводневу групу, необов’язково заміщену гідроксигрупу, необов‘язково заміщену меркаптогрупу, необов‘язково заміщену аміногрупу або необов‘язково заміщену гетероциклічну групу, і Y’ означає зв‘язок, CO, S(O) q, де q дорівнює 0, 1 або 2 або 8 9 8 9 CR ’R ’, де R ’ і R ’ означають незалежно атом водню або C1-6 алкільну групу, 8 9 8 9 Y означає зв’язок, CO, S(O)p, де p дорівнює 0, 1 або 2, або CR R , де R і R означають незалежно атом водню або C1-6 алкіл, 3 R означає необов’язково заміщену вуглеводневу групу, необов‘язково заміщену гідроксигрупу, необов‘язково заміщену меркаптогрупу, необов’язково заміщену аміногрупу або необов‘язково заміщену гетероциклічну групу, 10 10 Z означає зв‘язок, CO, O, S(O) n, де n дорівнює 0 1 або 2, або NR , де R означає атом водню або C1-6 алкільну групу, 1 R означає атом водню, атом галогену, необов‘язково заміщену вуглеводневу групу, необов‘язково заміщену гідроксигрупу або необов‘язково заміщену меркаптогрупу, 2 UA 104422 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 R означає атом водню, необов‘язково заміщену вуглеводневу групу, необов‘язково заміщену гідроксигрупу, необов‘язково заміщену меркаптогрупу, необов‘язково заміщену аміногрупу або необов‘язково заміщену гетероциклічну групу, або 1 2 R і R приєднані один до одного утворюють необов‘язково заміщене кільце, є активатором глюкокінази (WO 2006/112549 (PTL 2)). (3) Повідомлялось, що сполука, представлена формулою: в якій 1 R означає необов’язково заміщену арильну групу або необов‘язково заміщену гетероарильну групу; 11 R означає необов’язково заміщену арильну групу, 5 - 7-членну аліфатичну гетероциклічну групу, або необов‘язково заміщену 5- або 6-членну гетероарильну групу; 2 R означає форміл, OH, C1-6 алкільну групу, -CH3-aFa, -OCH3-aFa, де a дорівнює від 1 до 3, аміно, ціано, атом галогену або -(CH2)1-4-OH; 3 R означає C1-6 алкільну групу, -(CH2)1-6-OH, -C(O)-OC1-6 алкіл, -(CH2)1-6-OC1-6 алкіл, -(CH2)1-6NH2, ціано, -C(O)-C1-6 алкіл, атом галогену, C2-6 алкенільну групу, -O-C1-6 алкіл, -COOH або OH; 4 R означає атом водню або C1-6 алкільну групу; Y означає атом вуглецю або атом азоту; Z1 означає -O-, -S-, -S(O)- або S(O)2-; Z2 означає -O-, -S-, -S(O)-, S(O)2- або -CH2-, який є необов‘язково заміщеним атомом галогену, C1-6 алкільною групою і т.п., або простий зв‘язок; щонайменше два з Y1, Y2, Y3 і Y4 незалежно означають атоми вуглецю, а інші означають атом вуглецю або атом азоту; кільце A означає гетероарильну групу; X означає атом вуглецю або атом азоту; m дорівнює від 0 до 2; і q дорівнює від 0 до 2, є активатором глюкокінази, що є корисним для лікування діабету, ожиріння і їм подібних захворювань (WO 2007/037534 (PTL 3)). Однак, жоден з наведених вище документів попереднього рівня техніки не розкриває сполуку наступної формули (I). Перелік цитованої літератури Патентна література PTL 1: WO 2005/049019 PTL 2: WO 2006/112549 PTL 3: WO 2007/037534 Скорочений опис винаходу Ціллю представленого винаходу є забезпечення активатора глюкокінази, який є корисним як фармацевтичний агент, такий як агенти для профілактики або лікування діабету, ожиріння і їм подібних захворювань, і т.п.. Автори даного винаходу здійснили глибокі дослідження і виявили, що сполука представлена формулою (I): 45 3 UA 104422 C2 1 R 3 R W1 B A 2 R 5 10 15 20 в якій кільце A означає необов‘язково додатково заміщене 6-членне кільце; кільце B означає необов’язково заміщений 5- - 7-членний азотовмісний гетероцикл; 1 2 4 4 W і W незалежно означають O, S, SO, SO2 або NR , де R означає атом водню або C1-6 алкільну групу; 1 R означає заміщену метильну групу, необов‘язково заміщену C2-6 алкільну групу, необов‘язково заміщену C3-10 циклоалкільну групу, необов‘язково заміщену C6-14 арильну групу або необов‘язково заміщену гетероциклічну групу; 2 R означає необов’язково заміщену C1-6 алкільну групу або необов‘язково заміщену C3-10 циклоалкільну групу; та 3 R означає атом водню або атом галогену, за умови, що N-метил-4-[(1-метил-1H-тетразол-5-іл)тіо]-2-(1,3-тіазол-2-іл)-1H-індол-7-амін, є виключеним, або її сіль [надалі скорочено згадувана в цьому документі як сполука (I)] несподівано має як надзвичайну глюкокіназну активувальну дію так і надзвичайні властивості як фармацевтичний продукт, такі як стійкість і т.п., і може бути безпечною і корисною як фармацевтичний агент, що в результаті приводить до створення представленого винаходу. Відповідно, представлений винахід стосується [1] сполуки, представленої формулою (I): 1 R 3 R W1 B A 2 R 25 30 35 N N H W2 (I) W2 N H (I) N в якій кільце A означає необов‘язково додатково заміщене 6-членне кільце; кільце B означає необов’язково заміщений 5- - 7-членний азотовмісний гетероцикл; 1 2 4 4 W і W незалежно означають O, S, SO, SO2 або NR , де R означає атом водню або C1-6 алкільну групу; 1 R означає заміщену метильну групу, необов‘язково заміщену C2-6 алкільну групу, необов‘язково заміщену C3-10 циклоалкільну групу, необов‘язково заміщену C6-14 арильну групу або необов‘язково заміщену гетероциклічну групу; 2 R означає необов’язково заміщену C1-6 алкільну групу або необов‘язково заміщену C3-10 циклоалкільну групу; та 3 R означає атом водню або атом галогену, за умови, що N-метил-4-[(1-метил-1H-тетразол-5-іл)тіо]-2-(1,3-тіазол-2-іл)-1H-індол-7-амін, виключений, або її солі; [2] сполуки, представленої формулою (I): 40 4 UA 104422 C2 1 R 3 R W1 B A 2 R 5 10 15 N N H W2 в якій кільце A означає необов‘язково додатково заміщене 6-членне кільце; кільце B означає необов’язково заміщений 5- - 7-членний азотовмісний гетероцикл; 1 2 4 4 W і W незалежно означають O, S, SO, SO2 або NR , де R означає атом водню або C1-6 алкільну групу; 1 R означає необов’язково заміщену C3-10 циклоалкільну групу, необов‘язково заміщену C6-14 арильну групу або необов‘язково заміщену гетероциклічну групу; 2 R означає необов’язково заміщену C1-6 алкільну групу або необов‘язково заміщену C3-10 циклоалкільну групу; та 3 R означає атом водню або атом галогену, за умови, що N-метил-4-[(1-метил-1H-тетразол-5-іл)тіо]-2-(1,3-тіазол-2-іл)-1H-індол-7-амін, виключений, або її солі; [3] сполуки, представленої формулою (I): 1 R 3 R W1 B A 2 R 20 25 30 N N H W2 (I) в якій кільце A означає необов‘язково додатково заміщене 6-членне кільце; кільце B означає необов’язково заміщений 5- - 7-членний азотовмісний гетероцикл; 1 2 4 4 W і W незалежно означають O, S, SO, SO2 або NR , де R означає C1-6 алкільну групу; 1 R означає необов’язково заміщену C3-10 циклоалкільну групу, необов‘язково заміщену C6-14 арильну групу або необов‘язково заміщену гетероциклічну групу; 2 R означає необов’язково заміщену C1-6 алкільну групу або необов‘язково заміщену C3-10 циклоалкільну групу; та 3 R означає атом водню або атом галогену, або її солі; [4] сполуки, представленої формулою (I): 1 R 3 R W1 B A 2 R 35 (I) W2 N H (I) N в якій кільце A означає необов‘язково додатково заміщене 6-членне кільце; кільце B означає необов’язково заміщений 5- - 7-членний азотовмісний гетероцикл; 1 2 W і W незалежно означають O, S, SO або SO2; 1 R означає необов’язково заміщену C3-10 циклоалкільну групу, необов‘язково заміщену C6-14 арильну групу або необов‘язково заміщену гетероциклічну групу; 5 UA 104422 C2 2 5 10 15 20 R означає необов’язково заміщену C1-6 алкільну групу або необов‘язково заміщену C3-10 циклоалкільну групу; та 3 R означає атом водню або атом галогену, її солі; [5] сполуки вищезгаданої сполуки [1], в якій кільце A є бензолом; [6] сполуки вищезгаданої сполуки [1], в якій кільце B означає необов’язково заміщений 5членний азотовмісний гетероцикл; 1 2 [7] сполуки вищезгаданої сполуки [1], в якій W і W , обидва є O; 1 [8] сполуки вищезгаданої сполуки [1], в якій R означає необов’язково заміщену C6-14 арильну групу або необов‘язково заміщену гетероциклічну групу; 2 [9] сполуки вищезгаданої сполуки [1], в якій R означає необов’язково заміщену C1-6 алкільну групу; 3 [10] сполуки вищезгаданої сполуки [1], в якій R є атомом водню; [11] сполуки вищезгаданої сполуки [1], в якій кільце A є бензолом, кільце B означає необов’язково заміщений 5-членний азотовмісний гетероцикл, 1 2 W і W обидва є O, 1 R означає необов’язково заміщену C6-14 арильну групу або необов‘язково заміщену гетероциклічну групу, 2 R означає необов’язково заміщену C1-6 алкільну групу, і 3 R є атомом водню; [12] сполуки, представленої формулою (II): 25 30 35 40 45 50 в якій кільце A означає необов‘язково додатково заміщене 6-членне кільце; кільце B означає необов’язково заміщений 5- - 7-членний азотовмісний гетероцикл; 1 2 W і W незалежно означають O, S, SO або SO2; 1 R означає необов’язково заміщену C3-10 циклоалкільну групу, необов‘язково заміщену C6-14 арильну групу або необов‘язково заміщену гетероциклічну групу; 2 R означає необов’язково заміщену C1-6 алкільну групу або необов‘язково заміщену C3-10 циклоалкільну групу; та 3 R означає атом водню або атом галогену, або її солі [надалі скорочено згадуваних в цьому документі як сполука (II)]; [13] 2-[2-(7-метокси-5-{[6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл]окси}-1H-індол-2-іл)-4,5-дигідро-1,3тіазол-5-іл]-N-метилацетаміду або його солі; [14] 2-(2-{7-(2-метокси-1-метилетокси)-5-[4-(метилсульфоніл)фенокси]-1H-індол-2-іл}-4,5дигідро-1,3-тіазол-5-іл)етанолу або його солі; [15] 2-метил-1-{2-[7-(1-метилетокси)-5-{[5-(метилсульфоніл)піридин-2-іл]окси}-1H-індол-2-іл]4,5-дигідро-1,3-тіазол-5-іл}пропан-2-олу або його солі; [16] N-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-2-[2-(7-метокси-5-{[6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл]окси}1H-індол-2-іл)-4,5-дигідро-1,3-тіазол-5-іл]ацетаміду або його солі; [17] 2-[2-(7-етокси-5-{[6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл]окси}-1H-індол-2-іл)-4,5-дигідро-1,3тіазол-5-іл]-N-метилацетаміду або його солі; [18] N-[2-гідроксипропіл]-2-[2-(7-метокси-5-{[6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл]окси}-1H-індол2-іл)-4,5-дигідро-1,3-тіазол-5-іл]ацетаміду або його солі; [19] проліків вищезгаданої сполуки [I]; [20] активатора глюкокінази, що містить сполуку вищезгаданої сполуки [I] або її проліки; [21] фармацевтичного агента, що містить сполуку вищезгаданої сполуки [I] або її проліки; [22] фармацевтичного агента вищезгаданого агента [21], який є агентом для профілактики або лікування діабету або ожиріння; 6 UA 104422 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [23] способу для профілактики або лікування діабету, або ожиріння у ссавця, який включає введення ссавцю вищезгаданої сполуки [I] або її проліків; [24] застосування вищезгаданої сполуки [I] або її проліків для виробництва агента для профілактики або лікування діабету або ожиріння; і т.п.. Задача винаходу Оскільки сполука (I) має надзвичайну глюкокіназну активувальну дію, сполука (I) є корисною як фармацевтичний агент, такий як агенти для профілактики або лікування діабету, ожиріння і їм подібних захворювань, і т.п.. [Детальний опис винаходу] Якщо не зазначено інакше, “атом галогену” в представленому описі означає атом фтору, атом хлору, атом брому або атом йоду. Якщо не зазначено інакше, “C1-3 алкілендіоксигрупа” в представленому описі означає метилендіокси, етилендіокси або подібні. Якщо не зазначено інакше, “C1-6 алкільна група” в представленому описі означає метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, 1-етилпропіл, гексил, ізогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2етилбутил або подібні. Якщо не зазначено інше, “C2-6 алкільна група” в представленому описі означає етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, 1-етилпропіл, гексил, ізогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-етилбутил або подібні. Якщо не зазначено інакше, “C1-6 алкоксигрупа” в представленому описі означає метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси або подібні. Якщо не зазначено інакше, “C1-6 алкоксикарбонільна група” в представленому описі означає метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл або подібні. Якщо не зазначено інакше, “C1-6 алкілкарбонільна група” в представленому описі означає ацетил, пропанoїл, бутаноїл, ізобутаноїл, пентаноїл, ізопентаноїл, гексаноїл або подібні. Визначення кожного символу у формулах описується детально далі. 1 R означає заміщену метильну групу, необов‘язково заміщену C2-6 алкільну групу, необов‘язково заміщену C3-10 циклоалкільну групу, необов‘язково заміщену C6-14 арильну групу або необов‘язково заміщену гетероциклічну групу. “C2-6 алкільна група” у визначенні “необов’язково заміщена C2-6 алкільна група” і “метил” у 1 визначенні “заміщена метильна група” для R необов’язково мають 1 - 3 замісники в придатних положеннях. Приклади замісника включають (1) C3-10 циклоалкільну групу (наприклад, циклопропіл, циклогексил); (2) C6-14 арильну групу (наприклад, феніл, нафтил), необов’язково заміщену 1 - 3 замісниками, вибраними з (a) C1-6 алкільної групи, необов’язково заміщеної 1 - 3 атомами галогену, (b) гідроксигрупи, (c) C1-6 алкоксигрупи, і (d) атома галогену; (3) ароматичну гетероциклічну групу (наприклад, тієніл, фурил, піридил, піримідиніл, піридазиніл, оксазоліл, тіазоліл, тетразоліл, оксадіазоліл, піразиніл, хіноліл, індоліл), необов’язково заміщену 1 - 3 замісниками, вибраними з (a) C1-6 алкільної групи, необов’язково заміщеної 1 - 3 атомами галогену, (b) гідроксигрупи, (c) C1-6 алкоксигрупи, і (d) атома галогену; (4) неароматичну гетероциклічну групу (наприклад, тетрагідрофурил, морфолініл, тіоморфолініл, піперидиніл, піролідиніл, піперазиніл, діоксоліл, діоксоланіл, 1,3-дигідро-2бензофураніл, тіазолiдиніл, тіазолiніл), необов’язково заміщену 1 - 3 замісниками, вибраними з (a) C1-6 алкільної групи, необов’язково заміщеної 1 - 3 атомами галогену, (b) гідроксигрупи, (c) C1-6 алкоксигрупи, (d) C1-6 алкілкарбонільної групи, (e) C1-6 алкілсульфонільної групи, (f) оксогрупи, і (g) атома галогену; 7 UA 104422 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (5) аміногрупу, необов’язково моно- або дизаміщену замісником(замісниками), вибраними з (a) C1-6 алкільної групи, необов’язково заміщеної 1 - 3 замісниками, вибраними з гідроксигрупи і C1-6 алкілсульфонільної групи (наприклад, метилсульфонілу), (b) C1-6 алкілкарбонільної групи, (c) C1-6 алкоксикарбонільної групи, необов’язково заміщеної 1 - 3 C6-14 арильними групами (наприклад, фенілом), (d) C6-14 арилкарбонільної групи (наприклад, бензоїлу), (e) C7-13 аралкілкарбонільної групи (наприклад, бензилкарбонілу, фенетилкарбонілу), (f) карбамоїльної групи, необов’язково моно- або дизаміщеної замісником(замісниками), вибраними з C1-6 алкільної групи, C6-14 арильної групи (наприклад, фенілу) і C7-13 аралкільної групи (наприклад, бензилу), (g) C1-6 алкілсульфонільної групи (наприклад, метилсульфонілу, етилсульфонілу, ізопропілсульфонілу), (h) C6-14 арилсульфонільної групи (наприклад, бензолсульфонілу, 1-нафталенсульфонілу, 2нафталенсульфонілу), необов’язково заміщеної 1 - 3 C1-6 алкільними групами, (i) C7-13 аралкілсульфонільної групи (наприклад, бензилсульфонілу) (j) C3-10 циклоалкільної групи (наприклад, циклогексилу), необов’язково заміщеної 1 - 3 замісниками, вибраними з гідроксигрупи і C1-6 алкільної групи, (k) ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, триазолілу), і (l) неароматичної гетероциклічної групи (наприклад, тетрагідротіопіранілу, 1оксидотетрагідротіопіранілу, 1,1-діоксидотетрагідротіопіранілу); (6) амідиногрупу; (7) C1-6 алкілкарбонільну групу, необов’язково заміщену 1 - 3 атомами галогену; (8) C1-6 алкоксикарбонільну групу, необов’язково заміщену 1 - 3 атомами галогену; (9) ароматичну гетероциклілкарбонільну групу (наприклад, тієнілкарбоніл, індолілкарбоніл), необов’язково заміщену 1 - 3 аміногрупами [кожна з аміногруп є необов’язково моно- або дизаміщеною замісником(замісниками), вибраним(и) з C1-6 алкільної групи і ароматичної гетероциклілсульфонільної групи (наприклад, тієнілсульфонілу)]; (10) неароматичну гетероциклілкарбонільну групу (наприклад, піперидинілкарбоніл, піперазинілкарбоніл, морфолінілкарбоніл, тіоморфолінілкарбоніл, 1оксидотіоморфолінілкарбоніл, 1,1-діоксидотіоморфолінілкарбоніл, піролідинілкарбоніл, азетидинілкарбоніл), необов’язково заміщену 1 - 3 замісниками, вибраними з (a) гідроксигрупи, (b) C1-6 алкільної групи, необов’язково заміщеної 1 - 3 гідроксигрупами, (c) атома галогену, (d) карбоксигрупи, (e) C1-6 алкоксикарбонільної групи, (f) аміногрупи, і (g) C1-6 алкілсульфонільної групи; (11) C1-6 алкілсульфонільну групу (наприклад, метилсульфоніл, етилсульфоніл), необов’язково заміщену 1 - 3 атомами галогену; (12) карбамоїльну групу, необов’язково моно- або дизаміщену замісником(замісниками), вибраними з (a) C1-6 алкільної групи, необов’язково заміщеної 1 - 3 замісниками, вибраними з гідроксигрупи, C1-6 алкоксигрупи, C1-6 алкілсульфонільної групи (наприклад, метилсульфонілу) і ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, фурилу), (b) C6-14 арильної групи (наприклад, фенілу), (c) C7-13 аралкільної групи (наприклад, бензилу), (d) C1-6 алкоксигрупи, (e) C3-10 циклоалкільної групи (наприклад, циклопропілу), (f) C1-6 алкілсульфонільної групи (наприклад, метилсульфонілу), (g) ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, триазолілу, тетразолілу) і (h) неароматичної гетероциклічної групи (наприклад, тетрагідропіраніл); (13) тіокарбамоїльну групу, необов’язково моно- або дизаміщену C1-6 алкільною(алкільними) групою(групами), необов’язково заміщену 1 - 3 атомами галогену; (14) сульфамоїльну групу, необов’язково моно- або дизаміщену C1-6 алкільною(алкільними) групою(групами), необов’язково заміщену 1 - 3 атомами галогену; (15) карбоксигрупу; (16) гідроксигрупу; (17) C1-6 алкоксигрупу, необов’язково заміщену 1 - 3 замісниками, вибраними з 8 UA 104422 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (a) атома галогену, (b) карбоксигрупи, (c) C1-6 алкоксигрупи і (d) C1-6 алкоксикарбонільної групи; (18) C2-6 алкенілоксигрупу (наприклад, етенілокси), необов’язково заміщену 1 - 3 атомами галогену; (19) C3-10 циклоалкілоксигрупу (наприклад, циклогексилокси); (20) C7-13 аралкілоксигрупу (наприклад, бензилокси), необов’язково заміщену 1 - 3 атомами галогену; (21) C6-14 арилоксигрупу (наприклад, фенілокси, нафтилокси); (22) C1-6 алкілкарбонілоксигрупу (наприклад, ацетилокси, трет-бутилкарбонілокси); (23) меркаптогрупу; (24) C1-6 алкілтіогрупу (наприклад, метилтіо, етилтіо), необов’язково заміщену 1 - 3 замісниками, вибраними з (a) атома галогену, (b) C6-14 арильної групи і (c) карбоксигрупи; (25) C6-14 арилтіогрупу (наприклад, фенілтіо, нафтилтіо); (26) ароматичну гетероциклілтіогрупу (наприклад, тетразолілтіо), необов’язково заміщену 1 3 C1-6 алкільними групами; (27) сульфогрупу; (28) ціаногрупу; (29) азидогрупу; (30) нітрогрупу; (31) нітрозогрупу; (32) атом галогену; (33) C1-6 алкілсульфінільну групу (наприклад, метилсульфініл); (34) C3-10 циклоалкіл-C1-6 алкілоксигрупу (наприклад, циклопропілметилокси); (35) C1-3 алкілендіоксигрупу; (36) ароматичну гетероциклілкарбонілтіогрупу (наприклад, індолілкарбонілтіо), необов’язково заміщену 1 - 3 аміногрупами [кожна з аміногруп є необов’язково моно- або дизаміщеною замісником(замісниками), вибраними з C1-6 алкільної групи і ароматичної гетероциклілсульфонільної групи (наприклад, тієнілсульфонілу)]; (37) формільну групу; (38) ароматичну гетероциклілоксигрупу (наприклад, піримідилокси, піразинілокси); (39) C1-6 алкілсульфонілоксигрупу (наприклад, метилсульфонілокси); (40) C2-6 алкенілкарбонільну групу (наприклад, вінілкарбоніл); (41) неароматичну гетероциклілкарбонілоксигрупу (наприклад, морфолінілкарбонілокси), необов’язково заміщену 1 - 3 C1-6 алкільними групами; (42) ди-трет-бутилфенілсилілоксигрупу; і т.п.. Коли використовуються два або більше замісників, замісники можуть бути однаковими або різними. Приклади “C3-10 циклоалкільної групи” у визначенні “необов’язково заміщена C3-10 1 циклоалкільна група” для R включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил і їм подібні. Вищезазначена C3-10 циклоалкільна група є необов‘язково конденсованою з бензольним кільцем з утворенням конденсованої циклічної групи. Приклади конденсованої циклічної групи включають інданіл, дигідронафтил, тетрагідронафтил, флуореніл і т.п.. Крім того, вищезазначена C3-10 циклоалкільна групу охоплює поперечно зв‘язану вуглеводневу групу, таку як біцикло[2.2.1]гептил, біцикло[2.2.2]октил, біцикло[3.2.1]октил, біцикло[3.2.2]ноніл, біцикло[3.3.1]ноніл, біцикло[4.2.1]ноніл, біцикло[4.3.1]децил, адамантил, норборнаніл і їм подібні, і т.п.. “C3-10 циклоалкільна група” у визначенні “необов’язково заміщена C3-10 циклоалкільна група” 1 для R необов’язково має 1 - 3 замісників у придатних положеннях. Приклади замісника включають (1) групи, наведені як приклади замісників, в яких “C2-6 алкільна група” у визначенні 1 “необов’язково заміщена C2-6 алкільна група” для R необов’язково має; (2) C1-6 алкільну групу, необов’язково заміщену 1 - 3 замісниками, вибраними з (a) атома галогену, (b) карбоксигрупи, 9 UA 104422 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (c) гідроксигрупи, (d) C1-6 алкоксигрупи, необов’язково заміщеної 1 - 3 замісниками, вибраними з карбоксигрупи і C1-6 алкоксикарбонільної групи, (e) C1-6 алкілкарбонільної групи, (f) C1-6 алкоксикарбонільної групи, (g) C1-6 алкілкарбонілоксигрупи (наприклад, ацетилокси, трет-бутилкарбонілокси), (h) карбамоїльної групи, необов’язково моно- або дизаміщеної замісником(замісниками), вибраними з (i) C1-6 алкільної групи, необов’язково заміщеної 1 - 3 замісниками, вибраними з карбоксигрупи, гідроксигрупи, C1-6 алкоксигрупи, C1-6 алкоксикарбонільної групи, аміногрупи і C1-6 алкілсульфонільної групи, (ii) C3-10 циклоалкільної групи, необов’язково заміщеної 1 - 3 замісниками, вибраними з C1-6 алкільної групи, карбоксигрупи, гідроксигрупи, C1-6 алкоксикарбонільної групи, аміногрупи і C1-6 алкілсульфонільної групи, (iii) C1-6 алкілсульфонільної групи, необов’язково заміщеної 1 - 3 замісниками, вибраними з C1-6 алкільної групи, карбоксигрупи, гідроксигрупи, C1-6 алкоксикарбонільної групи і аміногрупи, і (iv) аміногрупи, необов’язково моно- або дизаміщеної замісником(замісниками), вибраними з C1-6 алкільної групи, карбоксигрупи, гідроксигрупи, C1-6 алкоксикарбонільної групи і C 1-6 алкілсульфонільної групи, (i) ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, тієнілу, тетразолілу, імідазолілу, фурилу, піридилу), необов’язково заміщеної 1 - 3 C1-6 алкільними групами, (j) неароматичної гетероциклічної групи (наприклад, тетрагідрофуранілу, піперидино, піперазинілу, морфолінілу, дигідрооксадіазолілу, гексагідропіразинооксазинілу (наприклад, гексагідропіразино[2,1-c][1,4]оксазинілу), тіоморфолінілу, 1-оксидотіоморфолінілу), необов’язково заміщеної 1 - 3 замісниками, вибраними з C1-6 алкілкарбонільної групи і оксогрупи, (k) аміногрупи, необов’язково моно- або дизаміщеної замісником(замісниками), вибраним(и) з (i) C1-6 алкільної групи, необов’язково заміщеної 1 - 3 замісниками, вибраними з неароматичної гетероциклічної групи (наприклад, морфолінілу), C1-6 алкоксигрупи і C1-6 алкілсульфонільної групи, і (ii) C3-10 циклоалкільної групи (наприклад, циклопропілу, циклогексилу), (l) C1-6 алкілсульфонільної групи, необов’язково заміщеної 1 - 3 карбоксигрупами, (m) C1-6 алкілтіогрупи, необов’язково заміщеної 1 - 3 замісниками, вибраними з карбоксигрупи, C1-6 алкоксикарбонільної групи, гідроксигрупи та карбамоїльної групи, (n) фосфоногрупи, необов’язково моно- або дизаміщеної C1-6 алкільною(алкільними) групою(групами), (o) неароматичної гетероциклілкарбонільної групи (наприклад, морфолінілкарбонілу), (p) ароматичної гетероциклілкарбонільної групи (наприклад, тієнілкарбонілу, індолілкарбонілу); (q) ціаногрупи та (r) C6-14 арилоксигрупи, необов’язково заміщеної 1 - 3 замісниками, вибраними з карбоксигрупи і C1-6 алкоксикарбонільної групи; (3) C2-6 алкенільну групу (наприклад, етеніл, 1-пропеніл), необов’язково заміщену 1 - 3 замісниками, вибраними з (a) атома галогену, (b) карбоксигрупи, (c) C1-6 алкоксикарбонільної групи і (d) карбамоїльної групи; (4) C7-13 аралкільну групу (наприклад, бензил), необов’язково заміщену 1 - 3 замісниками, вибраними з (a) C1-6 алкільної групи, необов’язково заміщеної 1 - 3 атомами галогену, (b) гідроксигрупи, (c) C1-6 алкоксигрупи і (d) атома галогену; і т.п.. Коли використовуються два або більше замісників, вони можуть бути однаковими або різними. Приклади “C6-14 арильної групи” у визначенні “необов’язково заміщена C6-14 арильна група” 1 для R включають феніл, нафтил, антрил, фенантрил, аценафтил, біфеніліл і їм подібні. Серед них перевага надається фенілу, 1-нафтилу, 2-нафтилу і їм подібним. 10 UA 104422 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 “C6-14 арильна група” у визначенні “необов’язково заміщена C6-14 арильна група” для R необов’язково має 1 - 3 замісників у придатних положеннях. Приклади замісника включають ті, що подібні до замісника, що необов’язково має “C3-10 циклоалкільну групу” у визначенні 1 “необов’язково заміщена C3-10 циклоалкільна група” для R . Коли використовуються два або більше замісників, вони можуть бути однаковими або різними. Приклади “гетероциклічної групи” у визначенні “необов’язково заміщена гетероциклічна 1 група” для R включають ароматичну гетероциклічну групу і неароматичну гетероциклічну групу. Приклади ароматичної гетероциклічної групи включають 4- - 7-членну (переважно 5- або 6членну) моноциклічну ароматичну гетероциклічну групу, що містить, як кільцеутворювальний атом, крім атомів вуглецю, 1 – 4 гетероатоми, вибрані з атома кисню, атома сірки (атом сірки є необов’язково оксидованим) та атома азоту, та конденсовану ароматичну гетероциклічну групу. Приклади конденсованої ароматичної гетероциклічної групи включають групу, що походить від конденсованої циклічної системи, в якій кільце, що відповідає 4- - 7-членній моноциклічній ароматичній гетероциклічній групі та 1 або 2 кільця, вибраних з 5- або 6-членного ароматичного гетероциклу, який містить 1 або 2 атоми азоту (наприклад, пірол, імідазол, піразол, піразин, піридин, піримідин), 5-членного ароматичного гетероциклу, що містить один атом сірки (наприклад, тіофен), та бензольного кільця, сконденсовані, і т.п.. Переважні приклади ароматичної гетероциклічної групи, яким надають перевагу включають моноциклічні ароматичні гетероциклічні групи, такі як фурил (наприклад, 2-фурил, 3-фурил), тієніл (наприклад, 2-тієніл, 3-тієніл), піридил (наприклад, 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил), піримідиніл (наприклад, 2-піримідиніл, 4-піримідиніл, 5-піримідиніл), піридазиніл (наприклад, 3піридазиніл, 4-піридазиніл), піразиніл (наприклад, 2-піразиніл), піроліл (наприклад, 1-піроліл, 2піроліл, 3-піроліл), імідазоліл (наприклад, 1-імідазоліл, 2-імідазоліл, 4-імідазоліл, 5-імідазоліл), піразоліл (наприклад, 1-піразоліл, 3-піразоліл, 4-піразоліл), тіазоліл (наприклад, 2-тіазоліл, 4тіазоліл, 5-тіазоліл), ізотіазоліл (наприклад, 4-ізотіазоліл), оксазоліл (наприклад, 2-оксазоліл, 4оксазоліл, 5-оксазоліл), ізоксазоліл, оксадіазоліл (наприклад, 1,2,4-оксадіазол-3-іл, 1,2,4оксадіазол-5-іл, 1,3,4-оксадіазол-2-іл), тіадіазоліл (наприклад, 1,3,4-тіадіазол-2-іл, 1,2,4тіадіазол-3-іл, 1,2,4-тіадіазол-5-іл), триазоліл (наприклад, 1,2,4-триазол-1-іл, 1,2,4-триазол-3-іл, 1,2,3-триазол-1-іл, 1,2,3-триазол-2-іл, 1,2,3-триазол-4-іл), тетразоліл (наприклад, тетразол-1-іл, тетразол-5-іл), триазиніл (наприклад, 1,2,4-триазин-1-іл, 1,2,4-триазин-3-іл) і їм подібні; конденсовані гетероциклічні групи, такі як хіноліл (наприклад, 2-хіноліл, 3-хіноліл, 4-хіноліл, 6-хіноліл), ізохіноліл (наприклад, 3-ізохіноліл), хіназоліл (наприклад, 2-хіназоліл, 4-хіназоліл), хіноксаліл (наприклад, 2-хіноксаліл, 6-хіноксаліл), бензофурил (наприклад, 2-бензофурил, 3бензофурил), бензотієніл (наприклад, 2-бензотієніл, 3-бензотієніл), бензоксазоліл (наприклад, 2-бензоксазоліл), бензізоксазоліл (наприклад, 7-бензізоксазоліл), бензотіазоліл (наприклад, 2бензотіазоліл), бензімідазоліл (наприклад, бензімідазол-1-іл, бензімідазол-2-іл, бензімідазол-5іл), бензотриазоліл (наприклад, 1H-1,2,3-бензотриазол-5-іл), індоліл (наприклад, індол-1-іл, індол-2-іл, індол-3-іл, індол-5-іл), індазоліл (наприклад, 1H-індазол-3-іл), піролопіразиніл (наприклад, 1H-піроло[2,3-b]піразин-2-іл, 1H-піроло[2,3-b]піразин-6-іл), імідазопіридиніл (наприклад, 1H-імідазо[4,5-b]піридин-2-іл, 1H-імідазо[4,5-c]піридин-2-іл, 2H-імідазо[1,2-a]піридин3-іл), імідазопіразиніл (наприклад, 1H-імідазо[4,5-b]піразин-2-іл), імідазотіазоліл (наприклад, імідазо[2,1-b]тіазол-5-іл)піразолопіридиніл (наприклад, 1H-піразоло[4,3-c]піридин-3-іл), піразолотієніл (наприклад, 2H-піразоло[3,4-b]тіофен-2-іл), піразолотриазиніл (наприклад, піразоло[5,1-c][1,2,4]триазин-3-іл) і їм подібні; і т.п.. Приклади неароматичної гетероциклічної групи включають 4- - 7-членну (переважно 5- або 6-членну) моноциклічну неароматичну гетероциклічну групу, що містить, як кільцеутворювальний атом, крім атомів вуглецю, 1 – 4 гетероатоми, вибрані з атома кисню, атома сірки (атом сірки є необов‘язково оксидованим) та атома азоту, та конденсовану неароматичну гетероциклічну групу. Приклади конденсованої неароматичної гетероциклічної групи включають групу, що походить від конденсованої циклічної системи, в якій кільце, яке відповідає 4- - 7-членній моноциклічній неароматичній гетероциклічній групі та 1 або 2 кільця, вибраних з 5- або 6-членного ароматичного гетероциклу, що містить 1 або 2 атоми азоту (наприклад, пірол, імідазол, піразол, піразин, піридин, піримідин, піролідин, імідазолідин, піразолідин, піперидин, піперазин), 5-членного ароматичного або неароматичного гетероциклу, що містить один атом сірки (наприклад, тіофен, тетрагідротіофен) і та бензольного кільця, сконденсовані, групу, в якій вищезгадана група, є частково насиченою, і т.п.. Переважні приклади неароматичної гетероциклічної групи включають моноциклічні неароматичні гетероциклічні групи, такі як тетрагідрофураніл (наприклад, 2-тетрагідрофураніл), піролідиніл (наприклад, 1-піролідиніл), піперидиніл (наприклад, піперидино, 2-піперидиніл, 3 11 UA 104422 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 піперидиніл, 4-піперидиніл), морфолініл (наприклад, морфоліно), тіоморфолініл (наприклад, тіоморфоліно), 1-оксидотіоморфолініл (наприклад, 1-оксидотіоморфолін-4-іл), 1,1діоксидотіоморфолініл (наприклад, 1,1-діоксидотіоморфолін-4-іл), піперазиніл (наприклад, 1піперазиніл, 2-піперазиніл, 3-піперазиніл), гексаметиленімініл (наприклад, гексаметиленімін-1іл), оксазолідиніл (наприклад, оксазолідин-2-іл), тіазолiдиніл (наприклад, тіазолідин-2-іл), імідазолідиніл (наприклад, імідазолідин-2-ілімідазолідин-3-іл), оксазолініл (наприклад, оксазолін-2-іл), тіазолiніл (наприклад, тіазолin-2-іл), імідазолініл (наприклад, імідазолін-2-іл, імідазолін-3-іл), діоксоліл (наприклад, 1,3-діоксол-4-іл), діоксоланіл (наприклад, 1,3-діоксолан-4іл), дигідрооксадіазоліл (наприклад, 4,5-дигідро-1,2,4-оксадіазол-3-іл), тіоксооксазолідиніл (наприклад, 2-тіоксо-1,3-оксазолідин-5-іл), піраніл (наприклад, 4-піраніл), тетрагідропіраніл (наприклад, 4-тетрагідропіраніл), тіопіраніл (наприклад, 4-тіопіраніл), тетрагідротіопіраніл (наприклад, 4-тетрагідротіопіраніл), 1оксидотетрагідротіопіраніл (наприклад, 1оксидотетрагідротіопіран-4-іл), 1,1-діоксидотетрагідротіопіраніл (наприклад, 1,1діоксидотетрагідротіопіран-4-іл), піразолідиніл (наприклад, піразолідин-1-іл), тетрагідропіримідиніл, діоксаніл (наприклад, 1,3-діоксан-2-іл, 1,3-діоксан-4-іл, 1,3-діоксан-5-іл, 1,4-діоксан-2-іл), діоксеніл (наприклад, 4H-1,3-діоксен-2-іл, 4H-1,3-діоксен-4-іл, 4H-1,3-діоксен-5іл, 4H-1,3-діоксен -6-іл, 2,3-дигідро-1,4-діоксин-2-іл, 2,3-дигідро-1,4-діоксин-5-іл) і подібні; конденсовані неароматичні гетероциклічні групи, такі як дигідроіндоліл (наприклад, 2,3дигідро-1H-ізоіндол-1-іл), дигідроізоіндоліл (наприклад, 1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл), дигідробензофураніл (наприклад, 2,3-дигідро-1-бензофуран-5-іл), дигідробензодіоксиніл (наприклад, 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксиніл), дигідробензодіоксепініл (наприклад, 3,4-дигідро-2H1,5-бензодіоксепініл), тетрагідробензофураніл (наприклад, 4,5,6,7-тетрагідро-1-бензофуран-3іл), хроменіл (наприклад, 4H-хромен-2-іл, 2H-хромен-3-іл), дигідрохінолініл (наприклад, 1,2дигідрохінолін-4-іл), тетрагідрохінолініл (наприклад, 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-4-іл), дигідроізохінолініл (наприклад, 1,2-дигідроізохінолін-4-іл), тетрагідроізохінолініл (наприклад, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл), дигідрофталазиніл (наприклад, 1,4-дигідрофталазин-4-іл), гексагідропіразинооксазиніл (наприклад, гексагідропіразино[2,1-c][1,4]оксазиніл) і подібні; і т.п.. 1 “Гетероциклічна група” у визначенні “необов’язково заміщена гетероциклічна група” для R необов’язково має 1 - 3 замісників у придатних положеннях. Приклади замісника включають ті, що подібні до замісника, який необов’язково має “C3-10 циклоалкільну групу” у визначенні 1 “необов’язково заміщена C3-10 циклоалкільна група” для R . Коли використовуються два або більше замісників, вони можуть бути однаковими або різними. 1 R є переважно необов‘язково заміщеною C6-14 арильною групою (переважно фенілом) або необов‘язково заміщеною гетероциклічною групою (переважно ароматичною гетероциклічною групою (переважно піридилом)). Переважні приклади замісника для C6-14 арильної групи або гетероциклічної групи включають (1) C1-6 алкілсульфонільну групу (переважно метилсульфоніл), (2) C1-6 алкільну групу (переважно метил), необов’язково заміщену 1 - 3 C1-6 алкоксигрупами (переважно метокси) і подібні, особливо переважно C1-6 алкілсульфонільну групу (переважно метилсульфоніл). 1 R є більш переважно C6-14 арильною групою (переважно фенілом), необов’язково заміщеною 1 - 3 C1-6 алкілсульфонільними групами (переважно метилсульфонілом). 1 У іншому втіленні, R є більш переважно C6-14 арильною групою (переважно фенілом) або гетероциклічною групою (переважно ароматичною гетероциклічною групою (переважно піридилом)), кожна з яких є необов’язково заміщеною 1 - 3 замісниками, вибраними з (1) C1-6 алкілсульфонільної групи (переважно метилсульфонілу) та (2) C1-6 алкільної групи (переважно метилу), необов’язково заміщеної 1 - 3 C1-6 алкоксигрупами (переважно метокси). 1 У втіленні, R є особливо переважно C6-14 арильною групою (переважно фенілом) або гетероциклічною групою (переважно ароматичною гетероциклічною групою (переважно піридилом)), кожна з яких є необов’язково заміщеною 1 - 3 C1-6 алкілсульфонільними групами (переважно метилсульфонілом). 2 R означає необов’язково заміщену C1-6 алкільну групу або необов‘язково заміщену C3-10 циклоалкільну групу. 2 “C1-6 алкільна група” у визначенні “необов’язково заміщена C1-6 алкільна група” для R необов’язково має 1 - 3 замісників у придатних положеннях. Приклади замісника включають ті, що подібні до замісника, який необов’язково має “C2-6 алкільну групу” у визначенні 12 UA 104422 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 “необов’язково заміщена C2-6 алкільна група” для R .Коли використовуються два або більше замісників, вони можуть бути однаковими або різними. 2 Приклади “необов’язково заміщеної C3-10 циклоалкільної групи” для R включають ті, що 1 подібні до “необов’язково заміщеної C3-10 циклоалкільної групи” для R . 2 R є переважно необов‘язково заміщеною C1-6 алкільною групою (переважно метилом, етилом, ізопропілом). Переважні приклади замісника для C1-6 алкільної групи включають (1) C6-14 арильну групу (переважно феніл), (2) ароматичну гетероциклічну групу (переважно піридил, імідазоліл), необов’язково заміщену 1 - 3 замісниками, вибраними з (a) атома галогену (переважно атома хлору) і (b) C1-6 алкільної групи (переважно метилу), (3) неароматичну гетероциклічну групу (переважно тетрагідропіраніл), (4) гідроксигрупу, (5) C1-6 алкоксигрупу (переважно метокси), (6) ди-трет-бутилфенілсилілоксигрупу і подібні. 2 R є більш переважно C1-6 алкільною групою (переважно метилом, етилом, ізопропілом), необов’язково заміщеною 1 - 3 замісниками, вибраними з (1) C6-14 арильної групи (переважно фенілу), (2) ароматичної гетероциклічної групи (переважно піридилу, імідазолілу), необов’язково заміщеної 1 - 3 замісниками, вибраними з (a) атома галогену (переважно атома хлору) і (b) C1-6 алкільної групи (переважно метилу), (3) неароматичної гетероциклічної групи (переважно тетрагідропіранілу), (4) гідроксигрупи, (5) C1-6 алкоксигрупи (переважно метокси) і (6) ди-трет-бутилфенілсилілоксигрупи. 3 R означає атом водню або атом галогену. 3 R є переважно атомом водню. Кільце A є необов‘язково додатково заміщеним 6-членним кільцем. Приклади “6-членного кільця” у визначенні “необов’язково додатково заміщене 6-членне кільце” для кільця A включають бензол, циклогексен, циклогексадієн, 6-членний ароматичний гетероцикл і 6-членний неароматичний гетероцикл. Приклади 6-членного ароматичного гетероциклу включають 6-членне кільце, з числа кілець, що відповідають ароматичній гетероциклічній групі, наведеній як приклад “гетероциклічної 1 групи” у визначенні “необов’язково заміщена гетероциклічна група” для R , особливо, піридин, піридазин, піримідин, піразин, триазин і їм подібні. Приклади 6-членного неароматичного гетероциклу включають 6-членне кільце, з числа кілець, що відповідають неароматичній гетероциклічній групі, наведеній як приклад 1 “гетероциклічної групи” у визначенні “необов’язково заміщена гетероциклічна група” для R , особливо, піперидину піперазин, морфолін, тіоморфолін, піран, тетрагідропіран, тіопіран, тетрагідротіопіран, 1-оксидотетрагідротіопіран, 1,1-діоксидотетрагідротіопіран, тетрагідропіримідин, діоксан і їм подібні. “6-членне кільце” у визначенні “необов’язково додатково заміщене 6-членне кільце” для кільця A є переважно бензолом. “6-членне кільце” у визначенні “необов’язково додатково заміщене 6-членне кільце” для 1 1 2 2 кільця A необов’язково має, поміж -W -R і -W -R , 1 або 2 замісники в придатних положеннях. Приклади замісника включають ті, що подібні до замісника, що необов’язково має “C3-10 1 циклоалкільну групу” у визначенні “необов’язково заміщена C3-10 циклоалкільна група” для R . Коли використовуються два або більше замісників, вони можуть бути однаковими або різними. Переважні приклади замісника для “6-членного кільця” включають атом галогену (переважно атом фтору) і подібні. Кільце A є переважно 6-членним кільцем (переважно бензолом) необов’язково заміщеним, 1 1 2 2 поміж -W -R і -W -R , 1 - 3 атомами галогену (переважно атомом фтору). Кільце A є більш переважно 6-членним кільцем (переважно бензолом), що не має 1 1 2 2 замісників, за винятком -W -R і -W -R . Кільце B означає необов’язково заміщений 5- - 7-членний азотовмісний гетероцикл. Приклади “5- - 7-членного азотовмісного гетероциклу” у визначенні “необов’язково заміщений 5- - 7-членний азотовмісний гетероцикл” для кільця B включають 5- - 7-членне 13 UA 104422 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кільце, що містить щонайменше один атом азоту, з числа кілець, що відповідають 1 “гетероциклічній групі” у визначенні “необов’язково заміщена гетероциклічна група” для R , особливо, піридин, піримідин, піридазин, піразин, піролін, імідазол, піразол, тіазол, ізотіазол, оксазол, ізоксазол, оксадіазол, тіадіазол, триазол, тетразол, триазин, піролідин, піперидин, морфолін, тіоморфолін, піперазин, гексаметиленімін, оксазолідин, тіазолідин, імідазолідин, оксазолін, тіазолін, імідазолін, дигідрооксадіазолін, піразолідин, тетрагідропіримідин і їм подібні. “5- - 7-членний азотовмісний гетероцикл” у визначенні “необов’язково заміщений 5- - 7членний азотовмісний гетероцикл” для кільця B є переважно 5-членним азотовмісним гетероциклом (переважно тіазоліном, тіазолом, тіадіазолом), більш переважно 5-членним азотовмісним неароматичним гетероциклом (переважно тіазолiном). “5- - 7-членний азотовмісний гетероцикл” у визначенні “необов’язково заміщений 5- - 7членний азотовмісний гетероцикл” для кільця B необов’язково має 1 - 5 (переважно 1 - 3) замісників в придатних положеннях. Приклади замісника включають ті, що подібні до замісника, що необов’язково має “C3-10 циклоалкільну групу” у визначенні “необов’язково заміщена C3-10 1 циклоалкільна група” для R . Коли використовуються два або більше замісників, вони можуть бути однаковими або різними. Коли використовуються два або більше замісників, два замісника зв’язані з єдиним атомом або сусідніми атомами, у комбінації, з “необов’язково заміщеним кільцем”. Приклади “кільця” у визначенні “необов’язково заміщене кільце” включають C3-10 циклоалкан, C3-10 циклоалкен, C4-10 циклоалкадієн, C6-14 арильну групу, гетероцикл і подібні. Приклади C3-10 циклоалкану включають кільце, що відповідає “C3-10 циклоалкільній групі” у 1 визначенні “необов’язково заміщена C3-10 циклоалкільна група” для R . Приклади C6-14 арену включають кільце, що відповідає “C6-14 арильній групі” у визначенні 1 “необов’язково заміщена C6-14 арильна група” для R . Приклади гетероциклу включають кільце, що відповідає ароматичній гетероциклічній групі та неароматичній гетероциклічній групі, наведеній як приклад “гетероциклічної групи” у визначенні 1 “необов’язково заміщена гетероциклічна група” для R . Приклади C3-10 циклоалкену включають циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклооктен і їм подібні. Приклади C4-10 циклоалкадієну включають 1,3-циклопентадієн, 1,3-циклогексадієн, 1,4циклогексадієн, 1,3-циклогептадієн і їм подібні. “Кільце” у визначенні “необов’язково заміщене кільце” необов’язково має 1 - 3 замісників у придатних положеннях. Приклади замісника включають ті, що подібні до замісника, що необов’язково має “C3-10 циклоалкільну групу” у визначенні “необов’язково заміщена C3-10 1 циклоалкільна група” для R . Коли використовуються два або більше замісники, замісники можуть бути однаковими або різними. Переважні приклади замісника включають (1) C1-6 алкільну групу (переважно метил, етил), необов’язково заміщену 1 - 3 замісниками, вибраними з (a) гідроксигрупи, (b) карбамоїльної групи, (c) карбоксигрупи, (d) C1-6 алкоксикарбонільної групи (переважно етоксикарбонілу) та (e) неароматичної гетероциклічної групи (переважно тіоморфолінілу, 1оксидотіоморфолінілу), (2) C1-6 алкоксикарбонільну групу (переважно етоксикарбоніл) і подібні. В іншому втіленні, переважні приклади замісника включають (1) C1-6 алкільну групу (переважно метил, етил, ізобутил), необов’язково заміщену 1 - 3 замісниками, вибраними з (a) гідроксигрупи, (b) карбамоїльної групи, необов’язково моно- або дизаміщеної замісником(замісниками), вибраними з (i) C1-6 алкільної групи (переважно метилу, етилу, пропілу, ізобутилу), необов’язково заміщеної 1 - 3 замісниками, вибраними з гідроксигрупи та C1-6 алкоксигрупи (переважно метокси) і (ii) C3-10 циклоалкільної групи (переважно циклопропілу), (c) C1-6 алкоксигрупи (переважно метокси), (d) карбоксигрупи, (e) C1-6 алкоксикарбонільної групи (переважно етоксикарбонілу), 14 UA 104422 C2 5 10 15 20 25 30 35 (f) неароматичної гетероциклічної групи (переважно тіоморфолінілу, 1оксидотіоморфолінілу) і (g) неароматичної гетероциклілкарбонільної групи (переважно морфолінілкарбонілу), (2) C1-6 алкоксикарбонільну групу (переважно етоксикарбоніл) і подібні Кільце B є переважно 5- - 7-членним азотовмісним гетероциклом (переважно 5-членним азотовмісним гетероциклом (переважно тіазоліном, тіазолом, тіадіазолом), більш переважно 5членним азотовмісним неароматичним гетероциклом (переважно тіазолiном)), необов’язково заміщеним 1 - 3 замісниками, вибраними з (1) C1-6 алкільної групи (переважно метилу, етилу), необов’язково заміщеної 1 - 3 замісниками, вибраними з (a) гідроксигрупи, (b) карбамоїльної групи, (c) карбоксигрупи, (d) C1-6 алкоксикарбонільної групи (переважно етоксикарбонілу) та (e) неароматичної гетероциклічної групи (переважно тіоморфолінілу, 1оксидотіоморфолінілу) і (2) C1-6 алкоксикарбонільної групи (переважно етоксикарбонілу). В іншому втіленні, кільце B є переважно 5- - 7-членним азотовмісним гетероциклом (переважно 5-членним азотовмісним гетероциклом (переважно тіазоліном, тіазолом, тіадіазолом), більш переважно 5-членним азотовмісним неароматичним гетероциклом (переважно тіазолiном)), необов’язково заміщеним 1 - 3 замісниками, вибраними з (1) C1-6 алкільної групи (переважно метилу, етилу, ізобутилу), необов’язково заміщеної 1 - 3 замісниками, вибраними з (a) гідроксигрупи, (b) карбамоїльної групи, необов’язково моно- або дизаміщеної замісником(замісниками), вибраними з (i) C1-6 алкільної групи (переважно метилу, етилу, пропілу, ізобутилу), необов’язково заміщеної 1 - 3 замісниками, вибраними з гідроксигрупи та C1-6 алкоксигрупи (переважно метокси), і (ii) C3-10 циклоалкільної групи (переважно циклопропілу), (c) C1-6 алкоксигрупи (переважно метокси), (d) карбоксигрупи, (e) C1-6 алкоксикарбонільної групи (переважно етоксикарбонілу), (f) неароматичної гетероциклічної групи (переважно тіоморфолінілу, 1оксидотіоморфолінілу) і (g) неароматичної гетероциклілкарбонільної групи (переважно морфолінілкарбонілу) та (2) C1-6 алкоксикарбонільної групи (переважно етоксикарбонілу). У формулі (I), структура представлена як 40 A N H 45 означає групу, що походить від біциклу, який утворений кільцем A і пірольним кільцем, що мають один загальний зв‘язок (тобто, вони є конденсованими). Кратність зв‘язку для кільця A та для пірольного кільця, залучених в утворення біциклу, є однаковою. Наприклад, якщо структура, представлена як A N H 50 є структурою представленою як 15 UA 104422 C2 N H 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 , тоді кільце A є “бензолом”. 1 2 4 4 W і W незалежно означають O, S, SO, SO2 або NR , де R означає атом водню або C1-6 алкільну групу. 1 2 W і W є переважно незалежно O, S, SO або SO2. 1 2 W і W обидва є більш переважно O. Сполука (I) не охоплює N-метил-4-[(1-метил-1H-тетразол-5-іл)тіо]-2-(1,3-тіазол-2-іл)-1Hіндол-7-амін. Сполука (I) є переважно наступною сполукою. [Сполука (A’-I)] Сполука (I), в якій кільце A є бензолом; кільце B означає необов’язково заміщений 5-членний азотовмісний гетероцикл; 1 2 W і W обидва є O; 1 R означає необов’язково заміщену C6-14 арильну групу або необов‘язково заміщену гетероциклічну групу; 2 R означає необов’язково заміщену C1-6 алкільну групу; та 3 R є атомом водню. Сполука (A-I)] Сполука (I), в якій кільце A означає 6-членне кільце (переважно бензол), що не має замісників, за винятком 1 1 2 2 W -R і -W -R ; кільце B означає 5- - 7-членний азотовмісний гетероцикл (переважно 5-членний азотовмісний гетероцикл (переважно тіазолін, тіазол, тіадіазол), більш переважно 5-членний азотовмісний неароматичний гетероцикл (переважно тіазолiн)), необов’язково заміщений 1 - 3 замісниками, вибраними з (1) C1-6 алкільної групи (переважно метилу, етилу), необов’язково заміщеної 1 - 3 замісниками, вибраними з (a) гідроксигрупи, (b) карбамоїльної групи, (c) карбоксигрупи, (d) C1-6 алкоксикарбонільної групи (переважно етоксикарбонілу) і (e) неароматичної гетероциклічної групи (переважно тіоморфолінілу, 1оксидотіоморфолінілу) і (2) C1-6 алкоксикарбонільної групи (переважно етоксикарбонілу); 1 2 W і W обидва є O; 1 R означає C6-14 арильну групу (переважно феніл), необов’язково заміщену 1 - 3 C1-6 алкілсульфонільними групами (переважно метилсульфонілом); 2 R означає C1-6 алкільну групу (переважно метил, ізопропіл), необов’язково заміщену 1 - 3 замісниками, вибраними з (1) C6-14 арильної групи (переважно фенілу), (2) ароматичної гетероциклічної групи (переважно піридилу, імідазолілу), необов’язково заміщеної 1 - 3 замісниками, вибраними з (a) атома галогену (переважно атома хлору) та (b) C1-6 алкільної групи (переважно метилу), (3) неароматичної гетероциклічної групи (переважно тетрагідропіранілу), (4) гідроксигрупи, (5) C1-6 алкоксигрупи (переважно метокси) та (6) ди-трет-бутилфенілсилілоксигрупи; та 3 R є атомом водню. [Сполука (B-I)] Сполука (I), в якій 16 UA 104422 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1 кільце A означає 6-членне кільце (переважно бензол) необов’язково заміщене, поміж -W -R 2 2 і -W -R , 1 - 3 атомами галогену (переважно атомом фтору); кільце B означає 5- - 7-членний азотовмісний гетероцикл (переважно 5-членний азотовмісний гетероцикл (переважно тіазолін, тіазол, тіадіазол), більш переважно 5-членний азотовмісний неароматичний гетероцикл (переважно тіазолiн)), необов’язково заміщений 1 - 3 замісниками, вибраними з (1) C1-6 алкільної групи (переважно метилу, етилу, ізобутилу), необов’язково заміщеної 1 - 3 замісниками, вибраними з (a) гідроксигрупи, (b) карбамоїльної групи, необов’язково моно- або дизаміщеної замісником(замісниками), вибраними з (i) C1-6 алкільної групи (переважно метилу, етилу, пропілу, ізобутилу), необов’язково заміщеної 1 - 3 замісниками, вибраними з гідроксигрупи та C1-6 алкоксигрупи (переважно метокси) та (ii) C3-10 циклоалкільної групи (переважно циклопропілу), (c) C1-6 алкоксигрупи (переважно метокси), (d) карбоксигрупи, (e) C1-6 алкоксикарбонільної групи (переважно етоксикарбонілу), (f) неароматичної гетероциклічної групи (переважно тіоморфолінілу, 1оксидотіоморфолінілу) та (g) неароматичної гетероциклілкарбонільної групи (переважно морфолінілкарбонілу), та (2) C1-6 алкоксикарбонільної групи (переважно етоксикарбонілу); 1 2 W і W обидва є O; 1 R означає C6-14 арильну групу (переважно феніл) або гетероциклічну групу (переважно ароматичну гетероциклічну групу (переважно піридил)), кожна з яких є необов’язково заміщеною 1 - 3 замісниками, вибраними з (1) C1-6 алкілсульфонільної групи (переважно метилсульфонілу) та (2) C1-6 алкільної групи (переважно метилу), необов’язково заміщеної 1 - 3 C1-6 алкоксигрупами (переважно метокси); 2 R означає C1-6 алкільну групу (переважно метил, етил, ізопропіл), необов’язково заміщену 1 - 3 замісниками, вибраними з (1) C6-14 арильної групи (переважно фенілу), (2) ароматичної гетероциклічної групи (переважно піридилу, імідазолілу), необов’язково заміщеної 1 - 3 замісниками, вибраними з (a) атома галогену (переважно атома хлору) та (b) C1-6 алкільної групи (переважно метилу), (3) неароматичної гетероциклічної групи (переважно тетрагідропіранілу), (4) гідроксигрупи, (5) C1-6 алкоксигрупи (переважно метокси) та (6) ди-трет-бутилфенілсилілоксигрупи; та 3 R є атомом водню. Як сполуці (I), перевага надається сполуці (II), більша перевага надається наступним сполукам. [Сполука (A-II)] Сполука (II), в якій кільце A є бензолом; кільце B означає необов’язково заміщений 5-членний азотовмісний гетероцикл; 1 2 W і W обидва є O; 1 R означає необов’язково заміщену C6-14 арильну групу або необов‘язково заміщену гетероциклічну групу; 2 R означає необов’язково заміщену C1-6 алкільну групу; та 3 R є атомом водню. [Сполука (B-II)] Сполука (II), в якій 1 1 кільце A означає 6-членне кільце (переважно бензол) необов’язково заміщене, поміж -W -R 2 2 і -W -R , 1 - 3 атомами галогену (переважно атомом фтору); кільце B означає 5- - 7-членний азотовмісний гетероцикл (переважно 5-членний азотовмісний гетероцикл (переважно тіазолін, тіазол, тіадіазол), більш переважно 5-членний азотовмісний неароматичний гетероцикл (переважно тіазолiн)), необов’язково заміщений 1 - 3 замісниками, вибраними з 17 UA 104422 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (1) C1-6 алкільної групи (переважно метилу, етилу, ізобутилу), необов’язково заміщеної 1 - 3 замісниками, вибраними з (a) гідроксигрупи, (b) карбамоїльної групи, необов’язково моно- або дизаміщеної замісником(замісниками), вибраними з (i) C1-6 алкільної групи (переважно метилу, етилу, пропілу, ізобутилу), необов’язково заміщеної 1 - 3 замісниками, вибраними з гідроксигрупи та C1-6 алкоксигрупи (переважно метокси) та (ii) C3-10 циклоалкільної групи (переважно циклопропілу), (c) C1-6 алкоксигрупи (переважно метокси), (d) карбоксигрупи, (e) C1-6 алкоксикарбонільної групи (переважно етоксикарбонілу), (f) неароматичної гетероциклічної групи (переважно тіоморфолінілу, 1оксидотіоморфолінілу) та (g) неароматичної гетероциклілкарбонільної групи (переважно морфолінілкарбонілу) та (2) C1-6 алкоксикарбонільної групи (переважно етоксикарбонілу); 1 2 W і W обидва є O; 1 R означає C6-14 арильну групу (переважно феніл) або гетероциклічну групу (переважно ароматичну гетероциклічну групу (переважно піридил)), кожна з яких є необов’язково заміщеною 1 - 3 замісниками, вибраними з (1) C1-6 алкілсульфонільної групи (переважно метилсульфонілу) та (2) C1-6 алкільної групи (переважно метилу), необов’язково заміщеної 1 - 3 C1-6 алкоксигрупами (переважно метокси); 2 R означає C1-6 алкільну групу (переважно метил, етил, ізопропіл), необов’язково заміщену 1 - 3 замісниками, вибраними з (1) C6-14 арильної групи (переважно фенілу), (2) ароматичної гетероциклічної групи (переважно піридилу, імідазолілу), необов’язково заміщеної 1 - 3 замісниками, вибраними з (a) атома галогену (переважно атома хлору) та (b) C1-6 алкільної групи (переважно метилу), (3) неароматичної гетероциклічної групи (переважно тетрагідропіранілу), (4) гідроксигрупи, (5) C1-6 алкоксигрупи (переважно метокси), і (6) ди-трет-бутилфенілсилілоксигрупи; та 3 R є атомом водню. Коли сполука (I) або сполука (II) [згадувані надалі в цьому документі скорочено як сполука (I)] є у формі солі, таких як, наприклад, сіль з неорганічною основою, сіль з органічною основою, сіль з неорганічною кислотою, сіль з органічною кислотою, сіль з основною або кислотною амінокислотою і т.п.. Переважні приклади солі з органічною основою включають солі лужних металів, такі як сіль натрію, сіль калію і т.п.; солі лужноземельних металів, такі як сіль кальцію, сіль магнію і т.п.; солі алюмінію, солі амонію і т.п.. Переважні приклади солі з органічною основою включають солі з триметиламіном, триетиламіном, піридином, піколіном, етаноламіном, діетаноламіном, триетаноламіном, дициклогексиламіном, N,N-дибензилетилендіаміном і т.п.. Переважні приклади солі з органічною кислотою включають сіль з хлороводневою кислотою, бромводневою кислотою, азотною кислотою, сірчаною кислотою, фосфорною кислотою і т.п.. Переважні приклади солі з органічною кислотою включають солі з мурашиною кислотою, оцтовою кислотою, трифтороцтовою кислотою, фумаровою кислотою, щавлевою кислотою, винною кислотою, малеїновою кислотою, лимонною кислотою, бурштиновою кислотою, яблучною кислотою, метансульфоновою кислотою, бензолсульфоновою кислотою, птолуолсульфоновою кислотою і т.п.. Переважні приклади солі з основною амінокислот включають солі з аргініном, лізином, орнітином і т.п.. Переважні приклади солі з кислотною амінокислотою включають солі з аспарагіновою кислотою, глютаміновою кислотою і т.п.. Проліки сполуки (I) означають сполуку, яка перетворюється на сполуку (I) шляхом взаємодії з ферментом, шлунковою кислотою і т.п. у фізіологічних умовах живого організму, тобто, сполуку, яка перетворюється на сполуку (I) шляхом ферментного оксидування, відновлення, гідролізу і т.п.; сполуку, яка перетворюється на сполуку (I) шляхом гідролізу і т.п. під дією 18 UA 104422 C2 5 10 15 20 шлункової кислоти і т.п.. Проліками сполуки (I) може бути сполука, одержана шляхом ацилювання, алкілювання або фосфорилювання аміногрупи в сполуці (I) (наприклад, сполука, одержана шляхом ейкозаноїлювання, аланілювання, пентиламінокарбонілювання, (5-метил-2оксо-1,3-діоксолен-4-іл)метоксикарбонілювання, тетрагідрофуранілювання, піролідилметилювання, півалоїлоксиметилювання та трет-бутилювання і т.п. аміногрупи в сполуці (I)); сполука одержана шляхом ацилювання, алкілування, фосфорилювання та борування гідроксигрупи в сполуці (I) (наприклад, сполука, одержана шляхом ацетилювання, пальмітоїлювання, пропaноїлювання, півалоїлювання, сукцинілювання, фумарилювання, аланілювання або диметиламінометилкарбонілювання гідроксигрупи в сполуці (I)); сполука одержана шляхом естерифікації або амідування карбоксильної групи в сполуці (I) (наприклад, сполука, одержана шляхом етилестерифікації, фенілестерифікації, карбоксиметилестерифікації, диметиламінометилестерифікації, півалоїлоксиметилестерифікації, етоксикарбонілоксиетилестерифікації, фталідилестерифікації, (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл)метилестерифікації, циклогексилоксикарбонілетилестерифікації або метиламідування карбоксигрупи в сполуці (I)) і т.п.. Будь-яка з цих сполук може бути отримана із сполуки (I) за допомогою способу, відомого per se. Проліки сполуки (I) можуть також бути проліками, які перетворюються на сполуку (I) під дією фізіологічних умов, таких як описані в IYAKUHIN NO KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol. 7, Design of Molecules, p.163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN (1990). Переважні конкретні приклади проліків сполуки (I) включають сполуку, в якій аміногрупа пірольного залишку в структурі представлена формулою (I) A N H 25 30 35 40 45 50 є ацильованою, алкільованою, сульфонільованою або фосфорильованою. 3 14 35 125 Сполука (I) може бути мічена ізотопом (наприклад, H, C, S, I і т.п.) і т.п.. Крім того, сполука (I) може бути негідратом або гідратом. 1 2 Дейтерій-вмісна сполука, де H замінений на H(D), також охоплена сполукою(I). Сполука (I) або її проліки (надалі іноді в цьому документі скорочено згадувана як сполука представленого винаходу) виявляє низьку токсичність і може використовуватися як сама або у вигляді фармацевтичної композиції у суміші з фармацевтично-прийнятним носієм і т.п., як засіб для профілактики або лікування різних нижчевказаних захворювань для ссавців (наприклад, людей, мишей, щурів, кроликів, собак, котів, великої рогатої худоби, коней, свиней, мавп). В даному винаході як фармакологічно-прийнятний носій можна використовувати різні органічні або неорганічні матеріали, зазвичай використовувані при одержанні фармацевтичних препаратів, які включають до складу як ексціпієнт, лубрикант, зв‘язувальна речовина та дезінтегрант для твердих препаратів; розчинник, допоміжні речовини, що сприяють розчиненню, суспендувальний агент, ізотонічний агент, буфер та заспокійливий засіб для рідких композицій і т.п.. При необхідності, можуть використовуватися добавки до фармацевтичних препаратів, такі як консервант, антиоксидант, барвник, підсоложувальний агент і т.п.. Переважні приклади ексціпієнта включають лактозу, цукрозу, D-маніт, D-сорбіт, крохмаль, крохмаль, декстрин, кристалічну целюлозу, низькозаміщену гідроксипропілцелюлозу, натрій карбоксиметилцелюлозу, гуміарабік, пулулан, злегка зневоднену кремнієву кислоту, синтетичний силікат алюмінію, магнію алюмінометасилікат і т.п.. Переважні приклади лубриканта включають стеарат магнію, стеарат кальцію, тальк, колоїдний діоксид кремнію і т.п.. Переважні приклади зв’язувальної речовини включають -крохмаль, сахарозу, желатин, гуміарабік, метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, натрій карбоксиметилцелюлозу, кристалічну целюлозу, цукрозу, D-маніт, трегалозу, декстрин, пулулан, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, полівінілпіролідон і т.п.. Переважні приклади дезінтегранта включають лактозу, цукрозу, крохмаль, карбоксиметилцелюлозу, кальцій карбоксиметилцелюлозу, натрій кроскармелозу, натрій 19 UA 104422 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 карбоксиметилкрохмаль, злегка зневоднену кремнієву кислоту, низькозаміщену гідроксипропілцелюлозу і т.п.. Переважні приклади розчинника включають воду для ін‘єкцій, фізіологічний сольовий розчин, розчин Рінгера, спирт, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, кунжутне масло, кукурудзяне масло, оливове масло, масло насіння бавовнику і т.п.. Переважні приклади допоміжної речовини, що сприяє розчиненню, включають , пропіленгліколь, D-маніт, трегалозу, бензилбензоат, етанол, трисамінометан, холестерол, триетаноламін, карбонат натрію, цитрат натрію, саліцилат натрію, ацетат натрію і т.п. . Переважні приклади суспендувального агента включають поверхнево-активні речовини, такі як стеарилтриетаноламін, лаурилсульфат натрію, лауриламінопропіонова кислота, лецитин, хлорид бензалконію, хлорид бензетонію, гліцерил моностеарат і т.п.; гідрофільні полімери, такі як полівініловий спирт, полівінілпіролідон, карбоксиметилцелюлоза натрій, метилцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза і т.п.; полісорбати, поліоксиетилен гідроване касторове масло і т.п.. Переважні приклади ізотонічного агента включають хлорид натрію, гліцерин, D-маніт, Dсорбіт, глюкоза і т.п.. Переважні приклади буфера включають буфери, такі як фосфатний, ацетатний, карбонатний, цитратний і т.п.. Переважні приклади заспокійливого агента включають бензиловий спирт і т.п.. Переважні приклади консерванта включають п-оксибензоати, хлорбутанол, бензиловий спирт, фенетиловий спирт, дегідрооцтову кислоту, сорбінову кислоту і т.п.. Переважні приклади антиоксиданта включають сульфіт, аскорбат і т.п.. Переважні приклади барвника включають водорозчинні харчові смолоподібні пігменти (наприклад, харчові барвники, такі як харчовий червоний №№ 2 і 3 харчовий жовтий №№ 4 і 5, харчовий блакитний №№ 1 і 2 і т.п.), водонерозчинний лакові пігменти (наприклад, сіль алюмінію вищезазначеного водорозчинного харчового смолоподібного пігмента), натуральні пігменти (наприклад, бета каротин, хлорофіл, червоний оксид заліза) і т.п.. Переважні приклади підсоложувального агента включають сахарин натрію, гліцирризинат дикалію, аспартам, стевію і т.п.. Дозована форма вищезазначеної фармацевтичної композиції є, наприклад, агентом для орального введення таким як таблетки (включаючи таблетки з цукровим покриттям, таблетки з плівковим покриттям, сублінгвальні таблетки, таблетки, що здатні розпадатися у ротовій порожнині), капсули (включаючи, м‘які капсули, мікрокапсули), гранули, порошки, пастилки, сиропи, емульсії, суспензії, плівки (наприклад, плівка, що здатна розпадатися у ротовій порожнині) і їм подібні; агентом для парентерального введення таким як ін‘єкції (наприклад, підшкірні ін‘єкції, внутрішньовенні ін‘єкції, внутрішньом‘язові ін‘єкції, інтраперитонеальні ін‘єкції, крапельні вливання), агентами для зовнішнього застосування (наприклад, трансдермальні препарати, мазі), супозиторіями (наприклад, ректальні супозиторії, вагінальні супозиторії), драже, назальними препаратами, пульмонологічними препаратами (лікарські форми для інгаляції), офтальмологічними препаратами і т.п.. Ці дозовані форми можуть безпечно призначатися оральним або парентеральним (наприклад, місцеве застосування, ректальне, внутрішньовенне введення і т.п.) шляхом введення. Ці засобии можуть бути препаратами контрольованого вивільнення, такими як препарати швидкого вивільнення і препарати уповільненого вивільнення (наприклад, мікрокапсулами уповільненого вивільнення). Фармацевтична композиція може бути одержана відповідно до способу, що загально використовується у галузі одержання фармацевтичних препаратів, такого як спосіб описаний у Японській Фармакопеї і т.п.. Конкретні способи одержання препаратів детально описуються нижче. Хоча вміст сполуки представленого винаходу у фармацевтичній композиції змінюється в залежності від дозованої форми, доза сполуки представленого винаходу і т.п., становить, наприклад, приблизно від 0,1 до 100 мас %. Сполука представленого винаходу має відмінну GK активувальну дію і може використовуватися як засіб для профілактики або лікування різноманітних захворювань ссавців (наприклад, людей, великої рогатої худоби, коней, собак, котів, мавп, мишей, щурів, особливо людей). Крім того, оскільки сполука представленого винаходу має селективну GK активувальну дію, вона виявляє низьку токсичність (наприклад, гостру токсичність, хронічну токсичність, кардіотоксичність, канцерогенність, генетичну токсичність), що викликає менше побічних ефектів. 20 UA 104422 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполука представленого винаходу може використовуватися як засіб для профілактики або лікування діабету (наприклад, діабету 1 типу, діабету 2 типу, діабету вагітних, діабету при ожирінні і т.п.); засіб для профілактики або лікування ожиріння; засіб для профілактики або лікування гіперліпідемії (наприклад, гіпертригліцеридемії, гіперхолестеролемії, гіпо-HDL-емії, післяобідньої гіперліпідемії і т.п.); засіб для профілактики або лікування артеріосклерозу; засіб для профілактики або лікування порушення механізму засвоювання глюкози (IGT- погіршеного засвоювання глюкози); та засіб для запобігання прогресування захворювання від порушення механізму засвоювання глюкози до діабету. Для діагностики діабету Японське Діабетичне Товариство в 1999 році запропонувало нові діагностичні критерії. Згідно з цією доповіддю діабет є станом, при якому спостерігається будь-який рівень глюкози в крові натщесерце (концентрація глюкози в плазмі венозної крові) не менший, ніж 126 мг/дл, рівень глюкози в тесті на толерантність через 2 години після орального прийому 75 г глюкози (75 г ОТТГ (OGTT)) (концентрація глюкози в плазмі венозної крові) не менший, ніж 200 мг/дл, та рівень глюкози в крові після прийому їжі (концентрація глюкози в плазмі венозної крові) не менший, ніж 200 мг/дл. Стан, що не підпадає під визначений вище діабет і відрізняється від “стану, при якому спостерігається рівень глюкози в крові натщесерце (концентрація глюкози в плазмі венозної крові) менший, ніж 110 мг/дл або рівень глюкози в тесті на толерантність через 2 години після орального прийому 75 г глюкози (75 г ОТТГ (OGTT)) (концентрація глюкози в плазмі венозної крові) менший, ніж 140 мг/дл” (нормальний тип) називається “пограничним станом”. Крім того, ADA (АДА, Американська Діабетична Асоціація) та ВООЗ доповіли про нові критерії для діагностики діабету. Згідно з цими доповідями діабет є станом, при якому спостерігається рівень глюкози в крові натщесерце (концентрація глюкози в плазмі венозної крові) не менший, ніж 126 мг/дл або рівень глюкози в тесті на толерантність через 2 години після орального прийому 75 г глюкози (концентрація глюкози в плазмі венозної крові) не менший, ніж 200 мг/дл.. Згідно з вищезазначеними доповідями АДА та ВООЗ порушенням толерантності до глюкози є станом, при якому спостерігається рівень глюкози в тесті на толерантність через 2 години після орального прийому 75 г глюкози (концентрація глюкози в плазмі венозної крові) не менший, ніж 140 мг/дл та менший, ніж 200 мг/дл. Згідно з доповіддю АДА стан, при якому спостерігається рівень глюкози в крові натщесерце (концентрація глюкози в плазмі венозної крові) не менший, ніж 100 мг/дл та менший, ніж 126 мг/дл, називається ПРГН (порушення рівня глюкози натщесерце). Згідно з доповіддю ВООЗ, крім ПРГН (порушення рівня глюкози натщесерце), стан, при якому спостерігається рівень глюкози в крові натщесерце (концентрація глюкози в плазмі венозної крові) не менший, ніж 110 мг/дл та менший, ніж 126 мг/дл називається ПГН (порушеною глікемією натщесерце). Сполука представленого винаходу може також використовуватися як засіб для профілактики або лікування діабету, пограничного стану, порушення механізму засвоювання глюкози, ПРГН (порушення рівня глюкози натщесерце) та ПГН (порушеної глікемії натщесерце), як визначено згідно з вищезазначеними новими діагностичними критеріями. Крім того, сполука представленого винаходу може запобігати розвиненню пограничного стану, порушенню механізму засвоювання глюкози, ПРГН (порушенню рівня глюкози натщесерце) або ПГН (порушеної глікемії натщесерце) в діабет. Сполука представленого винаходу може також використовуватися як засіб для профілактики або лікування, наприклад, діабетичних ускладнень [наприклад, невропатії, нефропатії, ретинопатії, катаракти, макроангіопатії, остеопенії, діабетичної гіперосмолярної коми, інфекційних захворювань (наприклад, респіраторної інфекції, інфекції сечовивідних шляхів, інфекції шлунково-кишечного тракту, інфекції шкіри та м‘якої тканини, інфекції нижних кінцівок), діабетичної стопи (наприклад, гангрени, виразки), ксеростомії, гіпоакузії, цереброваскулярного захворювання, розладу периферійного кровообігу, діабетичної діареї], ожиріння, остеопорозу, кахексії (наприклад, кахексії при раку, кахексії при туберкульозі, діабетичної кахексії, кахексії, викликаної захворюванням крові, ендокринопатичної кахексії, інфекційної кахексії або кахексії, викликаної синдромом набутого імунодефіциту), жирової інфільтрації печінки, гіпертензії, синдрому полікістозу яєчників, ниркових захворювань (наприклад, діабетичної нефропатії, гломерулонефриту, гломерулосклерозу, нефротичного синдрому, гіпертензивного нефросклерозу, термінальної стадії ниркової недостатності), м‘язової дистрофії, інфаркту міокарду, стенокардії, цереброваскулярного захворювання (наприклад, церебрального інфаркту, апоплексії мозку), порушення метаболізму вуглеводів, порушення ліпоїдного обміну, синдрому інсулінорезистентності, Синдрому X, метаболічного синдрому (згідно з наведеною 21 UA 104422 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вище доповіддю ВООЗ, стану, одночасно пов’язаного з щонайменше одним вибраним з діабету типу 2, порушення механізму засвоювання глюкози та інсулінорезистентності, і щонайменше двома вибраними з ожиріння, порушення порушення ліпоїдного обміну, гіпертензії і слідів білку у сечі), синдрому Кушінга, гіперінсулінемії, сенсорного розладу, індукованого гіперінсулінемією, новоутворень (наприклад, лейкемії, раку молочної залози, раку простати, раку шкіри), синдрому подразненого кишечнику, гострої або хронічної діареї, запальних захворювань (наприклад, хронічного ревматоїдного артриту, деформуючого спондиліту, остеоартриту, люмбаго, подагри, післяопераційного або травматичного запалення, ремісії набряків, невралгії, фаринголарингіту, циститу, гепатиту (включаючи неалкогольний стеатогепатит), пневмонії, панкреатиту, запального захворювання кишечнику, виразкового коліту, ушкодження слизової оболонки шлунку (включаючи ушкодження слизової оболонки шлунку, викликане прийманням аспирину)), сндрому відкладання вісцерального жиру, хвороби Альцгеймера, цереброваскулярної деменції, депресії і т.п.. Сполука представленого винаходу може також використовуватися для покращення інсулінорезистентності, стимуляції або підвищення секреції інсуліну, зменшення вісцерального жиру, пригнічення відкладання вісцерального жиру, покращення метаболізму вуглеводів, покращення ліпоїдного обміну, (включаючи інгібування продукування окислених ліпопротеїнів низької густини мклDL), покращення метаболізму ліпопротеїнів, зменшення кров‘яного залишку),покращення коронарного артеріального метаболізму, профілактики або лікування серцево-судинних ускладнень, запобігання або лікування ускладнень серцевої недостатності, профілактики або лікування ановуляції, профілактики або лікування гірсутизму, профілактики або лікування гіперандрогенізму, покращення функції підшлункової залози ( клітин), відновлення підшлункової залози ( клітин), стимулювання відновлення підшлункової залози ( клітин) та їм подібних. Сполука представленого винаходу може також використовуватися для вторинного запобігання і пригнічення прогресування різноманітних захворювань, наведених вище (наприклад, серцево-судинних випадків таких як інфаркт міокарду і т. д.). Сполука представленого винаходу є особливо корисною як засіб для профілактики або лікування діабету типу-2, діабету тучних і т.п.. Хоча доза сполуки представленого винаходу змінюється в залежності від суб‘єкта, якому вона вводиться, шляху введення, цільового захворювання, стану і їм подібного, сполуку представленого винаходу загалом вводять у одиничній дозі, що становить приблизно 0,01-100 мг/кг маси тіла, переважно 0,05-30 мг/кг маси тіла, більш переважно 0,1-10 мг/кг маси тіла, у випадку, наприклад, введення оральним шляхом дорослим дорослим пацієнтам хворим на діабет. Цю дозу бажано призначати 1 - 3 рази на день. Сполука представленого винаходу може бути використана в комбінації з препаратами, такими як терапевтичний агент для лікування діабету, терапевтичний агент для лікування діабетичних ускладнень, терапевтичний агент проти гіперліпідемії, антигіпертензивний агент, агент проти ожиріння, діуретик, хіміотерапевтичний агент, імунотерапевтичний агент, антитромботичний агент, терапевтичний агент для лікування остеопорозу, агент проти деменції, агент для покращення еректильної дисфункції, терапевтичний агент для лікування полакіурії або нетримання сечі, терапевтичний агент для лікування дизурії і їм подібні (в цьому документі надалі згадується як супутній лікарський засіб). У цьому випадку вибір визначеного часу введення сполуки представленого винаходу і супутнього лікарського засобу особливим чином не обмежується. вони можуть призначатися суб‘єкту для одночасного введення або можуть вводитися зі зміщенням у часі. Крім того, сполука представленого винаходу і супутній лікарський засіб можуть призначатись як два види препаратів, кожний з яких містить активний інгредієнт, або можуть призначатись як єдиний препарат, що містить обидва активних інгредієнта. Доза супутнього лікарського засобу може бути визначена як прийнятна, базуючись на клінічно використовуваній дозі. Співвідношення сполуки представленого винаходу і супутнього лікарського засобу можуть бути прийнятно вибрані, виходячи із того, якому суб‘єктові вони вводяться, шляху введення, цільового захворювання, стану, комбінації і інших факторів. У випадках, коли суб‘єктом лікування є людина, наприклад, супутній лікарський засіб може бути використаний в кількості від 0,01 до 100 масових частин на масову частину сполуки представленого винаходу. Приклади терапевтичних агентів для лікування діабету включають рецептури інсуліну (наприклад, рецептури тваринного інсуліну екстраговані з підшлункової залози великої рогатої худоби і свиней; рецептури інсуліну людини, генетично синтезованого з використанням Escherichia coli або дріжджів; цинкінсулін; протамінцинкінсулін; фрагмент або похідне інсуліну (наприклад, INS-1), рецептура інсуліну для перорального введення), сенсибілізатори інсуліну 22 UA 104422 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (наприклад, піоглітазон або його сіль (переважно гідрохлорид), розиглітазон або його сіль (переважно малеат), Тезаглітазар, Рагаглітазар, Мураглітазар, Едаглітазон, Метаглідасен, Навеглітазар, AMG-131, THR-0921), інгібітори -глюкозидази (наприклад, воглібоз, акарбоз, міглітол, еміглітат), бігуаніди (наприклад, метформін, буформін або їх солі (наприклад, гідрохлорид, фумарат, сукцинат)), агенти, що підсилюють секретування інсуліну [сульфонілсечовина (наприклад, толбутамід, глібенкламід, гліклазид, хлорпропамід, толазамід, ацетогексамід, гліклопірамід, глімепірид, гліпізид, глібузол), репаглінід, натеглінід, мітіглінід або його гідрат кальцієвої солі], інгібітори дипептидилпептидази IV (наприклад, Алогліптин або його сіль (переважно бензоат), Відагліптин, Ситагліптин, Саксагліптин, T-6666, TS-021), 3 агоністи (наприклад, AJ-9677), глюкозозалежні агенти, що підсилюють секретування інсуліну (наприклад, TAK-875), GPR40 агоністи (наприклад, сполуки описані в WO2006083781A1 і US 2007/0265332A1 ), GPR119 агоніст (наприклад, MBX-2982, PSN-821, APD-668), агоністи рецептора GLP-1 [наприклад, GLP-1, GLP-1MR агент, NN-2211, AC-2993 (ексендин-4), BIM51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2, CJC-1131], агоністи аміліну (наприклад, прамлінтид), інгібітори фосфотирозинфосфатази (наприклад, ванадат натрію), інгібітори глюконеогенезу (наприклад, інгібітори глікогенфосфорилази, інгібітори глюкоза-6-фосфатази, антагоністи глюкагону), інгібітори SGLT (співтранспортер натрію-глюкози) (наприклад, T-1095), інгібітори 11гідроксистероїддегідрогенази (наприклад, BVT-3498, дапагліфлозин, ремогліфлозин), адипонектин або його агоністи, IKK інгібітори (наприклад, AS-2868), препарати для покращення резистентності до лептину, агоністи рецептора соматостатину, активатори глюкокінази (наприклад, Ro-28-1675), GIP (Глюкозозалежний інсулінотропний пептид) і т.п.. Приклади терапевтичних агентів для лікування діабетичних ускладнень включають інгібітори альдозоредуктази (наприклад, Толрестат, Епалрестат, Зенарестат, Зополрестат, Міналрестат, Фідарестат, CT-112, ранірестат (AS-3201)), нейротрофічні фактори і агенти, що збільшують їх рівні (наприклад, NGF, NT-3, BDNF, промотори продукування-секретування нейротрофіну, описані в WO01/14372 (наприклад, 4-(4-хлорфеніл)-2-(2-метил-1-імідазоліл)-5-[3-(2метилфенокси)пропіл]оксазол)), агенти, що промотують регенерацію нервової системи (наприклад, Y-128), PKC інгібітори (наприклад, рибоксистаурин мезилат), AGE інгібітори (наприклад, ALT946, пімагедин, N-фенацилтіазолію бромід (ALT-766), ALT-711, EXO-226, Піридорин, Піридоксамін), поглиначі реактивного кисню (наприклад, ліпоєва кислота), церебральні вазодилатори (наприклад, тіапурид, мексилетин), агоністи рецептора соматостатину (BIM23190), інгібітори апоптозу сигналрегулюючої кінази-1 (ASK-1) і їм подібні. Приклади антигіперліпідемічних терапевтичних агентів включають інгібітори HMG-CoA редуктази (наприклад, правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, пітавастатин, росувастатин або їх солі (наприклад, натрієва сіль, кальцієва сіль)), інгібітори скваленсинтази (наприклад, лапаквістат або його солі (переважно ацетати)), фібрати (наприклад, безафібрат, клофібрат, симфібрат, клінофібрат), інгібітори AХAT (ACAT) (наприклад, Авасиміб, Ефлусиміб), аніонобмінні смоли (наприклад, холестирамін), пробукол, препарати нікотинової кислоти (наприклад, нікомол, ніцеритрол), етилейкозапентат, рослинні стероли (наприклад, соєвий стерол, -оризанол) і т.п.. Приклади антигіпертензивних агентів включають інгібітори ангіотензинперетворюючого фермента (наприклад, каптоприл, еналаприл, делаприл), антагоністи рецептора ангіотензину II (наприклад, кандесартан цилексетил, лосартан, епросартан, валсартан, телмісартан, ірбесартан, тасосартан, 1-[[2’-(2,5-дигідро-5-оксо-4H-1,2,4-оксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил]-2етокси-1H-бензімідазол-7-карбонову кислоту), блокатори кальцієвих каналів (наприклад, манідипін, ніфедипін, амлодипін, ефонідипін, нікардипін), активатори калієвих каналів (наприклад, левкромакалім, L-27152, AL0671, NIP-121), клонідин та подібні. Приклади агентів проти ожиріння включають агенти проти ожиріння, що діють на центральну нервову систему (наприклад, дексфенфлурамін, фенфлурамін, фентермін, сібутрамін, амфепрамон, дексамфетамін, мазиндол, фенілпропаноламін, клобензорекс; антагоністи MCH рецепторів (наприклад, SB-568849; SNAP-7941; сполуки описані в WO01/82925 і WO01/87834); антагоністи нейропептиду Y (наприклад, CP-422935); антагоністи канабіноїдних рецепторів (наприклад, SR-141716, SR-147778); антагоністи греліну), інгібітори панкреатичної ліпази (наприклад, орлістат, ATL-962), 3 агоністи (наприклад, AJ-9677), пептидні анорексанти (наприклад, лептин, CNTF (Ціліарний Нейротропний Фактор)), агоністи холецистокініну (наприклад, лінтітрипт, FPL-15849), препарати, що стримують апетит (наприклад, P-57) і їм подібні. Приклади діуретиків включають похідні ксантину (наприклад, саліцилат натрію і теобромін натрію, саліцилат кальцію і теобромін кальцію), препарати тіазиду (наприклад, етіазид, циклопентіазид, трихлорметіазид, гідрохлортіазид, гідрофлуметіазид, бензилгідрохлортіазид, 23 UA 104422 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 пенфлутизид, політіазид, метиклотіазид), препарати проти альдостерону (наприклад, спіронолактон, триамтерен), інгібітори карбонат-дегідратази (наприклад, ацетазоламід), хлорбензолсульфонамідні препарати (наприклад, хлорталідон, мефрусид, індапамід), азосемід, ізосорбід, етакринова кислота, піретанід, буметанід, фуросемід та подібні. Приклади хіміотерапевтичних агентів включають алкілувальні агенти (наприклад, циклофосфамід, іфосфамід), антиметаболіти (наприклад, метотрексат, 5-фторурацил і його похідну), протипухлинні антибіотики (наприклад, мітоміцин, адріаміцин), протипухлинні агенти рослинного походження (наприклад, вінкристин, віндесин, Таксол), цисплатин, карбоплатин, етопозид та подібні. Поміж них, перевага надається Фуртулону або НеоФуртулону, які є похідними 5-фторурацилу, та їм подібним. Приклади імунотерапевтичних агентів включають мікроорганізми або бактеріальні компоненти (наприклад, похідні мураміл-дипептидів, Піцибаніл), полісахариди, що мають імунопотенцюючу активність (наприклад, лентінан, шизофілан, крістин), цитокіни, одержані за допомогою методик генної інженерії (наприклад, інтерферон, інтерлейкін (IL)), колонієстимулюючі фактори (наприклад, гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор, еритропоіетин) та подібні, поміж них, перевага надається інтерлейкінам таким як IL-1, IL-2, IL-12 та їм подібним. Приклади антитромботичних агентів включають гепарин (наприклад, натрій гепарин, кальцій гепарин, натрій дальтепарин), варфарин (наприклад, калій варфарин), анти-тромбінові лікарські засоби (наприклад, арагатробан), тромболітичні агенти (наприклад, урокіназа, тізокіназа, альтеплаза, натеплаза, монтеплаза, памітеплаза), інгібітори агрегації тромбоцитів (наприклад, гідрохлорид тіклопідину, цилостазол, етилейкозапентат, натрій берапрост, гідрохлорид сарпогрелату) та їм подібні. Приклади терапевтичних агентів для лікування остеопорозу включають алфакальцідол, кальцітриол, елкатонін, кальцітонін лосося, естріол, іприфлавон, ризедронат динатрію, памідронат динатрію, гідрат алендронату натрію, інкадронат динатрію та їм подібні. Приклади агентів проти деменції включають такрин, донепезил, ривастигмін, галантамін та подібні. Приклади агентів для покращення еректильної дисфункції включають апоморфін, силденафіл цитрат і їм подібні. Приклади терапевтичних агентів для лікування полакіурії або нетримання сечі включають флавоксату гідрохлорид, оксибутинiну гідрохлорид, пропіверину гідрохлорид та подібні. Приклади терапевтичних агентів для лікування дизурії включають інгібітори ацетилхолінестерази (наприклад, дистигмін) та подібні. Крім того, в комбінації з сполукою представленого винаходу можуть використовуватись препарати, що мають покращуючу дію при кахексії, встановлену у тваринних моделей і клінічних умовах, такі як інгібітори циклоксигенази (наприклад, індометацин), похідні прогестерону (наприклад, мегестролу ацетат), глюкостероїди (наприклад, дексаметазон), препарати метоклопраміду, препарати тетрагідроканабінолу, засоби, що покращують метаболізм жирів (наприклад, ейкозапентанова кислота), гормони росту, IGF-1 або антитіла до факторів, що індукують кахексію, таких як TNF-, LIF, IL-6, онкостатин M та їм подібні. Супутній препарат переважно є інсуліновою препаративною формою, сенсибілізатором інсуліну, інгібітором -глюкозидази, бігуанідом, агентом, що стимулює секретування інсуліну (переважно сульфонілсечовиною), і їм подібними. Згадані вище супутні лікарські препарати можуть використовуватися у комбінації двох або більше їх видів, в прийнятному співвідношенні. Коли сполука представленого винаходу використовується в комбінації з супутнім лікарським препаратом, їх кількості можуть бути зменшені в межах безпечного інтервалу, враховуючи побічні ефекти цих засобів. Зокрема, доза сенсибілізатора інсуліну, агента, що стимулює секретування інсуліну (переважно сульфонілсечовини) та бігуанідів може бути зменшена, порівняно з загальноприйнятою дозою. Таким чином, можна безпечно запобігти можливим побічним ефектам, що викликаються цими агентами. Крім того, може бути зменшена доза терапевтичного агента для діабетичних ускладень, антигіперліпідемічного агента або антигіпертензивного агента, в результаті чого можна ефективно запобігти можливим побічним ефектам, що викликаються цими засобами. Сполука (I) може бути одержана, наприклад, відповідно до способу, наведеного у наступних Схемах Реакції 1, 2, 3 або 4. Схема реакції 1 24 UA 104422 C2 6 5 10 15 20 25 30 35 6 6 в якій R , R ’ і R ” означають незалежно атом водню, необов‘язково заміщену C1-6 алкільну 7 8 9 10 групу або необов‘язково заміщену C6-14 арильну групу; R , R , R і R означають незалежно атом водню або згаданий вище “замісник” для кільця B; а інші символи мають значення як визначено вище. 6 6’ 6” Приклади “необов’язково заміщеної C1-6 алкільної групи” для R , R або R включають ті, що 2 подібні до “необов’язково заміщеної C1-6 алкільної групи” для R , і перевага надається метильній групі та етильній групі. 6 6’ 6” Приклади “необов’язково заміщеної C6-14 арильної групи” для R , R або R включають ті, 1 що подібні до “необов’язково заміщеної C6-14 арильної групи” для R , і перевага надається фенільній групі та 4-метоксифенільній групі. Сполука (I-B) може бути одержана з сполуки (2) відповідно до способу, описаного в Angew. Chem., Int. Ed., 2003, vol. 42, сторінка 83; Tetrahedron, 1999, vol. 55, сторінка 10271 або йому подібного. Цю реакцію здійснюють шляхом взаємодії сполуки (2) з оксидом трифенілфосфіну та ангідридом трифторметансульфонової кислоти або пентахлоридом фосфору. Цю реакцію здійснюють без розчинника або у розчиннику, що є інертним по відношенню до реакції. Розчинник особливо не обмежується, за умови, що реакцию продовжується, і його приклади включають етери, такі як діетиловий етер, діізопропіловий етер, дифеніловий етер, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,2-диметоксиетан і їм подібні; нітрили, такі як ацетонітрил, пропіонітрил і їм подібні; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і їм подібні; насичені вуглеводні, такі як циклогексан, гексан і їм подібні; галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид вуглецю, трихлоретилен і їм подібні, та т.п.. Ці розчинники можуть використовуватися у суміші при відповідному співвідношенні. Кількість використовуваного оксиду трифенілфосфіну загалом становить 1 - 10 моль, переважно 1 - 6 моль, на 1 моль сполуки (2). Кількість використовуваного ангідриду трифторметансульфонової кислоти або пентахлориду фосфору загалом становить 1 - 10 моль, переважно 1 - 6 моль, на 1 моль сполуки (2). Температура реакції загалом становить -70C - 100C, переважно -30C - 60C. Час реакції загалом становить 0,5 - 20 годин, переважно 0,5 - 6 годин. Сполука (2), що використовується як вихідний матеріал для цієї реакції може бути одержана, наприклад, відповідно до способу, наведеного в наведеній нижче Схемі реакції 5 або аналогічного йому способу. Схема реакції 2 25 UA 104422 C2 5 10 15 20 25 30 в якій G є нітрогрупою, необов‘язково захищеною аміногрупою або необов‘язково 1 22 1 захищеною гідроксигрупою; X є атомом галогену; R є будь-яким одним із згаданих вище R і 2 22 1 22 1 2 22 2 23 2 22 1 1 22 2 R ; W є W , коли R є R , або W , коли R є R ; W є W , коли R є R , або W , коли R є R ; E є гідроксигрупою або групою, що відходить; а інші символи мають значення як визначено вище. Приклади “групи, що відходить” для E включають атом галогену; необов‘язково галогеновану C1-6 алкілсульфонілоксигрупу (наприклад, метансульфонілокси, етансульфонілокси, трихлорметансульфонілокси, трифторметансульфонілокси); C 6-10 арилсульфонілоксигрупу, що необов’язково має 1 - 3 замісники, вибрані з C1-6 алкільної групи, C1-6 алкоксигрупи та нітрогрупи (наприклад, фенілсульфонілокси, м-нітрофенілсульфонілокси, п-толуолсульфонілокси); C1-6 алкоксисульфонілоксигрупу; C6-10 арилоксисульфонілоксигрупу та їм подібні. Приклади захисної групи для аміногрупи “необов’язково захищеної аміногрупи” для G включають ті, що наведені нижче . Приклади захисної групи для гідроксильної групи “необов’язково захищеної гідроксильної групи” для G включають ті, що наведені нижче. Сполука (3) може бути одержана шляхом галогенування сполуки (1) галогенувальним агентом, відповідно до способу, відомого per se (наприклад, способу, описаного в “Jikken го Kagaku Koza (Experimental Chemistry Course)”, 4 видання, vol. 19, сторінки 424 - 467) або аналогічного йому способу. Приклади галогенувального агента включають N-хлорсукцинімід, N-бромсукцинімід, йод, дихлорйодат бензилтриметиламонію та їм подібні. Цю реакцію переважно здійснюють у розчиннику, що є інертним по відношенню до реакції. Розчинник особливим чином не обмежується, за умови, що реакція продовжується, та його приклади включають спирти, такі як метанол, етанол, пропанол, ізопропанол, бутанол, третбутанол і їм подібні; органічні кислоти, такі як оцтова кислота, мурашина кислота та їм подібні; етери, такі як 1,4-діоксан, тетрагідрофуран, діетиловий етер, трет-бутил метиловий етер, діізопропіловий етер, 1,2-диметоксиетан і їм подібні; естери, такі як етилформіат, етилацетат, нбутилацетат, трет-бутилацетат і їм подібні; галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлоретан, тетрахлорид вуглецю, трихлоретилен і їм подібні; вуглеводні, такі як н-гексан, бензол, толуол і їм подібні; аміди, такі як формамід, N,N-диметилформамід, N,Nдиметилацетамід і їм подібні; нітрили, такі як ацетонітрил, пропіонітрил і їм подібні; 26 UA 104422 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид і їм подібні; сульфолан; гексаметилфосфорамід; воду та їм подібні. Ці розчинники можуть використовуватися у суміші при відповідному співвідношенні. Кількість використовуваного галогенувального агента загалом становить 1 - 10 моль, переважно 1 - 3 моль, на 1 моль сполуки (1). Температура реакції загалом становить -30C - 120C, переважно -10C - 100C. Час реакції загалом становить 0,5 - 24 годин, переважно 1 - 20 годин. Сполука (3-2) може бути одержана шляхом взаємодії сполуки (3) зі сполукою (3-1) у присутності металевого реактива, відповідно до способу, відомого per se (наприклад, способу, описаного в Synthesis, 2005, сторінка 1706; Organic Letters, 2003, сторінка 3843 або т.п.) або аналогічного йому способу. Приклади металевого реактива, що використовується для цієї реакції, включають паладієві реактиви, такі як ацетат паладію(II), дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(II), тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) і їм подібні; мідні реактиви, такі як йодид міді(I), нітрат (1,10-фенантролін)біс(трифенілфосфін)міді(I) та їм подібні, і т.п.. Ці металеві реактиви можуть використовуватися у суміші при відповідному співвідношенні. Вихід цієї реакції може бути покращений, якщо її здійснювати у співприсутності основи. Приклади основи включають гідроксиди лужних металів, такі як гідроксид літію, гідроксид натрію, гідроксид калію та їм подібні; гідроксиди лужно-земельних металів, такі як гідроксид магнію, гідроксид кальцію та їм подібні; карбонати лужних металів, такі як карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію та їм подібні; гідрокарбонати лужних металів, такі як гідрокарбонат натрію, гідрокарбонат калію та їм подібні; фосфати лужних металів, такі як фосфат калію, фосфат натрію та їм подібні; C1-6 алкоксиди лужних металів, такі як метоксид натрію, етоксид натрію, трет-бутоксид калію та їм подібні; органічні основи, такі як триметиламін, триетиламін, діізопропілетиламін, піридин, піколін, N-метилпіролідин, Nметилморфолін, 1,5-діазабіцикло[4.3.0]-5-нонен, 1,4-діазабіцикло[2.2.2]октан, 1,8діазабіцикло[5.4.0]-7-ундецен і їм подібні, і т.п.. Цю реакцію переважно здійснюють у розчиннику, що не чинить шкідливого впливу на реакцію. Приклади розчинника включають ті, що наведені як приклади в згаданому вище способі одержання сполуки (3). Крім того, зазначені вище органічні основи, такі як триетиламін, піридин і їм подібні можуть використовуватися як розчинник. Кількість використовуваної сполуки (3-1) загалом становить 1 - 5 моль, переважно 1 - 3 моль, на 1 моль сполуки (3). Кількість використовуваного металевого реактива загалом становить 0,05 - 3 моль, переважно 0,1 - 1 моль, на 1 моль сполуки (3). Кількість використовуваної основи загалом становить 1 - 10 моль, переважно 1 - 3 моль, на 1 моль сполуки (3). Температура реакції загалом становить -30C - 140C, переважно -10C - 100C. Хоча час реакції змінюється в залежності від виду та кількості використовуваного металевого реактива, він загалом становить 0,5 - 24 годин, переважно 1 - 20 годин. Коли G є захищеною аміногрупою або захищеною гідроксигрупою, якщо бажано, сполука (33) може бути одержана шляхом піддавання сполуки (3-2) зняттю захисту, загальноприйнятому в хімії пептидів і т.п. (наприклад, обробка кислотою, обробка лугом, каталітичне відновлення і т.п.). Коли G є нітрогрупою, сполука (3-3) може бути одержана шляхом відновлення сполуки (3-2) відновлювальним агентом. Приклади відновлювального агента включають метали, такі як залізо, цинк, олово та їм подібні; сульфіди, такі як дитоніт натрію та їм подібні; і т.п.. Кількість використовуваного відновлювального агента відповідно визначають в залежності від виду відновлювального агента. Наприклад, кількість використовуваного металу загалом становить 1 - 20 моль, переважно 1 - 5 моль, на 1 моль сполуки (3-2), і кількість використовуваного сульфіду загалом становить 1 - 20 моль, переважно 1 - 5 моль, на 1 моль сполуки (3-2). Ця реакція відновлення може також здійснюватися за допомогою реакції гідрування. В цьому разі, наприклад, використовують каталізатор, такий як паладій на вугіллі, паладієва чернь, діоксид платини, нікель Ренея, кобальт Ренея, трихлорид заліза та їм подібні. Кількість використовуваного каталізатора загалом становить 5 - 1000 мас.%, переважно приблизно 10 - 300 мас.%, відносно сполуки (3-2). 27 UA 104422 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Реакція гідрування може також здійснюватися з використанням газоподібного водню або різноманітних джерел водню. Приклади джерел водню включають мурашину кислоту, форміат амонію, триетилформіат амонію, фосфінат натрію, гідразин і їм подібні. Кількість використовуваного джерела водню загалом становить 1 - 100 моль, переважно 1 5 моль, на 1 моль сполуки (3-2). Реакцію відновлення переважно здійснюють у розчиннику, що не чинить шкідливого впливу на реакцію. Розчинник особливим чином не обмежується, за умови, що реакція продовжується, та його приклади включають спирти, такі як метанол, етанол, 1-пропанол, 2-пропанол, третбутиловий спирт і їм подібні; етери, такі як діетиловий етер, діізопропіловий етер, дифеніловий етер, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,2-диметоксиетан і їм подібні; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і їм подібні; насичені вуглеводні, такі як циклогексан, гексан і їм подібні; аміди, такі як N,N-диметилформамід, N,N-диметилацетамід, гексаметилфосфорамід і їм подібні; органічні кислоти, такі як мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, трифтороцтова кислота, метансульфонова кислота та їм подібні, і т.п.. Ці розчинники можуть використовуватися у суміші при відповідному співвідношенні. Хоча час реакції змінюється в залежності від виду і кількості використовуваного відновлюваного агента і каталізатора, він загалом становить від 0,5 години до 100 годин, переважно від 1 години до 50 годин. Температура реакції загалом становить від -20 до 120C, переважно 0 - 80C. Сполука (I) може бути одержана шляхом взаємодії сполуки (3-3) зі сполукою (19) або сполукою (20). Коли E є гідроксигрупою, цю реакцію здійснюють відповідно до способу, відомого per se, наприклад, способу, описаного в Synthesis, 1981, сторінка 1, або аналогічного йому способу. Особливо, цю реакцію загалом здійснюють у присутності органофосфорної сполуки та електрофільного агента, у розчиннику, що не чинить шкідливого впливу на реакцію. Приклади органофосфорної сполуки включають трифенілфосфін, трибутилфосфін і їм подібні. Приклади електрофільного агента включають діетилазодикарбоксилат, діізопропілазодикарбоксилат, азодикарбонілдипіперазин і їм подібні. Кількість використовуваних органофосфорної сполуки та електрофільного агента становить переважно 1 - 5 моль, на 1 моль сполуки (3-3), відповідно. Кількість використовуваної сполуки (19) або сполуки (20) загалом становить 1 - 10 моль, переважно 1 - 3 моль, на 1 моль сполуки (3-3). Цю реакцію переважно здійснюють у розчиннику, що є інертним по відношенню до реакції. Розчинник особливим чином не обмежується, за умови, що реакція продовжується, та його приклади включають етери, такі як діетиловий етер, тетрагідрофуран, діоксан і їм подібні; галогеновані вуглеводні, такі як хлороформ, дихлорметан і їм подібні; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол і їм подібні; аміди, такі як N,N-диметилформамід і йому подібні; сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид і йому подібні, і т.п.. Ці розчинники можуть використовуватися у суміші при відповідному співвідношенні. Температура реакції загалом становить -50 - 150C, переважно -10 - 100C. Час реакції загалом становить 0,5 - 20 годин, переважно 1 - 15 годин. Коли E є групою, що відходить, цю реакцію здійснюють у присутності основи, згідно з стандартним способом. Приклади основи включають неорганічні основи, такі як гідроксид калію, гідроксид натрію, гідрокарбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію та їм подібні; аміни, такі як піридин, триетиламін, N,N-диметиланілін, 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен і їм подібні; гідриди металів, такі як гідрид калію, гідрид натрію та їм подібні; алкоксиди лужних металів, такі як метоксид натрію, етоксид натрію, трет-бутоксид калію та їм подібні; алкіллітієві сполуки, такі як нбутиллітій, трет-бутиллітій, метиллітій і їм подібні, і т.п.. Кількість використовуваної основи переважно становить 1 - 5 моль, на 1 моль сполуки (3-3). Кількість використовуваної сполуки (19) або сполуки (20) загалом становить 1 - 10 моль, переважно 1 - 3 моль, на 1 моль сполуки (3-3). Цю реакцію переважно здійснюють у розчиннику, що є інертним по відношенню до реакції. Розчинник особливим чином не обмежується, за умови, що реакція продовжується, та його приклади включають ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол і їм подібні; етери, такі як тетрагідрофуран, діоксан, діетиловий етер і їм подібні; кетони, такі як ацетон, 2-бутанон і їм подібні; галогеновані вуглеводні, такі як хлороформ, дихлорметан і їм подібні; аміди, такі як N,N-диметилформамід і йому подібні; сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид і йому подібні, і т.п.. Ці розчинники можуть використовуватися у суміші при відповідному співвідношенні. 28