Застосування гідроспиртової гелеподібної композиції тестостерону для лікування або профілактики діабету типу 2

1. Застосування гідроспиртової гелеподібної фармацевтичної композиції при виготовленні медикаменту, що вводиться через шкіру, для лікування діабету типу 2 у пацієнтів, потребуючих такого лікування, яке відрізняється тим, що гідроспиртова гелеподібна фармацевтична композиція включає: a) від 0,01 % до 15 % (вага/вага) тестостерону, його фармацевтично прийнятних солей, його (складного) ефіру і його аміду; b) від 0,01 % до 50 % (вага/вага) речовини, що підсилює проникнення; с) від 0,01 % від 50 % (вага/вага) загусника; e) від 30 % до 98 % (вага/вага) нижчого спирту; і f) збалансовану кількість води, при цьому концентрація сироваткового тестостерону у пацієнта складає принаймні від 600 нг/дл до 2 (19) 1 3 90307 4 c) близько 0,5 % (вага/вага) ізопропілміристату; d) близько 67 % (вага/вага) етанолу; і e) збалансовану кількість очищеної води. 8. Застосування за будь-яким з пп. 1-7, яке відрізняється тим, що в стані, передуючому лікуванню, концентрація сироваткового загального тестостерону у пацієнта складає менше 300 нг/дл. 9. Застосування за будь-яким з пп. 1-8, яке відрізняється тим, що гідроспиртова гелеподібна фармацевтична композиція здатна виділяти тестостерон, його фармацевтично прийнятні солі, його складний ефір і його амід після нанесення композиції на шкіру з такою інтенсивністю і протягом такого проміжку часу, при яких до сироватки крові пацієнта надходить принаймні 10 мкг на добу тестостерону, його фармацевтично прийнятних солей, його складного ефіру і його аміду. 10. Застосування за будь-яким з пп. 1-9, яке відрізняється тим, що концентрація сироваткового тестостерону складає принаймні від 700 нг/дл сироватки до 1050 нг/дл сироватки. 11. Застосування за будь-яким з пп. 1-10, яке відрізняється тим, що на ділянку шкіри пацієнта наносять таку кількість гідроспиртової гелеподібної фармацевтичної композиції, з якої в сироватку крові пацієнта надходить терапевтично ефективна кількість тестостерону, його фармацевтично прийнятних солей, його складного ефіру і його аміду. 12. Застосування за будь-яким з пп. 1-11, яке відрізняється тим, що гідроспиртову гелеподібну фармацевтичну композицію надають пацієнту для добового застосування з дозуванням від 0,1 г до 10 г. 13. Застосування за будь-яким з пп. 1-12, яке відрізняється тим, що кількість гідроспиртової фармацевтичної гелеподібної композиції складає від 5 до 10 г на дозу, що забезпечує введення в шкіру пацієнта від 50 до 100 мг тестостерону. 14. Застосування за будь-яким з пп. 1-13, яке відрізняється тим, що гідроспиртову гелеподібну фармацевтичну композицію застосовують один, два або три рази на добу протягом принаймні 7 діб. Даний винахід відноситься, в основному, до способу лікування, профілактики або зниження ризику розвитку діабету типу-2, більш конкретно, винахід відноситься до способу використовування трансдермальної водоспиртової гелеподібної композиції для лікування або профілактики діабету типу-2 і до способу застосування трансдермальної водоспиртової гелеподібної композиції для поліпшення регулювання наявності глюкози в крові у пацієнта, потребуючого такого регулювання. Діабет типу-2 є захворюванням, що визначається порушенням вуглеводного обміну, яке, як передбачається, викликається поєднанням, як спадкових чинників, так і чинників навколишнього середовища. В осіб, страждаючих на діабет типу2, як правило, виявляється неадекватна секреція або використовування інсуліну, надмірне утворення сечі, а також поява надмірних кількостей цукру в крові і в сечі. Перелік встановлених чинників ризику для розвитку діабету-2 включає ожиріння, несприятливий розподіл жиру в організмі, порушена толерантність до глюкози, гіперінсулінемія (підвищений вміст інсуліну в крові) і інсулінова резистентність (несприйнятливість інсуліну). Інсулінова резистентність, принаймні, спочатку, а часто і протягом всього життя пацієнта, в основі своїй, є передумовою виникнення патофізіології діабету типу-2, а підвищення чутливості до інсуліну є одним з основних терапевтичних методів лікування і забезпечує кількісну оцінку стану хвороби. Ожиріння, зокрема, вісцеральне ожиріння (що відноситься до внутрішніх органів), і дисліпідемія асоціюються з більшістю хворих діабетом типу-2. Вони також є чинниками ризику для розвитку захворювання. Однією із запорук успіху в лікуванні діабету є попередження розвитку хронічних ускладнень, яке включає жорсткий контроль за розвитком ожиріння, дисліпідемії і гіпертензії. Чоловіки, страждаючі від діабету типу-2, продемонстрували наявність більш низьких рівнів тестостерону, ніж здорові чоловіки. Barret-Connor, E., et al., Am. J. Epidermiol., 132(5):895-901 (1990). Діабет типу-2 часто виявляється в середньому віці, в той час, коли з віком в чоловіків починають знижуватися рівні тестостерону (андропауза). Еректильна дисфункція є одним з поширених ускладнень діабету типу-2, яке може розглядатися як ранній симптом захворювання і викликати депресію. Тестостерон, основний циркулюючий андроген в чоловіків, є синтезованим з холестеролу. Приблизно, 500 мільйонів клітин Лейдіга в яєчках секретують більше 95% від 6-7мг тестостерону, виробленого за одну добу. Два гормони, вироблені гіпофізом, лютеїнізуючий гормон («LH») і фолікулстимулюючий гормон («FSH») є необхідними для розвитку і підтримки тестикулярної функції і негативно регулюють виробництво тестостерону. Циркулюючий тестостерон метаболізується до утворення різних 17-кетостероїдів по двох різних метаболічних шляхах. Тестостерон може бути метаболізований до отримання дигідротестостерону («DHT») за допомогою ферментної 5 -редуктази або до отримання естрадіолу («Е2») за допомогою ферментного комплексу ароматази. Тестостерон циркулює в крові на 98% зв'язаний з протеїном. В чоловіків, приблизно, 40% зв'язків належать високоафінному глобуліну, що зв'язує статевий гормон («SHBG»). Інші 60% слабо зв'язані з альбуміном. При цьому, перелік вимірювань тестостерону отриманий в клінічних лабораторіях. Термін «вільний» тестостерон в контексті даного опису відноситься до фракції тестостерону в крові, яка (фракція) не зв'язана з протеїном. Термін «загальний тестостерон» або «тестостерон» в контексті даного винаходу означає: вільний тес 5 90307 тостерон плюс тестостерон, зв'язаний з протеїном. Термін «біологічно доступний тестостерон» в контексті даного винаходу відноситься до SHBGзв'язаного тестостерону і включає тестостерон, слабо зв'язаний з альбуміном. Наступна таблиця з UCLA-Harbor Medical Center підсумовує концентрації гормонів в діапазонах, характерних для дорослих чоловіків: Таблиця 1 Рівні гормонів для нормальних чоловіків Діапазон нормальних значень Тестостерон Від 298 до 1043нг/дл Вільний тестостерон Від 3,5 до 17,9нг/дл DHT Від 31 до 193нг/дл DHT/T відношення Від 0,052 до 0,33 DHT+T Від 372 до 1349нг/дл SHBG Від 10,8 до 46,6нмол/л FSH Від 1,0 до 6,9мл а.е.м./мл LH Від 1,0 до 8,1мл а.е.м./мл Е2 Від 17,1 до 46,1рг/мл Гормон Виходячи з відомостей, опублікованих в літературі, існують значні відмінності між показниками напіввиведення тестостерону. Діапазон таких відмінностей складає від 10 до 100 хвилин. Проте, дослідники, дійсно, згодні, що циркулюючий тестостерон має добові відмінності в нормальних молодих чоловіків. Максимальні рівні спостерігаються, приблизно від 6:00 до 8:00 ранку, причому рівні знижуються протягом дня. Характеристичні профілі мають максимальний рівень тестостерону 720нг/дл і мінімальний рівень тестостерону 430нг/дл. Фізіологічне значення цього добового циклу, якщо він існує, не ясно. Гіпогонадизм у чоловіків виникає в результаті наявності комплексу різних патофізіологічних чинників, які сприяють зниженню концентрації тестостерону до рівня, який визнаний нормальним. Іноді гіпогонадичні чинники пов'язані з цілою низкою фізіологічних змін, наприклад, із зниженим інтересом в сексуальній сфері, імпотенцією, зниженням м'язової маси тіла, зниженою густиною кісткової тканини, пригніченим настроєм і зниженням енергетичних рівнів, тобто зниженням життєвого тонусу. Дослідники, в основному, підрозділяють гіпогонадизм на три типи. Перший тип гіпогонадизму характеризується тестикулярною недостатністю через природжену або придбану анорхію, синдром XYY, синдром чоловіків XX, синдром Нунан, гонадальний дисгенезис, пухлини, викликані клітками Лейдіга, послаблення функцій яєчок (через недостатній розвиток яєчок), варикоцеле, синдром Сертолі-Сел-Онлі (Sertoli-Cell-Only), крипторхідизм, білатеральний перекрут, синдром видаленого яєчка, орхіектомію, синдром Клінефелтера, через хіміотерапію, токсичне отруєння алкоголем або важкими металами, а також через загальні захворювання (ниркову недостатність, цироз печінки, діабет, м'язову дистрофію). Пацієнти з пер 6 шим типом гіпогонадизму проявляють інтактний механізм зворотного зв'язку, при якому низькі концентрації сироваткового тестостерона асоціюються з високими концентраціями FSH і LH. Проте, високі концентрації LH є неефективними для стимулювання вироблення тестостерону через тестикулярну або іншу недостатність. Другий тип гіпогонадизму характеризується ідиопатичною недостатністю гонадотропіну або LH-секретуючого гормону. Такий тип гіпогонадизму включає синдром Калмана, синдром ПрадераЛабхарта-Віллі, синдром Лоренса-Муна-Бідла, аденому/недостатність гіпофіза, синдром Паскуаліні, гемохроматоз, гіперпролактинемію, або гіпофізно-гіпоталамічне ускладнення (пошкодження) в результаті пухлин, травм, радіації або ожиріння. Оскільки пацієнти, які страждають другим типом гіпогонадизму, не демонструють інтактного шляху зворотного зв'язку, низькі концентрації тестостерону не пов'язані із збільшеними рівнями FSH і LH. Таким чином, дані чоловіки мають низькі рівні сироваткового тестостерону, проте їх показники по гонадотропінам є в нормі по низькому рівню. Третій тип гіпогонадизму є віковим типом. Чоловіки переживають повільне, але безперервне зниження сироваткового тестостерону, приблизно, після періоду від 20 до 30 років. Дослідники прийшли до висновку, що зниження складає близько 1-2% в рік. За наслідками перехресних досліджень чоловіків, зроблено висновок, що середнє значення тестостерону у віці 80 років складає, приблизно, 75% від того значення, яке характерне для 30річного віку. Оскільки сироваткова концентрація SHBG в чоловіків з віком зростає, показник зниження біологічно доступного і вільного тестостерону навіть більше, ніж зниження загального тестостерону. Дослідники зробили висновок, що, приблизно, 50% здорових чоловіків у віці від 50 до 70 років мають рівні біологічно доступного тестостерону менші, ніж нижня межа норми. Крім того, з віком, циркадний (добовий) ритм концентрації тестостерону часто затухає, гаситься або повністю зникає. Головна проблема, яка виникає з віком, це проблема, пов'язана з гипоталамус-гіпофізною одиницею. Наприклад, дослідники дійшлися висновку, що з віком рівні LH не збільшуються, не дивлячись на низькі рівні тестостерону. Незалежно від причини, дефіцит тестостерону, який не піддається лікуванню в чоловіків більш старшого віку, може привести до цілого ряду фізіологічних змін, включаючи сексуальну дисфункцію, знижене лібідо, втрату м'язової маси, знижену густину кісткової тканини, зниження життєвого тонусу і розумової діяльності. Кінцевим результатом цього явища є геріатричний гіпогонадизм або так звана «чоловіча менопауза». В даний час гіпогонадизм є найбільш поширеним прикладом гормонної недостатності в чоловіків, що вражає кожні 5 з 1000 чоловіків. Повідомляється, що в наші дні тільки п'ять відсотків від чотирьох до п'яти мільйонів обстежених американських чоловіків всіх віків з діагнозом гіпогонадизму одержують тестостерон-заміняюче медичне лікування. Таким чином, в даний час існує насущна необхідність в безпечному і ефективному способі ліку 7 ванні, профілактики або зниження ризику розвитку діабету і посилення контролю за вмістом глюкози в крові. Даний винахід, в основному, відноситься до способу лікування, профілактики або зниження ризику розвитку діабету типу-2, а більш конкретно, до способу застосування трансдермальної водоспиртової гелеподібної композиції для лікування або профілактики діабету-2, а також до способу застосування трансдермальної водоспиртової гелеподібної композиції для посилення контролю вмісту глюкози в крові пацієнтів, потребуючих такого контролю. Дана заявка на винахід відноситься також до використовування даної трансдермальної водоспиртової гелеподібної композиції у виготовленні медикаменту, що вводиться черезшкірно, для лікування, профілактики або зниження ризику розвитку діабету типу-2 та/або для посилення контролю вмісту глюкози в крові пацієнтів, потребуючих такого контролю. Хоча даний винахід може бути проілюстрований багато якими прикладами здійснення, представленими в різних формах, в даному документі описані лише деякі специфічні приклади з урахуванням того, що даний опис слід розглядати тільки як приклад втілення істотних ознак винаходу, який, проте, не обмежує об'єму захисту винаходу наведеними прикладами здійснення. Не дивлячись на те, що даний винахід проілюстровано з посиланнями тільки на тестостерон, слід мати на увазі, що будь-який інший стероїд в синтетичному шляху тестостерону, при бажанні, може бути використаний в цілому або частково замість тестостерону в описаних в даному документі способах, медичних наборах, складах і композиціях. Даний винахід відноситься до способу застосування трансдермальної водоспиртової гелеподібної композиції для лікування або профілактики діабету-2. Даний винахід відноситься також до способу застосування трансдермальної водоспиртової гелеподібної композиції для посилення контролю вмісту глюкози в крові в пацієнтів, потребуючих такого контролю. Дана заявка на винахід відноситься також до використовування даної трансдермальної водоспиртової гелеподібної композиції у виготовленні медикаменту, що вводиться черезшкірно, для лікування, профілактики або зниження ризику розвитку діабету типу-2 та/або для посилення контролю вмісту глюкози в крові в пацієнтів, потребуючих такого контролю. В одному з прикладів здійснення даний винахід направлений на створення способу черезшкірного введення тестостерону у водоспиртовому гелі. Даний винахід направлений також на використовування вказаного водоспиртового гелю у виробництві черезшкірного медикаменту, що вводиться для лікування, профілактики або зниження ризику розвитку діабету типу-2 та/або для посилення контролю вмісту глюкози в крові пацієнтів, потребуючих такого контролю. Даний гель містить один або декілька нижчих спиртів, таких як етанол або ізопропанол; засіб, що підсилює проникнення, загусник і воду. Крім того, даний винахід може по вибору включати солі, емульгатори, стабілізатори, 90307 8 протимікробні речовини, ароматизатори і пропеланти (стимулятори; носії). Даний винахід відноситься також до медичних наборів, способів, складів (сполук) і фармацевтичних композицій для лікування, профілактики, відновлення, припинення або уповільнення розвитку діабету у пацієнта, в якого колись були виявлені клінічні ознаки даного захворювання, або для лікування симптомів, які асоційовані або відносяться до діабету. Можливо, суб'єкту вже був поставлений діагноз діабету під час призначення лікування або визначений ризик розвитку діабету у суб'єкта. Даний винахід додатково включає медичні набори, способи, склади (сполуки) і фармацевтичні композиції для посилення контролю наявності глюкози в крові пацієнтів, потребуючих цього. Термін «похідне» відноситься до сполуки, яка приготована з іншої сполуки з подібною структурою шляхом заміни заміщення одного атома, молекули або групи іншим атомом, молекулою або групою. Наприклад, атом водню в сполуці може бути заміщений алкілом, ацилом, аміно і т.п. для отримання похідного даної сполуки. В контексті даного винаходу термін «нижчий спирт» самостійно або в комбінації означає частку структури спирту з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від одного до шести атомів вуглецю. В одному з прикладів здійснення нижчий спирт містить від одного до 4 атомів вуглецю, в іншому прикладі здійснення нижчий спирт містить від двох до 3 атомів вуглецю. Прикладами таких часток спиртів є метанол, етанол, n-пропанол, ізопропанол, n-бутанол, ізобутанол, сек-бутанол, а також терт-бутанол. В контексті даного винаходу термін «нижчий алкіл» самостійно або в комбінації означає алкіловий радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від одного до шести атомів вуглецю. В одному з прикладів здійснення нижчий алкіл містить від одного до 4 атомів вуглецю. Прикладами таких радикалів є метил, етил, n-пропіл, ізопропіл, n-бутил, ізобутил, сек-бутил, а також тертбутил. Фраза «засіб, що підсилює проникненість (проникаючу здатність)» відноситься до засобу, який прискорює черезшкірну доставку ліків. Такі засоби також зустрічаються під назвою прискорювачів, ад'ювантів і промоторів абсорбції. Крім того, вони відомі під загальною назвою «підсилювачів»; «стимуляторів». Даний клас речовин містить речовини з різними механізмами дії, включаючи такі, які здатні поліпшувати розчинність і здатність ліків дифундувати, а також такі речовини, які поліпшують черезшкірну абсорбцію шляхом зміни стану здатності шкірного покриву утримувати вологу, пом'якшення шкіри, поліпшення здатності до проникання, діючи як речовини, що сприяють проникненню лікувальної речовини через шкіру, або речовини, що відкривають доступ до фолікулів волосся, або змінюючі стан шкіри, зокрема її граничного шара. Засобом, що підсилює здатність до проникання за даним винаходом, є функціональне похідне жирної кислоти, яке включає ізостеричні модифікації жирних кислот або некислотних похідних карбоксильної функціональної групи жирних 9 кислот або їх ізостеричних модифікацій. В одному з прикладів здійснення винаходу, функціональне похідне жирної кислоти представлено ненасиченою алканоїновою (alkanoic) кислотою, в якій СООН група заміщається її функціональним похідним, наприклад, спиртами, поліолами, амідами і їх заміщеними похідними. Термін «жирна кислота» означає жирну кислоту, яка має від чотирьох (4) до двадцяти чотирьох (24) атомів вуглецю. Композиція використовується «у фармакологічно ефективній кількості». Це означає, що концентрація призначеного лікарського засобу така, що в композиції вона забезпечує терапевтичний рівень введеної лікарської речовини протягом всього терміну, коли дана лікарська речовина повинна бути використана. Процес введення лікарської речовини в організм залежить від цілого ряду чинників, включаючи період часу, протягом якого окрема дозована одиниця повинна бути використана, інтенсивність витрати ліків з композиції, наприклад, тестостерону, з гелю, площі поверхні зони нанесення і т.п. Наприклад, у випадку з тестостероном необхідна кількість тестостерону може бути визначена експериментальним шляхом, грунтуючись на інтенсивності потоку тестостерону через гель і крізь шкіру з використовуванням і без використовування підсилювачів (проникаючої здатності лікарської речовини). Термін «проліки» відноситься до лікарської речовини або сполуки (активної цілющої речовини), фармакологічна активність якої є результатом перетворень в організмі при метаболічних процесах. Проліки, в основному, є попередниками лікарських засобів, які після введення в організм пацієнта і подальшої абсорбції, перетворюються в активні або ще більш активні види (препарати) в результаті певних процесів, що відбуваються в організмі, наприклад, в результаті метаболічних процесів. Інші продукти процесу перетворення легко виводяться організмом. Проліки, в основному, мають хімічну групу, розташовану на проліках, яка робить їх менш активними та/або надає розчинності або якої-небудь іншої властивості лікарській речовині. Як тільки хімічна група від'єднується від проліків, утворюється більш активна лікарська речовина. Проліки можуть бути розроблені у вигляді оборотних похідних лікарських речовин і використані як модифікатори для посилення транспортабельності лікарської речовини в задану область тканини. Сучасні розробки проліків направлені на підвищення ефективної розчинності у воді терапевтичної сполуки для доставки її в зони, де вода є основним розчинником. Наприклад, Fedorak, et al., Am. J. Physiol, 269:G210-218 (1995), описує дексаметазон-бета-D-глюкуронід. McLoed, et al., Gastroenterol., 106:405-413 (1994) описує дексаметазон-сусцинат-декстрани. Hochhaus, et al., Biomed. Chrom., 6:283-286)1992, описує дексаметазон-21-сульфобензоатнатрій і дексаметазон-21-ізоникотинат. Крім того, J.Larsen і Н. Bundagaard [Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987)] оцінюють N-ацилсульфонаміди як потенційні похідні пролікарських речовин. J.Larsen et al., [Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988)] оцінюють Nметилсульфонаміди як потенційні похідні пролі 90307 10 карських речовин. Пролікарські речовини також описані, наприклад, в Sinkula et al. [Int. J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975)]. Інші необмежуючі приклади «проліків», які можуть бути використані в сполуках (комбінаціях) і способах по даному винаходу, включають парекоксиб (пропанамід, N-[[4-(5метил-3-феніл-4-ізоксазоліл)феніл]сульфоніл]-) і MAG-камптотецин. В одному з прикладів здійснення даний винахід направлений на створення способу черезшкірного введення тестостерону у водоспиртовому гелі. Даний гель містить один або декілька нижчих спиртів, наприклад, етанол або пропанол; засіб, що підсилює проникаючу здатність; загусник і воду. В одному з прикладів здійснення гель додатково містить речовину, що виділяє гідроокис, наприклад, гідроокис натрію. Крім того, даний винахід, необов'язково, може включати солі, пом'якшувальні засоби, стабілізатори, протимікробні засоби, ароматизатори і пропеланти (носії, активізатори). Клас стероїдів в синтетичному шляху тестостерону, що знаходить застосування в способах і композиціях по даному винаходу, включає стероїди в анаболічному і катаболічному шляху тестостерону. В широкому аспекті даного винаходу активні інгредієнти, вживані при здійсненні винаходу, можуть включати анаболічні стероїди, наприклад, андроізоксазол, андростенедіон, боластерон, клостебол, етилестренол, формілдієнолон, 4-гідрокси19-нортестостерон, метенолон, метилтриєнолон, нандролон, оксиместерон, хінболон, стенболон, тенболон; андрогенні стероїди, наприклад, болденон, дегідроепіандростерон, флуоксиместерон, местанолон, местеролон, метандростенолон, 17 альфа-метилтестостерон, 17 альфаметилтестостерон 3-циклопентиленолефір, норетандролон, норметандрон, оксандролон, оксиметолон, прастерон, станлолон, станзолол, дигідротестостерон, тестостерон; і прогестогени, наприклад, анагестон, хлормадинонацетат, делмадинонацетат, демегестон, диметистерон, дигідрогестерон, eтинілестренол, eтистерон, eтинодioл, eтинодіолдиацетат, флурогестонацетат, гестоден, гестоноронкапроат, галопрогестерон, 17-гідрокси16-метилен-прогестерон, 17 альфагідроксипрогестерон, 17 альфагідроксипрогестеронкапроат, медрогестон, медроксипрогестерон, мегестролацетат, меленгестрол, норетиндрон, норетиндронацетат, норетиндрел, норгестерон, норгестимат, норгестрел, норгестриєнон, 19-норпрогестерон, норвіністерон, пентагестрон, прененолон, прогестерон, промігестон, хінгестрон, тренгестон; а також всі солі, ефіри, аміди, енантіомери, ізомери, таутомери, проліки і похідні даних сполук. (Частково базується на переліку, забезпеченому в Merk Index, Merk & Co. Rahway, NJ. (1998)). Сполуки (комбінації) згаданих вище стероїдів можуть бути використані в способах, медичних наборах, сполуках (комбінаціях) і композиціях, описаних в цьому документі. Способи і фармацевтичні композиції за даним винаходом включають ізомерні форми і таутомери описаних сполук, а також їх фармацевтично прийнятних солей. Наведені як приклади, фармацевтично прийнятні солі отримані з мурашиної, оцето 11 вої, пропіонової, янтарної, гликолевої, глюконової, молочної, яблучної, винної, лимонної, аскорбінової, глюкуронової, малеїнової, фумарової, піровиноградної, аспарагінової, глютамінової, бензойної, о-амінобеизойної, мезулінової (mesylic), стеаринової, саліцилової, р-оксибензойної, фенілоцтової, мигдалевої, ембонієвої (embonic (pamoic)), метансульфонової (метансульфокислоти), етансульфонової (етансульфокислоти), бензолсульфокислоти, пантотенової, толуолсульфокислоти, 2(гідр)оксиетансульфокислоти, сульфанілової, циклогексиламіносульфокислоти, алгенової, b(гідр)оксимасляної, галактарової і галактуронової кислот. Необмежуючі приклади речовин, що підсилюють проникаючу здатність, включають жирні кислоти С8-С22, такі як ізостеаринова кислота, октанова кислота, а також олеїнова кислота; нижчі алкілові ефіри жирних кислот С8-С22, такі як етил олеат, ізопропілміристат, бутил стеарат і метиллаурат; ди(нижчі)алкілові ефіри дикислот С6-С22, наприклад, діізопропіладипат; моногліцериди жирних кислот С8-С22, такі як гліцерилмонолаурат, тетрагідрофурфурилового спирту поліетиленгліколевий ефір; поліетиленгліколь, пропіленгліколь; 2(2-етоксиетокси)етанол; діетиленгліколю монометиловий ефір; алкіларилові ефіри оксиду поліетилену, поліетиленових оксидів монометилові ефіри; поліетиленових оксидів диметилові ефіри; диметилсульфоксид; гліцерол; етилацетат; ефір ацетооцтової кислоти; N-алкілпіролідон; а також терпени. Використані в даному винаході речовини, сприяючі загустінню (аkа-желеутворюючі засоби) можуть включати аніонові полімери, наприклад, поліакрилову кислоту (CARBOPOL B.F. виробництва Goodrich Spectalty Polimers and Chemicals Division Cleveland, Ohio), карбоксиполіметилен, карбоксиметилцелюлозу і подібні речовини, включаючи похідні полімерів CARBOPOL , таких як CARBOPOL Ultrez 10, CARBOPOL 940, CARBOPOL 941, CARBOPOL 954, CARBOPOL 980, CARBOPOL 981, CARBOPOL ETD 2001, CARBOPOL EZ-2, CARBOPOL EZ-3, а також інші полімери, такі як полімерні емульгатори Pemulen , і полікарбофіли Noveon . Додаткові загусники, підсилювачі і ад'юванти можуть бути знайдені в Remington's Science and Practice Pharmacy, Meade Publishing Co., United States Pharmacopeia/Державному фармакологічному довіднику. В одному з прикладів здійснення композиція по даному винаходу доставляє в організм пацієнта від близько 0,5мг до 250мг тестостерону або його еквівалента на одну дозовану одиницю. В іншому прикладі здійснення винаходу композиція доставляє в організм пацієнта від близько 5мг до 150мг тестостерону або його еквівалента на одну дозовану одиницю. Ще в одному прикладі здійснення винаходу композиції по даному винаходу доставляють в організм пацієнта від близько 25мг до 100мг тестостерону або його еквівалента на одну дозовану одиницю. Ще в одному прикладі здійснення винаходу композиції за даним винаходом доставляють в організм пацієнта від близько 50мг 90307 12 до 100мг тестостерону або його еквівалента на одну дозовану одиницю. І ще в одному прикладі здійснення винаходу композиції за даним винаходом доставляють в організм пацієнта близько 100мг тестостерону або його еквівалента на одну дозовану одиницю. Так, наприклад, тестостероновий гель, мазь, крем або пластир, приготовані для одноразового добового застосування можуть містити близько 25мг, або близько 50мг, або близько 75мг, або близько 100мг тестостерону. В одному з прикладів здійснення складом, що захищається, є гель, мазь, крем або пластир, при цьому даний склад включає тестостерон, засіб, що підсилює проникаючу здатність, наприклад, ізопропілміристат; загусник, наприклад, CARBOPOL; нижчий спирт, наприклад, етанол або ізопропанол; а також вода. В іншому прикладі здійснення складом, що захищається, є гель, мазь, крем або пластир, при цьому даний склад включає наступні речовини при наступному процентному вмісті: Таблиця 2 Вміст тестостеронового складу Речовина Кількість (вага/вага) Тестостерон 0,01-15% Засіб, що підсилює прони0,01-50% каючу здатність Желеутворюючий засіб 0,01-50% Нижчий спирт 30-98% Обчищена вода До 100% В одному з прикладів здійснення в 100г композиції, гелю, мазі, крему або пластиру може міститися біля від 0,01г до 15г тестостерону, від близько 0,01г до 50г засобу, підсилюючого проникаючу здатність, від близько 0,1г до 50г гелеутворюючого засобу і від близько 30г до 98г нижчого спирту. В іншому прикладі здійснення в 100г композиції, гелю, мазі, крему або пластиру може міститися біля від 0,1г до 10г тестостерону, від близько 0,1г до 5г засобу, підсилюючого проникаючу здатність, від близько 0,1г до 5г гелеутіорюючого засобу і від близько 45г до 90г нижчого спирту і водного балансу. В одному з прикладів здійснення композицією, що розкривається, є гель, мазь, крем або пластир, при цьому дана композиція додатково містить гідроокис натрію, або триетаноламін, або гідроокис калію, або їх комбінацію в кількості, достатній, на підставі існуючого рівня техніки, для сприяння активізації гелеутворюючої речовини у формуванні гелю. В одному з прикладів здійснення використовуваний розчин гідроокису натрію виконаний у вигляді, наприклад, 0,1N розчину гідроокису натрію, 0,2N розчину гідроокису натрію, 0,5N розчину гідроокису натрію, 1,0N розчину гідроокису натрію, 1,5N розчину гідроокису натрію, 2,0N розчину гідроокису натрію, або у вигляді будь-якого іншого прийнятного розчину, спроможного забезпечити достатню кількість гідроокису натрію, що вводиться в композицію по винаходу. В одному з прикладів здійснення композиція містить, приблизно, від 1% до 10% 0,1N гідроокису натрію. 13 В іншому прикладі здійснення фармацевтична композиція включає, приблизно, від 0,5% до 10% тестостерону, від 0,30% до 98% спирту, наприклад, етанолу або ізопропанолу, від 0,1% до 5% ізопропілміристату і від 0,1% до 5% гелеутворюючої речовини і води для створення балансу. Процентний вміст компонентів розраховується на підставі співвідношення вага/вага композиції. В одному з прикладів здійснення композиція містить приблизно, від 1% до 10% 0,1N гідроокису натрія. Ще в одному прикладі здійснення фармацевтична композиція включає тестостерон у водоспиртовому гелі. Тестостерон може бути присутній при концентрації, приблизно, 0,1%, приблизно, 0,2%, приблизно, 0,3%, приблизно, 0,4%, приблизно, 0,5%, приблизно, 0,6%, приблизно, 0,7%, приблизно, 0,8%, приблизно, 0,9%, приблизно, 1%, приблизно, 1,1%, приблизно, 1,2%, приблизно, 1,3%, приблизно, 1,4%, приблизно, 1,5%, приблизно, 1,6%, приблизно, 1,7%, приблизно, 1,8%, приблизно, 1,9%, приблизно, 2%, приблизно, 2,1%, приблизно, 2,2%, приблизно, 2,3%, приблизно, 2,4%, приблизно, 2,5%, приблизно, 2,6%, приблизно, 2,7%, приблизно, 2,8%, приблизно, 2,9%, приблизно, 3%, приблизно, 3,1%, приблизно, 3,2%, приблизно, 3,3%, приблизно, 3,4%, приблизно, 3,5%, приблизно, 3,6%, приблизно, 3,7%, приблизно, 3,8%, приблизно, 3,9%, приблизно, 4%, приблизно, 4,1%, приблизно, 4,2%, приблизно, 4,3%, приблизно, 4,4%, приблизно, 4,5%, приблизно, 4,6%, приблизно, 4,7%, приблизно, 4,8%, приблизно, 4,9%, приблизно, 5%, приблизно, 5,1%, приблизно, 5,2%, приблизно, 5,3%, приблизно, 5,4%, приблизно, 5,5%, приблизно, 5,6%, приблизно, 5,7%, приблизно, 5,8%, приблизно, 5,9%, приблизно, 6%, приблизно, 6,1%, приблизно, 6,2%, приблизно, 6,3%, приблизно, 6,4%, приблизно, 6,5%, приблизно, 6,6%, приблизно, 6,7%, приблизно, 6,8%, приблизно, 6,9%, приблизно, 7%, приблизно, 7,1%, приблизно, 7,2%, приблизно, 7,3%, приблизно, 7,4%, приблизно, 7,5%, приблизно, 7,6%, приблизно, 7,7%, приблизно, 7,8%, приблизно, 7,9%, приблизно, 8%, приблизно, 8,1%, приблизно, 8,2%, приблизно, 8,3%, приблизно, 8,4%, приблизно, 8,5%, приблизно, 8,6%, приблизно, 8,7%, приблизно, 8,8%, приблизно, 8,9%, приблизно, 9%, приблизно, 9,1%, приблизно, 9,2%, приблизно, 9,3%, приблизно, 9,4%, приблизно, 9,5%, приблизно, 9,6%, приблизно, 9,7%, приблизно, 9,8%, приблизно, 9,9%, приблизно, 10%, приблизно, 10,1%, приблизно, 10,2%, приблизно, 10,3%, приблизно, 10,4%, приблизно, 10,5%, приблизно, 10,6%, приблизно, 10,7%, приблизно, 10,8%, приблизно, 10,9%, приблизно, 11%, приблизно, 11,1%, приблизно, 11,2%, приблизно, 11,3%, приблизно, 11,4%, приблизно, 11,5%, приблизно, 11,6%, приблизно, 11,7%, приблизно, 11,8%, приблизно, 11,9%, приблизно, 12%, приблизно, 12,1%, приблизно, 12,2%, приблизно, 12,3%, приблизно, 12,4%,примерно, 12,5%, приблизно, 12,6%, приблизно, 12,7%, приблизно, 12,8%, приблизно, 12,9%, приблизно, 13%, приблизно, 13,1%, приблизно, 13,2%, приблизно, 13,3%, приблизно, 13,4%, приблизно, 13,5%, приблизно, 13,6%, приблизно, 13,7%, приблизно, 13,8%, приблизно, 90307 14 13,9%, приблизно, 14%, приблизно, 14,1%, приблизно, 14,2%, приблизно, 14,3%, приблизно, 14,4%, приблизно, 14,5%, приблизно, 14,6%, приблизно, 14,7%, приблизно, 14,8%, приблизно, 14,9% або, приблизно, 15%, по вазі до ваги композиції. В даному прикладі здійснення підсилювач (проникаючої здатності) включає ізопропілміристат, який може бути присутній при концентрації, приблизно, 0,5%, приблизно, 0,65%, приблизно, 0,75%, приблизно, 0,85%, приблизно, 0,95%, приблизно, 1%, приблизно, 2%, приблизно, 3%, приблизно, 4%, приблизно, 5%, по вазі до ваги композиції. Фармацевтична композиція також включає спирт С1-С4, присутній при концентрації близько 70%, близько 71%, близько 71,4%, близько 71,8%, близько 72%, близько 72,3%, близько 72,5%, близько 72,7%, близько 73%, близько 73,5%, близько 74%, близько 74,5%, близько 75% або близько 75%, по вазі до ваги композиції. Крім того, фармацевтична композиція включає поліакрилову кислоту та/або карбоксиметилцелюлозу як желеутворюючу речовину. В одному з прикладів здійснення желеутворюючою речовиною є поліакрилова кислота, присутня при концентрації, приблизно, 1% по вазі до ваги композиції. Один з таких тестостеронових гелів тільки недавно став відомий в Сполучених Штатах Америки під зареєстрованим товарним знаком AndroGel , власником якого є Unimed Pharmaceuticals, Inc., Marietta, Georgia, правонаступник даної заявки. В одному з прикладів здійснення гель складається з наступних речовин внесених в зразкових кількостях: Таблиця 3 Вміст AndroGel Речовина Тестостерон Carbopol 980 Ізопропілмірістат 0,1N NaOH Етанол (96% вага/вага) Обчищена вода (qs) Кількість (вага/вага) На 100г гелю 1г 0,90г 0,50г 4,72г 71,4г* До 100г Відповідає до 67г етанолу Кваліфікований фахівець в даному виді діяльності повинен розуміти, що складові даного складу можуть змінюватися кількісно, знаходячись в межах захисту даного винаходу. Наприклад, композиція може містити, приблизно, від 0,1 до 10,0г тестостерону, приблизно, від 0,1 до 5,0г CARBOPOL, приблизно, від 0,1 до 5,0г ізопропілміристату і, приблизно, від 30,0г до 98,0г етанолу. Ще в одному прикладі здійснення винаходу композиція містить тестостерону в кількості більше 0,01%, засобу, що підсилює проникаючу здатність, в кількості більш, ніж 0,1%, загусника в кількості більш, ніж 0,1% і нижчого спирту в кількості більш близько 30% вага/вага композиції. 15 Гель втирають або накладають на ділянку шкіри пацієнта і дають можливість висохнути. Як приклад, гель втирають в ділянку шкіри пацієнта, розташовану на верхній зовнішній частині стегна та/або тазостегнового суглоба один раз на добу. Після нанесення гелю пацієнт миє руки. Аплікація гелю забезпечує підвищення рівню тестостерону, що має заданий фармакокінетичний профіль і виявляється ефективним для лікування або профілактики діабету або симптомів, які пов'язані або відносяться до діабету, або підвищує ступінь контролю вмісту глюкози в крові пацієнта. Таким чином, композиція успішно використовується для лікування цілого ряду хворобливих станів або захворювань як у чоловіків, так і у жінок. В одному з прикладів здійснення винаходу використовується пакет, що має поліетиленову прокладку, сумісну з компонентами тестостеронового гелю, відповідно до приведеного нижче опису. Пакет може вміщати одиничну дозу або дозу з безлічі одиниць дозувань. Ще в одному прикладі способи і композиції за даним винаходом здійснюються з використанням композиції, яка відбирається з жорсткого контейнера дозування, (наприклад, з ручним насосом), розрахованого на безліч дозувань і оснащеного більш об'ємним пакетом, наприклад, з фольги, з композицією, усередині контейнера. Такі більш об'ємні пакети можуть також містити поліетиленову прокладку, описану вище. В одному з прикладів здійснення вказаний контейнер дозування містить безповітряний насос, що містить поліетиленовий пакетик усередині корпусу з вбудованим ручним насосом. В одному з прикладів здійснення винаходу поліетиленовий пакетик містить 44г або 88г продукту. В одному з прикладів здійснення насос спеціально обробляється (заливається) перед використовуванням, наприклад, три рази шляхом повного послаблення тиску в насосі і розвантаження гелю. В одному з прикладів здійснення насос містить достатньо продукту, щоб забезпечити заливку і встановити точні дозування. В одному з прикладів здійснення кожне повне розрідження в насосі забезпечує подачу 1,25г тестостеронового гелю. В даному прикладі доза гелю величиною 3,75г вимагає триразового розрідження насоса. Доза геля величиною 5г вимагає чотирикратного розрідження насоса. Доза геля величиною 7,5г вимагає шестикратного розрідження насоса. Доза геля величиною 10г вимагає восьмикратного розрідження насоса і так далі. Безумовно, кожне розрідження насоса може подати будь-яку кількість тестостеронового гелю, придатну для введення заданої дози (ліків). Було показано в патенті США №№ 6,503,894, в опублікованих патентних заявках США 2002/0183296, 2003/0022877, 2003/0050292, 2003/0139384, 2003/0232072, 2004/0002482, 2004/0092494 і патентних заявках США серійні №№ 09/703,753, 10/787,071, 10/825,540, 10/828,678, 10/829,618, 10/867,435, 10/924,421 і 10/925,421, повністю включених в даний документ методом посилання, що черезшкірне введення тестостерону в організм гіпогонадальних чоловіків шляхом використовування AndroGel підвищує 90307 16 рівні тестостерону, поліпшує самопочуття, лібідо і сексуальну функцію. Як вказано в даному документі, було знайдено, що AndroGel може бути використаний для лікування або профілактики діабету або для посилення контролю вмісту глюкози в крові в пацієнта. Способи і композиції по даному винаходу припускають наявність більш ефективних варіантів для лікування, профілактики, відновлення, припинення або уповільнення розвитку діабету у суб'єкта, наприклад, у чоловіка, порівняно з вже існуючими. Способи і композиції по даному винаходу припускають наявність більш ефективних варіантів для посилення контролю вмісту глюкози в крові наприклад, у чоловіка, порівняно з вже існуючими. В одному з прикладів здійснення фармацевтична композиція по даному винаходу вводиться в організм один, два або три рази на добу, або стільки разів, скільки це необхідно для досягнення заданого терапевтичного ефекту. В іншому прикладі здійснення фармацевтична композиція за даним винаходом вводиться в організм один, два або три рази на добу через день. А ще в одному прикладі здійснення фармацевтична композиція за даним винаходом вводиться в організм один, два або три рази на добу кожного тижня, кожні два тижні або кожного місяця. Крім того, що даний винахід ефективно використовується для лікування людини, він в рівному ступені може бути застосований у ветеринарній практиці для лікування ссавців, рептилій, птахів, екзотичних тварин, а також сільськогосподарських (фермерських) тварин, включаючи ссавців, гризунів і інші види. В одному з прикладів здійснення винаходу перелік ссавців включає приматів, наприклад, людину, мавпу або лемура, коня, собаку, свиню або кішку. В іншому прикладі перелік гризунів включає пацюка, мишу, білку або морську свинку. В одному з прикладів здійснення винаходу представлений спосіб лікування, профілактики або зниження ризику розвитку діабету в осіб, потребуючих цього, тобто, у осіб, хворих на діабет, або в осіб, схильних до захворювання діабетом. Спосіб включає нанесення фармакологічно ефективної кількості композиції на ділянку шкіри пацієнта для введення тестостерону в сироватку крові даного пацієнта. Композиція включає, приблизно, від 0,01% до 15% (вага/вага) тестостерону, від 0,01% до 50% (вага/вага) речовини, підсилюючої проникаючу здатність лікарської речовини, від 0,01% до 50% (вага/вага) желеутворюючої речовини, від 30% до 98% (вага/вага) нижчого спирту і збалансованої кількості води. Після нанесення композиції на шкіру дана композиція за даним винаходом здатна виділяти стероїд з такою інтенсивністю і протягом такого проміжку часу, коли в одному з прикладів здійснення винаходу забезпечується введення в сироватку крові пацієнта, принаймні, 10мкг стероїда на добу. Ще в одному прикладі здійснення даного винаходу після нанесення композиції на шкіру пацієнта дана композиція здатна виділяти тестостерон з такою інтенсивністю і протягом такого проміжку 17 часу, коли досягається концентрація тестостерону в циркулюючій сироватці більше 400нг на 1дл сироватки протягом періоду часу, що починається після закінчення 2 годин з моменту нанесення (гелю) і закінчується після закінчення 24 годин після нанесення (гелю). Ще в одному прикладі здійснення даного винаходу після нанесення композиції на шкіру пацієнта дана композиція здатна виділяти тестостерон з такою інтенсивністю і протягом такого проміжку часу, коли досягається концентрація тестостерону в циркулюючій сироватці від 400нг тестостерону на 1дл сироватки до 1050нг тестостерону на 1дл сироватки. Ще в одному прикладі здійснення даного винаходу при кожному нанесенні композиції по винаходу на шкіру пацієнта в кількості 0,1 грама на добу в пацієнта досягається збільшення концентрації сироваткового тестостерону, принаймні, на 5нг/дл. Ще в одному прикладі здійснення даного винаходу композиція по винаходу готується для щоденного введення в організм пацієнта в дозованій кількості, приблизно, від 0,1г до 10г. Композиція по даному винаходу може бути приготована у вигляді будь-якого придатного для застосування дозованої кількості в діапазоні, наприклад, від 0,1г до 10г: близько 0,1г, близько 0,44г, близько 0,88г, близько 1г, близько 1,32г, близько 1,5г, близько 1,75г, близько 2г, близько 2,25г, близько 2,5г, близько 2,75г, близько 3г, близько 3,5г, близько 3,75г, близько 4г, близько 4,25г, близько 4,5г, близько 4,75г, близько 5г, близько 5,25г, близько 5,5г, близько 5,75г, близько 6г, близько 6,25г, близько 6, г, близько 6,75г, близько 7г, близько 7,25г, близько 7,5г, близько 7,75г, близько 8г, близько 8,25г, близько 8,5г, близько 8,75г, близько 9г, близько 9,25г, близько 9,5г, близько 9,75г, близько 10г, або у вигляді будь-якої іншої придатної до застосування дозованої кількості. В одному з прикладів здійснення винаходу доза композиції 3,75г по даному винаходу містить 37,5мг тестостерону, доза композиції 5г по даному винаходу містить 50мг тестостерону, доза композиції 7,5г по даному винаходу містить 75мг тестостерону, а доза композиції 10г по даному винаходу містить 100мг тестостерону. Ще в одному з прикладів здійснення винаходу суб'єкт, потребуючий лікування, має рівень загального сироваткового тестостерону менший, ніж, приблизно, 300нг/дл перед першим нанесенням композиції за даним винаходом. В іншому прикладі здійснення винаходу, принаймні, після 30 днів щоденного прийому композиції по даному винаходу концентрація сироваткового тестостерону в пацієнта стає рівною, як мінімум, від близько 300нг/дл до близько 1050нг/дл, наприклад, від близько 400нг/дл до близько 1050нг/дл, від близько 500нг/дл до близько 1050нг/дл, від близько 600нг/дл до близько 1050нг/дл або від близько 700нг/дл до близько 1050нг/дл. Ще в одному прикладі здійснення винаходу після щоденного прийому композиції по даному винаходу концентрація загального сироваткового тестостерону в пацієнта стає більшою, ніж близько 300нг/дл. Ще в одному прикладі здійснення винаходу концентрація загального сироваткового анд 90307 18 рогену у пацієнта стає більшою, ніж близько 400нг/дл, близько 500нг/дл, близько 600нг/дл або близько 700нг/дл. В одному з прикладів здійснення концентрація загального тестостерону вимірюється після закінчення 24 годин після прийому композиції. В іншому прикладі здійснення концентрація загального тестостерону вимірюється після 2 днів щоденного прийому, наприклад, після 10 днів, 20 днів, 30 днів. В одному з прикладів здійснення способів, медичних наборів, складів і композицій по даному винаходу композицію за винаходом вводять в організм пацієнта один раз, два або три рази на добу, принаймні, протягом 7 днів. В одному з прикладів здійснення композицію вводять один раз на добу. В одному з прикладів здійснення даного винаходу представлений спосіб посилення контролю вмісту глюкози в крові пацієнта, що потребує цього, тобто, пацієнта із свідченнями про таку необхідність, або пацієнта, що відноситься до групи ризику відносно наявності необхідності в проведенні такого контролю вмісту глюкози в крові. Спосіб включає нанесення фармакологічно активної кількості композиції на ділянку шкіри пацієнта для введення тестостерону в сироватку крові даного пацієнта. Композиція включає: приблизно, від 0,01% до 15% (вага/вага) тестостерону, від 0,01% до 50% (вага/вага) речовини, підсилюючої проникаючу здатність лікарської речовини, від 0,01% до 50% (вага/вага) желеутворюючої речовини, від 30% до 98% (вага/вага) нижчого спирту і збалансованої кількості води. Даний винахід розкриває спосіб лікування, профілактики або зниження ризику розвитку діабету у пацієнта, що потребує цього, тобто, у пацієнта із свідченнями про розвиток симптомів діабету, або у пацієнта, що відноситься до групи ризику відносно розвитку діабету, при цьому, даний спосіб включає призначення (введення) пацієнту деякої кількості композиції, що включає: приблизно, від 0,5% до 10% (вага/вага) тестостерону, від 0,1% до 5% (вага/вага) речовини, підсилюючої проникаючу здатність лікарської речовини, від 0,1% до 5% (вага/вага) загусника, від 30% до 98% (вага/вага) нижчого спирту і збалансованої кількості води. Даний винахід розкриває спосіб посилення контролю вмісту глюкози в крові пацієнта, що потребує цього, тобто, пацієнта із свідченнями про наявність такої необхідності, шляхом призначення (введення) пацієнту деякої кількості композиції, що включає: приблизно, від 0,5% до 10% (вага/вага) тестостерону, від 0,1% до 5% (вага/вага) речовини, підсилюючої проникаючу здатність лікарської речовини, від 0,1% до 5% (вага/вага) загусника, від 30% до 98% (вага/вага) нижчого спирту і збалансованої кількості води. Даний винахід також розкриває спосіб лікування, профілактики або зниження ризику розвитку діабету у пацієнта, що включає: призначення (введення) пацієнту, потребуючому цього, ефективної кількості фармакологічної композиції, що містить, приблизно, від 0,1% до 10% (вага/вага) тестостерону, від 0,1% до 5% (вага/вага) ізопропілміриста 19 90307 ту, від 0,1% до 5% (вага/вага) загусника, від 30% до 98% (вага/вага) нижчого спирту. В одному з прикладів здійснення загусником є поліакрилова кислота, наприклад, Carbopol . При цьому, дана композиція додатково містить гідроокис-виділяючу речовину, наприклад, гідроокис натрію. Даний винахід також розкриває спосіб посилення контролю змісту глюкози в крові пацієнта, що включає: призначення (введення) пацієнту, потребуючому цього, ефективної кількості фармакологічної композиції, що містить, приблизно, від 0,1% до 10% (вага/вага) тестостерону, від 0,1% до 5% (вага/вага) ізопропілміристату, від 0,1% до 5% (вага/вага) загусника, від 30% до 98% (вага/вага) нижчого спирту і збалансованої кількості води. В одному з прикладів здійснення загусником є поліакрилова кислота, наприклад, Carbopol . При цьому, дана композиція додатково містить гідроокисвиділяючу речовину, наприклад, гідроокис натрію. Інтенсивність досягнення мети, що продемонстрована тестостероновим гелем, може бути оцінена, використовуючи фармакокинетику тестостеронового гелю у чоловіків. Усереднені значення сироваткової концентрації (Cavg) у чоловіків після нанесення різних кількостей гелю на верхні ділянки тіла, надані в приведеній нижче таблиці. Таблиця 4 Усереднені значення концентрації сироваткового тестостерону і інтенсивність добового введення після нанесення 1% тестостеронового гелю на ділянки шкіри в чоловіків Доза (мкл) Середнє значення (грам) Cavg (нг/дл) 5,0 7,5 10 555(±225) 601(±309) 713(±209) Інтенсивність добового введення (мкг/сутки)а 3330 3606 4278 а Метаболічний кліренс добового тестостерону=600L/day (лімф./на добу) Грунтуючись на результатах, досягнутих у чоловіків, можна зробити висновок, що доза тестостеронового гелю масою 0,5 грамів вводить, приблизно, 300мкг тестостерону на добу. Далі даний винахід ілюструється наступними прикладами, які жодною мірою не повинні розглядатися як обмежувальні чинники для об'єму захисту винаходу. Перелік всіх цитованих матеріалів, згаданих в даній заявці, включений в даний документ методом посилання. Якщо інше не обумовлене, даний винахід може бути здійснено з використанням традиційних технічних засобів, відомих кваліфікованому фахівцю в області фармакології і фармації. Приклади Приклад 1: Поширеність гіпогонадизму серед чоловіків, страждаючих гіпертензією. Даний приклад демонструє поширеність гіпогонадизму серед чоловіків у віці, принаймні 45 років, які звернулися до медичної установи первин 20 ної допомоги, незалежно від причини, що примусила їх зробити такий крок. Задача дослідження полягає в тому, щоб визначити, чи дійсно виникнення гіпогонадизму було пов'язано із розпізнаними складовими метаболічного синдрому у пацієнтів даної групи, включаючи гіпертензію, гиперліпідемію, а також велику масу тіла. Методи дослідження Методика дослідження: Специфіка методу полягала в проведенні багатосторонніх досліджень, з метою визначення поширеності гіпогонадизму у пацієнтів у віці, принаймні, 45 років, яких оглядали до полудня в медичних установах первинної допомоги протягом 2-тижневого періоду часу. Був встановлений контакт з клініцистами довільної вибірки з 2650 одиниць первинної медичної допомоги на території Сполучених Штатів. Для досліджень було відібрано 130 одиниць. Чоловіки, оглянуті у відібраних лікарських кабінетах з 8 годин ранку до полудня протягом 2-тижневого періоду, незалежно від причини їх візиту до лікаря, були запрошені для участі в дослідженні. Критеріями відбору були: вік 45 років і старше, здатність забезпечити аналіз крові, здатність дати короткі відповіді на питання, що входять в перелік історії хвороби с медичної картки, соціальний статус, супутня терапія, ознаки і симптоми, що відносяться до гіпогонадизму, здатність читати, говорити і розуміти англійську мову. Критеріями виключення були нездатність і небажання підписувати спеціальну форму про згоду надати інформацію. Оцінка: Всі відібрані пацієнти здали один уранішній аналіз крові (між 8г. ранку і полуднем) для визначення концентрації загального тестостерону (ТТ), вільного тестостерону (FT), біодоступного тестостерону (ВАТ) і половий гормон - зв'язуючого глобуліну (SHBG). Всі аналізи крові були досліджені за допомогою Esoterix Labs, Austin, TX. Демографічні характеристики, історія хвороби, соціальний статус, а також супутня терапія були зібрані для отримання наступної інформації: симптоми, пов'язані з гіпогонадимзмом, включають зниження загального життєвого тонусу, зниження мускульної сили/виникнення відчуття слабкості, фізичне виснаження/зниження життєздатності, зниження сексуального бажання/лібідо, зниження здатності здійснення/частоти сексуальної функції, пригнічений стан, хворобливість. Статистичні дослідження: Основні дослідження були направлені на опис статистичних даних і оцінку поширеності гіпогонадизму, визначеного як ТТ