Похідні арилпіразинону як стимулятори секреції інсуліну, спосіб їх одержання (варіанти) і їх застосування для лікування діабету

Реферат: Даний винахід стосується похідних арилпіразинону формули (І), де R1, R2, R3 і А мають значення, зазначені в пункті 1, як стимуляторів секреції інсуліну. Винахід також стосується одержання й застосування цих похідних піразинону для профілактики і/або лікування діабету й пов'язаних патологій. R1 R2 N O R3 N A UA 103191 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Галузь техніки, до якої відноситься винахід Даний винахід відноситься до похідних арилпіразинону формули (I) у якості стимуляторів секреції інсуліну. Винахід також відноситься до одержання й застосування цих похідних піразинону для профілактики і/або лікування діабету й зв'язаних патологій. Передумови створення винаходу Цукровий діабет 2 типу є одним з найбільш типових захворювань в усьому світі. В 2007, його поширення оцінювалося на рівні 5,9 % (246 мільйонів людей) дорослого населення й воно безупинно підвищується. Це захворювання стає ще більш важким, оскільки воно може приводити до серйозних мікро- і макро-ускладнень, які можуть привести до інвалідності або летальному результату, тому що діабет є основним чинником ризику для серцевосудиних захворювань і удару. Діабет 2 типу характеризується гіперглікемією натще й після приймання їжі, у результаті двох основних дефектів: резистентності до інсуліну на рівні тканин-мішеней і зміненої секреції інсуліну бета-клітками підшлункової залози. Ця остання аномалія, імовірно, з'являється дуже рано, тому що вона вже присутня на стадії порушення толерантності до глюкози (IGT) (Mitrakou і ін., N. Engl. J. Med. 326: 22-29, 1992). Це спостерігали при здійсненні Британського перспективного дослідження цукрового діабету (UKPDS), і було показано, що 50 % функції бетакліток уже порушена при постановці діагнозу діабет, що свідчить про те, що виснаження функції бета-кліток починається за 10-12 років до діагностування діабету (Holman, Diabetes Res. Clin. Pract. 40: S21, 1998 or UKPDS Group, Diabetes 44: 1249-58,1995). Недостатня секреція інсуліну обумовлюється кількісною і якісною недостатністю бета-кліток, тобто зниженням маси бета-кліток і специфічною недостатністю секреції інсуліну у відповідь на глюкозу, особливо першої фази секреції, тому що відповідь на не-глюкозні стимулятори секреції зберігається (Pfeifer і ін., Am. J. Med. 70: 579-88, 1981). Важливість відновлення нормального профілю вивільнення інсуліну у відповідь на глюкозу для підтримки глікемічного контролю в нормальному діапазоні підтверджується дослідження на не-діабетичних добровольцях, для яких показано, що затримка першої фази секреції інсуліну у відповідь на глюкозу приводить до нестерпності глюкози (Calles-Escandon і ін., Diabetes 36: 1167-72,1987). Відомо, що пероральні протидіабетичні засоби, доступні для лікування пацієнтів з діабетом 2, такі як сульфонілсечовини або глиниди, індукують секрецію інсуліну, шляхом зв'язування рецептора сульфонілсечовини на K-ATP каналах бета-кліток, що приводить до підвищення внутрішньоклітинного вмісту кальцію й екзоцитозу інсуліну. Таким чином, таке вивільнення інсуліну повністю залежить від рівня глюкози в плазмі крові й лікування цими молекулами звичайно викликає стійку гіперінсулінемію, яка може приводити до важких побічних дій, таким як важка гіпоглікемія, збільшення ваги тіла, і збільшення ризику серцевосудиних захворювань. Додатково, пролонгована гіперінсулінемія, спостережувана при лікуванні за допомогою сульфонілсечовин, при відсутності стабілізуючої дії на масу бета-кліток, може приводити до вторинної недостатності внаслідок виснаження бета-кліток, іншим шкідливим побічним діям цих сполук. Нове лікування діабету 2 типу повинне відновлювати нормальний профіль вивільнення інсуліну, особливо у відповідь на глюкозу, при цьому зберігаючи або підвищуючи масу бетакліток. Це спостерігається з GLP-1 аналогами, такими як ексенатид або ліраглутид, але ці молекули є пептидами й повинні вводитися парентеральним шляхом. Такі характеристики для нової пероральної невеликої молекули повинні бути більшою перевагою в порівнянні з іншими протидіабетичними лікарськими засобами. Відповідно даному винаходу, сполуки формули (I) є стимуляторами секреції інсуліну, придатними для лікування діабету й зв'язаних патологій. Вони знижують концентрацію глюкози в плазмі шляхом відновлення недостатньої індукуємої глюкозою секреції інсуліну в діабетиків 2 типу. У патентній заявці US 2007082913 описані сполуки піперидинілпіперазину для лікування захворювань, опосередкованих хемокином, таких як запальні захворювання, аутоіммунні захворювання, відторгнення трансплантата, інфекційні захворювання (наприклад, туберкулоїдна лепра), стійка лікарська еритема, шкірні реакції при гіперчутливості вповільненого типу, діабету I типу, вірусний менінгіт і пухлини. У патентній заявці WO 2004099161 описані піразинони в якості антагоністів рецептора вивільнення кортикотропіну (CRF1) для лікування ЦНС і інших захворювань, особливо порушень, пов'язаних із тривожністю, і афективних розладів. У патенті JP 63301874 описані хіноксаліни, які проявляють ігібуючу активність на альдозредуктазу й ефективні для лікування ускладнень діабету, таких як дефекти загоєння ран 1 UA 103191 C2 5 роговиці, катаракту, захворювання нервової системи, захворювання клітинних мембран або захворювання бруньок. Сутність винаходу Даний винахід відноситься до похідних арилпіразинону формули (I). Зазначені похідні є придатними для лікування діабету й пов'язаних з ним патологій. Похідні арилпіразинону відповідно до винаходу мають наступну формулу (I): R1 O N R2 (I) N R3 10 15 20 25 30 35 A, у якій: R1 вибирають із Z; R2 вибирають із водню, алкілу, циклоалкілу; R3 вибирають із водню, галогену, алкілу, циклоалкілу; A вибирають із арилу, гетероарилу, арилалкілу, де алкільні, арильні й гетероарильні групи необов'язково можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, обраними з Y; Z являє собою: алкіл, алкеніл, алкініл, алкоксіалкіл, арил, арилалкіл, арилоксіалкіл, арилалкоксіалкіл, арилтіоалкіл, арилалкілтіоалкіл, гетероарилалкіл, гетероарилоксіалкіл, гетероарилалкоксіалкіл, гетероарилтіоалкіл, гетероарилалкілтіоалкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероциклоалкілоксіалкіл, гетероциклоалкілалкоксіалкіл, гетероциклоалкілтіоалкіл, гетероциклоалкілалкілтіоалкіл, арилалкеніл, арилалкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, циклоалкілоксіалкіл, циклоалкілалкоксіалкіл, циклоалкілтіоалкіл, циклоалкілалкілтіоалкіл кожна із цих груп необов'язково може бути заміщена одним або декількома замісниками, обраними з Y; Y являє собою: гідрокси, тіо, галоген, ціано, трифторметокси, трифторметил, карбокси, карбоксиметил, карботил, алкіл, алкокси, алкіламіно, арил, арил сульфонілалкіл, арилокси, арилалкокси, аміно, NR5R6, азидо, нітро, гуанідино, амідино, фосфоно, оксо, карбамоїл, алкілсульфоніл, алкілсульфініл, алкілтіо, , SF5, дві Y групи можуть утворювати метилендіокси; R5 і R6 незалежно вибирають із водню, алкілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, де алкільні, арильні й гетероарильні групи необов'язково можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, обраними з Y, R5 і R6 разом можуть утворювати гетероцикл; R2 і R3 разом можуть утворювати цикл, який відповідає загальній формулі (II) R1 N O N A (CH2)n (II) R4 , 40 у якій: R1 і A мають значення, зазначені вище; n=3, 4, 5; R4 являє собою один або декілька замісників, обраних з водню, алкілу, алкокси, циклоалкілу, арилу, де алкільні, циклоалкільні й арильні групи необов'язково можуть бути заміщені одним або 2 UA 103191 C2 5 10 15 20 25 декількома замісниками, обраними з гідрокси, галогену, алкілу, алкокси, трифторметокси, трифторметилу, алкілсульфонілу, NR7R8; R7 і R8 незалежно вибирають із водню, алкілу, циклоалкілу; а також їх рацемічні форми, таутомери, енантіомери, діастереомери, епімери й поліморфи, і їх суміші, і їх фармацевтично прийнятні солі; В іншому кращому варіанті здійснення, винахід забезпечує похідні арилпіразинону формули (I), у якій: R1 вибирають із алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкілалкілу, алкоксіалкілу, кожна із цих груп необов'язково може бути заміщена одним або декількома замісниками, обраними з Y; R2 вибирають із водню, алкілу, циклоалкілу; R3 вибирають із водню, галогену, алкілу, циклоалкілу; A вибирають із арилу, гетероарилу, де арильні й гетероарильні групи необов'язково можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, обраними з Y; Y являє собою: гідрокси, тіо, галоген, ціано, трифторметокси, трифторметил, карбокси, карбоксиметил, карбоксіетил, алкіл, алкокси, алкіламіно, арил, арил сульфонілалкіл, арилокси, арилалкокси, аміно, NR5R6, азидо, нітро, гуанідино, амідино, фосфоно, оксо, карбамоїл, алкілсульфоніл, алкілсульфініл, алкілтіо, SF5, дві Y групи можуть утворювати метилендіокси; R5 і R6 незалежно вибирають із водню, алкілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу; де алкільні, арильні й гетероарильні групи необов'язково можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, обраними з Y; R5 і R6 разом можуть утворювати гетероцикл; R2 і R3 разом можуть утворювати цикл, який відповідає загальній формулі (II), R1 N O N A (CH2)n (II) R4 , 30 35 40 45 50 у якій: R1 і A мають значення, зазначені вище; n=3, 4, 5; R4 являє собою один або декілька замісників, обраних з водню, алкілу, алкокси, циклоалкілу, арилу; де алкільні, циклоалкільні й арильні групи необов'язково можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, обраними з гідрокси, галогену, алкілу, алкокси, трифторметокси, трифторметилу, алкілсульфонілу; а також їх рацемічні форми, таутомери, енантіомери, діастереомери, епімери й поліморфи, і їх суміші, і їх фармацевтично прийнятні солі. В іншому кращому варіанті здійснення, винахід забезпечує похідні піразинону формули (I), у якій: R1 вибирають із алкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, алкоксіалкілу; кожна із цих груп необов'язково може бути заміщена одним або декількома замісниками, обраними з галогену, гідрокси; переважно, R1 являє собою: етил, пропіл, ізопропіл, бутил; втор-бутил, трет-бутил, циклопропіл, циклопропілметил R2 вибирають із водню, алкілу, циклоалкілу; R3 являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, галоген; переважно R2 і R3 незалежно вибирають із водню, алкіл; більш переважно R2 і R3 являють собою водень; A вибирають із арилу, гетероарилу; 3 UA 103191 C2 5 10 15 де арильні й гетероарильні групи необов'язково можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, обраними з Y; переважно, A являє собою: феніл, індоліл, хінолініл; кожна із цих груп необов'язково може бути заміщена однією або декількома групами, обраними з Y; Y являє собою: гідрокси, тіо, галоген, ціано, трифторметокси, трифторметил, карбокси, карбоксиметил, карбоксіетил, алкіл, алкокси, алкіламіно, арил, арил сульфонілалкіл, арилокси, арилалкокси, аміно, NR5R6, азидо, нітро, гуанідино, амідино, фосфоно, оксо, карбамоїл, алкілсульфоніл, алкілсульфініл, алкілтіо, SF5, дві Y групи можуть утворювати метилендіокси переважно, Y являє собою: галоген, трифторметокси, трифторметил, карбокси, алкіл, алкокси, алкілсульфоніл, дві Y групи можуть утворювати метилендіокси; R5 і R6 незалежно вибирають із водню, алкілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу; де алкільні, арильні й гетероарильні групи необов'язково можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, обраними з Y; R5 і R6 разом можуть утворювати гетероцикл; R2 і R3 разом можуть утворювати цикл, який відповідає загальній формулі (II), R1 N O N A (CH2)n (II) R4 , 20 25 30 35 40 45 50 у якій: R1 і A мають значення, зазначені вище; n=3, 4, 5; R4 являє собою один або декілька замісників, обраних з водню, алкілу, алкокси, циклоалкілу, арилу; де алкільні, циклоалкільні й арильні групи необов'язково можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, обраними з гідрокси, галогену, алкілу, алкокси, трифторметокси, трифторметилу, алкілсульфонілу; переважно, R2 і R3 утворюють цикл, який відповідає тетрагідрохіноксалін-2(1H)-ону; Іншими кращими сполуками є сполуки загальної формули (I) де, коли A являє собою фенільну групу, то фенільна група не заміщена в пара-положенні фенільною групою, необов'язково заміщені; Іншими кращими сполуками є сполуки загальної формули (I) де, коли R1 являє собою метил, то A не являє собою заміщений-піперидинметил; а також їх рацемічні форми, таутомери, енантіомери, діастереомери, епімери й поліморфи, і їх суміші, і їх фармацевтично прийнятні солі. Сполуки формули (I) можуть бути обрані з наступних сполук: 1-циклопропіл-3-фенілпіразин-2(1H)-он; 1-(циклопропілметил)-3-фенілпіразин-2(1H)-он; 1-етил-3-(4-фторфеніл)піразин-2(1H)-он; 1-етил-3-(4-метоксифеніл)піразин-2(1H)-он; 1-етил-3-(4-метилфеніл)піразин-2(1H)-он; 1-етил-3-(5-фтор-2-метоксифеніл)піразин-2(1H)-он; 1-етил-3-[4-(метилсульфоніл)феніл]піразин-2(1H)-он; 1-етил-3-[4-(трифторметокси)феніл]піразин-2(1H)-он; 1-етил-3-[4-(трифторметил)феніл]піразин-2(1H)-он; 1-етил-3-фенілпіразин-2(1H)-он; 1-етил-3-(1H-індол-5-іл)піразин-2(1H)-он; 1-етил-3-(1H-індол-6-іл)піразин-2(1H)-он; 1-етил-3-хінолін-6-ілпіразин-2(1H)-он; 1-ізопропіл-3-фенілпіразин-2(1H)-он; 4 UA 103191 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1-бутил-3-фенілпіразин-2(1H)-он; 1-ізобутил-3-фенілпіразин-2(1H)-он; 3-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-1-етилпіразин-2(1H)-он; 3-(2-етоксифеніл)-1-етилпіразин-2(1H)-он; 3-(4-хлорфеніл)-1-(циклопропілметил)піразин-2(1H)-он; 3-(4-хлорфеніл)-1-етил-5,6,7,8-тетрагідрохіноксалін-2(1H)-он; 3-(4-хлорфеніл)-1-етилпіразин-2(1H)-он; 3-(4-хлорфеніл)-1-ізобутилпіразин-2(1H)-он; 3-(4-трет-бутилфеніл)-1-етилпіразин-2(1H)-он; 3-феніл-1-пропілпіразин-2(1H)-он; 4-(4-етил-3-оксо-3,4-дигідропіразин-2-іл)бензойна кислота; а також їх рацемічні форми, таутомери, енантіомери, діастереомери, епімери й поліморфи, і їх суміші, і їх фармацевтично прийнятні солі. Більш переважно, сполуки формули (I) відповідно до винаходу можуть бути обрані з: 3-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-1-етилпіразин-2(1H)-ону; 3-(4-хлорфеніл)-1-(циклопропілметил)піразин-2(1H)-ону; 3-(4-хлорфеніл)-1-етил-5,6,7,8-тетрагідрохіноксалін-2(1H)-ону; 3-(4-хлорфеніл)-1-ізобутилпіразин-2(1H)-ону; 3-феніл-1-пропілпіразин-2(1H)-ону; а також їх рацемічні форми, таутомери, енантіомери, діастереомери, епімери й поліморфи, і їх суміші, і їх фармацевтично прийнятні солі. Винахід також відноситься до рацемічних форм, таутомерних форм, енантіомерам, діастереоізомерам, епімерам і органічним або мінеральним солям сполук загальної формули (I), а також до їхніх кристалічних форм, включаючи їх поліморфні форми й поліморфні форми сполук формули (I). Даний винахід відноситься не тільки до рацемічних сумішам цих сполук, а також до їхніх окремих стереоізомерів і/або діастереоізомерам, як таким або у вигляді їх сумішей у всіх співвідношеннях. Сполуки відповідно до винаходу формули (I), як визначено вище, що містять досить кислотну функціональну групу або досить основну функціональну групу, або обидві групи, можуть включати відповідні фармацевтично прийнятні солі органічної або мінеральної кислоти, або органічної або мінеральної основи. Вираження "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до відносно нетоксичних мінеральних солей і солям приєднання органічних кислот, і солям приєднання основ, сполук згідно даного винаходу. Ці солі можуть бути приготовлені in situ при кінцевому виділенні й очищені сполук. Зокрема, солі приєднання кислот можуть бути отримані шляхом роздільної взаємодії очищеної сполуки в її очищеній формі з органічною або мінеральною кислотою й виділення в такий спосіб утвореної солі. Отримані солі являють собою, наприклад, гідрохлориди, гідроброміди, сульфати, гідросульфати, дигідрофосфати, цитрати, малеати, фумарати, трифторацетати, 2-нафталінсульфонaти, пара-толуолсульфонaти. Винахід також відноситься до фармацевтично прийнятних солей з органічними або неорганічними основами. Зокрема, солі приєднання основ можуть бути отримані шляхом роздільної взаємодії очищеної сполуки в її очищеній формі з органічною або неорганічною основою й виділення в такий спосіб отриманої солі. Отримані солі являють собою, наприклад, солі металів, особливо солі лужних металів, солі лужноземельних металів і солі перехідних металів (таких як натрій, калій, кальцій, магній, алюміній), або солі, отримані з основами, такими як аміак або вторинні або третинні аміни (такі як діетиламін, триетиламін, піперидин, піперазин, морфолін), або з основними амінокислотами, або з основними амінами (такими як меглумін), або з аміноспиртами (такими як 3-амінобутанол і 2-аміноетанол). Винахід також відноситься до солей, використовуваних для хірального поділу рацематів. У якості прикладів, можна використовувати наступні хіральні кислоти (+)-D-ди-Oбензоїлвинна кислота, (-)-L-ди-O-бензоїлвинна кислота, (-)-L-ди-O, O'-п-толуіл-L- винна кислота, (+)-D-ди-O, O'-п-толуіл-L-винна кислота, (R)-(+)-яблучна кислота, (S)-(-)-яблучна кислота, (+)камфорна кислота, (-)-камфорна кислота, R-(-)1,1'-бінафталін-2,2'-дііл гідрогенофосфінова, (+)камфанова кислота, (-)-камфанова кислота, (S)-(+)-2-фенілпропіонова кислота, (R)-(+)-2фенілпропіонова кислота, D-(-)-мигдалева кислота, L-(+)-мигдалева кислота, D-винна кислота, L-винна кислота, або будь-яка їх суміш. У якості прикладів, можна використовувати наступні хіральні аміни: хінін, бруцин, (S)-1(бензилоксиметил)пропіламін (III), (-)-ефедрин, (4S, 5R)-(+)-1,2,2,3,4-тетраметил-5-феніл-1,3 5 UA 103191 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 оксазолідін, (R)-1-феніл-2-п-толілетиламін, (S)-фенілглицинол, (-)-N-метилeефедрин, (+)-(2S, 3R)-4-диметиламіно-3-метил-1,2-дифеніл-2-бутанол, (S)-фенілгліцинол, (S)-α-метилбензиламін або будь-яка їхня суміш. Також обсягом даного винаходу охоплюються проліки сполук формули (I). Термін "проліки", як використовується в даній заявці, відноситься до будь-якої сполуки, яка, при введенні в біологічну систему, утворює "лікарську" субстанцію (біологічно активну сполуку) у результаті мимовільної (их) хімічної (их) реакції (й), і/або метаболічної (їх) хімічної (их) реакції (й). Відповідно даного винаходу і як використовується в даній заявці наступні терміни визначені з наступними значеннями, якщо спеціально не зазначено інакше. Термін "арил" відноситься до ароматичних груп, які мають 5-14 кільцевих атомів і щонайменше одне кільце, що має коньюговану пі (π) електронну систему й включають біарильні групи, усі із них необов'язково можуть бути заміщені. Підходящими арильними групами є феніл, нафтил, біфеніл, антрил, фенантрил, інденіл і ін. Термін "гетероарил" відноситься до ароматичних гетероциклів з 5-14 кільцевими атомами, що містять 1-4 гетероатомa, у якості кільцевих атомів в ароматичнім кільці, а іншими кільцевими атомами є атоми вуглецю. Підходящими гетероатомами є O, S, N. Підходящими гетероарильними групами є фураніл, бензофураніл, тієніл, піридил, піридил-N-оксид, піримідиніл, піразиніл, оксазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, хінолініл, триазоліл, піридазиніл, піроліл, імідазоліл, індазоліл, ізотіазоліл, індоліл, оксадіазоліл і ін. Термін "циклоалкіл" означає насичені карбоциклічні кільця, необов'язково заміщені, і включає моно-, бі- і трициклічні сполуки з 3-10 атомами вуглецю. Підходящими циклоалкільними групами є: циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, адамантил і ін. Термін "гетероциклоалкіл" відноситься до необов'язково заміщених моноциклічним, біциклічним або трициклічним радикалам, що містять один або декілька гетероатомів, переважно обраних з O, S і N, необов'язково в окисненому стані (для S і N), і необов'язково один або кілька подвійних зв'язків. Щонайменше одне з кілець переважно містить від 1 до 4 ендоциклічних кілець, більш переважно від 1 до 3 гетероатомів. Найбільш переважно, гетероциклоалкільний (або просто "гетероциклічний" або "гетероцикл") радикал містить одне або кілька кілець, кожне з яких має від 5 до 8 вузлових структур. Прикладами гетероциклічних радикалів є: морфолініл, піперидиніл, піперазиніл, тіазолідиніл, оксазолідиніл, тетрагідротієніл, дигідрофураніл, тетрагідрофураніл, піразолідиніл, 1, 3-діоксолaніл, піролідиніл, піраніл, дигідропіраніл, ізоксазолідиніл, імідазоліл, імідазолідиніл і ін. Термін "алкіл" відноситься до насичених аліфатичним групам, що включають групи з нерозгалуженим ланцюгом і групи з розгалуженим ланцюгом. Підходящими алкільними групами, що містять від 1 до 20 атомів вуглецю, є такі групи, як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, октил, деканоїл, додеканоїл, гексадецил, октадецил і ін. Термін "алкеніл" відноситься до ненасичених груп, що містять щонайменше один вуглецьвуглецевий подвійний зв'язок, і включає нерозгалужені, розгалужені й циклічні групи. Підходящі алкенільні групи, що містять 2-20 атомів вуглецю, включають етеніл, 2-пропеніл, 2-бутеніл, 3бутеніл, 2-пентеніл, 3-пентеніл, 4-пентеніл і ін. Термін "алкініл" відноситься до ненасичених груп, що містять щонайменше один вуглецевий-вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок і включає нерозгалужені, розгалужені й циклічні групи; і необов'язково включає щонайменше один вуглецевий-вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Підходящими алкінільними групами, що містять від 2 до 20 атомів вуглецю, є етиніл, 2-пропініл, 2-бутиніл, 3-бутиніл, 2-пентиніл, 3-пентиніл, 4-пентиніл і ін. Термін "арилалкіл" відноситься до алкільної групи, переважно алкільної групи, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю, заміщеної арильною групою. Підходящі арилалкільні групи включають бензил, піколил, і ін. Термін "арилалкеніл" відноситься до алкенільної групи, переважно алкенільної групи, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю, заміщеної арильною групою. Термін "арилалкініл" відноситься до алкінільної групи, переважно алкінільної групи, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю, заміщеної арильною групою. Термін "алкокси" відноситься до групи alk-О-, де "alk" являє собою алкільну групу. Термін "арилокси" відноситься до групи арил-O-. Термін "арилоксіалкіл" відноситься до алкільної групи, заміщеної арилокси групою. Термін "арилалкоксіалкіл" відноситься до алкільної групи, заміщеної арилалкокси групою. Термін "арилалкокси" відноситься до групи арил-Alk-O-, де "Alk" являє собою алкільну групу. Термін "арилтіоалкіл" відноситься до алкільної групи, заміщеної арилтіо групою. 6 UA 103191 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Термін "алкілсульфініл" відноситься до алкіл-SO- групи. Термін "алкілсульфоніл" відноситься до алкіл-SO2- групи. Термін "арил сульфонілалкіл" відноситься до алкільної групи, заміщеної арилсульфоніл (арил-SO2-) групою. Термін "арилалкілтіоалкіл" відноситься до алкільної групи, заміщеної арилалкілтіо. Термін "гетероарилалкіл" відноситься до алкільної групи, заміщеної гетероарильною групою. Термін "гетероарилоксіалкіл" відноситься до алкільної групи, заміщеної гетероарилокси групою. Термін "гетероарилалкоксіалкіл" відноситься до алкільної групи, заміщеної гетероарилалкокси групою. Термін "гетероарилтіоалкіл" відноситься до алкільної групи, заміщеної гетероарилтіо групою. Термін "гетероарилалкілтіоалкіл" відноситься до алкільної групи, заміщеної гетероарилалкілтіо групою. Термін "гетероциклоалкілалкіл" відноситься до алкільної групи, заміщеної гетероциклоалкільною групою. Термін "гетероциклоалкілоксіалкіл" відноситься до алкільної групи, заміщеної гетероциклоалкілокси групою. Термін "гетероциклоалкілалкоксіалкіл" відноситься до алкільної групи, заміщеної гетероциклоалкілалкокси групою. Термін "гетероциклоалкілтіоалкіл" відноситься до алкільної групи, заміщеної гетероциклоалкілтіо групою. Термін "гетероциклоалкілалкілтіоалкіл" відноситься до алкільної групи, заміщеної гетероциклоалкілалкілтіо групою. Термін "циклоалкіл" відноситься до алкільної групи, заміщеної циклоалкільною групою. Термін "циклоалкілоксіалкіл" відноситься до алкільної групи, заміщеної циклоалкілокси групою. Термін "циклоалкілалкоксіалкіл" відноситься до алкільної групи, заміщеної циклоалкілалкокси групою. Терміни "алкілтіо" відноситься до групи алкіл-S-. Термін "циклоалкілтіо" відноситься до групи циклоалкіл-S-. Термін "циклоалкілтіоалкіл" відноситься до алкільної групи, заміщеної циклоалкілтіо групою. Термін "циклоалкілалкілтіоалкіл" відноситься до алкільної групи, заміщеної циклоалкілалкілтіо групою. Термін "галоген" відноситься до атома фтору, брому або хлору. Термін "амідино" відноситься до -C(NR5)-NR5R6, де R5R6 мають значення, зазначені вище, усі, за винятком галогену, необов'язково заміщені. Термін "карбамоїл" відноситься до незаміщеної амінокарбонільної групи. Сполуки відповідно до винаходу згідно з формулою (I) проявляють гіпоглікемічну дію, і придатні для лікування патологій, пов'язаних із синдромом резистентності до інсуліну. Резистентність до інсуліну характеризується зменшенням дії інсуліну (порівн. "Presse Medicale", (1997), 26(14), 671-677) і вона залучена в багато патологічних станів, такі як діабет і особливо інсуліннезалежний діабет (діабет Il або NIDDM), дисліпідемія, ожиріння, артеріальну гіпертонію, а також певні серцеві, мікросудинні й макросудинні ускладнення, наприклад, атеросклероз, ретинопатію й невропатію. Щодо цього, можна привести посилання, наприклад, на Diabetes, 37, (1988), 1595-1607; Journal of Diabetes and its complications, 12, (1998), 110-119; Horm. Res., 38, (1992), 28-32. Винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, що містить, у якості активного компонента, щонайменше одну сполуки формули (I), як визначено вище, і/або її фармацевтично прийнятну сіль, у комбінації з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, адьювантами, розріджувачами або наповнювачами. Для фахівця в даній галузі техніки відомі різні типи таких носіїв, адьювантів, розріджувачів або наповнювачів для готування фармацевтичної композиції. Фармацевтичні композиції згідно даного винаходу можуть уводитися різними шляхами, включаючи пероральний, парентеральний, внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, ректальний, через слизуваті або через шкіру. Отже, вони можуть бути представлені у вигляді розчинів для ін'єкцій або суспензій або флаконів з декількома дозами, у вигляді простих або покритих оболонкою таблеток, таблеток із цукровим покриттям, облаток, гелевих капсул, пігулкою, саше, порошків, супозиторіїв або 7 UA 103191 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ректальних капсул, розчинів або суспензій, для крізьшкірного застосування в полярному розчиннику, або для застосування через слизуваті. Наповнювачі, які придатні для таких уведень, являють собою фармацевтично прийнятні наповнювачі, такі як похідні целюлози або мікрокристалічної целюлози, карбонати лужноземельних металів, фосфат магнію, крохмалі, модифіковані крохмалі, лактоза й ін. для твердих форм. Для ректального застосування, кращими наповнювачами є масло какао або поліетилен гліколь стеарати. Для парентерального застосування, найбільше підходить у якості наповнювачів використовувати водяні розчини, фізіологічний сольовий розчин і ізотонічні розчини. Наприклад, у випадку перорального введення, наприклад, у формі гранул, таблеток або таблеток з оболонкою, пігулок, капсул, гелевих капсул, гелів, саше або порошків, підходяще дозування, сполуки перебуває в інтервалі від приблизно 0,1 мг/кг до приблизно 100 мг/кг, переважно від приблизно 0,5 мг/кг до приблизно 50 мг/кг, більш переважно від приблизно 1 мг/кг до приблизно 10 мг/кг і найбільше переважно від приблизно 2 мг/кг до приблизно 5 мг/кг ваги тіла в добу. Якщо за типову вагу тіла приймається інтервал від 10 кг до 100 кг, то для ілюстрації добового перорального інтервалу дозування, який може використовуватися і як описано вище підходяще дозування сполук формули (I) будуть перебувати в інтервалі від приблизно 110 мг/доба й 1000-10000 мг/доба, переважно від приблизно 5-50 мг/доба й 500-5000 мг/доба, більш переважно від 10-100 мг до 100-1000 мг/доба й найбільше переважно від 20-200 мг до 50500 мг/доба. Проте, мається на увазі, що специфічний рівень доз для будь-якого конкретного пацієнта будезалежати від різних факторів, включаючи активність конкретної застосовуваної сполуки; вік, вага тіла, загальний стан здоров'я, стать й харчування індивідуума, що підлягає лікуванню; часу й шляху введення; швидкості виведення; інших лікарських засобів, які вводилися раніше; і ваги конкретного захворювання, що зазнає лікуванню, і це є добре відомим для кваліфікованого фахівця в даній галузі техніки. Як відзначалося вище, препарати згідно даного винаходу, придатні для перорального введення, можуть бути представлені у вигляді дискретних одиниць, таких як капсули, саше або таблетки, кожна з яких містить заздалегідь установлену кількість активного компонента; у вигляді порошку або гранул; у вигляді розчину або суспензії у водній або неводній рідині; або у вигляді рідкої емульсії масло-в-воді або рідкій емульсії вода-у-маслі. Активний компонент також може вводитися у вигляді болюса, електуарія або пасти. При інсулінонезалежному діабеті, у людей, гіперглікемія приводить до двох основним недолікам: зміна секреції інсуліну й зменшення ефективності інсуліну на рівні трьох його відомі сайтів у печінці, м'язах і жирової тканини. Даний винахід також відноситься до сполуки загальної формули (I), а також її рацемічним формам, таутомерам, енантіомерам, діастереомерам, епімерам і поліморфам, і їх сумішам, і їх фармацевтично прийнятним солям, для готування лікарського засобу для запобігання і/або лікування патологій, пов'язаних з гіперглікемією; для готування лікарського засобу, який індукує секрецію інсуліну у відповідь на підвищення концентрації глюкози, переважно для лікування діабету, більш переважно для запобігання і/або лікування діабету II типу й патологій, пов'язаних з порушеннями метаболізму, гіперхолестеринемії, гіперліпідемії, які підвищуються за допомогою гіперінсулінемії й гіперглікемії; для лікування діабету, обраного з діабету, пов'язаного з мікросудинними й макросудинними ускладненнями, такими як артеріальна гіпертонія, запальний процес, мікроангіопатія, мікроангіопатія, ретинопатія й невропатія; для зменшення гіперглікемії, для лікування дисліпідемії й ожиріння; або захворювань, таких як серцевосудинні захворювання, включаючи атеросклероз, ішемію міокарда. Даний винахід також відноситься до застосування щонайменше сполуки загальної формули (I), а також її рацемічних форм, таутомерів, енантіомерів, діастереомерів, епімерів і поліморфів, і їх сумішей, і їх фармацевтично придатних солей, і проліків, для готування лікарського засобу для запобігання і/або лікування патологій, пов'язаних з гіперглікемією, переважно для лікування діабету, більш переважно для запобігання і/або лікування діабету II типу й патологій, пов'язаних з порушеннями метаболізму, гіперхолестеринемії, гіперліпідемії, які підвищуються за допомогою гіперінсулінемії й гіперглікемії; для лікування діабету, обраного з діабету, пов'язаного з мікросудинними й макросудинними ускладненнями, таких як артеріальна гіпертонія, запальний процес, мікроангіопатія, макроангіопатія, ретинопатія й невропатія; для зменшення гіперглікемії, для лікування дисліпідемії й ожиріння; або захворювань, таких як серцевосудинні захворювання, включаючи атеросклероз, ішемію міокарда. 8 UA 103191 C2 5 10 Винахід також відноситься до способу одержання сполук формули (I), як визначено вище, у відповідності з наступними типовими методами, представленими на схемі 1 (Одержання проміжних сполук); схемі 2 (Одержання похідних арилпіразинону, Метод A) або схемі 3 (Одержання похідних арилпіразинону, Метод B). Наступні схеми представлені для ілюстративних цілей, і винятково для цілей полегшення уявлення. Не викликає сумнівів, що, залежно від природи одержуваних сполук формули (I), представлені методології можуть адаптуватися кваліфікованим фахівцем у даній галузі техніки шляхом вибору підходящих вихідних речовин, де може бути модифікована природа замісників R1, R2 і R3, особливо залежно від природи й довжини бажаного ланцюга. Сполуки, придатні відповідно до винаходу, можуть бути приготовлені, якщо спеціально не зазначено інакше, шляхом застосування або адаптації відомих методів, які позначають методи, використовувані раніше або описані в літературі, патентах або патентних заявках, в Chemical Abstracts і в Інтернеті. Готування проміжних сполук 15 Схема 1: O O H 3C O O CH3 + H 2N H 3C O (1) (2) O H 3C R1 O O H 3C H N R1 NH 2 O O H 3C O O N H H N O R1 R1 O OH N N H3C (4) (3) 20 25 30 де R1 має значення, як зазначено вище у формулі (I). Сполуки (2) одержують шляхом взаємодії діетилоксалату (1) з аміном у присутності четвертинної амонієвої солі, такої як аликват 336, в інертному розчиннику, такому як хлороформ, толуол або дихлорметан, при температурі в інтервалі від 20 °C і до температури флегми протягом 24-100 годин. Проміжні сполуки (3), з бічним ланцюгом, що містить захищений альдегід у формі ацеталю, одержують шляхом взаємодії сполук формули (2) із захищеним аміноацетальдегід діалкілацетатом, таким як (2,2-диметоксіетил)амін. Реакцію здійснюють у розчиннику, такому як спирт, наприклад, 2-пропанол, при температурі в інтервалі від 20 °C до температури флегми протягом 1-24 ч. Піразинони (4) можуть бути отримані шляхом циклізації сполуки (3) у кислих умовах, наприклад у розчиннику, такому як оцтова кислота, і каталітичній кількості концентрованої соляної кислоти, при температурі в інтервалі від 20 °C до температури флегми протягом 1-24 ч. Одержання похідних арилпіразинону. Схема 2: Метод A HO O R1 OH N Бромування A B O R1 Br N OH O R1 A N N N (4) N (5) 35 (I) де R1 і A мають значення, зазначені у формулі (I). 3-бром піразинони (5) одержують шляхом бромування відповідних 3-гідроксипіразинонів (4), використовуючи бромуючий засіб, такий як POBr 3, в інертному розчиннику, такому як 1,2 9 UA 103191 C2 5 10 дихлоретан, при температурі в інтервалі від 20 °C і до температури флегми, більш переважно при температурі флегми, протягом 1-24 ч. Арил піразинони (I) одержують шляхом взаємодії 3-бромпіразинонів (5) з підходящими бороновими кислотами або складними ефірами (циклічними чи ні) боронових кислот у присутності основи, такої як карбонат натрію або карбонат калію, і каталізатора, такого як хлорид біс(трифенілфосфін) паладій (II), в інертному розчиннику, такому як диметилформамід або толуол, при температурі в інтервалі від 20 °C і до температури флегми, більш переважно при температурі флегми, протягом 1-24 ч. Схема 3: Метод B: Захист A O O O A Pg (7) R1 A OH OH NH2 H 2N NH Pg (8) R2 NH N H R1 (9) O R1 Зняття захисту A NH2 15 20 25 30 35 40 45 R3 N H O N O R3 O R2 N A R1 (10) (I) де R1, R2, R3 і A мають значення, як визначено у формулі (I). Похідну амінокислоти захищають за допомогою відомих методів. Pg являють собою відомі захисні групи, використовувані для захисту амінів. Функціональні аміногрупи похідних амінокислот (7) захищають за допомогою методів, відомих у даній галузі техніки. У цих формулах Pg являє собою захисну групу функціональної аміногрупи, таку як групи, описані в T. W. Greene, Protective groups in Organic Synthesis, J. WileyInterscience Publication (1991), переважно трет-бутоксикарбонільний радикал або бензилоксикарбонільний (Cbz) радикал. Наприклад, амінокислота (7) може бути захищена, використовуючи ди-третбутилдикарбонат, з одержанням сполук (8), у яких Pg являє собою трет-бутоксикарбонільний радикал. Аміди (9) одержують при реакції сполук (8) з обраними амінами. Для активації карбонових кислот, можна використовувати зв'язуючи засоби, такі як 1-гідроксибензотриазол (HOBt) або бензотриазол-1-іл-окситрипіролідинo фосфонію гексафтор фосфат (Pybop). Карбонілдіімідазол (CDI) або дициклогексилкарбодіімід (DCC) також можна використовувати в якості сполучних засобів. Аміди (9) також можуть бути приготовлені безпосередньо з відповідних карбонових кислот (8) шляхом одержання in situ змішаного ангідриду. Реакцію комбінації звичайно здійснюють у присутності третинного аміну, такого як N-метилморфолін (NMM), триетиламін (TEA) або діізопропілетиламін (DIPEA), в органічному розчиннику, обраному з тих розчинників, які звичайно використовуються для одержання аміду. Кращими розчинниками для реакції комбінації є або етилацетат (AcOEt), диметилформамід (ДМФА), N-метилпіролідон (NMP) або тетрагідрофуран (ТГФ). Змішаний альдегід одержують, наприклад, шляхом обробки сполук (8) з ізобутил хлорформіатом у присутності 4-метилморфоліну при реакції з амінами, одержуючи (9). Реакцію можна здійснювати в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурі в інтервалі від -50 °C до 0 °C, протягом 1-6 ч. Сполуки (10) одержують із сполуки (9), використовуючи методи зняття захисту, відомі фахівцеві в даній галузі техніки й особливо методи, описані T. W. Greene, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991). Зняття захисту з Boc-Захищених амінів можна здійснювати за допомогою органічної кислоти, такої як трифтороцтова кислота (CF3COOH), або мінеральної кислоти, такої як соляна кислота (HСl). Наприклад, з функціональної аміногрупи (9) захист може бути знятий за допомогою соляної кислоти в діоксані, при температурі від 0 °C до температури флегми, переважно при кімнатній температурі. Реакції зняття захисту також здійснюють за допомогою каталітичного гідрування. Сполуки (I) одержують шляхом взаємодії сполук (10) з похідними 1,2-дикарбонілу, таким як 10 UA 103191 C2 5 10 оксальальдегід, або похідними циклічного 1, 2-діону, такими як циклогексан-1, 2-діон або циклопентан-1, 2-діон, необов'язково заміщений. Циклізацію можна здійснювати в розчиннику, такому як метанол, у присутності мінеральної основи, такої як гідроксид натрію, при температурі в інтервалі від -50 °C до 0 °C, протягом 1-10 ч., переважно в інтервалі від -40 °C до -20 °C. Наступні приклади ілюструють винахід, однак жодним чином його не обмежують. Використовувані вихідні речовини представляють відомі продукти або продукти, отримані відповідно до відомих методик. Відсотки представлені на основі ваги, якщо спеціально не зазначене інакше. Сполуки характеризували, зокрема, за допомогою наступних аналітичних методик. Спектри ЯМР одержували, використовуючи спектрометр Bruker Avance DPX 300 мгц ЯМР. Маси визначали за допомогою ВЕЖХ, пов'язаної з мас-детектором Agilent серії 1100 Маса. Точки плавлення (tпл.) вимірювали на блоці Stuart Scientific. Приклади: Приклад 1: етил(етиламіно)(оксо)ацетат O O H3C 15 20 25 O O CH3 + O H N O CH3 + H3C O H3C CH3 NH2 H3C O O H3C N H O H N CH3 O 59,9 г (412,6 мМ) етил(етиламіно)(оксо)ацетату й 45 мл (412,6 мМ) (2, 2-диметоксіетил)аміну, в 480 мл 2-пропанолу, перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Білий осад фільтрували, промивали 2-пропанолом і висушували у вакуумі, одержуючи 67,8 г N-(2,2диметоксіетил)-N'-етилетандіаміду. Вихід: 80,5 %. 1 ЯМР H (300 мгц / ДМСО-d6) δ (част. на млн.): 1,07(t, 3H), 3,15(m, 2H), 3,27(m, 8H), 4,51(m, 1H), 8,62(m, 1H), 8,81(m, 1H) Приклад 3: 1-етил-гідроксипіразин-2(1H)-он O O H3C O H3C 45 O O O 40 H3C H N До 135,8 мл (1000 мМ) діетилоксалату й 1 г аликвату 336, в 1000 мл дихлорметану, додавали 64 мл (1000 мМ) етиламіну при 70 % у воді. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 72 годин. Реакційну суміш висушували над безводним сульфатом натрію й розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи масло, яке додатково очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи дихлорметан/диметилкетон (95/5) у якості елюенту, одержуючи 59,9 г етил(етил аміно)(оксо)ацетату у вигляді масла. Вихід: 41,3 %. 1 ЯМР H (300 мгц / ДМСО-d6) δ (част. на млн.): 1,06(t, 3H), 1,28(t, 3H), 3,17(m, 2H), 4,22(q, 2H), 8,92(s, 1H) Приклад 2: N-(2, 2-диметоксіетил)- N'-етилетандіамід H3C 35 NH2 O O 30 H3C O N H H N CH3 H3C O OH N N 67,5 г (330 мМ) N-(2,2-диметоксіетил)- N'-етилетандіаміду й 2 мл концентрованої соляної кислоти, в 390 мл оцтової кислоти, нагрівали в колбі зі зворотним холодильником при перемішуванні протягом 1 години. Розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи масло, яке додатково очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи дихлорметан/метанол (95/5) у якості елюенту, і одержували 37 г 1-етил-3-гідрокси піразин2(1H)-ону у вигляді масла. Вихід: 79,5 %. 1 ЯМР H (300 мгц / ДМСО-d6) δ (част. на млн.): 1,20(t, 3H), 3,73(q, 2H), 6,34(d, 1H), 6,56(d, 1H), 11,22(s, 1H) Метод A: Приклад 4: 3-бром-1-етилпіразин-2(1H)-он 11 UA 103191 C2 O O OH N H3C H3C Br N N 5 10 N 10,5 г (75 мМ) 1-етил-3-гідроксипіразин-2(1H)-ону й 23,1 г (80,5 мМ) оксиброміду фосфору в 75 мл дихлоретану нагрівали в колбі зі зворотним холодильником при перемішуванні протягом 2 годин. Потім реакційну суміш нейтралізували до pН 7-8 за допомогою насиченого водяного розчину карбонату натрію, при цьому температуру підтримували при 10 °C. Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Додавали воду й органічну фазу екстрагували дихлорметаном. Об'єднаний органічний шар промивали водою, висушували над безводним сульфатом натрію й розчинник видаляли у вакуумі. Сполуку додатково очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи дихлорметан у якості елюенту, і одержували 6,1 г 3-бром-1-етилпіразин-2(1H)-ону у вигляді твердої речовини. Вихід: 40,2 %. 1 ЯМР H (300 мгц / ДМСО-d6) δ (част. на млн.): 1,18(t, 3H), 3,87(q, 2H), 7,13(d, 1H), 7,75(d, 1H) Наступні сполуки одержували, використовуючи методику, аналогічну описаній в Прикладі 4: Приклад 4-2: 3-бром-1-метилпіразин-2(1H)-он O H3 C Br N N 15 1 ЯМР H (300 мгц / ДМСО-d6) δ (част. на млн.): 3,51(s, 3H), 7,18(d, 1H), 7.,80(d, 1H) Приклад 4-3: 3-бром-1-бутилпіразин-2(1H)-он O Br N H3 C N 1 20 ЯМР H (300 мгц / ДМСО-d6) δ (част. на млн.): 0,90(t, 3H), 1,30(m, 2H), 1,65(m, 2H), 3,93(t, 2H), 7,20(d, 1H), 7,79(d, 1H) Приклад 4-4: 3-бром-1-пропілпіразин-2(1H)-он O H3 C Br N N C7H9Brn2O=217,06 Маса 218,0 (M+1) Приклад 5: 3-(4-хлорфеніл)-1- етилпіразин-2(1H)-он O H3C OH Br N N 25 30 35 + HO Cl O B H3C N N Cl До 200 мг (0,98 мМ) 3-бром-1-етилпіразин-2(1H)-ону й 57 мг (0,05 мМ) тертракис трифенілфосфін паладію в 4 мл толуолі додавали, в атмосфері азоту, 231,0 мг (1,48 мМ) 4хлорфенілборонової кислоти й 2,9 мл 2M водяного розчину карбонату натрію Суміш перемішували протягом 3 годин у колби зі зворотним холодильником в атмосфері азоту, і потім при кімнатної температурі протягом ночі. Додавали воду й суміш екстрагували етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали, висушували над безводнимсульфатом натрію, і концентрували. Сполуки очищали через пробку оксиду кремнію, елююючи дихлорметаном, що забезпечувало одержання 110 мг 3-(4-хлорфеніл)-1-етилпіразин-2(1H)-ону у вигляді твердої речовини. Вихід: 56 %. 1 ЯМР H (300 мгц / ДМСО-d6) δ (част. на млн.): 1,31(t, 3H), 4,03(q, 2H), 7,50(m, 3H), 7,81(d, 1H), 8,30(m, 2H) C12H11Cln2O=234,68 Маса 235,0 (M+1) Приклад 5-2: 1-етил-3-[4-(метилсульфоніл)феніл]піразин-2(1H)-он 12 UA 103191 C2 SO2 CH3 O N H3 C N 1 5 ЯМР H (300 мгц / ДМСО-d6) δ (част. на млн.): 1,31(t, 3H), 3,01(s, 3H), 4,03(q, 2H), 6,52(d, 1H), 7,94(d, 2H), 8,06(d, 2H), 8,38(d, 1H) m.p.: 108-110 °C Приклад 5-3: 1-етил-3-(1Н-індол-5-іл)піразин-2(1H)-он H N O H3C N N C14H13N3O=239,27 Маса 240,1 (M+1) Приклад 5-4: 3-(2-етоксифеніл)-1-етилпіразин-2(1H)-он O H3 C N N 10 O CH3 C14H16N2O2=244,29 Маса 245,1 (M+1) Приклад 5-5: 3-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-1-етилпіразин-2(1H)-он O O H3 C O N N C13H12N2O3=244,25 Маса 245,1 (M+1) Приклад 5-6: 1-етил-3-[4-(трифторметокси)феніл]піразин-2(1H)-он OCF3 O H3 C N N 15 C13H11F3N2O2=284,23 Маса 285,1 (M+1) Приклад 5-7: 1-етил-3-(5-фтор-2-метоксифеніл)піразин-2(1H)-он F O H3 C N N 20 OMe C13H13FN2O2=248,25 Маса 249,1 (M+1) Приклад 5-8: 3-(4-трет-бутилфеніл)-1-етилпіразин-2(1H)-он CH3 CH3 O H3 C CH3 N N C16H20N2O=256,34 Маса 257,1 (M+1) Приклад 5-9: етил-3-(4-метоксифеніл)піразин-2(1H)-он 13 UA 103191 C2 OMe O N H3 C N C13H14N2O2=230,26 Маса 231,1 (M+1) Приклад 5-10: 1-етил-3-[4-(трифторметил)феніл]піразин-2(1H)-он CF3 O N H3 C N 5 C13H11F3N2O=268,23 Маса 269,0 (M+1) Приклад 5-11: 1-етил-3- (4-фторфеніл)піразин-2(1H)-он F O N H3 C N C12H11FN2O=218,23 Маса 219,0 (M+1) Приклад 5-12: 1-етил-3- (4-метилфеніл)піразин-2(1H)-он CH3 O N H3C 10 N C13H14N2O=214,26 Маса 215,1 (M+1) Приклад 5-13: 1-етил-3-фенілпіразин-2(1H)-он O N H3 C N 15 C12H12N2O=200,24 Маса 201,1 (M+1) Приклад 5-14: 1-етил-3-хінолін-6-ілпіразин-2(1H)-он N O N H3 C N C15H13N3O=251,28 Маса 252,1 (M+1) Приклад 5-15: 4- (4-етил-3-оксо-3,4-дигідропіразин-2-іл)бензойна кислота COOH O N H3 C N 20 1 ЯМР H (300 мгц / Cdcl3) δ (част. на млн.): 1,38(t, 3H), 3,99(q, 2H), 7,18(d, 1H), 7,47(d, 1H), 8,10(m, 2H), 8,39(m, 2H) m.p.: 170 °C Приклад 5-16: етил-3-(1Н-індол-6-іл)піразин-2(1H)-он O H3 C N N 25 N H C14H13N3O=239,27 Маса 240,1 (M+1) m.p.: 170 °C Приклад 6: [(трет-бутоксикарбоніл] (4-хлорфеніл)оцтова кислота 14 UA 103191 C2 Cl Cl O H3 C OH + H3 C NH2 5 10 NH Cl + H2N O CH3 boc NH N H CH3 До 1,1 г (3,85 мМ) [ (трет-бутоксикарбоніл)аміно](4-хлорфеніл)оцтової кислоти в 10 мл тетрагідрофурану додавали, при перемішуванні при -25 °C, 0,5 мл (4,6 мМ) 4-метил морфоліну й 0,52 мл (4,0 мМ) ізобутил хлорформіату. Потім, через 10 хв, додавали, при -25 °C при перемішуванні, 1,9 мл (3,85 мМ) етиламіну 2M у тетрагідрофурані. Реакційну суміш перемішували при -25 °C протягом 1 години, і при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш фільтрували й фільтрат концентрували у вакуумі, одержуючи масло, яке додатково очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи дихлорметан/циклогексан (75/25) у якості елюенту, одержуючи 520 мг трет-бутил 1-(4хлорфеніл)-2-(етиламіно)-2-оксоетилкарбамату у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 43 %. 1 ЯМР H (300 мгц / ДМСО-d6) δ (част. на млн.): 0,99(t, 3H), 1,39(s, 9H), 3,08(m, 2H), 5,14(d, 1H), 7,35(d, 1H), 7,42(s, 4H), 8,19(t, 1H) Приклад 8: 2-аміно-2-(4-хлорфеніл)-N-етилацетамід Cl O boc 35 OH CH CH3 3 NH Cl 30 O O CH3 O boc 25 O O boc OH 20 CH3 O До 25 г (134,6 мМ) аміно (4-хлорфеніл)оцтової кислоти в 270 мл 1 н. водяного розчину гідроксиду натрію додавали 34 г (156 мМ) ди-трет-бутилдикарбонату. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш два рази екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промивали водою й висушували над безводним сульфатом натрію. Розчинник видаляли у вакуумі одержуючи 34,3 г [ (трет-бутоксикарбоніл)аміно](4хлорфеніл)оцтової кислоти у вигляді жовтої маслянистої сполуки. Вихід: 89,2 %. 1 ЯМР H (300 мгц / ДМСО-d6) δ (част. на млн.): 1,40(s, 9H), 5,14(d, 1H), 7,42(m, 4H), 7,62(d, 1H) Приклад 7: трет-бутил 1-(4-хлорфеніл)-2-(етиламіно)-2-оксоетилкарбамат Cl 15 O N H NH O CH3 NH2 N H CH3 Розчин 516 мг (1,65 мМ) трет-бутил 1-(4-хлорфеніл)-2-(етиламіно)-2-оксоетилкарбамату в 2 мл розчину 4 н. соляна кислота-діоксан перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш нейтралізували за допомогою водяного розчину гідрокарбонату натрію й екстрагували два рази етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промивали водою й висушували над безводним сульфатом натрію. Розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи 350 мг 2-аміно-2-(4-хлорфеніл)-N-етилацетаміду у вигляді масла. Вихід: 99,8 %. 1 ЯМР H (300 мгц / ДМСО-d6) δ (част. на млн.): 1,01(t, 3H), 2,27,(s, 2H), 3,08(m, 2H), 4,32(s, 1H), 4,32(s, 1H), 7,39(m, 4H), 8,09(m, 1H) Наступні сполуки одержували, використовуючи методику, аналогічну описаній в Прикладі 8 Приклад 8-2: 2-аміно-N-циклопропіл-2-фенілацетамід, гідрохлорид O NH2 N H 1 40 ЯМР H (300 мгц / ДМСО-d6) δ (част. на млн.): 0,24(m, 4H), 2,46(m, 1H), 4,72(s, 1H), 7,22(m, 3H), 7,39(m, 2H), 8,62(s, 3H), 8,85(d, 1H) Приклад 8-3: аміно-N-(циклопропілметил)-2-фенілацетамід, гідрохлорид 15 UA 103191 C2 O N H NH2 1 ЯМР H (300 мгц / ДМСО-d6) δ (част. на млн.): 0,10(m, 2H), 0,35(m, 2H), 0,83(m, 1H), 2,95(m, 2H), 4,99(s, 1H), 7,39(m, 3H), 7,49(m, 2H), 8,72(m, 4H) Приклад 8-4: 2-аміно-N-(трет-бутил)-2-(4-хлорфеніл)ацетамід, гідрохлорид Cl O CH3 N H 5 NH2 1 ЯМР H (300 мгц/ ДМСО-d6) δ (част. на млн.): 1,24(s, 9H), 4,97(s, 1H), 7,56(s, 4H), 8,40(s, 1H), 8,72(s, 3H) Приклад 8-5: 2-аміно-2- (4-хлорфеніл)-N-ізобутилацетамід, гідрохлорид Cl O CH3 N H CH3 NH2 10 CH3 CH3 1 ЯМР H (300 мгц / ДМСО-d6) δ (част. на млн.): 0,75(dd, 6H), 1,68(m, 1H), 2,94(m, 2H), 3,59(s, 1H), 7,57(s, 4H), 8,60(m, 1H), 8,70(s, 3H) Приклад 8-6: 2-аміно-N-ізопропіл-2-фенілацетамід, гідрохлорид O CH3 N H NH2 CH3 1 15 ЯМР H (300 мгц / ДМСО-d6) δ (част. на млн.): 0,96(d, 3H), 1,13(d, 3H), 3,85(m, 1H), 4,95(m, 1H), 7,42(m, 3H), 7,57(m, 2H), 8,82(m, 4H) Приклад 9: 3- (4-хлорфеніл)-1-етил-5,6,7,8- тетрагідрохіноксалін-2(1H)-он H3C Cl O O NH2 N H CH3 N O O N + Cl 20 25 30 До 330 мг (1,55 мМ) аміно-2-(4-хлорфеніл)- N-етилацетаміду в 3,5 мл метанолу при -35 °C додавали 174,1 мг (1,55 мМ) циклогексан-1,2-діону й 310 мкл 10 н. водяного розчину гідроксиду натрію. Після перемішування при -35 °C протягом однієї години, потім реакційну суміш перемішували при 5 °C протягом 3 годин і при кімнатній температурі протягом 16 годин. Після додавання води, реакційну суміш підкисляли соляною кислотою й два рази екстрагували дихлорметаном. Об'єднаний органічний шар відокремлювали, промивали водою, висушували над безводним сульфатом натрію, і потім розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи коричневу тверду речовину, яку додатково очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи дихлорметан/циклогексан (75/25) у якості елюенту, і одержували 192 мг 3-(4хлорфеніл)-1-етил-5,6,7,8-тетрагідрохіноксалін-2(1H)-ону у вигляді жовтої твердої речовини. Вихід: 42,8 %. 1 ЯМР H (300 мгц / ДМСО-d6) δ (част. на млн.): 1,24(t, 3H), 1,78(m, 4H), 2,70(t, 2H), 2,83(t, 2H), 4,08(q, 2H), 7,48(d, 2H), 8,37(d, 2H) C16H17ClN2O=288,77 Маса 289,1 (M+1) Крапка плавлення: 110-113 °C Наступні сполуки одержували, використовуючи методику, аналогічну описаній в Прикладі 9: Приклад 9-2: 1-циклопропіл-3-фенілпіразин-2(1H)-он O N 35 N C13H12 N2O=212,25 Маса 213,1 (M+1) 16 UA 103191 C2 Приклад 9-3: 3-феніл-1-пропілпіразин-2(1H)-он O H3C N N C13H14 N2O=214,26 Маса 215,1 (M+1) Приклад 9-4: 1-бутил-3-фенілпіразин-2(1H)-он O H3C 5 N N 1 ЯМР H (300 мгц / ДМСО-d6) δ (част. на млн.): 0,86(t, 3H), 1,42(m, 2H), 1,82(m, 2H), 4,97(m, 2H), 7,49(m, 3H), 7,60(d, 1H), 7,79(d, 1H), 8,31(m, 2H) Приклад 9-5: 1-ізобутил-3-фенілпіразин-2(1H)-он O H3C N CH3 10 N C14H16 N2O=228,29 Маса 229,1 (M+1) Приклад 9-6: 1-(циклопропілметил)-3-фенілпіразин-2(1H)-он O N N 1 15 ЯМР H (300 мгц / ДМСО-d6) δ (част. на млн.): 0,21(m, 2H), 0,30(m, 2H), 1.,04(m, 1H), 3,62(d, 2H), 7,21(m, 3H), 7,28(d, 1H), 7,58(d, 1H), 8,05(m, 2H) Приклад 9-7: 3- (4-хлорфеніл)-1-ізобутилпіразин-2(1H)-он Cl O H3C N CH3 N C14H15Cl N2O=262,73 Маса 263,1 (M+1) Приклад 9-8: 3- (4-хлорфеніл)-1-(циклопропілметил)піразин-2(1H)-он Cl O N N 20 C14H13Cl N2O=260,72 Маса 261,1 (M+1) Приклад 9-9: 1-ізопропіл-3-фенілпіразин-2(1H)-он CH3 O H3C N N 1 25 30 ЯМР H (300 мгц / ДМСО-d6) δ (част. на млн.): 1,43(d, 6H), 5,15(m, 1H), 7,49(m, 3H), 7,59(d, 1H), 7,84(d, 1H), 8,30(m, 2H) Біологічні дослідження INS-1 клітки відбирали для оцінки сполук, що заявляються, відносно їх більш високої відповідної реакції на глюкозу й інші фізіологічні й фармакологічні стимулятори секреції інсуліну. Культура INS-1 кліток підшлункової залози INS-1 клітки культивували в повному середовищі, RPMI1640 утримуючої 1 мМ піруват натрію, 50 мкМ 2-меркаптоетанол, 2 мМ глутамін, 10 мМ HEPES, 100 МЕ/мл пеніциліну, і 100 мкг/мл стрептоміцину (CM), доповненої 10 мМ глюкози, і 10 % (про./ про.) інактивованої 17 UA 103191 C2 5 10 15 нагріванням фетальної телячої сироватки (FCS), як описано Asfari і ін. (Endocrinology 130: 167178, 1992). Дослідження секреції інсуліну INS-1 висівали й культивували в планшетах на 48 лунок. Після культивування протягом 2 днів, середовище видаляли й клітки культивували протягом 24 годин із середовищем, заміненим на 5 мM глюкози, 1 % FCS. Потім клітки промивали із Кребс-Рингер бікарбонат HEPES буфером (KRBH; 135 мM NaСl; 3,6 мM KCl; 5 нM NaНСО3; 0,5 нM NaН2PO4; 0,5 мM MgСl2; 1,5 мM CaСl2 і 10 мM HEPES; pН 7,4) 0,1 % BSA, що містить 2,8 мM глюкози й попередньо інкубували протягом 30 хвилин при 37 °C у тому ж буфері. Потім клітки промивали два рази й інкубували протягом 1 години на KRBH 0,1 % BSA, що містить 4,2 мМ глюкози й різні концентрації тестованої молекули. Концентрації інсуліну в зібраних супернатантах вимірювали за допомогою ELISA, використовуючи антитіла до інсуліну пацюків (Insulin Rat Elit PLUS, посилання каталогу 10-1145-01). Результати секреції інсуліну виражали у вигляді % контролю (глюкоза 4,2 мМ). Секреція інсуліну в INS-1 клітках (концентрація глюкози 4,2 мМ) Таблиця % від контролю при конц. сполуки 10 мкM 343 145 140 172 158 Приклад 9 9-3 9-7 9-8 5-5 % від контролю при конц. сполуки 50 мкM 371 182 338 333 204 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 20 1. Сполука загальної формули (І) R1 R2 30 35 40 O R3 25 N N A , (І) у якій: R1 вибирають із етилу, пропілу, ізопропілу, бутилу, втор-бутилу, трет-бутилу, пентилу, гексилу, октилу, деканілу, додеканілу, гексадецилу, октадецилу, етенілу, 2-пропенілу, 2-бутенілу, 3бутенілу, 2-пентенілу, 3-пентенілу, алкінілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклоалкілу, алкоксіалкілу, кожна з цих груп може бути необов'язково заміщеною одним чи більше замісниками, вибраними з Y; R2 вибирають із водню, алкілу,циклоалкілу; R3 вибирають із водню, алкілу, циклоалкілу; А вибирають із арилу, гетероарилу, арилалкілу, де алкільні, арильні й гетероарильні групи необов'язково можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з Y; Y являє собою: гідрокси, тіо, галоген, ціано, трифторметокси, трифторметил, карбокси, карбоксиметил, карбоксіетил, алкіл, алкокси, алкіламіно, арил, арилсульфонілалкіл, арилокси, арилалкокси, аміно, NR5R6, азидо, нітро, гуанідино, амідино, фосфоно, оксо, карбамоїл, алкілсульфоніл, алкілсульфініл, алкілтіо, SF5, дві Y-групи можуть утворювати метилендіокси; R5 і R6 незалежно вибирають із водню, алкілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, де алкільні, арильні й гетероарильні групи необов'язково можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з Y, R5 і R6 разом можуть утворювати гетероцикл; R2 і R3 разом можуть утворювати цикл, який відповідає загальній формулі (II) 18 UA 103191 C2 R1 N O N A (CH2)n R4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 , (II) у якій: R1 і А мають значення, зазначені вище; n=3, 4, 5; R4 являє собою один або декілька замісників, вибраних з водню, алкілу, алкокси, циклоалкілу, арилу, де алкільні, циклоалкільні й арильні групи необов'язково можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з гідрокси, галогену, алкілу, алкокси, трифторметокси, трифторметилу, алкілсульфонілу, NR7R8; R7 і R8 незалежно вибирають із водню, алкілу, циклоалкілу; де наступні терміни мають наступні значення: термін "арил" стосується ароматичних груп, які мають 5-14 кільцевих атомів і щонайменше одне кільце, що має кон’юговану пі (тт) електронну систему й включають біарильні групи, усі із них необов'язково можуть бути заміщені; термін "гетероарил" стосується ароматичних гетероциклів з 5-14 кільцевими атомами, що містять 1-4 гетероатоми, як кільцевими атомами в ароматичному кільці, а іншими кільцевими атомами є атоми вуглецю, де гетероатомами є О, S, N; термін "циклоалкіл" означає насичені карбоциклічні кільця, необов'язково заміщені, і включає моно-, бі- і трициклічні сполуки з 3-10 атомами вуглецю; термін "гетероциклоалкіл" стосується необов'язково заміщених моноциклічних, біциклічних або трициклічних радикалів, що містять один або декілька гетероатомів, переважно вибраних з О, S і N, необов'язково в окисненому стані (для S і N), і необов'язково один або кілька подвійних зв'язків; термін "алкіл" стосується насичених аліфатичних груп, що включають групи з нерозгалуженим ланцюгом і групи з розгалуженим ланцюгом, що містять від 1 до 20 атомів вуглецю; термін "алкеніл" стосується ненасичених груп, що містять щонайменше один вуглецьвуглецевий подвійний зв'язок, і включає нерозгалужені, розгалужені й циклічні групи, що містять 2-20 атомів вуглецю; термін "алкініл" стосується ненасичених груп, що містять щонайменше один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок, і включає нерозгалужені, розгалужені й циклічні групи, що містять від 2 до 20 атомів вуглецю; термін "арилалкіл" стосується алкільної групи, заміщеної арильною групою; термін "арилалкеніл" стосується алкенільної групи, заміщеної арильною групою; термін "арилалкініл" стосується алкінільної групи, заміщеної арильною групою; термін "алкокси" стосується групи alk-O-, де "alk" являє собою алкільну групу; термін "арилокси" стосується групи арил-О-; термін "арилоксіалкіл" стосується алкільної групи, заміщеної арилоксигрупою; термін "арилалкоксіалкіл" стосується алкільної групи, заміщеної арилалкоксигрупою; термін "арилалкокси" стосується групи арил-Alk-O-, де "Alk" являє собою алкільну групу; термін "арилтіоалкіл" стосується алкільної групи, заміщеної арилтіогрупою; термін "алкілсульфініл" стосується алкіл-SO-групи; термін "алкілсульфоніл" стосується алкіл-SO2-групи; термін "арилсульфонілалкіл" стосується алкільної групи, заміщеної арилсульфонілгрупою (арил-SО2-); термін "арилалкілтіоалкіл" стосується алкільної групи, заміщеної арилалкілтіо; термін "гетероарилалкіл" стосується алкільної групи, заміщеної гетероарильною групою; термін "гетероарилоксіалкіл" стосується алкільної групи, заміщеної гетероарилоксигрупою; термін "гетероарилалкоксіалкіл" стосується алкільної групи, заміщеної гетероарилалкоксигрупою; термін "гетероарилтіоалкіл" стосується алкільної групи, заміщеної гетероарилтіогрупою; термін "гетероарилалкілтіоалкіл" стосується алкільної групи, заміщеної гетероарилалкілтіогрупою; термін "гетероциклоалкілалкіл" стосується алкільної групи, заміщеної гетероциклоалкільною групою; 19 UA 103191 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 термін "гетероциклоалкілоксіалкіл" стосується алкільної групи, заміщеної гетероциклоалкілоксигрупою; термін "гетероциклоалкілалкоксіалкіл" стосується алкільної групи, заміщеної гетероциклоалкілалкоксигрупою; термін "гетероциклоалкілтіоалкіл" стосується алкільної групи, заміщеної гетероциклоалкілтіогрупою; термін "гетероциклоалкілалкілтіоалкіл" стосується алкільної групи, заміщеної гетероциклоалкілалкілтіогрупою; термін "циклоалкілалкіл" стосується алкільної групи, заміщеної циклоалкільною групою; термін "циклоалкілоксіалкіл" стосується алкільної групи, заміщеної циклоалкілоксигрупою; термін "циклоалкілалкоксіалкіл" стосується алкільної групи, заміщеної циклоалкілалкоксигрупою; терміни "алкілтіо" стосується групи алкіл-S-; термін "циклоалкілтіо" стосується групи циклоалкіл-S-; термін "циклоалкілтіоалкіл" стосується алкільної групи, заміщеної циклоалкілтіогрупою; термін "циклоалкілалкілтіоалкіл" стосується алкільної групи, заміщеної циклоалкілалкілтіогрупою; термін "галоген" стосується атома фтору, брому або хлору; термін "амідино" стосується -C(NR5)-NR5R6, де R5R6 мають значення, зазначені вище, усі, за винятком галогену, необов'язково заміщені; термін "карбамоїл" стосується незаміщеної амінокарбонільної групи; або її рацемічні форми, таутомери, енантіомери, діастереомери, епімери й поліморфи, і їх суміші, і їх фармацевтично прийнятні солі. 2. Сполука за п. 1, де: R1 вибирають із етилу, пропілу, ізопропілу, бутилу, втор-бутилу, трет-бутилу, пентилу, гексилу, октилу, деканілу, додеканілу, гексадецилу, октадецилу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, алкоксіалкілу; кожна із цих груп необов'язково може бути заміщена одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, гідрокси; R2 вибирають із водню, алкілу, циклоалкілу; R3 вибирають з водню, алкілу, циклоалкілу; А вибирають із арилу, гетероарилу; де арильні й гетероарильні групи необов'язково можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з Y; Y являє собою: гідрокси, тіо, галоген, ціано, трифторметокси, трифторметил, карбокси, карбоксиметил, карбоксіетил, алкіл, алкокси, алкіламіно, арил, арилсульфонілалкіл, арилокси, арилалкокси, аміно, NR5R6, азидо, нітро, гуанідино, амідино, фосфоно, оксо, карбамоїл, алкілсульфоніл, алкілсульфініл, алкілтіо, SF5, дві Y-групи можуть утворювати метилендіокси; R5 і R6 незалежно вибирають із водню, алкілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу; де алкільні, арильні й гетероарильні групи необов'язково можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з Y; R5 і R6 разом можуть утворювати гетероцикл; R2 і R3 разом можуть утворювати цикл, який відповідає загальній формулі (II) R1 N O N A (CH2)n R4 45 50 , (II) у якій: R1 і А мають значення, зазначені вище; n=3, 4, 5; R4 являє собою один або декілька замісників, вибраних з водню, алкілу, алкокси, циклоалкілу, арилу; де алкільні, циклоалкільні й арильні групи необов'язково можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з гідрокси, галогену, алкілу, алкокси, трифторметокси, трифторметилу, алкілсульфонілу; або її рацемічні форми, таутомери, енантіомери, діастереомери, епімери й поліморфи, і їх суміші, і їх фармацевтично прийнятні солі. 20 UA 103191 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 3. Сполука за будь-яким з пп. 1, 2, де R1 являє собою: етил, пропіл, ізопропіл, бутил; вторбутил, трет-бутил, циклопропіл, циклопропілметил. 4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де R2 і R3 являють собою водень або алкіл, або утворюють цикл, який відповідає тетрагідрохіноксалін-2(1Н)-ону. 5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де R2 і R3 являють собою водень або утворюють цикл, який відповідає тетрагідрохіноксалін-2(1Н)-ону. 6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де А являє собою: феніл, індоліл, хінолініл; кожна із цих груп необов'язково може бути заміщена однією або декількома групами, вибраними з Y, як визначено в пункті 1. 7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де Y являє собою: галоген, трифторметокси, трифторметил, карбокси, алкіл, алкокси, алкілсульфоніл, дві Y-групи можуть утворювати метилендіокси. 8. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, вибрана з групи: 1-циклопропіл-3-фенілпіразин-2(1Н)-он; 1-(циклопропілметил)-3-фенілпіразин-2(1Н)-он; 1-етил-3-(4-фторфеніл)піразин-2(1Н)-он; 1-етил-3-(4-метоксифеніл)піразин-2(1H)-он; 1-етил-3-(4-метилфеніл)піразин-2(1Н)-он; 1-етил-3-(5-фтор-2-метоксифеніл)піразин-2(1H)-он; 1-етил-3-[4-(метилсульфоніл)феніл]піразин-2(1Н)-он; 1-етил-3-[4-(трифторметокси)феніл]піразин-2(1Н)-он; 1-етил-3-[4-(трифторметил)феніл]піразин-2(1Н)-он; 1-етил-3-фенілпіразин-2(1Н)-он; 1-етил-3-(1Н-індол-5-іл)піразин-2(1H)-он; 1-етил-3-(1Н-індол-6-іл)піразин-2(1Н)-он; 1-етил-3-хінолін-6-ілпіразин-2(1Н)-он; 1-ізопропіл-3-фенілпіразин-2(1Н)-он; 1-бутил-3-фенілпіразин-2(1Н)-он; 1-ізобутил-3-фенілпіразин-2(1Н)-он; 3-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-1-етилпіразин-2(1Н)-он; 3-(2-етоксифеніл)-1-етилпіразин-2(1Н)-он; 3-(4-хлорфеніл)-1-(циклопропілметил)піразин-2(1Н)-он; 3-(4-хлорфеніл)-1-етил-5,6,7,8-тетрагідрохіноксалін-2(1Н)-он; 3-(4-хлорфеніл)-1-етилпіразин-2(1Н)-он; 3-(4-хлорфеніл)-1-ізобутилпіразин-2(1Н)-он; 3-(4-трет-бутилфеніл)-1-етилпіразин-2(1Н)-он; 3-феніл-1-пропілпіразин-2(1Н)-он; 4-(4-етил-3-оксо-3,4-дигідропіразин-2-іл)бензойна кислота; або її рацемічні форми, таутомери, енантіомери, діастереомери, епімери й поліморфи, і їх суміші, і їх фармацевтично прийнятні солі. 9. Сполука за п. 8, вибрана з групи: 3-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-1-етилпіразин-2(1Н)-он; 3-(4-хлорфеніл)-1-(циклопропілметил)піразин-2(1Н)-он; 3-(4-хлорфеніл)-1-етил-5,6,7,8-тетрагідрохіноксалін-2(1Н)-он; 3-(4-хлорфеніл)-1-ізобутилпіразин-2(1Н)-он; 3-феніл-1-пропілпіразин-2(1Н)-он; або її рацемічні форми, таутомери, енантіомери, діастереомери, епімери й поліморфи, і їх суміші, і їх фармацевтично прийнятні солі. 10. Спосіб одержання сполуки загальної формули (І) за будь-яким із попередніх пунктів, в якому здійснюють: а) взаємодію сполуки формули (1) O H3C O O O CH3 + H2N H N R1 H3C O O R1 O (2) (1) 21 UA 103191 C2 H3C O NH2 O H3C O O H3C O H3C H N N H R1 R1 O OH N N O (4) (3) 5 10 з аміном R1-NH2, де R1 має значення, зазначені в пункті 1, у присутності четвертинної амонієвої солі, такої як алікват 336, в інертному розчиннику, одержуючи сполуки формули (2); взаємодію сполуки формули (2) із захищеним аміноацетальдегіддіалкілацетатом, таким як (2,2диметоксіетил)амін, у спирті, такому як 2-пропанол, одержуючи сполуки формули (3); циклізацію сполуки формули (3) у кислих умовах, у розчиннику, такому як оцтова кислота, і каталітичній кількості концентрованої соляної кислоти, одержуючи сполуки формули (4); b) бромування сполуки формули (4), де R1 має значення, зазначені в пункті 1, використовуючи бромуючий засіб, такий як POBr 3, в інертному розчиннику, одержуючи сполуки формули (5); O R1 OH N Br Бромування N N 20 B A O R1 OH N (I) (5) c) взаємодію сполуки формули (5) з бороновими кислотами або складними ефірами боронових кислот, де А має значення, зазначені в пункті 1, у присутності основи, такої як карбонат натрію або карбонат калію, і каталізатора, такого як хлорид біс(трифенілфосфін)-паладію(II), в інертному розчиннику, одержуючи сполуки формули (І) або її рацемічні форми, таутомери, енантіомери, діастереомери, епімери й поліморфи, і їх суміші, і їх фармацевтично прийнятні солі. 11. Спосіб одержання сполуки загальної формули (І) за будь-яким із попередніх пунктів, в якому здійснюють: захист функціональної аміногрупи похідних амінокислот формули (7), де А має значення, зазначені в пункті 1, O O O Захист A H2N A OH R1 (8) R2 (9) R1 N H R3 (10) O R2 N O R3 R1 NH2 30 R1 O O A N H NH Pg NH Pg (7) Зняття захисту A OH NH2 25 A N N (4) 15 HO O N A (I) з захисною групою функціональної аміногрупи, Pg, переважно трет-бутоксикарбонільною групою або бензилоксикарбонільною групою, одержуючи сполуки формули (8); взаємодію сполуки формули (8) з аміном R1-NH2, де R1 має значення, зазначені в пункті 1, у присутності сполучного засобу, такого як 1-гідроксибензотриазол, 1-бензотриазол-1ілокситрипіролідинофосфонію гексафторфосфат, карбонілдіімідазол або дициклогексилкарбодіімід, або шляхом одержання in situ змішаного ангідриду, шляхом реакції, наприклад, з ізобутилхлорформіатом, у присутності третинного аміну, такого як N 22 UA 103191 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 метилморфолін, триетиламін або діізопропілетиламін, в органічному розчиннику, одержуючи амід формули (9); зняття захисту з функціональної аміногрупи сполук формули (9), за допомогою органічної кислоти, такої як трифтороцтова кислота, або мінеральної кислоти, такої як соляна кислота, або шляхом каталітичного гідрування, у розчиннику, одержуючи сполуки формули (10); циклізацію сполуки формули (10) з похідними 1,2-дикарбонілу, такими як оксальальдегід, або похідними циклічного 1,2-діону, такими як циклогексан-1,2-діон або циклопентан-1,2-діон, необов'язково заміщений, де R2 і R3 мають значення, зазначені в пункті 1, у розчиннику, у присутності мінеральної основи, такої як гідроксид натрію, одержуючи сполуки формули (І) або їх рацемічні форми, таутомери, енантіомери, діастереомери, епімери й поліморфи, і їх суміші, і їх фармацевтично прийнятні солі. 12. Фармацевтична композиція, яка містить щонайменше одну сполуку загальної формули (І) і/або її фармацевтично прийнятну сіль, відповідно до пунктів 1-9 і фармацевтично прийнятний наповнювач. 13. Застосування сполуки загальної формули (І), де R1, R2, R3 і А мають значення, зазначені в пункті 1, або її рацемічних форм, таутомерів, енантіомерів, діастереомерів, епімерів й поліморфів, і їх сумішей, і їх фармацевтично прийнятних солей для приготування лікарського засобу для запобігання і/або лікування патологій, пов'язаних з гіперглікемією, для приготування лікарського засобу, який індукує секрецію інсуліну у відповідь на підвищення концентрації глюкози, бажано для лікування діабету, більш бажано для запобігання і/або лікування діабету II типу і патологій, пов'язаних з порушеннями метаболізму, гіперхолестеринемії, гіперліпідемії, які підвищуються за допомогою гіперінсулінемії й гіперглікемії; для лікування захворювань, вибраних з діабету, пов'язаного з мікросудинними й макросудинними ускладненнями, такими як артеріальна гіпертонія, запальний процес, мікроангіопатія, мікроангіопатія, ретинопатія й невропатія; для зменшення гіперглікемії, для лікування дисліпідемії й ожиріння; або захворювань, таких як серцево-судинні захворювання, включаючи атеросклероз, ішемію міокарда. 14. Лікарський засіб, який містить принаймні одну сполуку з загальної формули (І), де R1, R2, R3 і А є такими, як визначено в п. 1, або її рацемічні форми, таутомери, енантіомери, діастереомери, епімери й поліморфи, і їх суміші, і їх фармацевтично прийнятні солі, для застосування при запобіганні і/або лікуванні патологій, пов'язаних з гіперглікемією, для приготування лікарського засобу, який індукує секрецію інсуліну у відповідь на підвищення концентрації глюкози, бажано для лікування діабету, більш бажано для запобігання і/або лікування діабету II типу і патологій, пов'язаних з порушеннями метаболізму, гіперхолестеринемії, гіперліпідемії, які підвищуються за допомогою гіперінсулінемії й гіперглікемії; для лікування захворювань, вибраних з діабету, пов'язаного з мікросудинними й макросудинними ускладненнями, такими як артеріальна гіпертонія, запальний процес, мікроангіопатія, мікроангіопатія, ретинопатія й невропатія; для зменшення гіперглікемії, для лікування дисліпідемії й ожиріння; або захворювань, таких як серцево-судинні захворювання, включаючи атеросклероз, ішемію міокарда. 15. Застосування сполуки загальної формули (І) за будь-яким із пунктів 1-9, де R1, R2, R3 і А мають значення, зазначені в пункті 1 або її рацемічних форм, таутомерів, енантіомерів, діастереомерів, епімерів й поліморфів, і їх сумішей, і їх фармацевтично прийнятних солей для приготування лікарського засобу для запобігання і/або лікування патологій, пов'язаних з гіперглікемією. Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 23