Інгібітори mtor-кінази для онкологічних показань і захворювань, пов’язаних з шляхом метаболізму mtor/pi3k/akt

Реферат: 1 4 Запропоновані гетероарильні сполуки формули (І) або (II), де R -R приймають значення, визначені в описі, композиції, які містять ефективну кількість гетероарильної сполуки, і способи лікування або попередження раку, запальних станів, імунологічних станів, нейродегенеративних захворювань, діабету, ожиріння, неврологічних розладів, вікових захворювань або серцево-судинних станів, що включають введення ефективної кількості гетероарильної сполуки потребуючому цього пацієнту. UA 108601 C2 (12) UA 108601 C2 UA 108601 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Дана заявка на патент претендує на пріоритет попередньої заявки на патент США № 61/108627, поданої 27 жовтня 2008 року, зміст якої у всій повноті таким чином введений в даний опис у вигляді посилання. 1. ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ Даний винахід надає певні гетероарильні сполуки, композиції, які включають ефективну кількість однієї або декількох таких сполук, і способи лікування або попередження раку, запальних, імунологічних, метаболічних станів, а також станів, які можна лікувати або запобігати інгібуванням кіназного метаболічного шляху, які включають введення ефективної кількості гетероарильної сполуки пацієнту, який потребує такого введення. 2. ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ Зв'язок між патологічним фосфорилуванням білка і причиною або наслідком захворювань відома вже протягом більше 20 років. Тому протеїнкінази стали дуже важливою групою мішеней для лікарських засобів (дивіться Cohen, Nature, 1:309-315 (2002)). Різні інгібітори протеїнкіназ знайшли клінічне застосування для лікування широкого спектра захворювань, таких як рак і хронічні запальні захворювання, включаючи діабет і інсульт (дивіться Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001)). Протеїнкінази являють собою велике сімейство різних ферментів, які каталізують фосфорилування білків і відіграють визначальну роль у передачі клітинних сигналів. Протеїнкінази можуть чинити позитивні або негативні регуляторні ефекти в залежності від їхнього білка-мішені. Протеїнкінази залучені в специфічні шляхи передачі сигналу, які регулюють клітинні функції, такі як, але без обмеження, метаболізм, послідовність циклу розподілу клітини, клітинна адгезія, васкулярна функція, апоптоз і ангіогенез. Порушення функції клітинної передачі сигналу були асоційовані з множиною захворювань, найбільш вивченими з яких є рак і діабет. Регуляція трансдукції сигналу цитокінами й асоціація сигнальних молекул із протоонкогенами і пухлинопригнічувальними генами була досить докладно описана. Був показаний також зв'язок між діабетом і супутніми патологічними станами й аномальними рівнями протеїнкіназ (дивіться, наприклад, Sridhar et al. Pharmaceutical Research, 17(11): 1345-1353 (2000)). Був також показаний зв'язок вірусних інфекцій і супутніх патологічних станів з регуляцією протеїнкіназ (дивіться Park et al. Cell 101 (7): 777-787 (2000)). Протеїнкінази можуть бути розділені на основні групи відповідно до типу амінокислот(и), які(а) є їх мішенню (серин/треонін, тирозин, лізин і гістидин). Наприклад, тирозинкінази включають рецепторні тирозинкінази (receptor tyrosine kinases - RTK), такі як фактори росту, і нерецепторні тирозинкінази, такі як сімейство src кіназ. Існують також протеїнкінази подвійної специфічності, мішенню яких є тирозин і серин/треонін, такі як циклінзалежні кінази (cyclin dependent kinases - CDK) і мітоген-активовані протеїнкінази (mitogen-activated protein kinases MAPK)). Оскільки протеїнкінази регулюють майже кожен клітинний процес, включаючи метаболізм, клітинну проліферацію, клітинну диференціацію і клітинне виживання, вони привертають увагу дослідників як мішені для терапевтичного втручання при різних хворобливих станах. Наприклад, контроль клітинного циклу й ангіогенез, у яких протеїнкінази відіграють основну роль, є клітинними процесами, асоційованими з рядом хворобливих станів, такими як, але без обмеження, рак, запальні захворювання, патологічний ангіогенез і пов'язані з ним захворювання, атеросклероз, дегенерація жовтої плями, діабет, ожиріння і біль. Протеїнкінази залучають інтерес як мішені для лікування раку (Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002)). Було висунуте припущення, що залучення протеїнкіназ у розвиток злоякісних пухлин людини може здійснюватися за допомогою (1) перегрупувань геномів (наприклад, BCR-ABL при хронічному мієлоїдному лейкозі), (2) мутацій, що приводять до конститутивно активної кіназної активності, при захворюваннях, таких як гострий мієлоїдний лейкоз і шлунково-кишкові пухлини, (3) дерегуляції кіназної активності активацією онкогенів або втрати функцій пригнічення пухлини, наприклад, у карциномах з онкогенними RAS, (4) дерегуляції кіназної активності за допомогою надекспресії, як у випадку EGFR, і (5) ектопічної експресії факторів росту, що можуть брати участь у розвитку і підтримці неопластичного фенотипу (Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002)). Пояснення заплутаного переплетення метаболічних шляхів протеїнкіназ і складності взаємозв'язку і взаємодії в ряді протеїнкіназ і між різними протеїнкіназами і метаболічними шляхами кінази підкреслює важливість розвитку фармацевтичних засобів, здатних виступати як модулятори, регулятори або інгібітори протеїнкіназ, що мають корисну активність відносно множини кіназ або відносно множини метаболічних шляхів кіназ. Тому зберігається потреба в нових кіназних модуляторах. 1 UA 108601 C2 5 10 15 Білок за назвою mTOR (mammalian target of rapamycin - мішень рапаміцину в ссавців), іншими назвами якого є FRAP, RAFTI або RAPT1, являє собою 2549-амінокислотну Ser/Thr протеїнкіназу, яка, як було показано, є одним з найбільш важливих білків у mTOR/PI3K/Akt метаболічному шляху, що регулює ріст і проліферацію клітин (Georgakis and Younes Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1): 131-140 (2006)). mTOR існує в двох комплексах: mTORC1 і mTОRC2. mTORC1 є чутливим до аналогів рапаміцину (таких як темсиролімус або еверолімус), а mTОRC2 у значній мірі нечутливий до рапаміцину. Декілька mTOR інгібіторів пройшли або проходять клінічні випробування як лікарські засоби для лікування раку. Темсиролімус у 2007 році був дозволений для застосування в лікуванні раку нирок, і еверолімус у 2009 році був затверджений для лікування пацієнтів з раком нирок, у яких спостерігалося прогресування захворювання при лікуванні інгібіторами рецепторів факторів росту ендотеліальних судин. Крім того, у 1999 році для попередження відторгнення ниркового трансплантату був дозволений до застосування сиролімус. Цікавий, але обмежений клінічний успіх цих mTORC1 модуляторів показує застосовність інгібіторів mTOR у лікуванні раку і відторгнення трансплантатів, а також підвищений потенціал інгібіторної активності цих сполук відносно і mTORC1, і mTОRC2. Цитування або визначення будь-якого посилання в розділі 2 даної заявки не повинне розглядатися як указівка на те, що згадане посилання є попереднім рівнем даного винаходу. 3. СУТЬ ВИНАХОДУ Даний винахід надає сполуки загальної формули (I): 20 25 30 35 і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, таутомери, стереоізомери і проліки, 1 4 де R -R приймають значення, визначені в описі. Винахід надає також сполуки загальної формули (II): і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, таутомери, стереоізомери і проліки, 1 2 3 де R , R і R приймають значення, визначені в описі. Сполуки формул (I) і (II) або їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, гідрати, стереізомери, таутомери або проліки (які в даному описі називаються "гетероциклічні сполуки") застосовні для лікування або попередження раку, запальних станів, імунологічних станів, нейродегенеративних захворювань, діабету, ожиріння, неврологічних розладів, вікових захворювань і серцево-судинних станів, а також станів, що можуть лікуватися або попереджувати ся інгібуванням кіназного метаболічного шляху. В одному варіанті здійснення винаходу кіназний метаболічний шлях являє собою mTOR/PI3K/Akt метаболічний шлях. В іншому варіанті здійснення винаходу кіназний метаболічний шлях являє собою PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ, KDR, GSK3α, GSK3β, ATM, ATX, ATR, cFMS і/або DNA-PK метаболічний шлях. 2 UA 108601 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід надає також композиції, які включають ефективну кількість гетероарильної сполуки, а також композиції, які включають ефективну кількість гетероарильної сполуки і фармацевтично прийнятний носій або наповнювач. Композиції можуть застосовуватися для лікування або попередження раку, запальних станів, імунологічних станів, нейродегенеративних захворювань, діабету, ожиріння, неврологічних розладів, вікових захворювань або серцево-судинних станів, а також станів, що можуть лікуватися або попереджуватися інгібуванням кіназного метаболічного шляху, в одному варіанті здійснення винаходу mTOR/PI3K/Akt метаболічного шляху. Винахід надає також способи лікування або попередження раку, запальних станів, імунологічних станів, нейродегенеративних захворювань, діабету, ожиріння, неврологічних розладів, вікових захворювань або серцево-судинних станів, а також станів, які можна лікувати або запобігати інгібуванням кіназного метаболічного шляху, в одному варіанті здійснення винаходу mTOR/PI3K/Akt метаболічного шляху, вказані способи включають введення ефективної кількості гетероарильної сполуки пацієнту, який потребує лікування або попередження вказаного захворювання. Винахід надає також способи інгібування кінази в клітині, яка експресує вказану кіназу, способи включають контактування клітини з ефективною кількістю гетероарильної сполуки, як описано у винаході. В одному варіанті здійснення винаходу кіназа являє собою mTOR, DNA-PK або PI3K або їхнє поєднання. Варіанти здійснення даного винаходу можуть бути більш повно пояснені за допомогою докладного опису і прикладів, які призначені для ілюстрації варіантів здійснення винаходу, але не обмежують його галузь застосування. 4. ДОКЛАДНИЙ ОПИС 4.1. Визначення "Алкільна" група є насиченим, частково насиченим або ненасиченим вуглеводнем з прямим або розгалуженим нециклічним ланцюгом, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю, звичайно від 1 до 8 атомів або вуглецю, у деяких варіантах здійснення винаходу, від 1 до 6, від 1 до 4 або від 2 до 6 атомів вуглецю. Типові алкільні групи включають, метил, етил, н-пропіл, н-бутил, н-пентил і н-гексил; насичені розгалужені алкіли включають ізопропіл, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, ізопентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил і т. п. Приклади ненасичених алкільних груп включають, але без обмеження, вініл, аліл, -CH=CH(CH3), CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, -C≡CH, -C≡C(CH3), C≡C(CH2CH3), -CH2C≡CH, -CH2C≡C(CH3) і -CH2C≡C(CH7CH3) і ін. Алкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. "Циклоалкільна" група являє собою насичену, частково насичену або ненасичену циклічну алкільну групу, яка містить від 3 до 10 атомів вуглецю і включає єдине циклічне кільце або множину конденсованих або зв'язаних місточковими зв'язками кілець, що можуть бути необов'язково заміщеними від 1 до 3 алкільними групами. У деяких варіантах здійснення винаходу циклоалкільна група містить від 3 до 8 членів у кільці, у той час як в інших варіантах здійснення винаходу кількість атомів вуглецю в кільці знаходиться в інтервалі від 3 до 5, від 3 до 6 або від 3 до 7. Такі циклоалкільні групи включають, наприклад, структури з єдиним кільцем, такі як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, 1метилциклопропіл, 2-метилциклопентил, 2-метилциклооктил і т. п., або кільцеві структури з множиною конденсованих кілець або кілець, з'єднаних місточковими зв'язками, таких як адамантил і т. п. Приклади ненасичених циклоалкільних груп включають циклогексеніл, циклопентеніл, циклогексадієніл, бутадієніл, пентадієніл, гексадієніл і ін. Циклоалкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. Такі заміщені циклоалкільні групи включають, наприклад, циклогексанон і т. п. "Арильна" група являє собою ароматичну карбоциклічну групу, яка містить від 6 до 14 атомів вуглецю і включає єдиний цикл (наприклад, феніл) або декілька конденсованих циклів (наприклад, нафтил або антрил). У деяких варіантах здійснення винаходу арильні групи містять 6-14 атомів вуглецю, в інших варіантах здійснення винаходу - від 6 до 12 або навіть від 6 до 10 атомів вуглецю в циклічних частинах груп. Конкретні приклади арилу включають феніл, біфеніл, нафтил і т. п. Арильна група може бути заміщеною або незаміщеною. Термін "арильні групи" включає також групи, що містять конденсовані цикли, такі як конденсовані ароматичні циклічні системи (наприклад, інданіл, тетрагідронафтил і т. п.). "Гетероарильна група" являє собою арильну циклічну систему, що містить від одного до чотирьох гетероатомів у циклах гетероароматичної циклічної системи, інші атоми якої являють собою атоми вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу гетероарильні групи містять від 5 до 6 атомів у циклі, в інших - від 6 до 9 або навіть від 6 до 10 атомів у циклічних частинах груп. Прийнятні гетероатоми включають атоми кисню, сірки й азоту. У деяких варіантах здійснення 3 UA 108601 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 винаходу гетероарильна циклічна система є моноциклічною або біциклічною. Приклади гетероарильних груп включають, але без обмеження, піроліл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, піроліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, тіофеніл, бензотіофеніл, фураніл, бензофураніл (наприклад, ізобензофуран-1,3-діімін), індоліл, азаіндоліл (наприклад, піролопіридил або 1H-піроло[2,3-b]піридил), індазоліл, бензімідазоліл (наприклад, 1H-бензо[d]імідазоліл), імідазопіридил (наприклад, азабензімідазоліл, 3Hімідазо[4,5-b]піридил або 1H-імідазо[4,5-b]піридил), піразолопіридил, триазолопіридил, бензотриазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензотіадіазоліл, ізоксазолопіридил, тіанафталініл, пуриніл, ксантиніл, аденініл, гуанініл, хінолініл, ізохінолініл, тетрагідрохінолініл,хіноксалініл і хіназолініл. "Гетероцикліл" являє собою ароматичний (який також називається гетероарилом) або неароматичний циклоалкіл, у якому від одного до чотирьох атомів вуглецю в циклі незалежно заміщені гетероатомом із групи, що включає атоми О, S і N. У деяких варіантах здійснення винаходу гетероциклічні групи включають від 3 до 10 атомів у циклі, у той час як інші гетероциклічні групи містять від 3 до 5, від 3 до 6 або від 3 до 8 атомів у циклі. Гетероцикліли можуть приєднуватися до інших груп через будь-який атом циклу (тобто через будь-який атом вуглецю або гетероатом гетероциклічного кільця). Гетероциклоалкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. Гетероциклільні групи включають ненасичені, частково насичені або насичені циклічні системи, такі як, наприклад, імідазолільна, імідазолінільна і імідазолідинільна групи. Термін "гетероцикліл" включає конденсовані циклічні групи, у тому числі конденсовані ароматичні і неароматичні групи, такі як, наприклад, бензотриазоліл, 2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл і бензо[1,3]діоксоліл. Даний термін включає також місточкові поліциклічні кільцеві системи, що містять гетероатом, такі як, але без обмеження, хінуклідил. Типові приклади гетероциклільної групи включають, але без обмеження, азиридиніл, азетидиніл, піролідил, імідазолідиніл, піразолідиніл, тіазолідиніл, тетрагідротіофеніл, тетрагідрофураніл, діоксоліл, фураніл, тіофеніл, піроліл, піролініл, імідазоліл, імідазолініл, піразоліл, піразолініл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіазолініл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, оксадіазоліл, піперидил, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тетрагідропіраніл (наприклад, тетрагідро-2H-піраніл), тетрагідротіопіраніл, оксатіан, діоксил, дитіаніл, піраніл, піридил, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл, триазиніл, дигідропіридил, дигідродитіїніл, дигідродитіоніл, гомопіперазиніл, хінуклідил, індоліл, індолініл, ізоіндоліл, азаіндоліл (піролопіридил), індазоліл, індолізиніл, бензотриазоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, бензотіофеніл, бензтіазоліл, бензоксадіазоліл, бензоксазиніл, бензодитіїніл, бензоксатіїніл, бензотіазиніл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензотіадіазоліл, бензо[1,3]діоксоліл, піразолопіридил, імідазопіридил (азабензімідазоліл; наприклад, 1Hімідазо[4,5-b]піридил або 1H-імідазо[4,5-b]піридин-2(3H)-оніл), триазолопіридил, ізоксазолопіридил, пуриніл, ксантиніл, аденініл, гуанініл, хінолініл, ізохінолініл, хінолізиніл, хіноксалініл, хіназолініл, цинолініл, фталазиніл, нафтиридиніл, птеридиніл, тіанафталеніл, дигідробензотіазиніл, дигідробензофураніл, дигідроіндоліл, дигідробензодіоксиніл, тетрагідроіндоліл, тетрагідроіндазоліл, тетрагідробензімідазоліл, тетрагідробензотриазоліл, тетрагідропіролопіридил, тетрагідропіразолопіридил, тетрагідроімідазопіридил, тетрагідротриазолопіридил і тетрагідрохінолініл. Типові заміщені гетероциклічні групи можуть бути монозаміщеними або містити більше одного замісника, наприклад, але без обмеження, піридильна або морфолінільна групи, які є 2-, 3-, 4-, 5- або 6-заміщеними або дизаміщеними різними замісниками, такими як описані нижче замісники. "Циклоалкілалкільна" група являє собою радикал формули -алкіл-циклоалкіл, де алкіл і циклоалкіл являють собою групи, визначені вище. Заміщені циклоалкілалкільні групи можуть бути заміщеними на алкільному, циклоалкільному або на алкільному і циклоалкільному фрагментах даної групи. Типові циалоалкілалкільні групи включають, але без обмеження, циклопентилметил, циклопентилетил, циклогексилметил, циклогексилетил і циклогексилпропіл. Типові заміщені циклоалкілалкільні групи можуть бути монозаміщеними або містити більше одного замісника. "Аралкільна" група являє собою радикал формули -алкіл-арил, де алкіл і арил являють собою групи, визначені вище. Заміщені аралкільні групи можуть бути заміщеними по алкільному, арильному або алкільному й арильному фрагментах групи. Типові аралкільні групи включають, але без обмеження, бензильну і фенетильну групи і конденсовані (циклоалкіларил)алкільні групи, такі як 4-етилінданіл. "Гетероциклілалкільна" група являє собою радикал формули -алкіл-гетероцикліл, де алкіл і гетероцикліл являють собою групи, визначені вище. Заміщені гетероциклілалкільні групи можуть бути заміщеними по алкільному, гетероциклільному або алкільному і гетероциклільному 4 UA 108601 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фрагментах групи. Типові гетероциклілалкільні групи включають, але без обмеження, 4етилморфолініл, 4-пропілморфолініл, фуран-2-ілметил, фуран-3-ілметил, піридин-3-ілметил, (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил, (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил, тетрагідрофуран-2-ілметил, тетрагідрофуран-2-ілетил і індол-2-ілпропіл. "Галоген" являє собою фтор, хлор, бром або йод. "Гідроксіалкільна" група являє собою алкільну групу, що визначена вище, заміщену однією або декількома гідроксильними групами. "Алкоксигрупа" являє собою -О-(алкіл), де алкіл являє собою групу, визначену вище. "Алкоксіалкільна" група являє собою -(алкіл)-О-(алкіл), де алкіл являє собою групу, визначену вище. "Аміногрупа" являє собою радикал формули -NH2. "Алкіламіногрупа" являє собою радикал формули -NH-алкіл або -N(алкіл)2, де кожен алкіл незалежно являє собою групу, визначену вище. "Карбоксигрупа" являє собою радикал формули -С(О)ОН. # # "Амінокарбонільна" група являє собою радикал формули -С(О)N(R )2, -C(O)NH(R ) або # C(O)NH2, де кожен R незалежно являє собою заміщену або незаміщену алкільну, циклоалкільну, арильну, аралкільну, гетероциклільну або гетероцикоалкільну групу, які визначені вище. # # "Ациламіногрупа" представляє збій радикал формули -NHC(O)(R ) або -N(алкіл)C(O)(R ), де # кожен алкіл і R незалежно являють собою групи, визначені вище. # "Алкілсульфоніламіногрупа" являє собою радикал формули -NHSO2(R ) або # # N(алкіл)SO2(R ), де кожен алкіл і R являють собою групи, визначені вище. # "Сечовинна" або карбамінна група являє собою радикал формули -N(алкіл)C(O)N(R )2, # # # # N(алкіл)C(O)NH(R ), -N(алкіл)C(O)NH2, -NHC(O)N(R )2, -NHC(O)NH(R ) або -NH(CO)NHR , де # кожен алкіл і R незалежно являють собою групи, визначені вище. В одному варіанті здійснення винаходу, коли групи, визначені в даному описі, називаються "заміщеними", вони можуть бути заміщеними будь-яким прийнятним замісником або замісниками. Типовими прикладами замісників є замісники, вказані в типових сполуках і варіантах здійснення винаходу, описаних у даному винаході, а також галоген (хлор, йод, бром або фтор); алкіл; гідроксил; алкокси; алкоксіалкіл; аміно; алкіламіно; карбокси; нітро; ціано; тіольна група; проста тіоефірна група; імін; імід; амідин; гуанідин; енамін; амінокарбоніл; ациламіно; фосфонато; фосфін; тіокарбоніл; сульфоніл; сульфон; сульфонамід; кетон; альдегід; складноефірна група; карбамід; уретан; оксим; гідроксиламін; алкоксіамін; aралкоксіамін; Nоксид; гідразин; гідразид; гідразон; азид; ізоціанат; ізотіоціанат; ціанат; тіоціанат; кисень (=О); B(OH)2, O(алкіл)амінокарбоніл; циклоалкіл, що може бути моноциклічною або конденсованою або неконденсованою поліциклічною групою (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил), або гетероциклільна група, що може бути моноциклічною або конденсованої або неконденсованою поліциклічною (наприклад, піролідил, піперидил, піперазиніл, морфолініл або тіазиніл); моноциклічна або конденсована або неконденсована поліциклічна арильна або гетероарильна група (наприклад, феніл, нафтил, піроліл, індоліл, фураніл, тіофеніл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, триазоліл, тетразоліл, піразоліл, піридиніл, хінолініл, ізохінолініл, акридиніл, піразиніл, піридазиніл, піримідиніл, бензімідазоліл, бензотіофеніл або бензофураніл); арилокси; аралкілокси; гетеоциклілокси; і гетероциклілалкокси. Термін "фармацевтично прийнятна(і) сіль(і)", коли використовується в даному винаході, належить до солі, отриманої з фармацевтично прийнятної нетоксичної кислоти або фармацевтично прийнятної нетоксичної основи, включаючи неорганічну кислоту і основу й органічну кислоту і основу. Прийнятні фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі гетероарильних сполук включають, але без обмеження, солі металів, таких як алюміній, кальцій, літій, магній, калій, натрій і цинк, або органічні солі, отримані з лізину, N,N'дибензилетилендіаміну, хлорпрокаїну, холіну, діетаноламіну, етилендіаміну, меглуміну (Nметилглюкаміну) і прокаїну. Прийнятні нетоксичні кислоти включають, але без обмеження, неорганічні й органічні кислоти, такі як оцтова, альгінова, антранілова, бензолсульфонова, бензойна, камфорсульфонова, лимонна, етенсульфонова, мурашина, фумарова, фуранкарбонова, галактуронова, глюконова, глюкуронова, глютамінова, гліколева, бромистоводнева, хлористоводнева, ізетіонова, молочна, яблучна, малеїнова, мигдальна, метансульфонова, слизева, азотна, памоїнова, пантотенова, фенілоцтова, фосфорна, пропіонова, саліцилова, стеаринова, сукцинова, сульфанілова, сірчана, винна і птолуолсульфонова кислоти. Характерні нетоксичні кислоти включають хлористоводневу, бромистоводневу, фосфорну, сірчану і метансульфонову кислоти. Таким чином, конкретні приклади солей включають гідрохлоридні і мезилатні солі. Інші солі, добре відомі в даній галузі 5 UA 108601 C2 th 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 техніки, представлені, наприклад, у Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 eds., Mack th Publishing, Easton PA (1990); або Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 eds., Mack Publishing, Easton PA (1995). Термін "клатрат", коли використовується в даному описі, за винятком особливо обговорених випадків, означає гетероарильну сполука або її сіль, структура якої представлена у формі кристалічної решітки, що містить простори (наприклад, канали), у які включені впроваджені в решітку молекули (наприклад, розчинника або води), або у формі кристалічної решітки, у яку включені впроваджені молекули гетероарильної сполуки. Термін "сольват", коли використовується в даному описі, за винятком особливо обговорених випадків, означає гетероарильну сполуку або її сіль, що додатково включає стехіометричну або нестехіометричну кількість розчинника, пов'язаного нековалентними міжмолекулярними силами. В одному варіанті здійснення винаходу сольват являє собою гідрат. Термін "гідрат", коли використовується в даному описі, за винятком особливо обговорених випадків, означає гетероарильну сполуку або її сіль, що додатково включає кількість води, зв'язаної нековалентними міжмолекулярними силами. Термін "проліки", коли використовується в даному описі, за винятком особливо обговорених випадків, означає похідне гетероарильної сполуки, що може гідролізуватися, окиснюватися або іншим способом взаємодіяти в біологічних умовах (in vitro або in vivo) з одержанням активної сполуки, зокрема, гетероарильної сполуки. Приклади проліків включають, але без обмеження, або похідні метаболіти гетероарильної сполуки, що включають фрагменти, які розкладаються біологічним способом, такі як здатні гідролізуватися біологічним способом аміди, здатні гідролізуватися біологічним способом складні ефіри, здатні гідролізуватися біологічним способом карбамати, здатні гідролізуватися біологічним способом карбонати, здатні гідролізуватися біологічним способом уреїди і здатні гідролізуватися біологічним способом фосфатні аналоги. У деяких варіантах здійснення винаходу проліки сполук з карбоксильними функціональними групами являють собою нижчі алкілові ефіри карбонової кислоти. Складні карбоксилатні ефіри зручно одержують етерифікацією будь-яких фрагментів карбонових кислот у молекулі. Проліки звичайно можуть бути отримані з використанням добре відомих способів, th таких як описані в публікаціях Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6 ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) і Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh). Термін "стереоізомер" або "стереомерно чистий", коли використовується в даному описі, за винятком особливо обговорених випадків, означає один стереоізомер гетероарильної сполуки, що по суті вільний від інших стереоізомерів даної сполуки. Наприклад, стереомерно чиста сполука, що містить один хіральний центр, повинна бути по суті вільною від дзеркального антиподу енантіомера даної сполуки. Стереомерно чиста сполука, що містить два хіральних центри, повинна бути по суті вільною від інших діастереомерів сполуки. Типова стереомерно чиста сполука включає більше ніж приблизно 80% по масі одного стереоізомера сполуки і менше ніж приблизно 20% по масі інших стереоізомерів сполуки, більше ніж приблизно 90% по масі одного стереоізомера сполуки і менше ніж приблизно 10% по масі інших стереоізомерів сполуки, більше ніж приблизно 95% по масі одного стереоізомера сполуки і менше ніж приблизно 5% по масі інших стереоізомерів сполуки, або більше ніж приблизно 97% по масі одного стереоізомера сполуки і менше ніж приблизно 3% по масі інших стереоізомерів сполуки. Гетероарильні сполуки можуть містити хіральні центри і можуть існувати у вигляді рацетамів, окремих енантіомерів або діастереомерів і їхніх сумішей. Усі такі ізомерні форми охоплюються варіантами здійснення винаходу, розкриті в даному описі, включаючи їхні суміші. Застосування стереомерно чистих форм таких гетероарильних сполук, а також застосування сумішей цих форм також охоплюється варіантами здійснення винаходу, розкритими в даному описі. Наприклад, суміші, що включають однакові або неоднакові кількості енантіомерів конкретної гетероарильної сполуки, можуть застосовуватися в способах і композиціях, розкритих у даному винаході. Вказані ізомери можуть бути отримані асиметричним синтезом або розділенням сумішей з використанням стандартних методик, таких як хіральна колонкова хроматографія або застосування агентів хірального розділення (дивіться, наприклад, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et el., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972). Слід також зазначити, що гетероарильні сполуки можуть включати Е- і Z-ізомери або їхні суміші, а також цис- і транс-ізомери або їхні суміші. У певних варіантах здійснення винаходу 6 UA 108601 C2 5 гетероарильні сполуки виділені у формі цис- або транс-ізомеру. В інших варіантах здійснення винаходу гетероарильні сполуки являють собою суміш цис- і транс-ізомерів. Термін "таутомери" належить до ізомерних форм сполуки, що знаходяться в рівноважному стані відносно одна одної. Концентрації ізомерних форм будуть залежати від навколишнього середовища, у якому знаходиться сполука, і можуть бути різними в залежності, наприклад, від того, чи представлена сполука у твердій формі або в розчині в органічному розчиннику або у водному середовищі. Наприклад, у водному розчині піразоли можуть давати представлені нижче ізомерні форми, які є таутомерами . 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Фахівцю в даній галузі техніки зрозуміло, що таутомерія характерна для широкого спектра функціональних груп і інших структур, і всі таутомери сполук формули (I) або формули (II) включені в сферу даного винаходу. Варто також підкреслити, що гетероарильні сполуки можуть містити деяку кількість атомних ізотопів, які не зустрічаються в природі, одного або декількох атомів. Наприклад, сполуки 3 можуть бути позначені радіоактивними ізотопами, такими як, наприклад, тритій ( Н), йод-125 125 35 14 2 ( I), сірка-35 ( S) або вуглець-14 ( C), або збагачені ізотопами, такими як дейтерій ( H), 13 15 вуглець-13 ( C) або азот-15 ( N). Термін "ізотополог", коли використовується в даному винаході, належить до ізотопно збагаченої сполуки. Термін "ізотопно збагачений" належить до атома, ізотопний склад якого відмінний від природного ізотопного складу даного елемента. Термін "ізотопно збагачена" може належати до сполуки, що містить щонайменше один атом, з ізотопним складом, відмінним від природного ізотопного складу даного елемента. Термін "ізотопний склад" належить до кожного ізотопу, який присутній для даного елемента. Мічені радіоактивною міткою і ізотопно збагачені сполуки можуть застосовуватися як терапевтичні засоби, наприклад, терапевтичні засоби для лікування раку і запального стану, як реагенти, які використовуються для досліджень, наприклад, як реагенти в дослідах зв'язування, і як діагностичні реагенти, наприклад, in vivo реагенти візуалізації. Всі ізотопні різновиди гетероарильних сполук, які описані у винаході, незалежно від того, чи є вони міченими радіоактивними мітками чи ні, включені в область варіантів здійснення винаходу, представлених у даному описі. У деяких варіантах здійснення винаходу представлені ізотопологи гетероарильних сполук, наприклад, ізотопологи, які являють собою збагачені дейтерієм, вуглецем-13 або азотом-15 гетероарильні сполуки. Термін "лікування", коли використовується в даному описі, означає втілення, у цілому або частково, симптомів, пов'язаних з розладом або захворюванням, або уповільнення або зупинку прогресування або посилення цих симптомів, або запобігання або попередження захворювання або розладу в пацієнта при існуванні ризику розвитку захворювання або розладу. Термін "ефективна кількість", що належить до гетероарильної сполуки, означає кількість, яка може полегшувати в цілому або частково симптоми, пов'язані з розладом або захворюванням, або сповільнювати або зупиняти додаткові прогресування або посилення цих симптомів, або попереджати або запобігати захворюванню або розладу у пацієнта при існуванні ризику розвитку захворювання або розладу, які описані у винаході, такого як рак, запальні стани, імунологічні стани, нейродегенеративні захворювання, діабет, ожиріння, неврологічні розлади, вікові захворювання або серцево-судинні стани, а також стани, які можна лікувати або запобігати інгібуванням кіназного метаболічного шляху, наприклад, mTOR/PI3K/Akt метаболічного шляху. В одному варіанті здійснення винаходу ефективна кількість гетероарильної сполуки являє собою кількість, яка інгібує кіназу в клітині, наприклад, у досліді in vitro або in vivo. В одному варіанті здійснення винаходу кіназа являє собою mTOR, DNA-PK, PI3K або їхнє поєднання. У деяких варіантах здійснення винаходу ефективна кількість гетероарильної сполуки інгібує кіназу в клітині на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% або 99% у порівнянні з активністю кінази в необробленій клітині. Ефективна кількість гетероарильної сполуки, наприклад, у фармацевтичній композиції, може бути такою, яка буде забезпечувати бажаний ефект, наприклад, від приблизно 0,005 мг/кг маси тіла пацієнта до приблизно 100 мг/кг маси тіла пацієнта в стандартній дозі для перорального і парентерального введення. Як буде зрозуміло фахівцю в даній галузі техніки, мається на увазі, що ефективна кількість гетероарильної сполуки, описаної в даному винаході, буде залежати від симптому, який підлягає лікуванню, наприклад, очевидно, що ефективна кількість гетероарильної сполуки для лікування пацієнтів, які страждають на запальні стани, або пацієнтів з ризиком розвитку 7 UA 108601 C2 5 10 15 20 25 30 35 таких станів повинна відрізнятися від ефективної кількості сполуки для лікування пацієнтів, що страждають на інший розлад, наприклад, рак або метаболічний розлад, або пацієнтів з ризиком розвитку цих розладів. Термін "пацієнт" включає тварину, у тому числі, але без обмеження, таку як корова, мавпа, кінь, вівця, свиня, курча, індичка, перепелиця, кішка, собака, миша, щур, кролик або морська свинка, в одному варіанті здійснення винаходу цей ссавець, в іншому варіанті здійснення винаходу - людина. Термін "рак" належить до будь-якої з різновидів злоякісних пухлин, що характеризується проліферацією клітин, які можуть уражати оточуючу тканину і метастазувати у нові сайти організму. Як доброякісні, так і злоякісні пухлини класифікуються відповідно до типу тканини, у якій вони виявлені. Наприклад, фіброми являють собою неоплазми фіброзної сполучної тканини, а меланоми являють собою патологічні розростання пігментних клітин (меланіну). Злоякісні пухлини, що утворюються з епітеліальної тканини, наприклад, у шкірі, бронхах і шлунку, називаються карциномами. Злоякісні пухлини епітеліальної гландулярної тканини, що виявляються в молочній залозі, передміхуровій залозі й ободовій кишці, відомі як аденокарциноми. Злоякісні розростання сполучної тканини, наприклад, м'язової, хрящової або лімфоїдної, а також кістки, називаються саркомами. Лімфоми і лейкози являють собою злоякісні пухлини, що виникають у лейкоцитах. За допомогою процесу метастазування міграція пухлинних клітин приводить до утворення пухлин в інших областях організму на відстані від місця їхньої початкової появи. Кісткові тканини є одним з найбільш переважних сайтів метастаз злоякісних пухлин, що зустрічаються приблизно в 30% усіх випадків раку. Серед злоякісних пухлин, рак легені, молочної залози, передміхурової залози і т. п., як відомо, з певною імовірністю дають метастази в кісту. Інгібування пухлини, раку, росту пухлини або росту пухлинної клітини може бути оцінено уповільненням появи первинних або вторинних пухлин, уповільненням розвитку первинних або вторинних пухлин, зниженням виникнення первинних або вторинних пухлин, уповільненою появою вторинних ефектів захворювання або зниженням їхньої тяжкості, зупинкою росту пухлини і регресом пухлин і т. д. Термін "повне інгібування" у даному описі означає запобігання виникнення пухлини або хіміопрофілактику. У даному контексті термін "попередження (профілактика)" включає будь-яке запобігання появи клінічно незаперечної неоплазії в цілому або запобігання появи преклінічної незаперечної стадії неоплазії в пацієнтів з ризиком розвитку даного захворювання. Крім того мається на увазі, що дане визначення включає запобігання трансформації клітин у стані злоякісного переродження в клітини злоякісного новоутворення або зупинку або повну зупинку розвитку клітин у стані злоякісного переродження до клітин злоякісного новоутворення. Дане визначення включає профілактичне лікування пацієнтів з ризиком розвитку неоплазії. 4.2. Гетероарильні сполуки Даний винахід надає сполуки загальної формули (I): 40 і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де: 45 50 1 R являє собою заміщений або незаміщений C1-8 алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; 2 R являє собою H, заміщений або незаміщений C1-8 алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений або незаміщений аралкіл або заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл; 3 4 R і R , кожен незалежно являє собою H, заміщений або незаміщений C 1-8 алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений 8 UA 108601 C2 5 гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений або незаміщений 3 4 аралкіл, заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл, або R і R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворять заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероцикліл; 2 3 4 або R і один з R і R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикліл; за умови, що сполука не є сполукою, представленою нижче, а саме: 10 6-(4-гідроксифеніл)-4-(3-метоксибензил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 15 6-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл)-3-(циклогексилметил)3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; або 20 25 30 35 40 (R)-6-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он. 1 У деяких варіантах здійснення сполук формули (I) R являє собою заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений гетероарил. В одному варіанті здійснення 1 R являє собою феніл, піридил, піримідил, бензімідазоліл, індоліл, індазоліл, 1H-піроло[2,3b]піридил, 1H-імідазо[4,5-b]піридил, 1H-імідазо[4,5-b]піридин-2(3H)-оніл, 3H-імідазо[4,5-b]піридил 1 або піразоліл, кожний з яких є необов'язково заміщеним. У деяких варіантах здійснення R являє собою феніл, заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає заміщений або незаміщений C 1-8 алкіл (наприклад, метил), заміщений або незаміщений гетероцикліл (наприклад, заміщений або незаміщений триазоліл або піразоліл), галоген (наприклад, фтор), амінокарбоніл, ціано, гідроксіалкіл (наприклад, гідроксипропіл) і 1 гідроксильну групу. В інших варіантах здійснення R являє собою піридил, заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає заміщений або незаміщений C1-8 алкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл (наприклад, заміщений або незаміщений триазоліл), галоген, амінокарбоніл, ціано, гідроксіалкіл, -OR і -NR2, де кожен R незалежно являє собою H або заміщений або незаміщений C1-4 алкіл. В інших варіантах 1 здійснення R являє собою 1H-піроло[2,3-b]піридил або бензімідазоліл, кожний з яких є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає заміщений або незаміщений C1-8 алкіл і -NR2, де кожен R незалежно являє собою H або заміщений або незаміщений C1-4 алкіл. 1 У деяких варіантах здійснення сполук формули (I) R являє собою 9 UA 108601 C2 , , , , , , , , , , або , ; 5 10 де R у кожному випадку незалежно являє собою H або заміщений або незаміщений C 1-4 алкіл (наприклад, метил); R' у кожному випадку незалежно являє собою заміщений або незаміщений C1-4 алкіл, галоген (наприклад, фтор), ціано, -OR або -NR2; m дорівнює 0-3; і n дорівнює 0-3. Фахівцю в даній галузі техніки буде зрозуміло, що будь-який з замісників R' може приєднуватися через будь-який прийнятний атом будь-якого циклу в конденсованих циклічних 1 системах. Фахівцю в даній галузі техніки також буде зрозуміло, що зв'язок, який приєднує R до основної молекули (позначений розділеною навпіл хвилястою лінією), може приєднуватися до будь-якого з атомів у будь-якому з циклів конденсованих циклічних систем. 1 У деяких варіантах здійснення сполук формули (I) R являє собою 15 , , 20 25 30 , , або , , ; де R у кожному випадку незалежно являє собою H або заміщений або незаміщений C 1-4 алкіл; R' у кожному випадку незалежно являє собою заміщений або незаміщений C 1-4 алкіл, галоген, ціано, -OR або -NR2; m дорівнює 0-3; і n дорівнює 0-3. 2 У деяких варіантах здійснення сполук формули (I) R являє собою H, заміщений або незаміщений C1-8 алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений C1-4 алкілгетероцикліл, заміщений або незаміщений 2 C1-4 алкіларил або заміщений або незаміщений C1-4 алкілциклоалкіл. Наприклад, R являє собою H, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, циклопентил, циклогексил, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, (C 1-4 алкіл)феніл, (C1-4 алкіл)циклопропіл, (C1-4 алкіл)циклобутил, (C1-4 алкіл)циклопентил, (C1-4 алкіл)циклогексил, (C1-4 алкіл)піролідил, (C1-4 алкіл)піперидил, (C1-4 алкіл)піперазиніл, (C1-4 алкіл)морфолініл, (C1-4 алкіл)тетрагідрофураніл або (C1-4 алкіл)тетрагідропіраніл, кожний з яких є необов'язково заміщеним. 2 В інших варіантах здійснення R являє собою H, C1-4 алкіл, (C1-4 алкіл)(OR), 10 UA 108601 C2 , , , , , , або 5 ; де R у кожному випадку незалежно являє собою H або заміщений або незаміщений C 1-4 алкіл (наприклад, метил); R' у кожному випадку незалежно являє собою H, -OR, ціано або заміщений або незаміщений C1-4 алкіл (наприклад, метил); і p дорівнює 0-3. 2 У деяких таких варіантах здійснення винаходу R являє собою H, C1-4 алкіл, (C1-4 алкіл)(OR), , 10 , , , , , або 15 ; де R у кожному випадку незалежно являє собою H або заміщений або незаміщений C 1-2 алкіл; R' у кожному випадку незалежно являє собою H, -OR, ціано або заміщений або незаміщений C1-2 алкіл; і p дорівнює 0-1. 2 3 4 У деяких інших варіантах здійснення сполук формули (I) R і один з R і R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикліл. Наприклад, у деяких варіантах здійснення винаходу сполука формули (I) являє собою 20 , , або 25 30 35 , ; де R у кожному випадку незалежно являє собою H або заміщений або незаміщений C 1-4 1 алкіл; R" являє собою H, OR або заміщений або незаміщений C 1-4 алкіл; і R приймає значення, визначені в описі. 3 4 У деяких варіантах здійснення сполук формули (I) R і R , обидва являють собою H. В інших 3 4 3 4 варіантах один з R і R являє собою H, а інший не є H. В інших варіантах один з R і R являє собою C1-4 алкіл (наприклад, метил), а інший являє собою H. В інших варіантах здійснення 3 4 сполук формули (I) R і R , обидва являють собою C1-4 алкіл (наприклад, метил). 1 У деяких таких варіантах здійснення винаходу, описаних вище, R являє собою заміщений 1 або незаміщений арил або заміщений або незаміщений гетероарил. Наприклад, R являє собою феніл, піридил, піримідил, бензімідазоліл, індоліл, індазоліл, 1H-піроло[2,3-b]піридил, 1Hімідазо[4,5-b]піридил, 1H-імідазо[4,5-b]піридин-2(3H)-оніл, 3H-імідазо[4,5-b]піридил або 1 піразоліл, кожний з яких є необов'язково заміщеним. У деяких варіантах здійснення винаходу R 11 UA 108601 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 являє собою феніл, заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає заміщений або незаміщений C1-8 алкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, галоген, амінокарбоніл, ціано, гідроксіалкіл і гідроксильну групу. В інших варіантах 1 R являє собою піридил, заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає ціано, заміщений або незаміщений C1-8 алкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, гідроксіалкіл, галоген, амінокарбоніл, -OR і -NR2, де кожен R незалежно являє 1 собою H або заміщений або незаміщений C1-4 алкіл. В інших варіантах R являє собою 1Hпіроло[2,3-b]піридил або бензімідазоліл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає заміщений або незаміщений C 1-8 алкіл і -NR2, де R незалежно являє собою H або заміщений або незаміщений C1-4 алкіл. 1 У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки формули (I) містять групу R , визначену в 2 описі, і групу R , визначену в описі. У деяких варіантах сполук формули (I) сполука в концентрації 10 мкM інгібує mTOR, DNA-PK або PI3K або їхнє поєднання щонайменше приблизно на 50%. Може бути показано, що сполуки формули (I) можуть бути інгібіторами кіназ, вказаних вище, у прийнятній системі біологічного експерименту, такій як системи, описані в прикладах даного винаходу. У деяких варіантах здійснення винаходу сполука формули (I) являє собою наступну сполука: 6-(1H-піроло[2,3-b]піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1Н)-он; 6-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-((транс-4-метоксициклогексил)метил)3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-((транс-4-гідроксициклогексил)метил)3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-((транс-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(цис-4-гідроксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-((цис-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(транс-4-гідроксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-((цис-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 6-(6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-ізопропіл-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(цис-4-гідроксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-етил-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 12 UA 108601 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(транс-4-гідроксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-ізопропіл-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 4-етил-6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 6-(3-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(3-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(3-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 4-(2-метоксіетил)-6-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1Н)-он; 6-(3-(1Н-1,2,4-триазол-5-іл)феніл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 5-(8-(2-метоксіетил)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразино[2,3-b]піразин-2-іл)-4-метилпіколінамід; 3-(6-оксо-8-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-5,6,7,8-тетрагідропіразино[2,3-b]піразин-2іл)бензамід; 3-(6-оксо-8-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-5,6,7,8-тетрагідропіразино[2,3-b]піразин-2іл)бензонітрил; 5-(8-(транс-4-метоксициклогексил)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразино[2,3-b]піразин-2-іл)-4метилпіколінамід; 6-(1H-імідазо[4,5-b]піридин-6-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1Н)-он; 6-(1H-індазол-6-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 4-((1R,3S)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 4-((1S,3R)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 4-((1R,3R)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 4-((1S,3S)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 4-етил-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 6-(1H-піроло[2,3-b]піридин-5-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1Н)-он; 6-(1H-індол-6-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)он; 6-(1H-індол-5-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)он; 4-(((1R,3S)-3-метоксициклопентил)метил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 4-(((1S,3R)-3-метоксициклопентил)метил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(3-фтор-2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(3-фтор-2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1Н)-он; 3,3-диметил-6-(4-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2H-піран-4іл)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((1R,3S)-3-метоксициклопентил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((1S,3R)-3-метоксициклопентил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 13 UA 108601 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(((1S,3S)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(((1R,3R)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((1S,3S)-3-метоксициклопентил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((1R,3R)-3-метоксициклопентил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(((1R,3S)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(((1S,3R)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(3-фтор-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 6-(3-фтор-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 7'-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1'-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1'Hспіро[циклопентан-1,2'-піразино[2,3-b]піразин]-3'(4'H)-он; 7'-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1'-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1'Hспіро[циклобутан-1,2'-піразино[2,3-b]піразин]-3'(4'H)-он; 4-(циклопропілметил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 7'-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1'Η-спіро[циклопентан-1,2'-піразино[2,3b]піразин]-3'(4'Η)-он; 7'-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1'Η-спіро[циклобутан-1,2'-піразино[2,3-b]піразин]3'(4'Η)-он; 7'-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1'Η-спіро[циклопропан-1,2'-піразино[2,3b]піразин]-3'(4'Η)-он; (R)-6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-((тетрагідрофуран-2-іл)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; (S)-6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-((тетрагідрофуран-2-іл)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(1H-індазол-5-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 4-(6-оксо-8-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-5,6,7,8-тетрагідропіразино[2,3-b]піразин-2іл)бензамід; 4-(2-метоксіетил)-3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 4-етил-3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1Н)-он; 6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 3,3-диметил-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2H-піран-4іл)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; (R)-6-(6-(1-гідроксіетил)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метилпіридин-3-іл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метилпіридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 3,3-диметил-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-метилпіридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-метилпіридин-3-іл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 14 UA 108601 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (S)-6-(6-(1-гідроксіетил)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,3-диметил-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1Н)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-4-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 4-(цис-4-метоксициклогексил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 4-(транс-4-метоксициклогексил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-4-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 4-(2-метоксіетил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1Н)-он; 9-(6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-3-піридил)-6,11,4a-тригідроморфоліно[4,3-e]піразино[2,3b]піразин-5-он; 6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 5-(8-(цис-4-метоксициклогексил)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразино[2,3-b]піразин-2-іл)-6метилпіколінонітрил; 6-(6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)-3-(2-метоксиацетил)-6,11,4aтригідропіперазино[1,2-e]піразино[2,3-b]піразин-5-он; 9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)-6,11,4a-тригідропіперазино[1,2-e]піразино[2,3b]піразин-5-он; 9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)-3-(2-метоксіетил)-6,11,4a-тригідропіперазино[1,2e]піразино[2,3-b]піразин-5-он; 4-(циклопентилметил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 9-(6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метил-3-піридил)-6,11,4a-тригідроморфоліно[4,3e]піразино[2,3-b]піразин-5-он; 4-(транс-4-гідроксициклогексил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 4-(цис-4-гідроксициклогексил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідрофуран-3-іл)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 4-(циклопентилметил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-неопентил-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-ізобутил-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)он; 3-метил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(піперидин-4-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-3-ил)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 8-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)(3a,2R)-2-метокси-5,10,3a-тригідропіразино[2,3b]піролідино[1,2-e]піразин-4-он; 8-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)(2R,3a)-2-метокси-5,10,3a-тригідропіразино[2,3b]піролідино[l,2-e]піразин-4-он; 8-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)(2S,3a)-2-метокси-5,10,3a-тригідропіразино[2,3b]піролідино[1,2-e]піразин-4-он; 15 UA 108601 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)(2S,3a)-2-метокси-5,10,3a-тригідропіразино[2,3b]піролідино[1,2-e]піразин-4-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(3-метоксипропіл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; (S)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідрофуран-2-іл)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; (R)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідрофуран-2-іл)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)-3-метил-6,11,4a-тригідропіперазино[1,2e]піразино[2,3-b]піразин-5-он; 9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-6,11,4a-тригідроморфоліно[4,3-e]піразино[2,3-b]піразин-5он; 9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)-6,11,4a-тригідропіперидино[1,2-e]піразино[2,3b]піразин-5-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-морфоліноетил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-фенетил-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1Н)-он; 4-(циклогексилметил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; (R)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідрофуран-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; (S)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідрофуран-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-феніл-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; (S)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3-метил-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 9-[6-(1-гідроксиізопропіл)-3-піридил]-6,11,4a-тригідроморфоліно[4,3-e]піразино[2,3-b]піразин5-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 6-(2-аміно-7-метил-1H-бензо[d]імідазол-5-іл)-4-(3-(трифторметил)бензил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(3-(трифторметил)бензил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)-6,11,4a-тригідроморфоліно[4,3-e]піразино[2,3b]піразин-5-он; 6-(4-метил-2-(метиламіно)-1H-бензо[d]імідазол-6-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 8-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)-5,10,3a-тригідропіразино[2,3-b]піролідино[1,2e]піразин-4-он; 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-етил-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 16 UA 108601 C2 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)он; 5 10 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(3-(трифторметил)бензил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(4-метил-1H-бензо[d]імідазол-6-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; або 6-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он. Даний винахід надає також сполуки загальної формули (II): 15 і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де 20 25 1 R являє собою заміщений або незаміщений C1-8 алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; 2 R являє собою H, заміщений або незаміщений C1-8 алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений або незаміщений аралкіл або заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл; 3 R являє собою H або заміщений або незаміщений C1-8 алкіл; за умови, що сполука формули (II) не є 7-(4-гідроксифеніл)-1-(3-метоксибензил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-оном, що показаний нижче: . 30 1 35 40 45 У деяких варіантах здійснення сполук формули (II) R являє собою заміщений або 1 незаміщений арил або заміщений або незаміщений гетероарил. Наприклад, R являє собою феніл, піридил, піримідил, бензімідазоліл, 1H-піроло[2,3-b]піридил, індазоліл, індоліл, 1Hімідазо[4,5-b]піридил, 1H-імідазо[4,5-b]піридин-2(3H)-оніл, 3H-імідазо[4,5-b]піридил або 1 піразоліл, кожний з яких є необов'язково заміщеним. У деяких варіантах здійснення R являє собою феніл, заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає заміщений або незаміщений C1-8 алкіл (наприклад, метил), заміщений або незаміщений гетероцикліл (наприклад, заміщений або незаміщений триазоліл або піразоліл), амінокарбоніл, галоген (наприклад, фтор), ціано, гідроксіалкіл і гідроксильну групу. В інших варіантах 1 здійснення винаходу R являє собою піридил, заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає заміщений або незаміщений C 1-8 алкіл (наприклад, метил), заміщений або незаміщений гетероцикліл (наприклад, заміщений або незаміщений триазоліл), галоген, амінокарбоніл, ціано, гідроксіалкіл (наприклад, гідроксипропіл), -OR і -NR2, де кожен R незалежно являє собою H або заміщений або незаміщений C 1-4 алкіл. У деяких 1 варіантах здійснення винаходу R являє собою 1H-піроло[2,3-b]піридил або бензімідазоліл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що 17 UA 108601 C2 включає заміщений або незаміщений C1-8 алкіл і -NR2, де R незалежно являє собою H або заміщений або незаміщений C1-4 алкіл. 1 У деяких варіантах здійснення винаходу R являє собою , 5 , , , , , , , , , або , ; 10 15 де R у кожному випадку незалежно являє собою H або заміщений або незаміщений C 1-4 алкіл (наприклад, метил); R' у кожному випадку незалежно являє собою заміщений або незаміщений C1-4 алкіл (наприклад, метил), галоген (наприклад, фтор), ціано, -OR або -NR2; m дорівнює 0-3; і n дорівнює 0-3. Фахівцю в даній галузі техніки буде зрозуміло, що будь-який з замісників R' може приєднуватися до будь-якого прийнятного атому будь-якого з циклів конденсованих циклічних систем. 1 У деяких варіантах здійснення сполук формули (II) R являє собою , , , , або , , ; 20 25 30 де R у кожному випадку незалежно являє собою H або заміщений або незаміщений C 1-4 алкіл; R' у кожному випадку незалежно являє собою заміщений або незаміщений C 1-4 алкіл, галоген, ціано, -OR або -NR2; m дорівнює 0-3; і n дорівнює 0-3. 2 У деяких варіантах здійснення сполук формули (II) R являє собою H, заміщений або незаміщений C1-8 алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений C1-4 алкілгетероцикліл, заміщений або незаміщений 2 C1-4 алкіларил або заміщений або незаміщений C1-4 алкілциклоалкіл. Наприклад, R являє собою H, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, циклопентил, циклогексил, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, (C1-4 алкіл)феніл, (C1-4 алкіл)циклопропіл, (C1-4 алкіл)циклобутил, (C1-4 алкіл)циклопентил, (C1-4 алкіл)циклогексил, (C1-4 алкіл)піролідил, (C1-4 алкіл)піперидил, (C1-4 алкіл)піперазиніл, (C1-4 алкіл)морфолініл, (C1-4 алкіл)тетрагідрофураніл або (C1-4 алкіл)тетрагідропіраніл, кожний з яких є необов'язково заміщеним. 18 UA 108601 C2 2 В інших варіантах здійснення винаходу R являє собою H, C1-4 алкіл, (C1-4 алкіл)(OR), , , , 10 , ; де R у кожному випадку незалежно являє собою H, або заміщений або незаміщений C1-4 алкіл (наприклад, метил); R' у кожному випадку незалежно являє собою H, -OR, ціано або заміщений або незаміщений C1-4 алкіл (наприклад, метил); і p дорівнює 0-3. 2 В інших варіантах здійснень сполук формули (II) R являє собою H, C1-4 алкіл, (C1-4 алкіл)(OR), , , , 15 20 25 30 35 40 45 , або 5 , , , або , ; де R у кожному випадку незалежно являє собою H або заміщений або незаміщений C 1-2 алкіл; R' у кожному випадку незалежно являє собою H, -OR, ціано або заміщений або незаміщений C1-2 алкіл; і p дорівнює 0-1. 3 В інших варіантах здійснення сполук формули (II) R являє собою H. 1 У деякихтаких варіантах, представлених в описі, R являє собою заміщений або 1 незаміщений арил або заміщений або незаміщений гетероарил. Наприклад, R являє собою феніл, піридил, піримідил, бензімідазоліл, 1H-піроло[2,3-b]піридил, індазоліл, індоліл, 1Hімідазо[4,5-b]піридин, піридил, 1H-імідазо[4,5-b]піридин-2(3H)-оніл, 3H-імідазо[4,5-b]піридил або 1 піразоліл, кожний з яких є необов'язково заміщеним. У деяких варіантах R являє собою феніл, заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає заміщений або незаміщений C1-8 алкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, 1 амінокарбоніл, галоген, ціано, гідроксіалкіл і гідроксильну групу. В інших варіантах R являє собою піридил, заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає C1-8 алкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, галоген, амінокарбоніл, ціано, гідроксіалкіл, -OR і -NR2, де кожен R незалежно являє собою H або заміщений або незаміщений 1 C1-4 алкіл. В інших сполуках R являє собою 1H-піроло[2,3-b]піридил або бензімідазоліл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає заміщений або незаміщений C1-8 алкіл і -NR2, де R незалежно являє собою H, або заміщений або незаміщений C1-4 алкіл. 1 У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки формули (II) містять групу R , визначену в 2 описі, і групу R , визначену в описі. У деяких варіантах здійснення сполук формули (II) сполука в концентрації 10 мкM інгібує mTOR, DNA-PK, PI3K або їхнє поєднання щонайменше приблизно на 50%. Може бути показано, що сполуки формули (II) можуть бути інгібіторами кіназ, вказаних вище, у прийнятній системі біологічного експерименту, такій як системи, описані в прикладах даного винаходу. У деяких варіантах здійснення сполук формули (II) сполука являє собою 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 19 UA 108601 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 7-(1H-піроло[2,3-b]піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 1-етил-7-(1H-піроло[3,2-b]піридин-5-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 7-(1H-бензо[d]імідазол-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1Н)-он; 7-(1H-піроло[2,3-b]піридин-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-((транс-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(цис-4-гідроксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(цис-4-гідроксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-етил-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((цис-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 7-(1H-індол-4-ил)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((транс-4-гідроксициклогексил)метил)3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-((цис-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-гідроксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-ізопропіл-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(транс-4-гідроксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-ізопропіл-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 1-етил-7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 7-(2-гідроксипіридин-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 1-ізопропіл-7-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 5-(8-ізопропіл-7-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразино[2,3-b]піразин-2-іл)-4-метилпіколінамід; 7-(1H-індазол-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 7-(2-амінопіримідин-5-ил)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 20 UA 108601 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7-(2-амінопіридин-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(метиламіно)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1Н)-он; 7-(6-гідроксипіридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 7-(4-(1H-піразол-3-іл)феніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 7-(піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)он; 7-(1H-індазол-4-іл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 7-(1H-індазол-6-іл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 7-(піримідин-5-ил)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 7-(6-метоксипіридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 1-(2-метоксіетил)-7-(1H-піроло[2,3-b]піридин-5-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 1-етил-7-(1H-піроло[2,3-b]піридин-5-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 1-етил-7-(1H-індазол-4-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 7-(піридин-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)он; 7-(6-амінопіридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 1-метил-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 2-(2-гідроксипропан-2-іл)-5-(8-(транс-4-метоксициклогексил)-7-оксо-5,6,7,8тетрагідропіразино[2,3-b]піразин-2-іл)піридин 1-оксид; 4-метил-5-(7-оксо-8-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-5,6,7,8-тетрагідропіразино[2,3b]піразин-2-іл)піколінамід; 5-(8-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразино[2,3-b]піразин-2-іл)4-метилпіколінамід; 7-(1H-піразол-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 1-(транс-4-метоксициклогексил)-7-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 3-((7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-2-оксо-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-1(2H)-іл)метил)бензонітрил; 1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 3-(7-оксо-8-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-5,6,7,8-тетрагідропіразино[2,3-b]піразин-2іл)бензамід; 5-(8-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразино[2,3-b]піразин-2іл)-4-метилпіколінамід; 3-((7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-2-оксо-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-1(2H)іл)метил)бензонітрил; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((1R,3R)-3-метоксициклопентил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((1S,3R)-3-метоксициклопентил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((1S,3S)-3-метоксициклопентил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((1R,3S)-3-метоксициклопентил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 7-(1H-індазол-6-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(2-морфоліноетил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 1-(транс-4-гідроксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 1-(цис-4-гідроксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 21 UA 108601 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-морфоліноетил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 1-ізопропіл-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 7-(1H-імідазо[4,5-b]піридин-6-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1Н)-он; 1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 1-(транс-4-гідроксициклогексил)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 1-(цис-4-гідроксициклогексил)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 4-(7-оксо-8-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-5,6,7,8-тетрагідропіразино[2,3-b]піразин-2іл)бензамід; 7-(1H-індазол-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 7-(1H-піроло[2,3-b]піридин-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1Н)-он; 7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 1-((1S,3R)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 1-((1R,3R)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 1-((1R,3S)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 1-((1S,3S)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 7-(1H-індол-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)он; 1-етил-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 7-(1H-індол-6-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)он; 7-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1Н)-он; 1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 1-(2-метоксіетил)-7-(4-метил-2-(метиламіно)-1H-бензо[d]імідазол-6-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 7-(7-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1H-бензо[d]імідазол-5-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 7-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 1-(2-метоксіетил)-7-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1Н)-он; 1-бензил-7-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)он; 7-(3-фтор-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 7-(3-фтор-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 7-(3-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1Н)-он; 1-(транс-4-метоксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 22 UA 108601 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 7-(3-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 1-(2-метоксіетил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 1-(циклопентилметил)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 7-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)он; (S)-7-(6-(1-гідроксіетил)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; (R)-7-(6-(1-гідроксіетил)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 7-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(4-(трифторметил)бензил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(3-(трифторметил)бензил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(3-метоксипропіл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 7-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 7-(4-метил-2-(метиламіно)-1H-бензо[d]імідазол-6-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 7-(2-аміно-4-метил-1H-бензо[d]імідазол-6-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; (R)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3-метил-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; (S)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3-метил-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,3-диметил-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 7-(2-аміно-4-метил-1H-бензо[d]імідазол-6-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 7-(2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 7-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; 1-(1-гідроксипропан-2-іл)-7-(2-метил-6-(1H-4,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-он; або 1-(2-гідроксіетил)-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1Н)-он. Типові приклади гетероарильних сполук формули (I) і формули (II) представлені в таблиці 1. 4.3. Способи отримання гетероарильних сполук 23 UA 108601 C2 5 Гетероарильні сполуки можуть бути отримані фахівцем у даній галузі техніки за допомогою стандартних методик органічного синтезу і комерційно доступних речовин. Гетероарильні сполуки можуть бути отримані, наприклад, але без обмеження, відповідно до схем 1-9, представлених нижче, а також способів, описаних в прикладах, що представлені в розділі 5.1. Слід зазначити, що фахівець у даній галузі техніки для одержання цільового продукту може вносити зміни в методики, представлені на ілюстративних схемах і в прикладах. Схема 1 10 15 20 25 30 1 Синтез сполук формули (I) представлений на схемі 1. У вихідний 5-бромпіразин-2-амін А R група може вводитися з використанням прийнятної боронової кислоти або складного боратного + ефіру (R являє собою Н або разом з атомом бору й атомами, до яких вони приєднані, утворюють циклічний боронат), паладієвого каталізатора (такого як, наприклад, дихлор[1,1'біс(дифенілфосфіно)фероцен]паладій(II) дихлорметан), розчинника (такого як диметилформамід) і основи (такої як карбонат натрію) через сполучення по Сузукі або, ++ альтернативно, з використанням прийнятного станату (R являє собою C1-4 алкіл), паладієвого каталізатора (такого як дихлор[1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен]паладій(II) дихлорметан або паладій(dba)2/три-o-толілфосфін) і розчинника (такого як диметилформамід з додаванням або без додавання основи, такої як триетиламін) за допомогою методики сполучення Стілле. Типові умови реакцій і реагенти для реакцій Сузукі і Стілле описані в даному винаході (дивіться також Rossi, et al. Synthesis 15:2419-2440 (2004), Buchwald et al. Accounts of Chemical Research, 41: 1461-1473 (2008), Fu. Accounts of Chemical Research, 41: 1555-1564 (2008), і Echavarren et al. Angew. Chem. Int. Ed., 43: 4704-4734 (2004), а також посилання, приведені в вказаних 1 публікаціях). Отриманий R -заміщений амінопіразин В може піддаватися бромуванню з використанням NBS або інших стандартних умов бромування для одержання бромованої проміжної сполуки С, яка далі піддається взаємодії з 2-бромоцтовим ангідридом для одержання 2 ацилованої проміжної сполуки D. Замісник R уводиться за допомогою приєднання аміну з наступним замиканням циклу в присутності амінної основи (такої як, наприклад, триетиламін) з нагріванням у прийнятному розчиннику (такому як ацетонітрил) з одержанням цільових сполук. Схема 2 35 40 Альтернативно, як показано на схемі 2, 3,5-дибромпіразин-2-амін E може піддаватися обробці 2-бромоцтовим ангідридом, як описано вище, для одержання проміжної сполуки F. Як 2 описано вище, замісник R уводиться за допомогою приєднання аміну до F з наступним 1 закриттям циклу й одержанням проміжної сполуки G. Група R може вводитися з використанням способів, описаних вище, зокрема, взаємодією з прийнятною бороновою кислотою або складним боратним ефіром у присутності паладієвого каталізатора і основи через сполучення по Сузукі або, альтернативно, з використанням прийнятного станану в присутності паладієвого каталізатора відповідно до методики сполучення Стілле, як описано вище, з одержанням цільових сполук. 24 UA 108601 C2 Схема 3 5 Відповідно до іншого підходу (схема 3), 3,5-дибромпіразин-2-амін Е піддається обробці 2хлороцтовим ангідридом з наступною обробкою йодидом натрію для одержання йод-заміщеної проміжної сполуки F2. Проміжна сполука F2 піддається перетворенню в цільові сполуки відповідно до методик, представлених на схемі 2 для одержання F. 10 15 20 25 Схема 4 Для одержання аналогів із заміщенням в альфа-положенні щодо карбонілу (схема 4) прийнятна заміщена аміно-захищена амінокислота Н (PN являє собою захисну групу аміногрупи, таку як Вос) піддається взаємодії з 3,5-дибромпіразин-2-аміном у присутності конденсуючого агента, такого як, наприклад, 1,1'-карбонілдіімідазол. Видалення захисної групи (наприклад, коли PN являє собою Вос, видалення захисту досягається, наприклад, обробкою ТФО або HCl) з наступним замиканням циклу при використанні паладієвого каталізатора (наприклад, із застосуванням бікарбонату натрію, ацетату паладію(II) і 4,5-біс(дифенілфосфіно)-9,91 диметилксантену) для одержання проміжної сполуки I. Як описано вище, група R може вводитися з використанням прийнятної боронової кислоти або складного боратного ефіру, паладієвого каталізатора, розчинника і основи за методикою сполучення Сузукі або, альтернативно, з використанням прийнятного станану, паладієвого каталізатора і розчинника за допомогою методики сполучення Стілле (описаних вище) з отриманням цільових сполук. Даний 2 спосіб також може застосовуватися для одержання аналогів, у яких R являє собою водень. 1 4 Крім того, даний спосіб може застосовуватися для одержання сполук, у яких R і R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють спіроцикл, при використанні прийнятних вихідних амінокислот. 30 Схема 5 2 35 3 Аналоги, у яких R і R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють цикл (дивіться схему 5), можуть бути отримані аналогічно методиці, представленої на схемі 4, виходячи з прийнятної циклічної амінокислоти J. 25 UA 108601 C2 Схема 6 5 10 15 Для одержання цільових сполук реакційна здатність конденсуючих реагентів може бути обернена. Наприклад, як показано на схемі 6, проміжна сполука I може перетворюватися у ++ відповідний станат K за допомогою взаємодії, наприклад, з гексаметилдіоловом (R являє собою метил) у присутності паладієвого каталізатора (такого як 1 тетракіс(трифенілфосфін)паладій), і група R може вводитися з використанням прийнятного галогену (такого як бромід) і розчинника відповідно до методики сполучення Стілле, як описано вище, з одержанням цільових сполук. Альтернативно, проміжна сполука I може піддаватися перетворенню у відповідний складний боронатний ефір К2 за допомогою взаємодії з 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-бі(1,3,2-діоксаборолан) у присутності паладієвого каталізатора (такого як 1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен]паладій(II) дихлорметан) і основи (такої як ацетат 1 калію) у розчиннику, такому як діоксан. Група R може вводитися з використанням прийнятного галогену (такого як бромід), паладієвого каталізатора і розчинника з використанням методики сполучення Сузукі, що описана вище, з одержанням цільових сполук. Схема 7 20 25 30 35 Сполуки формули (II) можуть бути отримані як показано на схемі 7. Відновне амінування 3,5дибромпіразин-2-аміну Е за допомогою етил-2-оксоацетату (у присутності, наприклад, боргідриду натрію як відновника), приводить до одержання проміжної сполуки L. Альтернативно, 3,5-дибромпіразин-2-амін E може піддаватися перетворенню в проміжну сполуку L за допомогою взаємодії з етил-2-хлорацетатом в основних умовах (з використанням, 2 наприклад, Cs2CO3). Замісник R уводиться за допомогою приєднання аміну до L у присутності амінної основи, такої як діізопропілетиламін, при нагріванні в прийнятному розчиннику (такому як ДМСО) і наступним замиканням циклу в присутності кислотного каталізатора (з використанням, наприклад, оцтової кислоти) з одержанням проміжної сполуки М. Альтернативно, замикання циклу сполуки приєднання аміну до L може здійснюватися в умовах основного каталізу, таких як обробка трет-бутоксидом калію в прийнятному розчиннику. Як 1 описано вище, група R може вводитися з використанням прийнятної боронової кислоти або складного боратного ефіру, паладієвого каталізатора, розчинника і основи за допомогою сполучення за методикою Сузукі або, альтернативно, з використанням прийнятного станану, паладієвого каталізатора і розчинника за методикою сполучення Стілле (описаної вище) з одержанням цільових сполук. 26 UA 108601 C2 Схема 8 5 10 15 20 25 30 35 Альтернативний підхід (схема 8) починається з взаємодії 2,6-дихлорпіразину N із + прийнятним складним аміноефіром (R являє собою C1-3 алкіл) з наступним відновним дегалогенуванням з використанням водню і паладієвого каталізатора, такого як гідроксид паладію, основи, такої як карбонат калію, у розчиннику, такому як етанол, і наступним бромуванням взаємодією з агентом бромування, таким як NBS, з одержанням проміжної 2 сполуки О. Як описано вище, замісник R уводиться через приєднання аміну до О і наступне замикання циклу з використанням кислотного каталізатора з одержанням проміжної сполуки Р. 1 Група R може вводитися з використанням прийнятної боронової кислоти або складного боратного ефіру, паладієвого каталізатора, розчинника або основи за допомогою методики сполучення Сузукі або, альтернативно, з використанням прийнятного станану, паладієвого каталізатора і розчинника за допомогою методики сполучення Стілле з одержанням цільових 3 сполук (описаних вище). Даний спосіб дозволяє також синтезувати аналоги з R замісником в альфа-положенні щодо карбонільної групи. Схема 9 Як показано вище, для одержання цільових сполук реакційна здатність реагентів, що приймають участь в реакції сполучення, може обертатися (схема 9). Наприклад, проміжна 1 сполука Р може піддаватися перетворенню у відповідний станан Q, і група R може вводитися з використанням прийнятного галогену, паладієвого каталізатора і розчинника за допомогою методики сполучення Стілле, як описано вище, з одержанням цільових сполук. Альтернативно, проміжна сполука Р може піддаватися перетворенню у відповідний складний боронатний ефір 1 Q2, і група R може вводитися з використанням прийнятного галогену, паладієвого каталізатора і розчинника за допомогою методики сполучення Сузукі, як описано вище, з одержанням цільових сполук. Даний винахід надає способи одержання сполуки формули (I) вказаний спосіб включає контактування сполуки формули (III) 27 UA 108601 C2 1 5 10 15 20 25 30 зі сполукою R -Y у розчиннику в присутності паладієвого каталізатора, де вказане 1 контактування здійснюється в умовах, що підходять для одержання сполуки формули (I), де R , 2 3 4 R , R і R приймають значення, визначені в описі, і + а) коли Х являє собою галоген (наприклад, Br, Cl або I), тоді Y являє собою B(OR )2 або ++ Sn(R )3; або + b) коли Y являє собою галоген (наприклад, Br, Cl або I), тоді X являє собою B(OR )2 або ++ Sn(R )3; + де кожен R незалежно являє собою водень або заміщений або незаміщений C 1-3 алкіл, або + кожен R разом з атомом бору й атомами, до яких вони приєднані, утворюють циклічний ++ боронат; і R являє собою C1-4 алкіл. Звичайно розчинник являє собою диметилформамід, ізопропанол, діоксан, толуол, диметилацетамід, тетрагідрофуран, ацетонітрил, ізопропілацетат, диметилсульфоксид, ацетон, метанол, метил-трет-бутиловий ефір або їхнє поєднання з додаванням або без додавання води; паладієвий каталізатор являє собою дихлор[1,1'біса(дифенілфосфіно)фероцен]паладій(IΙ) дихлорметан), паладій(dba) 2/три-о-толілфосфін, дихлор[1,1'-біс(дитрет-бутилфосфіно)фероцен]паладій, дихлорбіс(пдиметиламінофенілдибутилфосфін)паладій(II), тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) або ацетат паладію(II)/4,5-біс(дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен. У деяких варіантах здійснення винаходу, коли X або Y є галогеном, галоген являє собою Br. У деяких варіантах здійснення, + коли X або Y являє собою B(OR )2, контактування проводиться в присутності основи, такої як карбонат натрію, триетиламін, діізопропілетиламін, піперидин, піридин, карбонат цезію, карбонат калію, фосфат калію або гідроксид натрію. У деяких таких варіантах здійснення + винаходу B(OR )2 являє собою B(OH)2 або B(-OC(CH3)2C(CH3)2O-). В інших варіантах здійснення ++ винаходу, коли X або Y являє собою Sn(R )3, контактування проводиться необов'язково в присутності основи, такої як триетиламін, карбонат натрію, діізопропілетиламін, піперидин, піридин, карбонат цезію, карбонат калію, фосфат калію або гідроксид натрію. У деяких таких ++ варіантах здійснення винаходу R являє собою метил або н-бутил. Винахід надає також способи одержання сполуки формули (III) вказаний спосіб включає контактування сполуки формули (IV) 35 2 40 з R -NH2 у розчиннику, такому як ацетонітрил або тетрагідрофуран, у присутності основи, такої як триетиламін або діізопропілетиламін, де вказане контактування проводиться в умовах, 2 що підходять для одержання сполуки формули (III), де R приймає значення, визначені в описі, 28