Інгібітори фарнезил-протеїнтрансферази

1 Соединения формулы 4 A'" X - s TY N S ,— — N-Z-R W 5 Ус e 7 I О IV, 8 R ,R R, ' R S m W А 4 r • —-— N S T Y s t ..a 6 R, 7 R' 5 R ,R v * 'm w / их энантиомеры, диастереомеры и фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и сольваты, которые ингибируют фарнезилпротеинтрансферазу, являющуюся ферментом, участвующим в экспрессии онкогена ras, в формулах IIV и во всем описании приведенные выше символы определяются следующим образом т , п, г, s и t представляют 0 или 1, р представляет 0, 1 или 2, V, W и X выбраны из группы состоящей из кислорода, водорода, R1, R2 или R , Z или Y выбраны из группы, состоящей из CHR9 SO2, SO3, СО, СО2, О, NR10, SO2NR11, CONR12, N 1 1 —С — I I N 1 R3 (О ю 52642 том случае, если Z либо отсутствует, либо пред0 О It 'N-C' —. ставляет R О II —C-N-N— R R R R •N-C или —N-SO2* R 15 в формулах III и IV, или R23 может быть водородом, за исключением тех случаев когда U представляет SO, SO2, NR25CO2 или NR2 SO2, или R8 может быть водородом, за исключением случаев, когда Z представляет SO2, CO2, или или 19 N или Z может отсутствовать, 7 6 10 1 1 R" , ГR7 , ГR99, Г R10 , r\1 111 , r\ 212 , r R313 , r\ 14 , r R15 , r R16 , r R17 , rR1? R R R Г \ \ \ \ \ \ \ \ \ 20 21 22 24 25 26 27 , Rza, FT ГЛ , Г \ ,Г\ ,Г\ ,Г\ ,Г\ ,Г\ ,Г\ R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37 и R38 выбраны из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, замещенного алкила, арила или замещенного арила, R4, R5 выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано и U-R23, U выбран из группы, состоящей из серы, кислорода, NR24, CO, SO, SO2, CO2, NR25CO2, NR26CONR27, NR28SO2, NR29SO2NR30, SO2NR31, NR32CO, CONR33, PO2R34 и PO3R35 или U отсутствует, R1, R2 и R3 выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкоксикарбонила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, аралкила, циклоалкила, арила, замещенного арила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, циано, карбокси, карбамила (например CONH2) или замещенного карбамила, дополнительно выбранного из CONHалкила, CONH-арила, CONH-аралкила, или случаев, когда имеются два заместителя на азоте, выбранных из алкила, арила или аралкила, R8 и R23 выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, аралкила, циклоалкила, арила, замещенного арила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, p , О 1! 17 R21NV NR22 4 £ p I R в формулах I и II, и V и X вместе могут быть кислородом только CHR9 случае, если Y в том представляет собой О, NR O v NR 20 p 9 CHR , п —SOg-N—N— 18 10 NR , —-N*SOtf— I діб 1S 16 О, п p p p p R15 p любые два из R1, R2 и R3 могут быть соединены с образованием циклоалкильнои группы, R, S и Т выбраны из группы, состоящей из СН2, СО и CH(CH2)pQ, где Q представляет собой NR36R37, OR38 или CN, и А, В, С и D представляют углерод, кислород, серу или азот, при условии, что когда m представляет 0, тогда V и W не являются оба кислородом, или W и X вместе могут быть кислородом только в 2 Соединение по п 1, в котором соединение выбрано из группы, состоящей из R4,R£ R8,R7' V V v tm W R\RV или R4.RS R V c А ' •_Ds w 3 Соединение по п 2, в котором m представляет 0 и ABCD представляет карбоциклическое кольцо 4 Соединение по п 3, в котором карбоциклическое кольцо представляет бензо 5 Соединение по п 1, в котором соединение яв 52642 ляется соединением формулы 5 R*,R А VSS-~T,-Y— N / N-Z-R 8 где m представляет 0 и ABCD представляет карбоциклическое кольцо 6 Соединение по п 5, в котором карбоциклическое кольцо представляет бензо 7 Соединение по п 1, выбранное из группы, состоящей из 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид, 8-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4бензодиазепин, гидрохлорид, 1,2,3,4-тетрагидро-4-[(ЗН-имидазол-4-ил)метил]-1(нафталин-1-илкарбонил)хиноксалин, дигидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-4-(1 Н-имидазол-4-илметил)-1 (1-1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2метил-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4бензодиазепин, гидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-4-(1-нафталинилкарбонил)-1[[1 -(фенилметил)-1 Н-имидазол-5-ил]метил]-1 Н1,4-бензодиазепин, гидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1нафталинилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид, (3)-2,3,4,5-тетрагидро-(1Н-имидазол-4-илметил)-3[2-(метилтио)этил]-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н1,4-бензодиазепин, гидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-1\1метил-М-фенил-4Н-1,4-бензодиазепин-4карбоксамид, гидрохлорид, 2-[2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)1 Н-1,4-бензодиазепин-4-ил]сульфонил]бензойная кислота, метиловый эфир, гидрохлорид, 7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4бензодиазепин, гидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1нафталинилкарбонил)-7-фенил-1 Н-1,4бензодиазепин, гидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-2-илметил)-4(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-[3-(1Н-имидазол-2ил)пропил]-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4бензодиазепин, дигидрохлорид, 1 -[3-амино-3-(1 Н-имидазол-2-ил)пропил]-2,3,4,5тетрагидро-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4бензодиазепин, тригидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3 метил-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4бензодиазепин, гидрохлорид, (3)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)3-[2-(метилтио)этил]-4-(1-нафталинилметил)-1Н1,4-бензодиазепин, гидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-9метил-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4бензодиазепин, дигидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-4-(1Н-имидазол-4-илметил)-9метил-1-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4бензодиазепин, дигидрохлорид, 1-[[2-(2-аминоэтил)-1Н-имидазол-4-илметил]2,3,4,5-тетрагидро-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид, 1 -[[2-аминометил-1 Н-имидазол-4-ил]метил]2,3,4,5-тетрагидро-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид, г\1-[2,3,4,5-тетрагидро-(1Н-имидазол-4-илметил)-4(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4-бензодиазепин-8ил]ацетамид, дигидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4(1-нафталинилкарбонил)-1Н-пиридо[2,3-е]-1,4диазепин, тригидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4(1-нафталинилкарбонил)-1Н-нафто[2,3-е]-1,4диазепин, дигидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4(1-нафталинилкарбонил)-8-нитро-1Н-1,4бензодиазепин, дигидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4(1-нафталинилкарбонил)-8-амино-1Н-1,4бензодиазепин, дигидрохлорид, г\1-[2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4-бензодиазепин8-ил]бензамид, дигидрохлорид, М-[2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4-бензодиазепин8-ил]циклогексанамид, дигидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]-4(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]-4(1-нафталинилкарбонил)-7-фенил-1Н-1,4бензодиазепин, дигидрохлорид, 7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-[2-(1Н-имидазол-4ил)этил]-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4бензодиазепин, дигидрохлорид, 1 -[[1 -(2-аминоэтил)-1 Н-имидазол-5-ил]метил]2,3,4,5-тетрагидро-4-(1-нафталинилкарбонил)-7фенил-1 Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7фенил-1 Н-1,4-бензодиазепин-4-карбоновая кислота, фенилметиловый эфир, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7фенил-4-[2-(трифторметокси)бензоил]-1 Н-1,4бензодиазепин, 1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-1\1метил-М,7-дифенил-4Н-1,4-бензодиазепин-4карбоксамид, дигидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4(1-нафталинилкарбонил)-7-(1пиперидинилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4(1-нафталинилкарбонил)-7-пиридин-2-ил-1Н-1,4бензодиазепин, тригидрохлорид, 52642 8 7-(2-фуранил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазолнафталинилкарбонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, ди4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4гидрохлорид, бензодиазепин, дигидрохлорид, 7-(4-хлорфенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)(1-нафталинилкарбонил)-7-(2-тиенил)-1Н-1,41 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид, бензодиазепин, дигидрохлорид, 7-(3-аминофенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)(1-нафталинилкарбонил)-7-(4-пиридинил)-1Н-1,41 Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид, бензодиазепин, тригидрохлорид, 1-метил-1\1-[2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-42,3,4,5-тетрагидро-1-[3-(1Н-имидазол-2илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4ил)пропил]-4-(1-нафталинилкарбонил)-7-фенилбензодиазепин-8-ил]-1Н-пиррол-2-карбоксамид, 1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид, тригидрохлорид, 7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-4-(1Н-имидазол-4г\1-[2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имдазол-4-илметил)-4илметил)-1-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4-бензодиазепин-8бензодиазепин, дигидрохлорид, ил]-3-фуранкарбоксамид, дигидрохлорид, 8-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-4-(1Н-имидазол-47-(3-хлорфенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Нилметил)-1-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)бензодиазепин, дигидрохлорид, 1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-4-(1 Н-имидазол-4-илметил)-1 2-метил-1\1-[2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4(1-нафталинилкарбонил)-7-фенил-1Н-1,4илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4бензодиазепин, гидрохлорид, бензодиазепин-8-ил]-бензамид, дигидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бис(1 Н-имидазол-4г\|-фенил-г\Г-[2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-7-фенил-1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидилметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4рохлорид, бензодиазепин-8-ил]мочевина, дигидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-42,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4(1-нафталинилкарбонил)-7-(3-пиридинил)-1Н-1,4(1-нафталинилметил)-7-фенил-1Н-1,4бензодиазепин, тригидрохлорид, бензодиазепин, трифторацетат, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-92,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7метокси-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4метокси-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4диазепин, дигидрохлорид, бензодиазепин, дигидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-42,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4-бензодиазепин-7(1-нафталинилкарбонил)-7-фенил-1Н-пиридо[2,3карбоновая кислота, дигидрохлорид, е]-1,4-диазепин, тригидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-5-илметил)-4(Р)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)(1-нафталинилкарбонил)-7-циклогексил-1Н-1,43-[2-(метилтио)этил]-4-(1-нафталинилкарбонил)бензодиазепин, 2,5гидрохлорид, 1 Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид, 7-бутил-2,3,4,5-тетрагидро-1 -(1 Н-имидазол-42,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4(1-нафталинилкарбонил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4бензодиазепин, дигидрохлорид, бензодиазепин, гидрохлорид, 1 -[[2-(2-аминоэтил)-1 Н-имидазол-4-ил]метил]2,3,4,5-тетрагидро-3-(2-гидроксиэтил)-1-(1Н2,3,4,5-тетрагидро-4-(1-нафталинилкарбонил)-7имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)фенил-1 Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид, 1 Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат, 1-[[2-(аминометил)-1Н-имидазол-4-ил]метил]2,3,4,5-тетрагидро-4-(1Н-имидазол-4-илметил)-32,3,4,5-тетрагидро-4-(1-нафталинилкарбонил)-7[2-(метилтио)этил]-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Нфенил-1 Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид, 1,4-бензодиазепин, трифторацетат, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4(3)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)(1-нафталинилкарбонил)-8-[г\1,1\1-бис4-(1-нафталинилкарбонил)-3-(фенилметил)-1Н(фенилметил)амино]-1 Н-1,4-бензодиазепин, три1,4-бензодиазепин, трифторацетат, гидрохлорид, 4-ацетил-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Нимидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-1 Н-1,4г\1-[2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)бензодиазепин, гидрохлорид, 4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4-бензодиазепин2,3,4,5-тетрагидро-4-(1 Н-имидазол-4-илметил)-1 8-ил]фенилсульфонамид, дигидрохлорид, (1-нафталинилкарбонил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4|\|-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4бензодиазепин, 1,5 гидрохлорид, илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,47-бром-1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4бензодиазепин-7-карбоксамид, дигидрохлорид, илметил)-3-(фенилметил)-4Н-1,4-бензодиазепинМ-[2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)4-карбоксамид, трифторацетат, 4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4-бензодиазепин7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-48-ил]-3-метилбензамид, дигидрохлорид, илметил)-4-(метилсульфонил)-3-(фенилметил)М-[2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)1 Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид, 4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4-бензодиазепин4-ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-48-ил]-4-метилбензамид, дигидрохлорид, илметил)-7-фенил-3-(фенилметил)-1 Н-1,43-хлор-М-[2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4бензодиазепин, трифторацетат, илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,44-ацетил-7-бром-3-[(4-хлорфенил)метил]-2,3,4,5бензодиазепин-8-ил]бензамид, дигидрохлорид, тетрагидро-1 -(1 Н-имидазол-4-илметил)-1 Н-1,47-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-[[2-[(диметиламино)бензодиазепин, дигидрохлорид, метил]-1 Н-имидазол-4-ил]метил]-4-(1 52642 10 4-ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4фенил-4-(4-хинолинилкарбонил)-1 Н-1,4илметил)-3-(фенилметил)-1 Н-нафто[2,3-е]-1,4бензодиазепин, тригидрохлорид, диазепин, моногидрохлорид, 4-[(5-бром-3-пиридинил)-карбонил]-2,3,4,5г\|-циклогексил-г\Г-[2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Нтетрагидро-1 -(1 Н-имидазол-4-илметил)-7-фенилимидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил) 1 Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид, 1Н-1,4-бензодиазепин-8-ил] мочевина, дигидро(3)-4-[2-(диметиламино)-1-оксо-3-фенилпропил]хлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7фенил-1 Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-42,3,4,5-тетрагидро-4-[4-гидрокси-3-(4(метилсульфонил)-3-(фенилметил)-1Н-нафто[2,3морфолинилметил)-бензоил]-1 -(1 Н-имидазол-4е]-1,4-диазепин, моногидрохлорид, илметил)-7-фенил-1 Н-1,4-бензодиазепин, тригид2,2-диметил-1\1-[2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Нрохлорид, имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)1 Н-1,4-бензодиазепин-8-ил]-пропанамид, дигидро(3)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)хлорид, 4-[(1-метил-2-пирролидинил)карбонил]-7-фенил1 Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-42,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7(1-нафталинилсульфонил)-7-фенил-1Н-1,4фенил-4-[[2-(пропилтио)-3-пиридинил]карбонил]бензодиазепин, моногидрохлорид, 1 Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид, 4-ацетил-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н4-[(2-хлор-6-метил-4-пиридинил)-карбонил]имидазол-4-илметил)-3-(2-нафталинилметил)-1Н2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-71,4-бензодиазепин, дигидрохлорид, фенил-1 Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид, 4-ацетил-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7имидазол-4-илметил)-3-(1-нафталинилметил)-1Нфенил-4-[[2-(фенилтио)-3-пиридинил]карбонил]1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид, 1 Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид, 7-(2-хлорфенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)[[2-(4-метилфенокси)-3-пиридинил]карбонил]-71 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид, фенил-1 Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-72,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4фенил-1 Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид, [(2-метокси-3-пиридинил]карбонил]-7-фенил-1Н1-метил-1\1-[2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-41,4-бензодиазепин, тригидрохлорид, илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,42,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7бензодиазепин-8-ил]-2-пиперидинкарбоксамид, фенил-4-[(5-фенил-4-оксазолил)карбонил]-1 Н-1,4тригидрохлорид, бензодиазепин, дигидрохлорид, г\1-[2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)4-ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-44-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4-бензодиазепинилметил)-7-фенил-1 Н-1,4-бензодиазепин, дигид8-ил]-4-морфолинкарбоксамид, дигидрохлорид, рохлорид, |\|-[2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4-бензодиазепин2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-78-ил]-3-метилбутанамид, дигидрохлорид, фенил-4-[(тетрагидро-3-фуранил)карбонил]-1Н1,2,3,4-тетрагидро-4-[(1Н-имидазол-4-ил)метил]-11,4-бензодиазепин, дигидрохлорид, (нафталин-1-илсульфонил)хиноксалин, дигидро2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4хлорид, [(2-метоксиэтокси)ацетил]-7-фенил-1 Н-1,4бензодиазепин, дигидрохлорид, 1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4М,М,7-трифенил-4Н-1,4-бензодиазепин-4[4-(4-морфолинилметил)бензоил]-7-фенил-1 Н-1,4карбоксамид, дигидрохлорид, бензодиазепин, тригидрохлорид, 1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-32,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4(фенилметил)-4Н-нафто[2,3-е]-1,4-диазепин-4[4-(метилсульфонил)бензоил]-7-фенил-1 Н-1,4карбоновая кислота, метиловый эфир, моногидробензодиазепин, дигидрохлорид, хлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-42,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7[1 -оксо-3-(фенилсульфонил)пропил]-7-фенил-1 Нфенил-4-[(4-фенил-1,2,3-тиадиазол-5-ил) карбо1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид, нил] -1Н-1, 4-бензодиазепин, трифторацетат, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-78-[[(циклогексиламино)карбонил]амино]-2,3,4,5фенил-4-(3-пиридинилацетил)-1 Н-1,4тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3бензодиазепин, тригидрохлорид, (фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин-42,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7карбоновая кислота, 1,1-диметилэтиловый эфир, фенил-4-(2-хиноксалинилкарбонил)-1'Н-1,42,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-8бензодиазепин, тетрагидрохлорид, [[(4-метилфенил)сульфонил]амино]-32,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4(фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин-4(4-изохинолинилкарбонил)-7-фенил-1 Н-1,4карбоновая кислота, 1,1-диметилэтиловый эфир, бензодиазепин, тригидрохлорид, 7-бром-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-44-[(2-хлор-3-пиридинил)карбонил]-2,3,4,5илметил)-3-(фенилметил)-5Н-1,4-бензодиазепинтетрагидро-1 -(1 Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил5-он, дигидрохлорид, 1 Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-42,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7[1 -оксо-3-(1 -пиперидинил)пропил]-7-фенил-1 Н-1,4фенил-4-(3-пиридинилкарбонил)-1 Н-1,4бензодиазепин, тригидрохлорид, бензодиазепин, тригидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7 12 11 52642 4-[(2,6-диметокси-3-пиридинил)карбонил]-2,3,4,52,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4тетрагидро-1 -(1 Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил(3-феноксибензоил)-7-фенил-1 Н-1,41Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид, бензодиазепин, дигидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-72,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4фенил-4-(2-пиразинилкарбонил)-1 Н-1,4(3-метоксибензоил)-7-фенил-1 Н-1,4бензодиазепин, тетрагидрохлорид, бензодиазепин, дигидрохлорид, 4-(2-этоксибензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н4-(3,4-диметоксибензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1имидазол-4-илметил)-7-фенил-1 Н-1,4(1 Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-1 Н-1,4бензодиазепин, дигидрохлорид, бензодиазепин, дигидрохлорид, 4-[3-(диметиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-14-(3,5-диметоксибензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1(1 Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-1 Н-1,4(1 Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-1 Н-1,4бензодиазепин, тригидрохлорид, бензодиазепин, дигидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-72,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4фенил-4-[(1 -фенилцикпопропил)карбонил]-1 Н-1,4(3-метилбензоил)-7-фенил-1 Н-1,4-бензодиазепин, бензодиазепин, дигидрохлорид, дигидрохлорид, 4-[(бицикло[4,2,0]оісга-1,3,5-триен-7-ил)карбонил]4-(1,2-диоксо-2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-12,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7(1 Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-1 Н-1,4фенил-1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид, бензодиазепин, дигидрохлорид, 4-бензоил-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-44-[(2-этокси-1-нафталинил)карбонил]2,3,4,5илметил)-7-фенил-1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидтетрагидро-1 -(1 Н-имидазол-4-илметил)-7-фенилрохлорид, 1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид, 4-(2-хлорбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1 -(1Нимидазол-4-илметил)-7-фенил-1 Н-1,4бензодиазепин, дигидрохлорид, 4-(2,3-дихлорбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Нимидазол-4-илметил)-7-фенил-1 Н-1,4бензодиазепин, дигидрохлорид, 1\1-[2-[[2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-7-фенил-1 Н-1,4-бензодиазепин-4ил]карбонил]фенил]-ацетамид, дигидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4(2-феноксибензоил)-7-фенил-1 Н-1,4бензодиазепин, дигидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4(2-метоксибензоил)-7-фенил-1 Н-1,4бензодиазепин, дигидрохлорид, 4-(2,3-диметоксибензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1(1 Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-1 Н-1,4бензодиазепин, дигидрохлорид, 4-(2,4-диметоксибензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1(1 Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-1 Н-1,4бензодиазепин, дигидрохлорид, 4-(2,5-диметоксибензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1(1 Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-1 Н-1,4бензодиазепин, дигидрохлорид, 4-(2,6-диметоксибензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1(1 Н-имидзол-4-илметил)-7-фенил-1 Н-1,4бензодиазепин, дигидрохлорид, 4-(2,3-дигидроксибензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1(1 Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-1 Н-1,4бензодиазепин, дигидрохлорид, 4-([1,1'-бифенил]-2-илкарбонил)-2,3,4,5тетрагидро-1 -(1 Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4(2-метилбензоил)-7-фенил-1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид, 4-(2,3-диметилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Нимидазол-4-илметил)-7-фенил-1 Н-1,4бензодиазепин, дигидрохлорид, 4-(3-цианобензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1 -(1Нимидазол-4-илметил)-7-фенил-1 Н-1,4бензодиазепин, дигидрохлорид, 4-(3-хлорбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1 -(1Нимидазол-4-илметил)-7-фенил-1 Н-1,4бензодиазепин, дигидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4(2-нафталинилкарбонил)-7-фенил-1 Н-1,4бензодиазепин, дигидрохлорид, 4-(фторфенилацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Нимидазол-4-илметил)-7-фенил-1 Н-1,4бензодиазепин, дигидрохлорид, 4-(дифенилацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Нимидазол-4-илметил)-7-фенил-1 Н-1,4бензодиазепин, дигидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-4-(2-гидрокси-1-оксо-2фенилпропил)-1 -(1 Н-имидазол-4-илметил)-7фенил-1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4(1 Н-индол-2-илкарбонил)-7-фенил-1 Н-1,4бензодиазепин, дигидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4(1 Н-индол-3-илкарбонил)-7-фенил-1 Н-1,4бензодиазепин, дигидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4(1 Н-индол-5-илкарбонил)-7-фенил-1 Н-1,4бензодиазепин, дигидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4[(1 -метил-1 Н-индол-2-ил)карбонил]-7-фенил-1 Н1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид, 4-(2-бензофуранилкарбонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1 (1 Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-1 Н-1,4бензодиазепин, дигидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7фенил-4-(3-пиридинилкарбонил)-1 Н-1,4бензодиазепин, N-оксид, дигидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7фенил-4-(2-пиридинилкарбонил)-1 Н-1,4бензодиазепин, тригидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7фенил-4-(2-хинолинилкарбонил)-1 Н-1,4бензодиазепин, тригидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7фенил-4-(1 -изохинолинилкарбонил)-1 Н-1,4бензодиазепин, тригидрохлорид, 4-(3-хлор-2-нитробензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1(1 Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-1 Н-1,4бензодиазепин, дигидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4(2-нитробензоил)-7-фенил-1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид, 14 13 52642 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4фенил-1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид, (3-метокси-2-нитробензоил)-7-фенил-1 Н-1,42,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7бензодиазепин, дигидрохлорид, фенил-4-(6-хинолинилкарбонил)-1 Н-1,42,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4бензодиазепин, тригидрохлорид, (1 Н-индол-4-илкарбонил)-7-фенил-1 Н-1,42,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7бензодиазепин, дигидрохлорид, фенил-4-(8-хинолинилкарбонил)-1 Н-1,44-[(2,6-дигидрокси-3-нафталинил)карбонил]бензодиазепин, тригидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-74-(бензо[Ь]тиофен-2-илкарбонил)-2,3,4,5фенил-1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид, тетрагидро-1 -(1 Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил4-(1Н-бензимидазол-5-илкарбонил)-2,3,4,51 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид, тетрагидро-1 -(1 Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил4-[[4-(диметиламино)-1-нафталинил]карбонил]1 Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-74-(1Н-бензотриазол-5-илкарбонил)-2,3,4,5фенил-1 Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид, тетрагидро-1 -(1 Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-71 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид, фенил-4-(1 Н-пурин-6-илкарбонил)-1 Н-1,42,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4бензодиазепин, тригидрохлорид, [(4-метокси-2-хинолинил)карбонил]-7-фенил-1Н2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-41,4-бензодиазепин, тригидрохлорид, (метоксифенилацетил)-7-фенил-1 Н-1,41\1-[3-[[2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4бензодиазепин, дигидрохлорид, илметил)-7-фенил-1 Н-1,4-бензодиазепин-42,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4ил]карбонил]фенил]-ацетамид, дигидрохлорид, [(5-метил-1 -фенил-1 Н-пиразол-4-илкарбонил]-72,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4фенил-1 Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид, (2-метил-1 -оксо-2-фенипропил)-7-фенил-1 Н-1,42,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4бензодиазепин, дигидрохлорид, [2-(2-метилфенил)-1 -оксопропил]-7-фенил-1 Н-1,44-[2-(диметиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1бензодиазепин, дигидрохлорид, (1 Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-1 Н-1,42,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7бензодиазепин, тригидрохлорид, фенил-4-[(тетрагидро-4-фенил-2Н-пиран-44-(3-этоксибензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Нил)карбонил]-1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлоимидазол-4-илметил)-7-фенил-1 Н-1,4рид, бензодиазепин, дигидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-42,3,4,5-тетрагидро-4-(2-гидрокси[1,1'-бифенил]-3[2-(метилфениламино)бензоил]-7-фенил-1 Н-1,4илкарбонил)-1 -(1 Н-имидазол-4-илметил)-7-фенилбензодиазепин, тригидрохлорид, 1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-72,3,4,5-тетрагидро-4-[2-[(2фенил-4-(4-хинолинилкарбонил)-1 Н-1,4гидроксиэтил)тио]бензоил]-1 -(1 Н-имидазол-4бензодиазепин, N-оксид, дигидрохлорид, илметил)-7-фенил-1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидМ-метил-М-(2-пиридинилметил)-2-[[2,3,4,5рохлорид, тетрагидро-1 -(1 Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил1 Н-1,4-бензодиазепин-4-ил]-карбонил]бензамид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4тригидрохлорид, [(2-метокси-1-нафталинил)карбонил]-7-фенил-1Н1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-42,3,4,5-тетрагидро-4-[(2-гидрокси-4-хинолинил)(3-изохинолинилкарбонил)-7-фенил-1 Н-1,4карбонил]-1 -(1 Н-имидазол-4-илметил)-7-фенилбензодиазепин, тригидрохлорид, 1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-42-[[2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)[(2-нафталинилтио)ацетил]-1 Н-1,4-бензодиазепин, 7-фенил-1 Н-1,4-бензодиазепин-4трифторацетат (1 2), ил]карбонил]бензамид, дигидрохлорид, 4-[3-(3,4-диметоксифенил)-1 -оксопропил]-2,3,4,5|\|-(1,1-диметилэтил)-2-[[2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Нтетрагидро-1 -(1 Н-имидазол-4-илметил)-1 Н-1,4имидазол-4-илметил)-7-фенил-1 Н-1,4бензодиазепин, трифторацетат (1 2), бензодиазепин-4-ил]карбонил]-бензамид, дигид4-([1,1'-бифенил]-4-илацетил)-2,3,4,5-тетрагидророхлорид, 1 -(1 Н-имидазол-4-илметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат (1 2), |\|-(4-фторфенил)-1\Г-[3-[[2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Нимидазол-4-илметил)-7-фенил-1 Н-1,42,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4бензодиазепин-4-ил]карбонил]-фенил]мочевина, (2-нафталинилацетил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид, трифторацетат (1 2), 4-([1,1'-бифенил]-2-илкарбонил)-2,3,4,52,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4тетрагидро-1 -(1 Н-имидазол-4-илметил)-1 Н-1,4[(3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-бензопиран-8бензодиазепин, трифторацетат (1 2), ил)карбонил]-7-фенил-1 Н-1,4-бензодиазепин, ди2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4гидрохлорид, [(2-фенил-4-хинолинил)карбонил]-1 Н-1,42,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7бензодиазепин, трифторацетат (1 3), фенил-4-[3-(трифторметокси)бензоил]-1 Н-1,42,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4бензодиазепин, дигидрохлорид, (3-пиридинилацетил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, 4-(2-цианобензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1 -(1Нтрифторацетат (1 3), имидазол-4-илметил)-7-фенил-1 Н-1,4бензодиазепин, дигидрохлорид, 4-(9Н-флуорен-9-илацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-12,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4(1 Н-имидазол-4-илметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, [2-[[(4-метилфенил)сульфонил]амино]бензоил]-7трифторацетат (1 2), 16 15 52642 (3)-4-[2-(диметиламино)-1-оксо-3-фенилпропил](метилсульфонил)-3-(фенилметил)-7-(42,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-1Нпиридинил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохло1,4-бензодиазепин, трифторацетат (1 3), рид, (3)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)(Р)-4-[[2-(диметиламино)этил]сул ьфонил]-2,3,4,54-[(2-оксо-4-фенил-3-оксазолидинил)ацетил]-1Нтетрагидро-1 -(1 Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил1,4-бензодиазепин, трифторацетат (1 2), 3-(фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, трифтор4-(9-акридинилкарбонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Нацетат (1 1), имидазол-4-илметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, [2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4трифторацетат (1 3), (1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4-бензодиазепин-8ил]карбаминовая кислота, циклогексиловый эфир, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4дигидрохлорид, (З-феноксибензоил)-і Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат (1 2), (Р)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1-метил-1Нимидазол-5-илметил)-4-(метилсульфонил)-32,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4(фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, гидрохло[[4'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]карбонил]рид, 1Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат (1 2), 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4(Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-[(1-метил-1Н(4-феноксибензоил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, трифимидазол-5-илметил]-4-(метилсульфонил)-3торацетат (1 2), (фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4(2-нафталинилкарбонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, (Р)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)трифторацетат (1 2), 4-(метилсульфонил)-7-фенил-3-(фенилметил)-1Нпиридо[3,2-е]-1,4-диазепин, моногидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-44-[2-(4-хлорфенил)-1,2-диоксоэтил]-2,3,4,5(1 -оксо-4-фенилбутил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, тетрагидро-1 -(1 Н-имидазол-4-илметил)-7-фенилтрифторацетат (1 2), 1 Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-44-(1,2-диоксопропил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н[(2-феноксифенил)ацетил]-1 Н-1,4-бензодиазепин, имидазол-4-илметил)-7-фенил-1 Н-1,4трифторацетат (1 2), бензодиазепин, гидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-42,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4[2-[(4-метилфенил)сульфинил]бензоил]-1 Н-1,4[2-(4-нитрофенил)-1,2-диоксоэтил]-7-фенил-1 Нбензодиазепин, трифторацетат (1 2), 1,4-бензодиазепин, гидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-42,2,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4[2-[(фенилметил)амино]бензоил]-1 Н-1,4[2-(4-метоксифенил)-1,2-диоксоэтил]-7-фенил-1 Нбензодиазепин, трифторацетат (1 3), 1,4-бензодиазепин, гидрохлорид, 1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7|\|,г\1-дифенил-4Н-1,4-бензодиазепин-4фенил-4-(3,3,3-трифтор-1,2-диоксопропил)-1 Н-1,4карбоксамид, гидрохлорид, бензодиазепин, трифторацетат (1 2), 1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-а,7(Р)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1-[(1Н-имидазол-4дифенил-4Н-1,4-бензодиазепин-4-уксусная кислоил)метил]-4-(метилсульфонил)-3-(фенилметил)та, метиловый эфир, гидрохлорид, 1 Н-пиридо[3,2-е]-1,4-диазепин, гидрохлорид, 4-ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-46,7,8,9-тетрагидро-5-(1Н-имидазол-4-илметил)-8илметил)-3-(фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, (1-нафталинилкарбонил)-2-фенил-5Н-пиримидогидрохлорид, [5,4-е][1,4]диазепин, моногидрохлорид, (Р)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4(Р)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-4-(метилсульфонил)-3-(фенилметил)илацетил)-4-(метилсульфонил)-3-(фенилметил)1 Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид, 1 Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид, (Р)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)(Р)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(2-1Н-имидазол-44-(метилсульфонил)-3-(фенилметил)-1 Н-1,4илэтил)-4-(метилсульфонил)-3-(фенилметил)-1Нбензодиазепин-7-карбонитрил, моногидрохлорид, 1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид, (Р)-4-ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-48-[(циклогексилкарбонил)-амино]-1,2,3,5илметил)-7-фенил-3-(фенилметил)-1 Н-1,4тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3бензодиазепин, моногидрохлорид, (фенилметил)-4Н-1,4-бензодиазепин-47-бром-4-[[2-(диметиламино)этил]сульфонил]карбоновая кислота, метиловый эфир, дигидро2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3хлорид, (фенилметил)-4Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат (1 2), г\1-[2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-74-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4-бензодиазепинфенил-4-[(1,2,3,4-тетрагидро-18-ил]-1-пиперидинкарбоксамид, дигидрохлорид, хинолинил)карбонил]-1 Н-1,4-бензодиазепин, мо(Р)-7-циано-1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4ногидрохлорид, илметил)-3-(фенилметил)-4Н-1,4-бензодиазепин4-карбоновая кислота, этиловый эфир, гидрохло|\|-этил-1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4рид, илметил)-1\1,7-дифенил-4Н-1,4-бензодиазепин-4карбоксамид, моногидрохлорид, М-[2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)4-[(2,3-дигидро-1 Н-индол-1 -ил)карбонил]-2,3,4,54-(метилсульфонил)-3-(фенилметил)-1 Н-1,4тетрагидро-1 -(1 Н-имидазол-4-илметил)-7-фенилбензодиазепин-8-ил]циклогексанкарбоксамид, ди1 Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид, гидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4(Р)-7-циано-4-[[2-(диметиламино)этил]сульфонил] 18 17 52642 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3(метилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, дигид(фенилметил)-4Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорохлорид, рид, (3)-7-бром-3-(циклогексилметил)-2,3,4,5(Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4илметил)-4-[[2-(4-морфолинил)этил]сульфонил]-3(метилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, дигид(фенилметил)-4Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорохлорид, рид, 7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4|\|-[2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)илметил)-3-[(4-метоксифенил)метил]-44-(2-метокси-3-метилбензоил)-1 Н-1,4(метилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидбензодиазепин-8-ил]циклогексанкарбоксамид, дирохлорид, гидрохлорид, 4-ацетил-7-бром-3-[(2-хлорфенил)метил]-2,3,4,58-[(циклогексилкарбонил)амино]-2,3,4,5тетрагидро-1 -(1 Н-имидазол-4-илметил)-1 Н-1,4Тетрагидро-1 -(1 Н-имидазол-4-илметил)-І\І-фенилбензодиазепин, дигидрохлорид, 1 Н-1,4-бензодиазепин-4-карбоксамид, дигидро4-ацетил-7-бром-3-[(3-хлорфенил)метил]-2,3,4,5хлорид, тетрагидро-1 -(1 Н-имидазол-4-илметил)-1 Н-1,4бензодиазепин, дигидрохлорид, |\|-[2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-44-[(2-метилфенил)сульфонил]-1 Н-1,4илметил)-3-[(4-гидроксифенил)метил]-4бензодиазепин-8-ил]циклогексанамид, дигидро(метилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидхлорид, рохлорид, |\|-[2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)4-[(2-метоксифенил)карбонил]-1 Н-1,4(Р)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)бензодиазепин-8-ил]циклогексанамид, дигидро4-(метилсульфонил)-7-фенил-3-(3хлорид, пиридинилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид, (Р)-7-циано-1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-3-фенилметил)-4Н-1,4-бензодиазепин-42,3,4,5-тетрагидро-8-(гидроксиметил)-1-(1Нсульфоновая кислота, этиловый эфир, гидрохлоимидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)рид, 1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4(ЗР)-7-бром-1-[циано(1Н-имидазол-4-ил)метил](1-нафталинилкарбонил)-8-(феноксиметил)-1Н2,3,4,5-тетрагидро-4-(метилсульфонил)-31,4-бензодиазепин, дигидрохлорид, (фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, моногидро|\|-циклогексил-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазолхлорид, 4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,43R-1 -[2-амино-1 -(1 Н-имидазол-4-ил)этил]-2,3,4,5бензодиазепин-8-карбоксамид, дигидрохлорид, тетрагидро-4-(метилсульфонил)-3-(фенилметил)М-(циклогексилметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид, имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)(ЗР)-1-[2-(диметиламино)-1-(1Н-имидазол-41 Н-1 ^-бензодиазепин-в-карбоксамид, дигидроил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-4-(метилсульфонил)-3хлорид, (фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4(1-нафталинилкарбонил)-М-(фенилметил)-1Н-1,4(3R)-1 -[2-амино-1 -(1 Н-имидазол-4-ил)этил]-7бензодиазепин-8-карбоксамид, дигидрохлорид, бром-2,3,4,5-тетрагидро-4-(метилсульфонил)-3(Р)-4-ацетил-7-[2-[(диметиламино)метил]фенил](фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохло2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3рид, (фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохло(ЗР)-1-[2-(диметиламино)-1-(1Н-имидазол-4рид, ил)этил]-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-4(метилсульфонил)-3-(фенилметил)-1 Н-1,4(Р)-4-ацетил-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1 -(1Нбензодиазепин, дигидрохлорид, имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-1 Н-1,47-циано-1,3,4,5-тетрагидро-1 -(1 -метил-1 Нбензодиазепин, моногидрохлорид, имидазол-5-илметил)-3-(фенилметил)-4(Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4(фенилсульфонил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, илметил)-4-(1 -оксобутил)-3-(фенилметил)-1 Н-1,4моногидрохлорид, бензодиазепин, моногидрохлорид, (Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-47-циано-1,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-4-(2-метил-1-оксопропил)-3илметил)-3-(фенилметил)-4-(фенилсульфонил)(фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, моногидро2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, моногидрохлорид, хлорид, 7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-4-(метилсульфонил)-3-(2-фенилэтил)(Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-41 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид, илметил)-3-(фенилметил)-4-(2-пиридинилацетил)7-бром-3-[(3-хлорфенил)метил]-2,3,4,51 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид, тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4(Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4(метилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидил метил) -3-(фенилметил)-4-(2рохлорид, тиенилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид, (Р)-7-бром-3-(циклогексилметил)-2,3,4,5тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4(Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4(метилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидилметил)-4-[(1-метилэтил)сульфонил]-3рохлорид, (фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид, 7-бром-3-[(2-хлорфенил)метил]-2,3,4,5(Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4 20 19 52642 илметил)-3-(фенилметил)-47-бром-2,3,4,5-тетрагидро-3-(гидроксиметил)-1[(трифторметил)сульфонил]-1 Н-1,4(1 Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-1 Нбензодиазепин, моногидрохлорид, 1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид, (Р)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-47-бром-3-[(1,1-диметилэтокси)метил]-2,3,4,5илметил)-3-(фенилметил)-4-(пропилсульфонил)тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-41 Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид, (метилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, (Р)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4[7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-3-(фенилметил)-4-(фенилсульфонил)илметил)-3-(фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин1 Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид, 8-ил]карбаминовая кислота, 2-метилпропиловый (Р)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)эфир, тригидрохлорид, 7-фенил-3-(фенилметил)-4-(фенилсульфонил)-1Н[4-ацетил-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1 -(1Н1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид, имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-1 Н-1,4(Р)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)бензодиазепин-8-ил]карбаминовая кислота, 27-фенил-3-(фенилметил)-4-(пропилсульфонил)метилпропиловый эфир, 1 Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид, М-[4-ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4(Р)-7-циано-4-[(4-фторфенил)сульфонил]-2,3,4,5илметил)-3-(фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепинтетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-38-ил]циклогексанкарбоксамид, дигидрохлорид, (фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, моногидро[7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4хлорид, илметил)-4-(метилсульфонил)-3-(фенилметил)(Р)-7-циано-4-[(3-цианофенил)сульфонил]-2,3,4,5тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3(фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид, (Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-4-[(1 -метил-1 Н-имидазол-2ил)сульфонил]-3-(фенилметил)-1 Н-1,4бензодиазепин, дигидрохлорид, (Р)-4-[(3-бромфенил)сульфонил]-7-Циано-2,3,4,5тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3(фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид, (Р)-|\|-[5-[[7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Нимидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-1 Н-1,4бензодиазепин-4-ил]сульфонил]-4-метил-2тиазолил]ацетамид, дигидрохлорид, 4-ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-3-(фенилметил)-7-(4-пиридинил)-1 Н-1,4бензодиазепин, тригидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4(2-фенил-1,2-диоксоэтил)-7-(4-пиридинил)-1 Н-1,4бензодиазепин, тригидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7(4-пиридинил)-4-[2-(трифторметокси)бензоил]-1Н1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид, (Р)-2,3,4,5-тетрагидро-1-[(1 -метил-1 Н-имидазол-5ил)метил]-4-(метилсульфонил)-7-фенил-3(фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, (Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-4-(фенилацетил)-3-(фенилметил)-1Н1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид, 4-(2-бензотиазолил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Нимидазол-4-илметил)-7-фенил-1 Н-1,4бензодиазепин, тригидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3(фенилметил)-7-(3-пиридинил)-4-(трифторацетил)1 Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4(метилсульфонил)-3-(фенилметил)-7-(3пиридинил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид, 7-бром-3-[(1,1-диметилэтокси)метил]-1,2,3,4тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-5Н-1,4бензодиазепин-5-он 7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-4-(метилсульфонил)-3-(феноксиметил)1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид, 1 Н-1,4-бензодиазепин-8-ил]-карбаминовая кислота, 2-метилпропиловый эфир, (Р)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)4-(фенилсульфонил)-3-(фенилметил)-1 Н-1,4бензодиазепин-7-карбонитрил, моногидрохлорид, 7-бром-1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-3-(фенилметил)-4Н-1,4-бензодиазепин4-ацетамид, 7-бром-4-[(диметиламино)ацетил]-2,3,4,5тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3(фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, (Р)-7-бром-4-(1,2-диоксопропил)-2,3,4,5тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3(фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат, (Р)-7-бром-4-(циклопропилкарбонил)-2,3,4,5тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3(фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат, (Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-3-(фенилметил)-4-(пропилсульфонил)1 Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид, 7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бис(1Н-имидазол-4илметил)-3-(фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид, 7-бром-1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-М,М-диметил-3-(фенилметил)-4Н-1,4бензодиазепин-4-сульфонамид, моногидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4(метилсульфонил)-3-(фенилметил)-1 Н-1,4бензодиазепин-7-карбонитрила моногидрохлорид, (Р)-7-циано-1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-М,М-диметил-3-(фенилметил)-4Н-1,4бензодиазепин-4-карбоксамид, моногидрохлорид, М,М-диэтил-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-4-(метилсульфонил)-3-(фенилметил)1 Н-1,4-бензодиазепин-7-карбоксамид, моногидрохлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7фенил-4-(1 -фенил-1 Н-тетразол-5-ил)-1 Н-1,4бензодиазепин, моногидрохлорид, (Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-3-(фенилметил)-4-(2пиразинилкарбонил)-4Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид, (Р)-4-[7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1 -(1 Н-имидазол4-илметил)-3-(фенилметил)-4Н-1,4 22 21 52642 бензодиазепин-4-ил]-4-оксобутановая кислота, тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3метиловый эфир, моногидрохлорид, (фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохло(Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4рид, илметил)-4-(4-морфолинилкарбонил)-3(Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4(фенилметил)-і Н-1,4-бензодиазепин, моногидроилметил)-4[(4-метоксифенил)сульфонил]-3хлорид, (фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид, (Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-3-(фенилметил)-4-[[2-(1|\|-[[7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1 -(1 Н-имидазол-4пирролидинил)этил]сульфонил]-1 Н-1,4илметил)-4-(метилсульфонил)-1 Н-1,4бензодиазепин, дигидрохлорид, бензодиазепин-3-ил]метил]бензамид, дигидрохло(3)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)рид, 4-(метилсульфонил)-7-фенил-3-(3(Р)-7-циано-1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4пиридинилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидроилметил)-М,М-диметил-3-(фенилметил)-4Н-1,4хлорид, бензодиазепин-4-сульфонамид, гидрохлорид, (Р)-7-циано-1,2,3,5-тетрагидро-М,М-диметил-1-[(1(Р)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)метил-1Н-имидазол-5-ил)метил]-3-(фенилметил)7-фенил-3-(3-пиридинилметил)-4-(24Н-1,4-бензодиазепин-4-сульфонамид, гидрохлотиенилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрид, рохлорид, (Р)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)(Р)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1-[(1-метил-1Н7-фенил-4-(пропилсульфонил)-3-(3имидазол-5-ил)метил]-4-(метилсульфонил)-3пиридинилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, моногид(фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, моногидророхлорид, хлорид, (Р)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4(Р)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-4-(метилсульфонил)-3-(2илметил)-4-(метилсульфонил)-3-(фенилметил)пиридинилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, моногид1 Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид, рохлорид, (Р)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1-[(1-метил-1Нимидазол-5-ил)метил]-4-(фенилсульфонил)-32,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4(фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, моногидро(метилсульфонил)-3-(фенилметил)-7-(2хлорид, пиримидинил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид, (Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-3-(пиридин-3-илметил)-4(Р)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4(метилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, тетраилметил)-3-(фенилметил)-4гидрохлорид, [(трифторметил)сульфонил]-1 Н-1,4бензодиазепин, моногидрохлорид, (Р)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-2(Р)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)илметил)-4-(метилсульфонил)-3-(фенилметил)7-фенил-3-(фенилметил)-4-(трифторацетил)-1Н1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид, 1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид, (Р)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4(Р)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)илметил)-4-[(1 -метил-1 Н-имидазол-44-метилсульфонил)-3-(фенилметил)-7-(4ил)сульфонил]-3-(фенилметил)-1 Н-1,4пиридинил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлобензодиазепин, тригидрохлорид, рид, (Р)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1-метилимидазол5-илметил)-4-[(2-морфолин-4-илэтил)сульфонил](Р)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)3-(фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидро3-(фенилметил)-7-(4-пиридинил)-4-(2хлорид, тиенилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид, (Р)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-4-[(2-морфолин-4-илэтил)-сульфонил]-3(Р)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)(фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохло3-(фенилметил)-4-(фенилсульфонил)-7-(4рид, пиридинил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид, (Р)-7-хлор-4-[(диметиламино)сульфонил]-1-[(1метил-1Н-имидазол-5-ил)метил]-3-(фенилметил)(Р)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)1 Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид, 3-(фенилметил)-4-(пропилсульфонил)-7-(4(Р)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1-метилимидазолпиридинил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохло5-илметил)-4-[(4-метилпиперидин-4рид, илэтил)сульфонил]-3-(фенилметил)-1 Н-1,4(Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4бензодиазепин, дигидрохлорид, илметил)-3-(фенилметил)-4-[(3,5(Р)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1диметилизоксазол-4-ил)сульфонил]-1 Н-1,4метилимидазол-5-илметил)-4-[(4-метилпиперидинбензодиазепин, дигидрохлорид, 4-илэтил)сульфонил]-3-(фенилметил)-1 Н-1,4(Р)-7-циано-4-[(4-цианофенил)сульфонил]-2,3,4,5бензодиазепин, дигидрохлорид, тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3(Р)-7-циано-1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4(фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлоилметил)-3-(фенилметил)-4Н-1,4-бензодиазепинрид, 4-карбоновая кислота, изопропиловый эфир, гид(Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4рохлорид, илметил)-3-(фенилметил)-4-[(2,2,2трифторэтил)сульфонил]-1 Н-1,4-бензодиазепин, (Р)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-4-[[2-(1Н-имидазолдигидрохлорид, 1-ил)-этил]сульфонил]-1-(1Н-имидазол-4(Р)-[(5-бром-2-тиенил)сульфонил]-7-циано-2,3,4,5илметил)-3-(фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, 24 23 52642 дигидрохлорид, г\1-[2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)4-(2,3-диметилбензоил)-1 Н-1,4-бензодиазепин-8(Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4ил]циклогексанкарбоксамид, дигидрохлорид, илметил)-4-(пропилсульфонил)-3-(3(Р)-7-циано-М-[2-(диметиламино)этил]-2,3,4,5пиридинилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, гидротетрагидро-1 -(1 Н-имидазол-4-илметил)-М-метил-3хлорид, (фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин-47-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4карбоксамид, трифторацетат (1 2), илметил)-3-(фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-45-он, гидрохлорид, илметил)-4-(метилсульфонил)-2-оксо-3(Р)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-1(фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, трифторилацетил)-4-(метилсульфонил)-3-(фенилметил)ацетат, 1 Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат, 1,2,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2(Р)-7-циано-4-(2-фуранилкарбонил)-2,3,4,5(2-фенилэтил)-ЗН-1,4-бензодиазепин-3-он, тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-32,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4(фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, трифтор(метилсульфонил)-2-(2-фенилэтил)-1 Н-1,4ацетат (1 1), бензодиазепин, моногидрохлорид, (Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4(Р)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)илметил)-4-[(4-нитрофенил)сульфонил]-34-(метилсульфонил)-7-фенил-3-(4(фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, трифторпиридинилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидроацетат, хлорид, (Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-4-[[4-(4-метил-1 (Р)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-2-илметил)4-(фенилсульфонил)-3-(фенилметил)-1 Н-1,4пиперазинил)фенил]сульфонил]-3-(фенилметил)бензодиазепин-7-карбонитрил, гидрохлорид, 1 Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат, (Р)-7-циано-1,2,3,5-Тетрагидро-1 -(1 Н-имидазол-4(Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-г\І,І\І-диметил-3-(3-пиридинилметил)-4Нилметил)-4-[[(4-диметиламино)фенил]сульфонил]1,4-бензодиазепин-4-карбоксамид, дигидрохло3-(фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, трифторрид, ацетат, (Р)-7-циано-1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4(Р)-7-бром-4-[[2-(диметиламино)этил]сульфонил]илметил)-г\І,І\І-диметил-3-(3-пиридинилметил)-4Н2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-31,4-бензодиазепин-4-сульфонамид, дигидрохло(фенилметил)-4Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид, рид, 4-[(4-фторфенил)сульфонил]-2,3,4,5-тетрагидро-1(Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4[(1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)-3-(фенилметил)-1 Нилметил)-3-(фенилметил)-4-(3тиено[2,3-е]-1,4-диазепин, моногидрохлорид, пиридинилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, три(Р)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1-(4-цианофенилметил)гидрохлорид, имидазол-5-илметил)-4-(метилсульфонил)-32,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4(фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин-7(метилсульфонил)-3-(фенилметил)-1 Н-1,4карбонитрил, гидрохлорид, бензодиазепин, дигидрохлорид, (Р)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-[(1 -метил-1 Н(Р)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1-(4-цианофенилметил)имидазол-4-илметил]-4-(метилсульфонил)-3имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-3(фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохло(фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин-7рид, карбонитрил, гидрохлорид, (Р)-4-бензоил-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1 -(1Н(Р-)-4-[[3-(диметиламино)пропил]сульфонил]имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-1 Н-1,42,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7бензодиазепин, моногидрохлорид, фенил-3-(фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, (Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-[(1 -метил-1 Ндигидрохлорид, имидазол-5-ил)метил]-3-(пиридин-3-илметил)-4(Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4(метилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидилметил)-3-(фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, рохлорид, тригидрохлорид, (Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-[(1 -метил-1 Н4-бутил-2,3,4,5-тетрагидро-1 -(1 Н-имидазол-4имидазол-5-ил)метил]-3-(пиридин-3-илметил)-4илметил)-3-(фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, (пропилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, тритригидрохлорид, гидрохлорид, (Р)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-4-[[2-(4-морфолинил)этил]сульфонил]-3(Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-[(1Н-имидазол-4(фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлоилметил]-3-(пиридин-3-илметил)-4рид, (фенилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид, (Р)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-[(1 -метил-1 Нимидазол-5-ил)метил]-4-[[2-(42,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4морфолинил)этил]сульфонил]-3-(фенилметил)(метилсульфонил)-7-фенил-3-(фенилметил)-1Н1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид, 1,4-бензодиазепин, (Р)-7-циано-1 -(1 Н-имидазол-4-илметил)-4-(41,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-1\1морфолинилсульфонил)-3-(фенилметил)-1 Н-1,4(1 -нафталинил)-7-фенил-4Н-1,4-бензодиазепин-4бензодиазепин, моногидрохлорид, карбоксамид, моногидрохлорид, (Р)-7-циано-1 -[(1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)метил](3)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-44-[(4-морфолинил)сульфонил]-3-(фенилметил)илметил)-4-(метилсульфонил)-3-(фенилметил)1 Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид, 1 Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид, 26 25 52642 (Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4(Р)-7-циано-4-[(г\І-метил-І\Іилметил)-4-[(4-аминофенил)сульфонил]-3фенилметил)аминосульфонил]-1-[(1Н-имидазол-4(фенилметил)-і Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлоилметил]-3-(фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, рид, моногидрохлорид, (R)-7-qHaHO-4-[N2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4[(4-пиридилтио)ацетил]-7-фенил-1 Н-1,4(тетрагидроизохинолинил)сульфонил]-1-[(1Нбензодиазепин, дигидрохлорид, имидазол-4-илметил]-3-(фенилметил)-1 Н-1,4|\|-(4-хлорфенил)-М'-циано-1,2,3,5-тетрагидро-1 бензодиазепин, моногидрохлорид, (1 Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-4Н-1,4(Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4бензодиазепин-4-имидамид, моногидрохлорид, илметил)-4-(фенилсульфонил)-3-(2-тиенилметил)4-ацетил-7-бром-1,2,4,5,1 ',3'-гексагидро-1 -(1Н1 Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид, имидазол-4-илметил)спиро[ЗН-1,4-бензодиазепинэтиловый эфир цис-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бис(1Н3,2'-[2Н]инден], дигидрохлорид, имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-1 Н-1,57-бром-4-[3-(диметиламино)-1-оксопропил]-2,3,4,5бензодиазепин-2-карбоновой кислоты, трифтортетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3ацетат (1 2), (фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, трифтор(Р)-7-циано-4-[(М-пиперидинил)сульфонил]-1 -[(1Нацетат (1 1), имидазол-4-илметил]-3-(фенилметил)-1 Н-1,4бензодиазепин, моногидрохлорид, (Р)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1-метил-1Н-имидазол-5(Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-1илметил)-4-(фенилсульфонил)-3-(фенилметил)метилимидазол-5-илметил)-3-(фенилметил)-4-(21 Н-1,4-бензодиазепин-7-карбонитрил, моногидротиенилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид, хлорид, 2,3,4,5-тетрагидро-1-[(1-метил-1Н-имидазол-5илметил]-4-(метилсульфонил)-7-фенил-3(Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4(пиридин-3-илметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, соли илметил)-3-(пиридин-3-илметил)-4-[[2гидрохлоридная (1 1,5), трифторацетатная (диметиламино)этил]сульфонил]-1 Н-1,4(1 0,75), бензодиазепин, тригидрохлорид, (Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-14-[4-(фторфенил)сульфонил]-2,3,4,5-Тетрагидрометилимидазол-5-илметил)-3-(фенилметил)-41 -(1 Н-имидазол-4-илметил)-2-(2-фенилэтил)-1 Н(пропилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, гидро1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид, хлорид, 7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-4-(метилсульфонил)-2-(2-фенилэтил)г\|-(циано)-г\Г-метил-1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н1 Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид, имидазол-4-илметил)-7-фенил-4Н-1,4(Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1-метил-1Нбензодиазепин-4-имидамид, гидрохлорид, имидазол-5-илметил)-4-[[2-(1 (Р)-7-циано-4-[(2-нитрофенил)-сульфонил]-2,3,4,5морфолинил)этил]сульфонил]-3-(фенилметил)тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-31 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид, (фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, гидрохло(Р)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4рид, илметил)-4-(метилсульфонил)-3-(4(Р)-7-циано-4-[(4-метилфенил)сульфонил]-2,3,4,5бромфенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, гидротетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3хлорид, (фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид, (Р)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-4-(метилсульфонил)-3-(тиазол-4(Р)-7-циано-4-(бутилсульфонил)-2,3,4,5илметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид, тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3(Р)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4(фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлоилметил)-4-(пропилсульфонил)-3-(тиазол-4рид, илметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид, (R)-7-4HaHO-4-[(2(Р)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4трифторметилфенил)сульфонил]-2,3,4,5илметил)-4-(пропилсульфонил)-3-(4тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3бромфенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, гидро(фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлохлорид, рид, (Р)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4(R)-7-4HaHO-4-[(2илметил)-3-(пиридин-3-илметил)-4трифторметоксифенил)сульфонил]-2,3,4,5(метилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, тригидтетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3рохлорид, (фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид, (Р)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-1метилимидазол-5-илметил)-3-(пиридин-3(R)-7-4HaHO-4-[(2илметил)-4-(метилсульфонил)-1 Н-1,4метоксикарбонилфенил)сульфонил]-2,3,4,5бензодиазепин, дигидрохлорид, тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-31,2,3,4-тетрагидро-7-бром-4-[(1 Н-имидазол-4(фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлоилметил]-2-фенилметил-1рид, (фенилметилоксикарбонил) хиноксалин, гидро^)-7-циано-4-[(2хлорид, метилсульфонилфенил)сульфонил]-2,3,4,5тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3(Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4(фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлоилметил)-4-(фенилсульфонил)-3-(4рид, цианофенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, гидро(Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4хлорид, 28 27 52642 илметил)-3-(фенилметил)-4-(((4-метилсульфонил)илметил)-3-(фенилметил)-4-((4-карбоксифенил)фенил)-сульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, сульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, (Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4(Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-3-(фенилметил)-4-(((4-трифторметил)илметил)-3-(фенилметил)-4-[((3-метил-1,2,4фенил)-сульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, оксадиазол-5-ил)-фенил)-сульфонил]-1 Н-1,4(Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4бензодиазепин, илметил)-3-(фенилметил)-4-((3-метоксипропил)(Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4сульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, илметил)-3-(фенилметил)-4-((2,5(Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4диметоксифенил)-сульфонил)-1 Н-1,4илметил)-3-(фенилметил)-4-((3,4бензодиазепин, диметоксифенил)-сульфонил)-1 Н-1,4(R)-7-4H3HO-4-[(Nбензодиазепин, тетрагидрохинолинил)сульфонил]-1-[(1Нимидазол-4-ил)метил]-3-(фенилметил)-1 Н-1,4(Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4бензодиазепин, илметил)-3-((4-фторфенил)метил)-4(фенилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, (Р)-7-циано-4-[(1\1,1\1-бис-[1-(2-метилпропил)амино](Р)-7-циано-4-[(І\І-циклопропилметил-І\І-пропил)сульфонил]-1-[(1Н-имидазол-4-ил)метил]-3аминосульфонил]-1 -[(1 Н-имидазол-4-ил)метил]-3(фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, (фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, (Р)-7-циано-4-[(І\І-метил-І\І(Р)-7-циано-4-[(І\І,І\І-(дибутиламино))-сульфонил]фенил)аминосульфонил]-1-[(1Н-имидазол-41 -[(1 Н-имидазол-4-ил)метил]-3-(фенилметил)-1 Нил)метил]-3-(фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, 1,4-бензодиазепин, (Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-3-(2-(2,6-диметилфенил)-этил)-4(Р)-7-хлор-4-(метансульфонил)-2,3,4,5(метилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3(Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1-(1Ч(фенилметил)-1 Н-пиридо[3,4-е]-1,4-диазепин, фталимидоэтил)-имидазол-5-илметил)-31,2,3,4-тетрагидро-7-бром-4-[(1 Н-имидазол-4(фенилметил)-4-(метилсульфонил)-1 Н-1,4ил)метил]-2-фенилметил-1бензодиазепин, (метилсульфонил)хиноксалин, (Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4(Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-[(2-(1Ч1\1илметил)-3-(фенилметил)-4-((имидазол-4диметиламино)этил)-имидазол-5-илметил]-3ил)метилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, (фенилметил)-4-(метилсульфонил) 1 Н-1,4(Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4бензодиазепин, илметил)-3-((2-тиенил)метил)-4(Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-[(2-аминоэтил)(пропилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, имидазол-5-илметил]-3-(фенилметил)-4(Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4(метилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, илметил)-3-((2-тиенил)метил)-4-((2-тиенил)(Р)-7-бром-4-(метансульфонил)-2,3,4,5сульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3(Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4(фенилметил)-1 Н-тиено[2,3-е]-1,4-диазепин, илметил)-3-(фенилметил)-4-((3-метилтиопропил)(Р)-7-бром-4-(метансульфонил)-2,3,4,5сульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3(Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4(фенилметил)-1 Н-тиено[3,2-е]-1,4-диазепин, илметил)-3-(фенилметил)-4-(((3-метилтиоксо)(Р)-4-(метансульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Нпропил)-сульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-1Н-8-оксо(Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4пиримидино[4,5-е]-1,4-диазепин, илметил)-3-(фенилметил)-4-(((3-метилсульфонил)(Р)-7циано-2,3,4,5-тетрагидро-1 -(1 Н-имидазол-4пропил)-сульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, илметил)-3-((4-(2-метоксиэтокси)фенил)метил)-4(Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4(фенилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, илметил)-3-(фенилметил)-4-((2-метилпропил)(Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4сульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, илметил)-3-((4-(2-диметиламино)-этокси)(Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4фенил)метил)-4-(фенилсульфонил)-1 Н-1,4илметил)-3-(фенилметил)-4бензодиазепин, (циклопентилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, (Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4(Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илсульфонил)-3-(фенилметил)-4илметил)-3-(фенилметил)-4-((4,4,4-трифторбутил)(метилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, сульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, (Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4(Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илсульфонил)-3-(фенилметил)-4илметил)-3-(фенилметил)-4-((фенилметил)(пропилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, сульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, (Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4(Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илсульфонил)-3-(фенилметил)-4илметил)-3-(фенилметил)-4-[[2-(5-(М(фенилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, бензоил)аминометил)тиенил]-сульфонил]-1 Н-1,4(Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4бензодиазепин, илсульфонил)-3-(фенилметил)-4-(2тиенилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, (Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-47-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-3-(фенилметил)-4-[[2-(1-(3-хлор-5илметил)-3-(Р)-[(Р)-1-фенилэтил]-4метилпиридин-2-ил))-пирролил]-сульфонил]-1Н(метилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, 1,4-бензодиазепин, 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4(Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4 29 илметил)-3-(Р)-[(Р)-1-фенилэтил]-4(пропилсульфонил)-і Н-1,4-бензодиазепин, 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-3-(Р)-[(Р)-1-фенилэтил]-4(фенилсульфонил)-і Н-1,4-бензодиазепин, 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-3-(Р)-[(Р)-1-фенилэтил]-4-((2-тиенил)сульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазелин, 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-3-(3)-[(Р)-1-фенилэтил]-4(метилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-3-(3)-[(Р)-1-фенилэтил]-4(пропилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-3-(3)-[(Р)-1-фенилэтил]-4(фенилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-3-(3)-[(Р)-1-фенилэтил]-4-((2-тиенил)сульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-3-(Р)-[(3)-1-фенилэтил]-4(метилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-3-(Р)-[(3)-1-фенилэтил]-4(пропилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-3-(Р)-[(3)-1-фенилэтил]-4(фенилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-3-(Р)-[(3)-1-фенилэтил]-4-((2-тиенил)сульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-3-(3)-[(3)-1-фенилэтил]-4(метилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-3-(3)-[(3)-1-фенилэтил]-4(пропилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-3-(3)-[(3)-1-фенилэтил]-4(фенилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-3-(3)-[(3)-1-фенилэтил]-4-((2-тиенил)сульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-3-(Р)-[(Р)-фенилциклопропил]-4(метилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-3-(Р)-[(Р)-фенилциклопропил]-4(пропилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-3-(Р)-[(Р)-фенилциклопропил]-4(фенилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-3-(Р)-[(Р)-фенилциклопропил]-4-((2тиенил)-сульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-3-(Р)-[(3)-фенилциклопропил]-4(метилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-3-(Р)-[(3)-фенилциклопропил]-4(пропилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-3-(Р)-[(3)-фенилциклопропил]-4(фенилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4 52642 30 илметил)-3-(Р)-[(3)-фенилциклопропил]-4-((2тиенил)-сульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-3-(3)-[(Р)-фенилциклопропил]-4(метилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-3-(3)-[(Р)-фенилциклопропил]-4(пропилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-3-(3)-[(Р)-фенилциклопропил]-4(фенилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-3-(3)-[(Р)-фенилциклопропил]-4-((2тиенил)-сульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-3-(3)-[(3)-фенилциклопропил]-4(метилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-3-(3)-[(3)-фенилциклопропил]-4(пропилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-3-(3)-[(3)-фенилциклопропил]-4(фенилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-3-(3)-[(3)-1-фенил циклопроп ил]-4-((2тиенил)-сульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, (Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-3-(фенилметил)-4-[(2-(5-(пиридин-2-ил))тиенил)-сульфонил])-1 Н-1,4-бензодиазепин, (Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-3-(фенилметил)-4-[(2-(5-(1,2-изоксазол3-ил))-тиенил)-сульфонил])-1 Н-1,4-бензодиазепин, (Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(3-(1Н-имидазол2-ил)-пропил)-3-(фенилметил)-4(фенилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, (Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(3-(1Н-имидазол2-ил)-пропил)-3-(фенилметил)-4(метилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, (Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(3-(1Н-имидазол2-ил)-пропил)-3-(фенилметил)-4(пропилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, (Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(3-(1Н-имидазол2-ил)-пропил)-3-(фенилметил)-4-((2-тиенил)сульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, (Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(2-(1Н-имидазол2-ил)-этилсульфонил)-3-(фенилметил)-4(фенилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, (Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(2-(1Н-имидазол2-ил)-этилсульфонил)-3-(фенилметил)-4(метилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, (Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(2-(1Н-имидазол2-ил)-этилсульфонил)-3-(фенилметил)-4(пропилсульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, (Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(2-(1Н-имидазол2-ил)-этилсульфонил)-3-(фенилметил)-4-((2тиенил)-сульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин, (Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-3-(фенилметил)-4-((1-оксоэтил)-амино)1 Н-1,4-бензодиазепин, (Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-3-(фенилметил)-4(метансульфониламино)-1 Н-1,4-бензодиазепин, (Р)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4илметил)-3-(фенилметил)-4(фенилсульфониламино)-1 Н-1,4-бензодиазепин. 31 Данное изобретение относится к соединениям, которые ингибируют фарнезилпротеинтрансферазу и фарнезилирование белка ras, что делает их полезными в качестве противораковых средств Эти соединения полезны также при лечении заболеваний, иных, чем рак, связанных с путями трансдукции сигналов, действующих через ras, и заболеваний, связанных с белками, иными, чем ras, которые также посттрансляционно модифицируются ферментом фарнезилпротеинтрансфекразой Эти соединения могут также действовать в качестве ингибиторов других пренилтрансфераз и, следовательно, быть эффективными при лечении заболеваний, связанных с другими пренильными модификациями белков Семейство ras-генов млекопитающих содержит три гена, H-ras, K-ras и N-ras Белки ras представляют собой GTP-связывающие и гид рол изующие белки, которые регулируют рост и дифференциацию клеток Сверхпродуцирование нормальных белков ras или мутаций, которые ингибируют их GTP-азную активность, может привести к неконтролируемому клеточному делению Трансформирующая активность ras зависит от локализации этого белка на мембранах плазмы Это связывание с мембранами происходит через ряд посттрансляционных модификаций цитозольных белков Ras Первой и обязательной стадией в этой последовательности событий является фарнезилирование этих белков Данная реакция катализируется ферментом фарнезилпротеинтрансферазой FPT, а фарнезилпирофосфат (FPP) служит в качестве донора фарнезильнои группы в данной реакции С-конец ras содержит мотив последовательности, называемый "Cys-Aaai-Aaa2Хаа"-бокс (СААХ-бокс), где Cys представляет цистеин, Ааа представляет алифатическую аминокислоту и Хаа представляет серии или метионин Фарнезилирование происходит на остатке цистеина СААХ-бокса (cys-186), присоединяя, тем самым, пренильную группу к белку через тиоэфирную связь В соответствии с данным изобретением представляются соединения формул I, II, III и IV 32 52642 4 S R .R R6,R7/ N v V7 o2 'm W Q3 . R .Ss_T(_Y-N П R4.R5 A* ' 8 and VSS—T,-Y— N vy v 'm w R',R 2 ,R 3 A?& R4.RS w IV их энантиомеры, диастереомеры и фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и сольваты, которые ингибируют фарнезилпротеинтрансферазу, являющуюся ферментом, участвующим в экспрессии онкогена ras В формулах I - IV на протяжении всего описания приведенные выше символы определяются следующим образом т , п, г, s и t представляют 0 или 1, р представляет 0, 1 или 2, V, W и X выбраны из группы состоящей из кислорода, водорода, R1, R2 или R , Z и Y выбраны из группы, состоящей из CHR9, SO2, SO3, СО, СО2, О, NR' SO NR", CONR' 2 „-ON О N"-CN N II И II -N-SO2 —сR R13 14 NR2 N-N— I1RI17 —s— R16R17 или Z может отсутствовать, 13 P14 P 15 P 16 P1 P6 P7 P9 P10 P 11 P1^ P Г\,Г\,Г\,Г\ , г \ ,r\ r\ ,r\ ,r\ ,r\ ,r\ 33 18 R19 R20 R21 R22 R24 R25 R26 R27 R28 R29 ,22 R 30 31 32 33 34 35 36 37 52642 38 R ! R ,' R ,R , R , R , R , R , R выбраны из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, замещенного алкила, арила или замещенного арила, 4 5 R , R выбраны из группы, состоящей из водо23 рода, галогена, нитро, циано и U-R , U выбран из группы, состоящей из серы, ки24 25 слорода, NR , CO, SO, SO2, CO2, NR CO2, 26 27 28 29 30 31 NR CONR , NR SO2, NR SO2NR , SO2NR , 32 33 34 35 NR CO, CONR , PO2R и PO3R или U отсутствует, 1 2 3 R , R и R выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкоксикарбонила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, аралкила, циклоалкила, арила, замещенного арила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, циано, карбокси, карбамила (например, CONH2) или замещенного карбамила, дополнительно выбранного из CONHалкила, CONH-арила, CONH-аралкила, или случаев, когда имеются два заместителя на азоте, выбранных из алкила, арила или аралкила, R8 и R23 выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, аралкила, циклоалкила, арила, замещенного арила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, любые два из R1, R2 и R3 могут быть соединены с образованием циклоалкильной группы, R, S и Т выбраны из группы, состоящей из СН 2 СО и CH(CH2)pQ, где Q представляет собой 36 37 NR R , OR38 или CN, и А, В, С и D представляют углерод, кислород, серу или азот, при условии, что 1 Когда m представляет собой 0, тогда V и W не являются оба кислородом, или 2 W и X вместе могут быть кислородом только в том случае, если Z либо отсутствует, либо представляет собой О, NR10, CHR9, О п 14 •N-C- / R ИЛИ -N-SCV!5 в формулах I и II, и V и X вместе могут быть кислородом только в том случае, если Y представ10 9 ляет собой О, NR , CHR или —N-SO2" R15 в формулах III и IV, или 3 R23 может быть водородом, за исключением тех случаев, когда U представляет SO, SO2, NR25CO2 или NR28SO2, или 4 R8 может быть водородом, за исключением случаев, когда Z представляет SO2, CO2 или Ниже перечислены определения различных терминов, используемых для описания данного изобретения Эти определения относятся к терминам, использованным во всем описании, если 34 нет других указаний, либо по отдельности, либо в виде части большей группы Термин "алкил" относится к незамещенным углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью из 1 - 20 атомов углерода, предпочтительно 1 - 7 атомов углерода Выражение "низший алкил" относится к незамещенным алкильным группам из 1 - 4 атомов углерода Термин "замещенный алкил" относится к алкильной группе, замещенной, например, одним четырьмя заместителями, такими как галоген, трифторметил, трифторметокси, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, гетероциклоокси, оксо, алканоил, арилокси, алканоилокси, амино, алкиламино, ариламино, аралкиламино, циклоалкиламино, гетероциклоамино, дизамещенные амины, в которых 2 заместителя амино выбраны из алкила, арила или аралкила, алканоиламино, ароиламино, аралканоиламино, замещенный алканоиламино, замещенный ариламино, замещенный аралканоиламино, тиол, алкилтио, арилтио, аралкилтио, циклоалкилтио, гетероциклотио, алкилтионо, арилтионо, аралкилтионо, алкилсульфонил, арилсульфонил, аралкилсульфонил, сульфонамидо, например SO2NH2, замещенный сульфонамидо, нитро, циано, карбокси, карбамил, например CONH2, замещенный карбамил, например CONHалкил, CONH-арил, CONH-аралкил или случаи, когда имеются два заместителя на азоте, выбранные из алкила, арила или аралкила, алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, гуанидино и гетероциклы, такие как индолил, имидазолил, фурил, тиенил, тиазолил, пирролидил, пиридил, пиримидил и т п Как указано выше, если заместитель дополнительно замещен, заместителями могут быть галоген, алкил, алкокси, арил или аралкил Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому и йоду Термин "арил" относится к моноциклическим или бициклическим ароматическим углеводородным группам, имеющим 6 - 1 2 атомов углерода в кольцевой части, таким как фенил, нафтил, бифенил и дифенил группы, каждая из которых может быть замещена Термин "аралкил" относится к арильной группе, связанной непосредственно через алкильную группу, такой как бензил Термин "замещенный арил" относится к арильной группе, замещенной, например, одним четырьмя заместителями, такими как алкил, замещенный алкил, галоген, трифторметокси, трифторметил, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, гетероциклоокси, алканоил, алканоилокси, амино, алкиламино, аралкиламино, циклоалкиламино, гетероциклоамино, диалкиламино, алканоиламино, тиол, алкилтио, циклоалкилтио, гетероциклотио, уреидо, нитро, циано, карбокси, карбоксиалкил, карбамил, алкокси карбон ил, алкилтионо, арилтионо, алкилсульфонил, сульфонамидо, арилокси и т п Этот заместитель может быть дополнительно замещен галогеном, гидрокси, алкилом, алкокси, арилом, замещенным арилом, замещенным алкилом или аралкилом Термин "алкенил" относится к углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью из 2 - 20 атомов углерода, предпочтительно 2 - 1 5 36 35 52642 атомов углерода, и наиболее предпочтительно 2 лил, оксазолидинил, изооксазолинил, 8 атомов углерода, имеющим одну-четыре двойизооксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолидиные связи нил, изотиазолил, изотиазолидинил, фурил, тетраТермин "замещенный алкенил" относится к гидрофурил, тиенил, оксадиазолил, пиперидинил, алкенильной группе, замещенной, например, одпиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2ним-двумя заместителями, такими как галоген, оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2гидрокси, алкокси, алканоил, алканоилокси, амиоксазепинил, азепинил, 4-пиперидонил, пиридил, но, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, N-оксопиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридатиол, алкилтио, алкиэттионо, алкилсульфонил, зинил, тетрагидротиопиранил, тетрагидропиранил, сульфонамидо, нитро, циано, карбокси, карбамоморфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинилил, замещенный карбамоил, гуанидино и гетеросульфоксид, тетрагидротиопиранилсульфон, тиацикло, например индол ил, имидазолил, фурил, морфолинилсульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидротиенил, тиазолил, пирролидил, пиридил, пирими1,1-диоксотиенил, диоксанил, изотиазолидинил, дил и т п тиетанил,тииранил,триазинил и триазолил и т п Термин "алкинил" относится к углеводородПримеры бицикл ических гетероциклических ным группам с прямой или разветвленной цепью групп включают бензотиазолил, бензоксазолил, из 2 - 20 атомов углерода, предпочтительно 2 - 1 5 бензотиенил, хинуклидинил, хинолинил, хинолиатомов углерода, и наиболее предпочтительно, 2 нил-Ы-оксид, тетратидроизохинолинил, изохино8 атомов углерода, имеющим одну-четыре тройлинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизиные связи нил, бензофурил, хромонил, кумаринил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролоТермин "замещенный алкинил" относится к пиридил, фуропиридинил (такой как фуро[2,3-с]алкинильной группе, замещенной, например, тапиридинил, фуро[3,1-Ь]пиридинил] или фуро[2,3ким заместителем, как галоген, гидрокси, алкокси, Ь]пиридинил), дигидроизоиндолил, дигидрохинаалканоил, алканоилокси, амино, алкиламино, дизолинил (такой как 3,4-дигидро-4-оксохиалкиламино, алканоиламино, тиол, алкилтио, алназолинил), бензизотиазолил, бензизоксазолил, килтионо, алкилсульфонил, сульфонамидо, нитро, бензодиазинил, бензофуразанил, бензотиопирациано, карбокси, карбамил, замещенный карбанил, бензотриазолил, бензпиразолил, дигидробенмил, гуанидино и гетероцикло, например имидазофурил, дигидробензотиенил, дигидробензотиозолил, фурил, тиенил, тиазолил, пирролидил, пипиранил, дигидробензотиопиранилсульфон, дигиридил, пиримидили т п дробензопиранил, индолинил, изохроманил, изоТермин "циклоалкил" относится к необязаиндолинил, нафтиридинил, фталазинил, пиперотельно замещенным, насыщенным циклическим нил, пуринил, пиридопиридил, хиназолинил, тетуглеводородным кольцевым системам, предпочрагидрохинолинил, тиенофурил, тиенопиридил, тительно содержащим 1 - 3 кольца и 3 - 7 атомов тиенотиенил и т п углерода на кольцо, которые могут быть дополнительно сконденсированы с ненасыщенным С3-С7Примеры заместителей включают одну или карбоциклическим кольцом Примеры групп вклюнесколько алкильных групп, описанных выше, или чают циклопропил, циклобутил, циклопентил, цикодну или несколько групп, описанных выше в калогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, честве алкильных заместителей циклододецил и адамантил Примеры заместитеТакже включены меньшие гетероциклы, такие лей включают одну или несколько алкильных какэпоксиды и азиридины групп, описанных выше, или одну или несколько Термин "гетероатомы" включает кислород, сегрупп, описанных выше в качестве алкильных зару и азот местителей "АВС'-кольцо и "ABCD''-сконденсированное кольцо с диазепиновым кольцом может быть моТермины "гетероцикл", "гетероциклический" и ноциклическим или бицикл ическим, например "гетероцикло" относятся к необязательно заменафтилом или хинолилом, по природе щенной, полностью насыщенной или ненасыщенной, ароматической или неароматической циклиСоединения формул I - IV могут образовывать ческой группе, которая, например, является 4 - 7соли, которые также находятся в объеме данного членной моноциклической, 7 - 11-членной бицикизобретения Предпочтительны фармацевтически лической или 10-15-членной трициклической приемлемые (т е нетоксичные, физиологически кольцевой системой, которая имеет, по меньшей приемлемые) соли, хотя полезны также другие мере, один гетероатом в содержащем, по меньсоли, например при выделении или очистке сошей мере, один углерод кольце Каждое кольцо единений данного изобретения гетероциклической группы, содержащей гетероаСоединения формул I - IV могут образовывать том, может иметь 1, 2, 3 или 4 гетероатома, высоли со щелочными металлами, такими как набранных из атомов азота, атомов кислорода и трий, калий и литий, со щелочно-земельными меатомов серы, где гетероатомы азота и серы могут таллами, такими как кальций и магний, с органибыть необязательно окислены, а гетероатомы ческими основаниями, такими как азота могут быть необязательно кватернизованы дициклогексиламин, трибутиламин, пиридин, и Гетероциклическая группа может быть присоедиаминокислотами, такими как аргинин, лизин и т п нена при любом гетероатоме или атоме углерода Такие соли могут быть получены, например, заменой протонов карбоновой кислоты, если они соПримеры моноциклических гетероциклических держат карбоновую кислоту, в соединениях I - IV групп включают пирролидинил, пирролил, индожелаемым ионом в среде, в которой эта соль осалил, пиразолил, оксетанил, пиразолинил, имидаждается, или в водной среде с последующим вызолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазо 38 37 52642 париванием Другие соли могут быть получены, Применение и полезность как известно специалистам в данной области Соединения формул I - IV являются ингибиторами S-фарнезил-протеинтрансферазы Таким Соединения формул I - IV могут образовывать образом, они полезны при лечении разнообразсоли со многими органическими и неорганическиных раковых заболеваний, в том числе (но не ми кислотами Такие соли включают соли, образотолько) следующих ванные с хлористым водородом, гидроксиметансульфоновой кислотой, бромистым водородом, - карциномы, в том числе мочевого пузыря, метансульфоновой кислотой, серной кислотой, молочной железы, ободочной кишки, почек, печеуксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, ни, легкого, в том числе мелкоклеточного рака малеиновой кислотой, бензолсульфоновой кислолегких, яичника, простаты, яичек, поджелудочной той, толуолсульфокислотой и различными другижелезы, пищевода, желудка, желчного пузыря, ми кислотами (например нитраты, фосфаты, бошейки матки, щитовидной железы и кожи, в том раты, тартраты, цитраты, сукцинаты, бензоаты, числе плоскоклеточного рака, аскорбаты, салицилаты и т п) Такие соли могут - гемопоэтических опухолей лимфоидного рябыть образованы реакцией соединений I - IV с да, в том числе лейкемии, острой лимфоцитной эквивалентным количеством кислоты в среде, в лейкемии, острой лимфобластной лейкемии, Вкоторой эта соль осаждается, или в водной среде клеточной лимфомы, Т-клеточной лимфомы, с последующим выпариванием лимфомы Ходжкина, не-ходжкинской лимфомы, лимфомы волосистых клеток и лимфомы БеркитКроме того, могут быть образованы цвиттета, рионы ("внутренние соли") Соединения формул I - IV могут также иметь - гемопоэтических опухолей миелоидного ряформы пролекарств Любое соединение, которое да, в том числе острых и хронических миелогенпревращается in vivo с образованием биоактивноных лейкемий, миелодиспластического синдрома го агента (т е соединения формул I - IV), является и промиелоцитной лейкемии, пролекарством, находящимся в сфере действия - опухолей центральной и периферической данного изобретения нервной системы, в том числе астроцитомы, нейробластомы, глиомы и шванном, Например, соединения формул I - IV могут быть частью карбоксилатного эфира Карбокси- опухолей мезенхимального происхождения, латный эфир может быть легко образован с повключающих фибросаркому, рабдомиосаркому и мощью этерификации любой карбон о во-кислоти ой остеосаркому, функциональной группы, находящейся на раскры- других опухолей, в том числе меланомы, той кольцевой структуре (структурах) xenoderma pigmentosum, кератоакантомы, семиномы, фолликулярного рака щитовидной железы и Различные формы пролекарств хорошо изтератокарциномы вестны в данной области Примеры таких пролекарственных производных можно найти в Соединения формул I - IV особенно полезны в a) Design of Prodrugs, edited by лечении опухолей, имеющих высокую вероятность H Bundgaard, (Elsevier, 1985) и Methods in участия ras, таких как опухоли ободочной кишки, Enzymology, Vol 42, p 309-396, edited by К Widder, легкого и поджелудочной железы, и опухолей, при etal , (Academic Press, 1985), которых пренилтрансфераза способствует поддержанию опухоли, росту опухоли или развитию b) A Textbook of Drug Design and Development, опухоли Путем введения композиции, имеющей edited by Krosgaard-Larsen and H Bundgaard, Chapодно (или сочетания) из соединений данного изоter 5, "Design and Application of Prodrugs", by бретения, развитие опухолей в млекопитающемH Bundgaard, p 113-191 (1991), хозяине уменьшается или снижается опухолевая c) Н Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reмасса или происходит обратное развитие опухоли views, 8, 1-38(1992), d) H Bundgaard, et al , "Journal of Соединения формул I - IV могут также ингибиPharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988), и ровать ангиогенез опухолей, влияя тем самым на рост опухолей Такие ингибирующие ангиогенез e) N Kakeya, et al , Chem Phar Bull, 32, 692 свойства соединений формул I - IV могут быть (1984) также полезны в лечении некоторых форм слепоКроме того, должно быть понятно, что сольваты, связанных с васкуляризацией сетчатки ты (например, гидраты) соединений формул I - IV также находятся в объеме данного изобретения Соединения формул I - IV могут быть также Способы сольватирования, как правило, известны полезными влечении заболеваний, иных, чем рак, в данной области которые могут быть связаны с путями трансдукции сигналов, действующими через ras, например Предпочтительные соединения нейрофиброматоза, атеросклероза, легочного Для соединений данного изобретения предфиброза, артрита, псориаза, гломерулонефрита, почтительны следующие рестеноза после ангиопластической или сосудиСоединения формул I, II, III и IV, где m предстой хирургии, образования гипертрофических ставляет 0 рубцов, поликистозного заболевания почек и энБолее предпочтительны соединения формулы дотоксического шока Соединения I - IV могут быть I, II, III и IV, где m представляет 0 и п представляет полезны в качестве противогрибковых средств 1 Наиболее предпочтительны соединения форСоединения формул I - IV могут индуцировать мулы I, где т , г, s и t представляют 0, п представили ингибировать апоптоз, процесс физиологичеляет 1 и "ABCD" представляет карбоциклическое ской смерти клеток, критический для нормального кольцо, например, бензо развития и гомеостаза Изменения путей апоптоза 40 39 52642 способствуют патогенезу различных заболеваний данного изобретения в диапазоне доз, описанных человека Соединения формул I - IV, как модуляниже, и другой фармацевтически активный агент в торы апоптоза, должны быть полезны в лечении его одобренном или признанном интервале доз разнообразных заболеваний человека с отклонеСоединения формул I - IV могут быть использованиями в апоптозе, в том числе рака (в частности, ны последовательно с известными противораконо не только, фолликулярных лимфом, карцином с выми или цитотоксичными агентами и лечением, в мутациями р53, гормон-зависимых опухолей мотом числе с облучением, когда комбинированный лочной железы, предстательной железы и яичника препарат является неприемлемым и предраковых повреждений, таких как семейный Анализы фарнезилтрансферазы проводились, аденомный полипоз), вирусных инфекций (в том как описано в V Manne et al , Drug Development числе, но не только, вируса герпеса, поксвируса, Research, 34, 121-137 (1995) Соединения Примевируса Эпштейна-Барра, вируса Синдбиса и адеров 1-431 ингибировали фарнезилтрансферазу с новируса), аутоиммунных заболеваний (в том чисвеличинами ICso между 0,1 нМ и ЮОмкМ ле, но не только, системной красной волчанки, Соединения данного изобретения могут быть иммуноопосредованного гломерулонефрита, ревприготовлены в виде готовой формы препарата с матоидного артрита, псориаза, воспалительных фармацевтическим носителем или разбавителем заболеваний кишечника и аутоиммунного сахарнодля перорального, внутривенного, внутрибрюшинго диабета), нейродегенеративных нарушений (в ного, подкожного, интраабдоминального, внутритом числе, но не только, болезни Альцгеймера, мышечного, ректального, вагинального или лосвязанной со СПИД-ом деменции, болезни Паркального (топического) введения Пероральное кинсона, бокового амиотрофического склероза, введение может включать использование препапигментного ретинита, атрофии мышц спинного ратов медленного высвобождения, таких как биомозга и мозжечковой дегенерации), СПИДа, миедеградируемые полимеры или пролекарства лодиспластического синдрома, апластической Фармацевтическая композиция может быть пригоанемии, инфаркта миокарда, связанного с ишемитовлена классическим способом с использованическим повреждением, инсульта и реперфузионем твердых или жидких носителей, разбавителей ного повреждения, аритмии, атеросклероза, индуи добавок, пригодных для желаемого способа цированных токсином или алкоголем заболеваний введения Перорально соединения могут вводитьпечени, гематологических заболеваний (в том ся в форме таблеток, капсул, гранул, порошков и числе, но не только, хронической анемии и аплат п Соединения могут вводиться в диапазоне доз стической анемии), дегенеративных заболеваний -0,05 - 200мг/кг/день, предпочтительно менее мышечно-скелетной системы (в том числе, но не 100мг/кг/день, в виде одной дозы или в виде 2 - 4 только, остеопороза и артрита), аспиринразделенных доз чувствительного риносинусита, кистозного фиброза, рассеянного склероза, заболеваний почек и Способ получения связанной с раком боли Ссека 1 Соединения формул I - IV могут быть также полезными в лечении заболеваний, связанных с субстратами фарнезилтрансферазы, иными, чем ras (например, ядерными ламинами, трансдуцином, родопсинкиназой, с GMP-фосфодиэстеразой, ТС21, фосфорилаза-киназой, Rap2, RhoB, RhoE, PRL1), которые также посттрансляционно модифицируются ферментом фарнезилпротеинтрансферазой Соединения формул I - IV могут также действовать как ингибиторы других пренилтрансфераз (например геранилгеранилтрансферазы I и II) и, следовательно, быть эффективными в лечении заболеваний, связанных с другими пренильными модификациями (например геранилгеранилированием) белков (например продуктов генов rap, rab, гас и rho и т п) Например, они могут найти применение в качестве лекарственных средств против инфекций вируса гепатита дельта (HDV), по предположению на основании недавнего открытия, что геранилгеранилирование большой изоформы дельта-антигена HDV является потребностью для производительной вирусной инфекции [J S Glen, et al , Science, 256, 1331 (1992)] Соединения данного изобретения могут быть также полезными в сочетании с известными противораковыми и цитотоксичными средствами и терапиями, в том числе с облучением При приготовлении в виде фиксированной дозы такие комбинированные продукты используют соединения W ° * — . V A 2 R , оZ, . CO. SO* CO* CON% SO3.30^% CN NN S ( C } R Стадия 1 Первую стадию выполняют при помощи реакции антраниловой кислоты с эквивалентом фосгена, таким как фосген или трифосфген, в смешанном водном/органическом растворителе при температуре в пределах от комнатной температуры до 50°С Стадия 2 42 41 52642 Этот продукт взаимодействует с гидрохлоридвосстанавливающим агентом, таким как литийаной солью аминокислоты или гидрохлоридом люминийгидрид или боран, в инертном органичесложного эфира аминокислоты в пиридине при ском растворителе, таком как тетрагидрофуран, повышенной температуре с обратным холодильпри температуре от комнатной до температуры ником, если желательно Стадию 2 Схемы 1 мождефлегмации Если Ri или R2 содержат функционо выполнять в виде двух стадий, где изатовый нальные группы, например CO2R, которые восстаангидрид (бициклическая молекула, состоящая из навливаются, например, литийалюминийгидрибензольного кольца, присоединенного в о- и мдом, например до СЬЬОН, эти группы также положениях к гетероциклическому кольцу восстанавливаются на стадии 3 Соединение 4 СвІЧОзИз) конденсируют с аминокислотой в оргаили 6, в котором Ri представляет собой CN, моническом растворителе, таком как пиридин, при жет быть получено из соединения 4 или 6, где Ri = температуре от 0°С до температуры дефлегмации галоген, путем вытеснения CuCN в инертном раси полученную антранилоиламинокислоту циклитворителе, таком как NMP, при повышенной темзуют в стандартных условиях образования амидпературе Соединение 4, в котором Ri = СО2Н, ной связи, например с использованием может быть получено из соединения 4, в котором HOBt/карбодиимида в органическом растворитеп = CN, при помощи гидролиза, например, нагреле, таком как ДМФ, при температуре от 0°С до ванием с водным гидроксидом натрия в подходякомнатной Некоторые соединения 1 Схемы 1, где щем растворителе, таком как этанол, при 100°С, Ri - галоген, коммерчески недоступны Такие соПОСЛе ЭТОГО ПРОДУКТ, В КОТОРОМ R i = C O N R 5 R 6 , единения 3, 4 или 5 Схемы 1, где Ri - галоген, моможет быть получен в стандартных условиях обгут быть получены из соединений 3, 4 или 5 Схеразования амиднои связи мы 1, в которых Ri - водород, галогенированием, Стадия 4 например по реакции с бромом в органическом После этого этот продукт ацилируют или растворителе, таком как уксусная кислота, при сульфонилируют в стандартных условиях при температуре от 0°С до комнатной Соединение 3, температуре от -78°С до комнатной температуры в котором Ri - арил или гетероарил, могут быть (например, реакцией с галогенангидридом кислополучены из соединения 3, в котором Ri является ты R3COX, где X - CI или Вг, в инертном растворибромом, йодом или трифторметансульфонилокси, теле, например ацетонитриле, или в смешанном сочетанием в присутствии палладия арил- или водном/органическом растворителе, например гетероарил-металлоидного производного, такого NaOH/дихлорэтане, реакцией с О-фениловым как фенилбороновая кислота, в смешанном водсложным эфиром в инертном органическом расном/органическом растворителе, например творителе, например ацетонитриле, реакцией с ТГФ/ДМФ/вода, в присутствии основания, наприкарбоновой кислотой в присутствии агента сочемер карбоната натрия, при температуре от комтания, например DCC или EDC, в инертном органатной до 90°С (Альтернативно, соединение ническом растворителе, таком как ДМФ, реакцией Схемы 1, в котором Ri - арил или гетероарил, пос галогенформиатом, таким как этил-, изопропиллучают также из соединения 2 Схемы 5, в котором или 4-нитрофенилхлорформиат, в инертном расRi - бром, иод или трифторметансульфонилокси, творителе, таком как дихлорметан, при темперареакцией с арил-металлоидным производным, туре от 0°С до комнатной в присутствии необязатаким как фенилбороновая кислота или трибутилтельного основания, такого как станнилпиридин, в деоксигенированном органичедиизопропилэтиламин, с образованием карбамаском растворителе (например ТГФ) или смешантов, некоторые из которых, например 4-нитрофеной системе водный растворитель/органический нилкарбамат, вводятся в реакцию с амином, нарастворитель, такой как водный МаНСОзл'олуол, в пример М,г\1,г\Г-триметилэтилендиамином, при присутствии палладиевого катализатора, такого температуре от комнатной до 110°С с образовакак тетракис(трифенилфосфин)палладий, при нием мочевин, реакцией с карбоновым ангидритемпературе от комнатной до 100°С Последуюдом или сульфонилангидридом, таким как янтарщее удаление защитных групп дает целевое соный ангидрид или единение) Альтернативно, такие реакции сочетатрифторметансульфонилангидрид, в инертном ния Suzuki или Stille могут выполняться на растворителе, таком как этилацетат, дихлорметан соединении 1 Схемы 1 или на соединении 4 Схеили пиридин, при температуре от 0°С до комнатмы 1 или на соединении 5 Схемы 1, где неацилиной температуры в присутствии необязательного рованный азот бензодиазепина может быть неоснования, такого как диизопропилэтиламин, реобязательно защищен, например акцией с изоцианатом в инертном растворителе, трифторацетильной группой, и затем защитная таком как ТГФ, реакцией с карбамоилхлоридом группа может быть удалена Соединение 3, в коRsReNCOX, где X представляет собой CI или Вг, в тором Ri представляет собой алкокси, получают инертном растворителе, таком как ацетонитрил, в алкилированием соответствующего гидроксиприсутствии основания, такого как диизопропилэсоединения в стандартных условиях Соединение тиламин/диметиламинопиридин, реакцией с суль3, в котором Ri является алкилфонилгалогенидом R3SO2X, где X - CI или Вг, в аминоалкиларилом, получают из соединения 3, в смешанном водном/органическом растворителе, котором Ri является арилальдегидом, восстанонапример, таком как NaOH/CbbCb, реакцией с вительным аминированием в стандартных услогал о ген сул ьфон атом ROSO2X, где X представляет виях СІ или Вг, в инертном растворителе, таком как СН2СІ2, реакцией с сульфамоилхлоридом R5R6NSO2X, где X - СІ или Вг, в инертном раствоСтадия 3 После этого соединение 3 взаимодействует с 43 рителе, таком как ацетонитрил, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин/диметиламинопиридин, реакцией с Nцианотиомочевиной NH(CN)C(S)NRsR6 в присутствии агента сочетания, такого как карбодиимид, в инертном растворителе, таком как ДМФ, приблизительно при комнатной температуре, реакцией с цианокарбонимидатом, таким как дифенилцианокарбонимидат, в подходящем растворителе, таком как ДМФ, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, при температуре от комнатной до 80°С, с последующей реакцией с амином, таким как метиламин, примерно при комнатной температуре) Соединение 5, где Ri - галоген, например бром, может быть получено из соединения 5, где Ri - Н, реакцией с галогенирующим агентом, например пербромидом тетрабутиламмония, в инертном растворителе, таком как хлороформ, при ~ комнатной температуре Если Ri или R2 содержат СНгОН, ацилирование можно выполнять таким образом, чтобы получить сложный эфир диамида, данный эфир может быть затем расщеплен, например метоксидом натрия, в метаноле и полученный спирт может окисляться до кислоты, например реагентом Jones, затем Nl-амид может расщепляться, например, при помощи КОН, в водном метаноле при нагревании с обратным холодильником, и кислота может сочетаться с аминами в стандартных условиях пептидного сочетания с образованием соединений 5 Схемы 1, где Ri или R2 представляет карбоксамид Когда Ri или R2 содержат CbbO-Prot, защитная группа может удаляться, например Вое, обработкой кислотой, такой как ТФУ, в инертном растворителе, таком как дихлорметан, с образованием соединения 5 или 6, где Ri или R2 представляет СЬЬОН Соединение 5, в котором Ri или R2 представляет собой арилоксиалкил, получают из соединения 5, где Ri или R2 представляет СЬЬОН, трансформацией спирта в уходящую (отщепляемую) группу, такую как трифлат, например обработкой трифторметилсульфоновым ангидридом, в дихлорметане при -40°С и вытеснением аралкоксидной солью, например в дихлорметане при температуре от 40°С до комнатной Соединение 5, в котором Ri или R2 представляет CH2NH2, получают из соединения 5, где Ri или R2 представляет СЬЬОН, трансформацией спирта в уходящую группу, такую как трифлат, например обработкой трифторметилсульфоновым ангидридом, в дихлорметане при -40°С, и вытеснением аммиаком, например в дихлорметане при температуре от -40°С до комнатной Амин может впоследствии присоединяться к карбоновым кислотам в стандартных условиях присоединения амид ной связью Когда соединение 5 сульфонилируют бетагалогеналкилсульфонилгалогенидом, галогенид может затем элиминироваться основанием, таким как диизопропилэтиламин, и затем к полученному ненасыщенному сульфонамиду могут добавляться нуклеофилы, такие как диметиламин или имидазолат натрия, обработкой в органическом растворителе, таком как ТГФ или дихлорметан, при температуре от комнатной до температуры дефлегмации Когда соединение 5 ацилируют или сульфонилируют ацилирующим или сульфонили 52642 44 рующим агентом, который содержит уходящую группу, например хлорид или бромид, эта уходящая группа может вытесняться нуклеофилами, например аминами, такими как диметиламин или N-метилпиперазин, в инертном растворителе, таком как ТГФ или ДМФ, в присутствии необязательного основания, такого как диизопропилэтиламин, при температуре от 0°С до 110°С Стадия 5 После этого различные продукты могут подвергаться восстановительному алкилированию в присутствии кислоты, например уксусной кислоты, восстанавливающего агента, например NaBH(OAc)3, в инертном органическом растворителе, например дихлорэтане, при комнатной температуре Восстановительное алкилирование может также выполняться с использованием водорода и катализатора, такого как Pd на угле, в растворителе, таком как этанол, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, при комнатной температуре После этого соединение Схемы 1, где Ri - галоген, может металлироваться и гаситься, например, водой, с образованием соединения, в котором Ri - Н, или диоксидом углерода с образованием соединения, в котором Ri - СО2Н, эта кислота может сочетаться с аминами в стандартных условиях пептидного сочетания с образованием соединений Схемы 1, в которых Ri представляет карбоксамид Соединение Схемы 1, в котором Ri - галоген, может металлироваться и гаситься кетоном, таким как циклогексанон, с последующим восстановлением спирта, например, трифторуксусной кислотой/боргидридом натрия, с образованием соединения, в котором Ri например, циклогексил Соединение Схемы 1, в котором имидазол содержит 2-диметиламинометильную группу, может быть получено в стандартных условиях Манниха Соединение Схемы 1, в котором Ri - ОН, может быть получено из соединения Схемы 1, в котором Ri - ОМе, деалкилированием, например обработкой ВВгз Соединение Схемы 1, в котором Ri - арилОалкил, может быть получено из соединения Схемы 1, в котором Ri - НОалкил, реакцией Митсунобу с ариловым спиртом Соединение Схемы 1, в котором R3 - арил-ІЧНг или гетероарил-ЫНг, может быть получено из соединения Схемы 1, в котором R3 - арил-ІЧОг или гетероарилNO2, восстановлением (например SnCb) в стандартных условиях Продукт может далее ацилироваться, сульфонилироваться или восстановительно аминироваться в стандартных условиях 45 52642 46 Схема 2 • Z; = CO, SO2 По Схеме 6 цианоацетиламинокислота подвергается реакции с дитиандиолом в подходящем растворителе, таком как этанол, в присутствии оснований, таких как пиперидин и триэтиламин, при температуре от комнатной до 80°С Затем промежуточный продукт циклизуют в подходящем растворителе, таком как пиридин, в присутствии катализатора, такого как гидрохлорид пиридиния, при повышенной температуре, например при 130°С После этого соединение 2 подвергается реакции, как описано для Схемы 1 49 52642 50 органическом растворителе при повышенной темСхема 7. пературе и полученную аминокислоту циклизуют в стандартных условиях образования амидной связи, например с использованием HOBt/карбодиимида, в органическом растворителе, таком как ДМФ или пиридин, при температуре от 0°С до комнатной Некоторые соединения Схемы 8, в которых Ri - галоген, коммерчески недоступны Соединение 2 Схемы 8, в котором Ri - галоген, может быть получено из соединения 2 Схемы 8, в котором Ri - водород, галогенированиR,UtHI ем, например реакцией с бромом в органическом растворителе, таком как уксусная кислота, при температуре от 0°С до комнатной температуры Соединение 2, в котором Ri - арил или гетероарил, может быть получено из соединения 2, в котором Ri - галоген или трифторметансульфонилокси, с помощью стандартных реакций сочетания Zt . CO. SO2, CO3, CONRS, Сузуки или Стилле, как описано для Стадии 2 U, = CO, SO2, CO2, CONR5, Схемы 1 После этого продукт подвергают восстановлению, ацилированию или сульфонилироваСоединение 1 Схемы 7 подвергают восстанию и восстановительному алкилированию, как новлению (например, Fe, SnCb или ТіСІз) в станпоказано на Схеме 1 Соединение 2 Схемы 8 само дартных условиях Соединение 2 ацилируется или подвергается восстановительному алкилированию сульфонируется в стандартных условиях (наприсодержащим имидазол альдегидом, как показано мер, реакцией с ангидридом и катализатором на Схеме 1, с образованием целевого соединения ацилирования, таким как DMAP, реакцией с галогенангидридом кислоты, реакцией с карбоновой Схема 9 (имидазолальдегиды! кислотой в стандартных условиях пептидного сочетания, реакцией с алкоксикарбонилхлоридом, реакцией с изоцианатом, реакцией с сульфонилгалогенидом или реакцией с сульфамилхлоридом) или восстановительно алкилируется в стандартных условиях (например, реакцией с альдегидом и восстанавливающим агентом, таким как NaCNBbb или Ма(ОАс)зВН, в органическом растворителе, таком как дихлорэтан или ДМФ, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, при температуре от 0°С до комнатной температуры) Некоторые имидазолальдегиды получают Схема. 8. следующим образом Содержащий имидазол альдегид подвергают реакции Виттига с соединением формулы триэтилфосфоноацетата в присутствии основания, \D такого как гидрид натрия, в инертном органическом растворителе, таком как диметоксиэтан, при температуре примерно от 0°С до комнатной темгалоген пературы Продукт гидрируют в спирте, например этаноле, примерно при комнатной температуре и восстанавливают по реакции с DIBAL, например в дихлорэтане, приблизительно при -78°С Альтернативно, некоторые содержащие аминоалкил имидазол илалканолы, полученные известными способами (например, Buschauer, et al , Arch Pharm , 315, 563, (1982)), защищают группой 2 , =СО, SO-,, GONR Вое, как в стадии 1 Схемы 3, и подвергают окислению, например в условиях Сверна S V 3 R4 3 Соединение 1 Схемы 8 вводят в реакцию с этилендиамином и продукт 2 подвергают восстановлению, селективному ацилированию или сульфонилированию и восстановительному алкилированию с получением соединения 3, как описано в Схеме 1 Альтернативно, Стадию 1 Схемы 8 можно выполнять в виде 2 стадий, в которых этилендиамин конденсируется с галогенированным гетероциклом либо в чистом виде, либо в 51 52 52642 Схема 1 0 . Схема 12. -сно Po r! 4, 21=