Похідні піролконденсованого азотвмісного гетероциклу, їх одержання та фармацевтичне застосування

Реферат: UA 99617 C2 (12) UA 99617 C2 Винахід стосується нових похідних піролконденсованого азотмісткого гетероциклу, представлених формулою (І), або їх солей, способів їх одержання, фармацевтичних композицій, що містять такі похідні, та застосування таких похідних як терапевтичних засобів, зокрема як інгібіторів протеїнкінази, де кожний замісник у формулі (І) має такі ж значення, як визначено у описі. O R4 N R3 z H R8 N R7 O R2 R6 X R5 N R1 (I) O R3 R8 R6 X R5 ( )z H N R O 2 R7 R4 N N R1 (I) UA 99617 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь винаходу Винахід відноситься до нових похідних піролконденсованого азотмісткого гетероциклу, їх одержання, фармацевтичних композицій, які містять такі похідні, та застосування таких похідних як терапевтичних засобів, зокрема як інгібіторів протеїнкінази. Передумови винаходу Клітинна сигнальна трансдукція є фундаментальним механізмом, за допомогою якого екстрацелюлярні (позаклітинні) збуджувальні сигнали передаються до внутрішнього простору клітин і, відповідно, регулюють різні клітинні процеси. Ці сигнали регулюють велику кількість соматичних реакцій в клітині, включаючи проліферацію, диференціацію, апоптоз та міграцію. Екстрацелюлярні сигнали приймають вигляд великої кількості різних розчинних факторів, включаючи фактори росту, а також паракринний, аутокринний та ендокринні фактори. Шляхом зв'язування із специфічними трансмембранними рецепторами, ліганди фактору росту передають екстрацелюлярні сигнали внутрішньоклітинним сигнальним шляхам, таким чином примушуючи індивідуальні клітини реагувати на екстрацелюлярні сигнали. Більшість із цих процесів сигнальної трансдукції використовує оборотний процес фосфорилювання білків, включаючи специфічні протеїнкінази та фосфатази. Протеїнкінази (PK) є ферментами, які каталізують фосфорилювання гідроксильних груп на тирозинових, серинових та треонінових залишках білків, в той час як протеїнфосфатази гідролізують фосфатні залишки фосфорильованих білкових субстратів. Перетворювальні функції протеїнкіназ та протеїнфосфатаз врівноважують та регулюють рух сигналів в процесах сигнальної трансдукції. Стан фосфорилювання білку, який може впливати на його конформацію, ензиматичну активність та його розташування в клітині, модифікується через взаємодію протеїнкіназ та протеїнфосфатаз. Фосфорилювання є важливим регуляторним механізмом в процесі сигнальної трансдукції і порушення в цьому процесі призводять до аномальної диференціації клітин, трансформації та росту. Наприклад, було виявлено, що клітина може ставати злоякісною внаслідок трансформації частини її ДНК в онкоген. Деякі такі онкогени кодують білки, які є рецепторами для факторів росту, наприклад, тирозинкінази. Тирозинкінази можуть також піддаватися мутації до конститутивно-активних форм, що призводить до трансформації різноманітних людських клітин. Альтернативно, надекспресія нормальних тирозинкіназних ферментів може також призводити до аномальної проліферації клітин. Існує два класи PK, протеїн-тирозинкінази (PТК) та серин-треонінкінази (STK). PТК фосфорилюють залишок тирозину на білку. STK фосфорилюють серин або/та треонін на білку. Тирозинкінази можуть бути не лише рецепторного типу (мають екстрацелюлярний, трансмембранний та інтрацелюлярний домени), а і нерецепторного типу (є повністю інтрацелюлярними). Одним з первинних аспектів PТК активності є їх залучення до взаємодії з рецепторами фактора росту, які є клітинно-поверхневими білками. Рецептори фактору росту з PТК активністю відомі як рецептори тирозинкіназ ("RTKs"). В людському геномі були ідентифіковані близько 90 тирозинкіназ, з яких близько 60 є рецепторного типу і близько 30 є нерецепторного типу. Вони можуть бути категоризовані на 20 підродин рецепторних тирозинкіназ згідно з родинами факторів росту, які вони зв'язують, та на 10 підродин нерецепторних тирозинкіназ (Robinson та ін., Oncogene, 2000, 19, 5548-5557). Родина рецепторних тирозинкіназ (RTKs) включає: (1) EGF родину рецепторних тирозинкіназ, таких як EGF, TGF, Neu та erbB рецептори; (2) інсулінову родину рецепторних тирозинкіназ, таких як інсулінові та IGF1 рецептори та інсулін-зв'язаний рецептор (IRR); (3) родину класу III рецепторних тирозинкіназ, таких як рецепторні тирозинкінази тромбоцитарного фактору росту (PDGF), наприклад, PDGF та PDGF рецептори, рецепторна тирозинкіназа фактору стовбурових клітин SCF RTK (загалом відома як c-Kit), fms-подібна тирозинкіназа 3 (Flt3) рецепторна тирозинкіназа і рецепторна (CSF-1R) тирозинкіназа колоніє-стимулювального фактору 1 та подібні. Вони відіграють вирішальну роль в регулюванні росту клітин та диференціації і є ключовими медіаторами клітинних сигналів, які ведуть до продукування факторів росту та цитокінів (Schlessinger та Ullrich, Neuron 1992, 9, 383). Частковий, не обмежувальний перелік таких кіназ включає Abl, ARaf, ATK, ATM, bcr-abl, Blk, BRaf, Brk, Btk, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CHK, AuroraA, AuroraB, AuroraC, cfms, c-fms, c-Kit, c-Met, cRaf1, CSF1R, CSK, c-Src, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, ERK1, ERK2, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, Fps, Frk, Fyn, GSK, gsk3a, gsk3b, Hck, Chk, Axl, Pim-1, Plh-1, IGF-lR, IKK, IKK1, IKK2, IKK3, INS-R, інтегрину-зв'язану кіназу, Jak, JAK1, JAK2, JAK3, JNK, JNK, Lck, Lyn, MEK, MEK1, MEK2, p38, PDGFR, PIK, PKB1, PKB2, PKB3, PKC, PKCa, PKCb, PKCd, PKCe, PKCg, PKC1, PKCm, PKCz, PLK1, Polo-подібну кіназу, PYK2, tie1, tie2, TrkA, TrkB, TrkC, UL13, UL97, VEGF-R1, VEGF-R2, Yes та Zap70 і подібні. Протеїнкінази також залучаються як мішені у розладах центральної нервової системи, таких як 1 UA 99617 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 хвороба Альцгеймера (Mandelkow, E. M. та ін. FEBS Lett. 1992, 314, 315; Sengupta, A. та ін. Mol. Cell. Biochem. 1997, 167,99), відчуття болю (Yashpal, K. J. Neurosci. 1995, 15, 3263-72), запальні розлади, такі як артрит (Badger, J. Pharmn Exp. Ther. 1996, 279, 1453), псоріаз (Dvir, та ін. J. Cell Biol. 1991, 113, 857), захворювання кісток, такі як остеопороз (Tanaka та ін, Nature, 1996, 383, 528), рак (Hunter and Pines, Cell 1994, 79, 573), атеросклероз (Hajjar та Pomerantz, FASEB J. 1992, 6, 2933), тромбоз (Salari, FEBS 1990,263,104), метаболічні розлади, такі як діабет (Borthwick, A. C. та ін. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995,210,738), проліферативні розлади кровоносних судин, такі як ангіогенез (Strawn та ін. Cancer Res. 1996, 56, 3540; Jackson та ін. J. Pharm. Exp. Ther. 1998, 284, 687), аутоімунні захворювання та відторгнення трансплантату (Bolen та Brugge, Ann. Rev. Immunol. 1997, 15, 371) та інфекційні захворювання, такі як вірусні (Littler, E. Nature 1992,358,160), та грибкові інфекції (Lum, R. T. PCT Int Appl., WO 9805335 A1 980212). RTKs опосередкована сигнальна трансдукція ініціюється екстрацелюлярною взаємодією із специфічним фактором росту (лігандом), з наступною рецепторною димеризацією, транзієнтним стимулюванням властивої активності протеїн-тирозинкінази та фосфорилюванням. Таким чином утворюються зв'язувальні сайти для молекул інтрацелюлярної сигнальної трансдукції, які приводять до утворення комплексів із спектром цитоплазматичних сигнальних молекул, що сприяють відповідним клітинним реакціям, наприклад, діленню клітин (розмноження), та реакціям на екстрацелюлярне мікросередовище. Стосовно рецепторних тирозинкіназ було також показано, що тирозин-фосфорилювальні сайти діють як зв'язувальні сайти високої спорідненості для SH2 (src гомології) доменів сигнальних молекул. Були ідентифіковані деякі інтрацелюлярні субстратні білки, що зв'язуються з рецепторами тирозинкінази. Їх можна поділити на дві головні групи: (1) субстрати, які мають каталітичний домен; та (2)) субстрати, які не мають такого домену, але слугують як адаптери та асоціати з каталітично-активними молекулами. Специфічність взаємодій між рецепторами або білками та SH2 доменами їх субстратів визначається амінокислотними залишками, що безпосередньо оточують фосфорильований тирозиновий залишок. Відмінності в зв'язувальній здатності між SH2 доменами та амінокислотними послідовностями, що оточують фосфотирозинові залишки на специфічних рецепторах, узгоджуються з відмінностями, що спостерігаються в профілях фосфорилювання їх субстратів. Ці спостереження наштовхують на думку, що функція кожного рецептора тирозинкінази визначається не тільки характером експресії та придатністю ліганда, а також розташуванням низхідних шляхів сигнальної трансдукції, що активуються специфічними рецепторами. Таким чином, фосфорилювання забезпечує важливий регуляторний крок, який визначає селективність сигнальних шляхів, підсилених специфічними рецепторами фактора росту, а також диференціацію рецепторів фактору. Як було показано, аберантна експресія або мутації в протеїн-тирозинкіназах ведуть або до неконтрольованої проліферації клітин (наприклад, до росту злоякісних пухлин), або до порушень в ключових процесах розвитку. Було встановлено, що такі мутовані та надекспресовані форми тирозинкінази присутні у великій кількості в тканинах звичайного раку людини, такого як лейкемія, рак молочної залози, рак простати, недрібноклітинний рак легенів (NSCLC), включаючи аденокарциному та плоскоклітинний рак легенів, рак шлунково-кишкового тракту, включаючи товстий кишечник, рак прямої кишки та шлунку, рак сечового міхура, рак стравоходу, рак яєчників та рак підшлункової залози і подібні. Оскільки здійснюються подальші дослідження тканин людських пухлин, очікується, що буде встановлена широка розповсюдженість та значимість тирозинкінази. Наприклад, було показано, що EGFR тирозинкіназа піддається мутації та надекспресує в деяких ракових клітинах людини, включаючи пухлини легенів, голови та шиї, шлунково-кишкового тракту, молочної залози, стравоходу, яєчників, матки, сечового міхура та щитовидної залози. Одна з підродин зазначена як "HER" або "Erb" RTKs, яка включає EGFR (рецептор фактора росту епітелію), HER2, HER3 та HER4. Ці RTKs складаються з екстрацелюлярного глікозильованого ліганд-зв'язувального домену, трансмембранного домену та інтрацелюлярного цитоплазмічного каталітичного домену, що може фосфорилювати тирозинові залишки на білках. Ензиматична активність рецепторних тирозинкіназ може стимулюватися або надекспресією рецепторів, або ліганд-опосередкованою димеризацією. Утворення гомодимерів, а також гетеродимерів було продемонстровано для родини HER2 рецепторів. Прикладом гомодимеризації є димеризація HER1 (EGF рецептора) EGF-родиною лігандів (яка включає EGF, трансформувальний фактор росту-альфа, бетацелюлін, гепарин-зв'язувальний EGF та епірегулін). Гетеродимеризація серед чотирьох HER рецепторних кіназ може стимулюватися зв'язуванням з членами херегулінової (також згадуваної як нейрегулінової) родини лігандів. Така гетеродимеризація, що включає комбінацію HER2 та HER3, або HER3 та HER4, приводить 2 UA 99617 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 до значного стимулювання тирозинкіназної активності рецепторних димерів, навіть якщо один з рецепторів (HER3) є ензиматично інертним. Як було показано, кіназна активність HER2 повинна активуватися також завдяки надекспресії окремого рецептора в різноманітті типів клітин. Активація рецепторних гомодимерів та гетеродимерів приводить до фосфорилювання тирозинових залишків на рецепторах та на інших інтрацелюлярних білках. Після цього відбувається активація інтрацелюлярних сигнальних шляхів, таких як ті, що залучають протеїнкіназу, асоційовану з мікротрубочками (MAP кіназу), та фосфатидилінозитол3-кіназу (PI3 кіназу). Було показано, що активація таких шляхів приводить до проліферації клітини та інгібування апоптозу. Інша RTK підродина включає рецептор інсуліну (IR), рецептор інсуліноподібного фактора росту I (IGF-1R) та рецептор, пов'язаний з інсуліновим рецептором (IRR). IR та IGF-1R взаємодіють з інсуліном, IGF-I та IGF-II з утворенням гетеротетрамеру двох повністю глікозильованих екстрацелюлярних α субодиниць та двох β субодиниць, які перекрещують клітинну мембрану та які містять домен тирозинкінази. Третя RTK підродина згадується як група рецепторів тромбоцитарного фактора росту (PDGFR), яка включає PDGFRα, PDGFRβ, CSFIR, c-Kit та c-fms. Ці рецептори складаються з глікозильованих екстарцелюлярних доменів, які складаються з мінливих членів імуноглобулінподібних петель, та інтрацелюлярного домену, в якому тирозинкіназний домен переривається неспорідненими амінокислотними послідовностями. Рецептори тромбоцитарного фактора росту, такі як PDGFRα та PDGFRβ є також трансмембранними рецепторами тирозинкінази. При зв'язуванні ліганда вони утворюють або гомодимери (PDGF-AA, PDGF-BB), або гетеродимери (PDGF-AB). Після того, як рецептор димеризується, його тирозинкіназна активність активується. Це приводить до знижувального сигналювання і, таким чином, може сприяти росту пухлини. Мутації в такому гені роблять можливим активацію рецептора незалежно від зв'язування ліганда виявляється є рушійною силою в онкогенезі. Експресія PDGF, фактору росту, що активує PDGFR, спостерігалася в ряді ліній різних пухлинних клітин, inter alia клітинних ліній молочних залоз, товстого кишечника, яєчників, карциноми простати, саркоми та гліобластоми. Серед пухлин особливий інтерес представляють пухлини мозку та карцинома простати (включаючи аденокарциному та кісткові метастази). Цікаві результати також отримані стосовно злоякісних гліом. c-Kit є рецептором тирозинкінази, який належить до родини PDGF рецепторів, і стає активованим при зв'язуванні його ліганда SCF (фактора стовбурових клітин). Модель експресії c-Kit досліджували, наприклад, в наборі різних первинних солідних пухлин. Сильна експресія cKit може бути виявлена inter alia в саркомі, шлунково-кишкових стромальних пухлинах (GIST), сперматоцитомі та карциноїдних пухлинах [Weber та ін., J. Clin. Oncol. 22(14S), 9642 (2004)]. GISTs є не-епітеліальними пухлинами. Найчастіше вони зустрічаються в шлунку, рідше - в тонкому кишечнику, і ще рідше - в стравоході. Може спостерігатися диссемінація в печінці, сальнику та в очеревинній порожнині. Ймовірно GISTS виникають з інтерстиціальних вікончатих клітин Кахаля (ICC), які зазвичай формують частину вегетативної нервової системи кишечника та приймають участь в регулюванні його моторики. Більшість (50-80 %) GISTS виникає внаслідок мутації c-Kit гена. В кишці позитивне забарвлення для c-Kit/CD117 є подібним до GIST. Мутації c-Kit можуть робити функціонування c-Kit незалежним від активації фактором стовбурових клітин (SCF), що приводить до високої швидкості ділення клітин та можливої геномної нестабільності. Також можуть спостерігатися аберації c-Kit в мастоцитарних пухлинах, а також при мастоцитозі та при пов'язаних з ним мієлопроліферативному синдромі та пігментній кропивниці. Експресія та/або аберації c-Kit можуть також спостерігатися при гострій мієлоїдній анемії (AML) та злоякісних лімфомах. Експресія c-Kit може також проявлятися в дрібноклітинній бронхіальній карциномі, сперматоцитомі, дисгерміномі, при тестикулярній інтраепітеліальній неоплазії, меланомі, злоякісних пухлинах молочних залоз, нейробластомі, саркомі Евінга, деяких частково м'яких саркомах, а також папілярній/фолікулярній раковій пухлині щитовидної залози (див. Schǔtte та ін., Innovartis 3/2001). Відомо, наприклад, що спадкові мутації RET протоонкогену (перегруповані в процесі трансфекції) є онкогенними у пацієнтів з множинною ендокринною неоплазією типу 2 (MEN 2), що може призводити до феохромоцитоми, медулярного раку щитовидної залози та гіперплазії/аденоми щитовидної залози (див. Huang та ін., Cancer Res. 60, 6223-6 (2000)). Іншою групою, яку, внаслідок її подібності до підродини PDGFR, інколи відносять до останньої, є рецепторна підродина кіназ печінки ембріону (Flk). Вважається, що ця група складається з рецептора з доменом вставки кінази / кінази-1 печінки ембріону (KDR/FLK-1, VEGFR2), Flk-1R, Flk-4 та Fms-подібної тирозинкінази 1 (Flt-1). 3 UA 99617 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Подальшим представником родини рецепторів фактору росту з тирозинкіназною активністю є підгрупа рецепторів фактору росту фібробластів (FGF). Ця група складається з чотирьох рецепторів, FGFR1-4, семи лігандів та FGF1-7. Хоча до цього часу ще немає цілком визначеного розуміння, вважається, що рецептори складаються з глікозильованого екстрацелюлярного домену, який містить змінювану кількість імуноглобулін-подібних петель та інтрацелюлярного домену, в якому тирозинкіназна послідовність переривається регіонами неспоріднених амінокислотних послідовностей. Ще одним іншим представником родини рецепторів фактору росту з тирозинкіназною активністю є підгрупа рецепторів фактору росту ендотелію судин (VEGF), VEGF є димерним глікопротеїном, подібним до PDGF, але який має різні біологічні функції та специфічність клітинмішеней in vivo. Зокрема, відомо, що VEGFRs залучаються в регулювання початку ангіогенезу. Оскільки солідні пухлини, головним чином залежать від гарного кровопостачання, інгібування VEGFRs і, таким чином, ангіогенезу, є предметом клінічних спостережень за лікуванням таких пухлин, що дає обнадійливі результати. VEGF є також головним чинником в лейкемії та лімфомі та інтенсивно експресується в багатьох солідних злоякісних пухлинах, що добре корелюється з розвитком злоякісних захворювань. Прикладами пухлинних захворювань з VEGFR-2 (KDR) експресією є рак легень, рак молочної залози, лімфома не-Ходжкіна, рак яєчників, рак підшлункової залози, злоякісна плевральна мезотеліома та меланома. На додаток до його ангіогенної активності ліганд VEGFR, VEGF, може сприяти росту пухлин безпосереднім впливом на виживаність в клітинах пухлин. PDGF також залучається в ангіогенез, процес утворення нових кровоносних судин, що є вирішальним для продовження росту пухлини. Зазвичай ангіогенез відіграє важливу роль в процесах, таких як ембріональний розвиток, загоєння ран та деякі компоненти жіночої репродуктивної функції. Однак, небажаний або патологічний ангіогенез пов'язаний з рядом хворобливих станів, включаючи діабетичну ретинопатію, псоріаз, рак, ревматоїдний артрит, атерому, саркому Капоші, гемангіому. Ангіогенез стимулюється через процес промотування росту ендотеліальних клітин. Були ідентифіковані деякі поліпептиди з промотувальною активністю in vitro росту ендотеліальних клітин, включаючи кислотні та основні фактори росту фібробластів (aFGF та bFGF) та фактор росту ендотелію судин (VEGF). На основі обмеженої експресії своїх рецепторів, активність фактору росту VEGF, на відміну від активності aFGF та bFGF, є відносно специфічною по відношенню до клітин ендотелію. Нещодавні факти вказують на те, що VEGF є важливим стимулятором як нормального, так і патологічного ангіогенезу та проникності судин. Цей цитокін викликає фенотип проростання судин шляхом ініціювання проліферації клітин ендотелію, експресії протеази та міграції, яка приводить до утворення капілярних трубочок, що сприяють виникненню гіперпроникності, незрілої судинної сітки, яка є характеристикоюпатологічного ангіогенезу. Відповідно, очікується, що антагонізм активності VEGF буде сприятливим чином проявлятися при лікуванні ряду хворобливих станів, що пов'язані з ангіогенезом або підвищеною проникністю судин, таких як рак, особливо для інгібування розвитку пухлин. FLT3 (fms-подібна тирозинкіназа) є представником родини рецепторних тирозинкіназ типу Ill (RTK). Аберантна експресія FLT3 гена, серед іншого, була документально підтверджена при лейкемії як дорослих, так і дітей, включаючи гостру мієлоїдну лейкемію (AML), AML з триростковою мієлодисплазією (AML/TMDS), гостру лімфобластну лейкемію (ALL), та мієлодиспластичний синдром (MDS), а також MLL (змішаноросткову лейкемію). Активовані мутації FLT3 рецептора були виявлені у близько 35 % пацієнтів з гострою мієлобластною лейкемією (AML), і вони пов'язані з поганими прогнозами. Найбільш загальні мутації включають дублювання в рамці зчитування в межах примембранного домену, з додатковими 5-10 % пацієнтів, що мають точкову мутацію при аспарагіні 835. Обидві ці мутації пов'язані з конститутивною активацією активності тирозинкінази FLT3, і приводять до проліферації сигналів життєздатності за відсутності ліганда. Пацієнти, у яких екс пресується мутантна форма рецептора, як було показано, мають зменшені шанси на виліковування. Таким чином, існує накопичувальний доказ ролі гіперактивованої (мутованої) активності FLT3 кінази у людей при захворюванні на лейкемію та мієлодиспластичний синдром. Рецептор фактора росту гепатоцитів (HGF) (c-MET або HGFR) рецепторна тирозинкіназа (RTK), як було показано, у багатьох випадках раку у людини залучаються в онкогенез, розвиток пухлини з підвищеною рухливістю та інвазією, а також метастаз (див., Ma, P.C. та ін. (2003b). Cancer Metastasis Rev, 22, 309-25; Maulik, G. та ін. (2002b). Cytokine Growth Factor Rev, 13, 4159). c-MET (HGFR) може активуватися через надекспресію або мутації в різних видах раку людини, включаючи дрібноклітинний рак легені (SCLC) (Ma, P.C. та ін. (2003a). Cancer Res, 63, 6272-6281). 4 UA 99617 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 c-MET є рецепторною тирозинкіназою, що кодується Met прото-онкогеном та перетворює біологічну дію фактора росту гепатоцитів (HGF). Він є трансмембранним глікопротеїном з тирозинкіназкою активністю, який сприяє розмноженню та діленню багатьох клітин. c-Met протоонкоген надекспресується в багатьох людських злоякісних новоутвореннях, особливо в пухлинах щитовидної залози, що тісно пов'язано з патологічною стадією, пухлинною інвазією та метастазами. Більш повний перелік RTK підродин описано в роботі Plowman та ін., DN&P 7(6): 334-339 (1994), яка включена як посилання у всі своїй повноті. Крім PТК, присутня додаткова родина клітинних ферментів, що називаються інгібіторами рецепторних тирозинкіназ (скорочено як "CTK"). На даний час ідентифіковано більше двадцяти чотирьох CTKs, що включають одинадцять підродин (Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack та LIMK). На даний час Src підродина CTKs містить найбільшу кількість PТК та включає Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr та Yrk. Підродина Src ферментів пов'язана з онкогенезом. Більш детальне обговорення CTKs подано в роботі Bolen, 1993, Oncogen 8: 2025-2031, яка включена як посилання разом з будь-якими малюнками. Серин/треонін кінази, або STK, подібно до CTKs, є переважно інтрацелюлярними, хоча існує невелика кількість рецепторних кіназ STK типу. STK є найбільш загальними серед цитозольних кіназ; тобто, кіназами, що здійснюють свої функції в тій частині цитоплазми, що є відмінною від цитоплазматичних органел та цитоскелету. Цитозоль є регіоном всередині клітини, де відбувається значна частина клітинних інтермедіарних метаболічних та біосинтетичних процесів; наприклад, в цитозолі на рибосомах синтезуються білки. Іншими ознаками гіперпроліферативних захворювань, таких як рак, є ушкодження целюлярних провідних шляхів, що контролюють проходження через клітинний цикл, який, в нормальних еукаріотичних клітинах, включає упорядкований каскад фосфорилювання білка. Що стосується механізмів сигнальної трансдукції, то вважається, що деякі родини протеїнкіназ відіграють вирішальну роль в каскаді клітинного циклу. Що стосується раку, то дві головні сучасні гіпотези для пояснення надмірної проліферації клітин, яка стимулює розвиток пухлини, відносяться до функцій, які, як відомо, є PKрегульованими. Тобто, припускається, ріст злоякісних клітин є наслідком порушень в механізмах, що контролюють ділення клітин або диференціацію. Було показано, що білкові продукти ряду прото-онкогенів залучаються в шляхи сигнальної трансдукції, що регулюють ріст клітин та їх диференціацію. Такі білкові продукти прото-онкогенів включають екстрацелюлярні фактори росту, рецептори трансмембранного фактора росту PTK (RTKs), цитоплазматичну PТК (CTKs) та цитозольну STK, обговорювані вище. Існує необхідність в нових життєздатних низькомолекулярних інгібіторах, які мають антипроліферативну активність відносно клітин пухлин. Такі невеликі молекули, як очікується, будуть інгібувати одну або кілька RTKs, CTKs або STK, та є придатними для лікування або покращення RTKs, CTKs або STK опосередкованих, ангіогенез- опосередкованих або гіперпроліферативних розладів. Базуючись на структурі інгібітора тирозинкінази SU-11248 та пірол-конденсованого гетероцикла формули (X), який виявляє значну біоактивність, описано в патенті (US6599902B2), представлений винахід спрямовано на проектування та синтез піролконденсованих багаточленних аза-гетероциклічних похідних, що мають кращі фармакологічні характеристики. Для того, щоб покращити фармакокінетичний профіль піролконденсованих багаточленних азагетероциклічних похідних, даний винахід спрямовано на проектування сполук формули (I). Сполуки винаходу мають очевидну структурну відмінність від існуючих сполук, описаних в попередньому рівні техніки, і вони також проявляють більшу ефективність ті більш широку дію. R5 (CH2)q N O F O N H SU-11248 (R1)m B D A E NH O R3 N N G N O R4 N O F O N H R2 ¢ú 50 Короткий опис винаходу 5 IN-048 N H UA 99617 C2 5 Для того, щоб подолати недостатність попереднього рівня техніки, представлений винахід спрямований на одержання похідних піролконденсованого азотмісткого гетероциклу, що мають формулу (I), їх таутомерів, енантіомерів, діастереомерів, рацематів або їх фармацевтичноприйнятних солей та метаболітів, їх прекурсорів або проліків, де згаданий таутомер включає Z конфігурацію та E конфігурацію. O R3 R8 10 15 20 25 30 35 40 45 X R5 ( )z H N R O 2 R7 R6 R4 N N R1 (I) в якій: X є вибраним з групи, яку складають вуглець та азот; R1 і R2 кожний незалежно є вибраним з групи, яку складають водень та алкіл; R3 є вибраним з групи, яку складають алкіл, трифторметил, арил та аралкіл, де згаданий алкіл, арил або аралкіл є додатково заміщений одним або кількома галогенами; R4 є вибраним з групи, яку складають алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, -(CH2)n(OCH2CH2)rR11, -[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10 та -(CH2)nNR9R10, де згаданий алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил є додатково заміщений однією або кількома групами, вибраними з групи, яку складають арил, гідроксил, аміно, амідна група, амінокарбоніл, алкоксил, арилокси, аміноалкіл, гідроксиалкіл, гетероциклоалкіл, карбонова кислота, естер карбонової кислоти та -NR9R10; коли X означає азот, R5 є відсутнім, R6, R7, R8 кожний незалежно є вибраним з групи, яку складають водень та галоген; коли X означає атом вуглецю, R5, R6, R7, R8 кожний незалежно є вибраним з групи, яку складають водень, галоген, гідроксиалкіл, алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, гідроксил, ціано, нітро, -OR9, -O[CH2CH2O]rR11, -NR9R10, -(CH2)nCO2R9, (CH2)nCONR9R10, -COR9, -NR9COR10, -SO2R9 та -NHCO2R10, де згаданий арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл є додатково заміщений однією або кількома групами, вибраними з групи, яку складають алкіл, алкоксил та галоген; R9 і R10 кожний незалежно є вибраним з групи, яку складають водень, алкіл, циклоалкіл, арил, гетероциклоалкіл та гетероарил, де згаданий алкіл, циклоалкіл, арил, гетероциклоалкіл або гетероарил є додатково заміщений однією або кількома групами, вибраними з групи, яку складають алкіл, арил, галоарил, гідроксил, аміно, ціано, алкоксил, арилокси, гідроксиалкіл, гетероциклоалкіл, карбонова кислота, естер карбонової кислоти та -NR9R10; R9 і R10, взяті разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 4-8-членні гетерокільця, де згадані 4-8-членні гетерокільця можуть містити один або кілька гетероатомів, вибраних з групи, яку складають N, O та S атоми, і згадані 4-8-членні кільця є додатково заміщеними однією або кількома групами, вибраними з групи, яку складають алкіл, галоген, арил, гетероарил, галоалкіл, гідроксил, ціано, алкоксил, арилокси, аміноалкіл, гідроксиалкіл, гетероциклоалкіл, карбонова кислота, естер карбонової кислоти та -NR9R10; R11 є вибраним з групи, яку складають водень та алкіл; n є цілим числом від 2 до 6; z є цілим числом від 1 до 4; і r є цілим числом від 1 до 6; або їх фармацевтично-прийнятних солей. Сполуки або їх фармацевтично-прийнятні солі формули (I), в якій R3 переважно означає метил. Сполуки або їх фармацевтично-прийнятні солі формули (I), в якій R1 та R2 переважно означають водень. Крім того, представлений винахід включає сполуки або їх фармацевтично-прийнятні солі, що мають формулу (IA): 50 6 UA 99617 C2 O R3 R8 H N R O 2 R7 R6 N R1 X R5 5 10 15 20 25 30 35 (IA) в якій: X є вибраним з групи, яку складають вуглець та азот; R1 і R2 кожний незалежно є вибраним з групи, яку складають водень та алкіл; R3 є вибраним з групи, яку складають алкіл, трифторметил, арил та аралкіл, де згаданий алкіл, арил або аралкіл є додатково заміщений одним або кількома галогенами; R4 є вибраним з групи, яку складають алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, -(CH2)n(OCH2CH2)rR11, -[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10 та -(CH2)nNR9R10, де згаданий алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил є додатково заміщений однією або кількома групами, вибраними з групи, яку складають арил, гідроксил, аміно, амідна група, амінокарбоніл, алкоксил, арилокси, аміноалкіл, гідроксиалкіл, гетероциклоалкіл, карбонова кислота, естер карбонової кислоти та -NR9R10; коли X означає азот, R5 є відсутнім, R6, R7, R8 кожний незалежно є вибраним з групи, яку складають водень та галоген; коли X означає вуглець, R5, R6, R7, R8 кожний незалежно є вибраним з групи, яку складають водень, галоген, гідроксиалкіл, алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, гідроксил, ціано, нітро, -OR9, -O[CH2CH2O]rR11, -NR9R10, -(CH2)nCO2R9, -(CH2)nCONR9R10, -COR9, NR9COR10, -SO2R9 та -NHCO2R10, де згаданий арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл є додатково заміщений однією або кількома групами, вибраними з групи, яку складають алкіл, алкоксил та галоген; R9 і R10 кожний незалежно є вибраним з групи, яку складають водень, алкіл, циклоалкіл, арил, гетероциклоалкіл та гетероарил, де згаданий алкіл, циклоалкіл, арил, гетероциклоалкіл або гетероарил є додатково заміщеним однією або кількома групами, вибраними з групи, яку складають алкіл, арил, галоарил, гідроксил, аміно, ціано, алкоксил, арилокси, гідроксиалкіл, гетероциклоалкіл, карбонова кислота, естер карбонової кислоти та -NR9R10; R9 і R10, взяті разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 4-8-членні гетерокільця, де згадані 4-8-членні гетерокільця можуть містити один або кілька гетероатомів, вибраних з групи, яку складають N, O та S атоми, і згадані 4-8-членні кільця є додатково заміщеними однією або кількома групами, вибраними з групи, яку складають алкіл, галоген, арил, гетероарил, галоалкіл, гідроксил, ціано, алкоксил, арилокси, аміноалкіл, гідроксиалкіл, гетероциклоалкіл, карбонова кислота, естер карбонової кислоти та -NR9R10; R11 є вибраним з групи, яку складають водень та алкіл; n є цілим числом від 2 до 6; і r є цілим числом від 1 до 6; або їх фармацевтично-прийнятні солі. Крім того, представлений винахід включає сполуки або їх фармацевтично-прийнятні солі, що мають формулу (IB): O R3 R8 R6 X R5 R4 N H N R7 40 R4 N N R1 O R2 (IB) 7 UA 99617 C2 5 10 15 20 25 30 35 в якій: X є вибраним з групи, яку складають вуглець та азот; R1 і R2 кожний незалежно є вибраним з групи, яку складають водень та алкіл; R3 є вибраним з групи, яку складають алкіл, трифторметил, арил та аралкіл, де згаданий алкіл, арил або аралкіл є додатково заміщений одним або кількома галогенами; R4 є вибраним з групи, яку складають алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, -(CH2)n(OCH2CH2)rR11, -[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10 та -(CH2)nNR9R10, де згаданий алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил є додатково заміщений однією або кількома групами, вибраними з групи, яку складають арил, гідроксил, аміно, амідна група, амінокарбоніл, алкоксил, арилокси, аміноалкіл, гідроксиалкіл, гетероциклоалкіл, карбонова кислота, естер карбонової кислоти та -NR9R10; коли X означає азот, R5 є відсутнім, R6, R7, R8 кожний незалежно є вибраним з групи, яку складають водень та галоген; коли X означає вуглець, R5, R6, R7, R8 кожний незалежно є вибраним з водню, галогену, гідроксиалкілу, алкілу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гідроксилу, ціано, нітро, -OR9, -O[CH2CH2O]rR11, -NR9R10, -(CH2)nCO2R9, -(CH2)nCONR9R10, -COR9, -NR9COR10, SO2R9 та -NHCO2R10, де згаданий арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл є додатково заміщений однією або кількома групами, вибраними з групи, яку складають алкіл, алкоксил та галоген; R9 і R10 кожний незалежно є вибраним з групи, яку складають водень, алкіл, циклоалкіл, арил, гетероциклоалкіл та гетероарил, де згаданий алкіл, циклоалкіл, арил, гетероциклоалкіл або гетероарил є додатково заміщений однією або кількома групами, вибраними з групи, яку складають алкіл, арил, галоарил, гідроксил, аміно, ціано, алкоксил, арилокси, гідроксиалкіл, гетероциклоалкіл, карбонова кислота, естер карбонової кислоти та -NR9R10; R9 і R10, взяті разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 4-8-членні гетерокільця, де згадані 4-8-членні гетерокільця можуть додатково необов'язково містити один або кілька гетероатомів, вибраних з групи, яку складають N, O та S атоми, і згадані 4-8-членні кільця є додатково заміщеними однією або кількома групами, вибраними з групи, яку складають алкіл, галоген, арил, гетероарил, галоалкіл, гідроксил, ціано, алкоксил, арилокси, аміноалкіл, гідроксиалкіл, гетероциклоалкіл, карбонова кислота, естер карбонової кислоти та -NR9R10; R11 є вибраним з групи, яку складають водень та алкіл; n є цілим числом від 2 до 6; і r є цілим числом від 1 до 6; або їх фармацевтично-прийнятні солі. Сполуки винаходу включають, але не обмежуються ними, наступні сполуки: Приклад № Структура Назва N O (Z)-5-(2-діетиламіноетил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2дигідроіндол-3-іліденметил)-3-метил-3a, 5,6,7,8,8aгексагідро-1H-піроло[3,2-c]азепін-4-он N 1 N H O F N H N O N 2 N H O Cl (Z)-2-(5-хлор-2-оксо-1,2-дигідро-індол-3-іліденметил)-5(2-діетиламіноетил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагідро-1Hпіроло[3,2-c]азепін-4-он N H 8 UA 99617 C2 Приклад № Структура Назва N O (Z)-5-(2-діетиламіноетил)-2-[5-фтор-6-(4-фторбензиламіно)-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил]-3метил-5,6,7,8-тетрагідро-1H-піроло[3,2-c]азепін-4-он N 3 N H O F N H N H F N O (Z)-2-(7-бром-5-фтор-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3іліденметил)-5-(2-діетиламіноетил)-3-метил-5,6,7,8тетрагідро-1H-піроло[3,2-c]азепін-4-он N 4 N H O F N H Br N O (Z)-2-(5-бром-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)-5(2-діетиламіноетил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагідро-1Hпіроло[3,2-c]азепін-4-он N 5 N H O Br N H N O F (Z)-5-(2-діетиламіно-етил)-2-[4-(2,3-дифторфеніл)-2оксо-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил]-3-метил-5,6,7,8тетрагідро-1H-піроло[3,2-c]азепін-4-он N 6 F N H O N H N O N 7 O O N H O F N H (Z)-N-{3-[5-(2-діетиламіно-етил)-3-метил-4-оксо1,4,5,6,7,8-гексагідропіроло[3,2-c]азепін-2-ілметилен]-5фтор-2-оксо-2,3-дигідро-1H-індол-6-іл}-2метоксиацетамід N H N (S, Z)-N-{3-[5-(2-діетиламіноетил)-3-метил-4-оксо1,4,5,6,7,8-гексагідропіроло[3,2-c]азепін-2-ілметилен]-5фтор-2-оксо-2,3-дигідро-1H-індол-6-іл}-2гідроксипропіонамід O N 8 O OH N H O F N H N H N O N 9 HO O N H O F N H (Z)-N-{3-[5-(2-діетиламіноетил)-3-метил-4-оксо1,4,5,6,7,8-гексагідропіроло[3,2-c]азепін-2-ілметилен]-5фтор-2-оксо-2,3-дигідро-1H-індол-6-іл}-2-гідрокси-2метилпропіонамід N H 9 UA 99617 C2 Приклад № Структура Назва O N (Z)-2-(5-хлор-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)-3метил-5-(2-морфолін-4-ілетил)-5,6,7,8-тетрагідро-1Hпіроло[3,2-c]азепін-4-он O N 10 N H O Cl N H O N O (Z)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)-3метил-5-(2-морфолін-4-ілетил)-5,6,7,8-тетрагідро-1Hпіроло[3,2-c]азепін-4-он N 11 N H O F N H O N O F (Z)-2-[4-(2,3-дифторфеніл)-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3іліденметил]-3-метил-5-(2-морфолін-4-ілетил)-5,6,7,8тетрагідро-1H-піроло[3,2-c]азепін-4-он N 12 F N H O N H N O (Z)-2-(4-бром-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)-5(2-діетиламіноетил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагідро-1Hпіроло[3,2-c]азепін-4-он N 13 Br N H O N H N O (Z)-2-(5-бром-2-оксо-1,2-дигідропіроло[2,3-b]-піридин-3іліденметил)-5-(2-діетиламіноетил)-3-метил-5,6,7,8тетрагідро-1H-піроло[3,2-c]азепін-4-он N 14 N H O Br N N H N O N 15 N H O O (Z)-5-(2-діетиламіноетил)-2-(6-метокси-2-оксо-1,2дигідроіндол-3-іліденметил)-3-метил-5,6,7,8тетрагідро-1H-піроло[3,2-c]азепін-4-one N H 10 UA 99617 C2 Приклад № Структура Назва N O (Z)-5-(2-діетиламіноетил)-3-метил-2-(4-метил-2-оксо1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)-5,6,7,8-тетрагідро-1Hпіроло[3,2-c]азепін-4-он N 16 N H O N H N O 17 (Z)-5-(2-діетиламіноетил)-2-[4-(2-гідроксиетил)-2-оксо1,2-дигідроіндол-3-іліденметил]-3-метил-5,6,7,8тетрагідро-1H-піроло[3,2-c]азепін-4-он N OH N H O N H O N (Z)-N-{5-фтор-3-[3-метил-5-(2-морфолін-4-ілетил)-4оксо-1,4,5,6,7,8-гексагідропіроло[3,2-c]азепін-2ілметилен]-2-оксо-2,3-дигідро-1H-індол-6-іл}-2метоксиацетамід O N 18 O O N H O F N H N H O N O (Z)-2-[5-фтор-6-(4-фторбензиламіно)-2-оксо-1,2дигідроіндол-3-іліденметил]-3-метил-5-(2-морфолін-4ілетил)-5,6,7,8-тетрагідро-1H-піроло[3,2-c]азепін-4-он N 19 N H O F N H N H F O N O N 20 (Z)-N-{5-фтор-3-[3-метил-5-(2-морфолін-4-ілетил)-4оксо-1,4,5,6,7,8-гексагідропіроло[3,2-c]азепін-2ілметилен]-2-оксо-2,3-дигідро-1H-індол-7-іл}-формамід N H O F H NH N H O O N O N 21 O OH N H O F N H (S, Z)-N-{5-фтор-3-[3-метил-5-(2-морфолін-4-іл-етил)-4оксо-1,4,5,6,7,8-гексагідропіроло[3,2-c]азепін-2ілметилен]-2-оксо-2,3-дигідро-1H-індол-6-іл}-2гідроксипропіонамід N H 11 UA 99617 C2 Приклад № Структура Назва O N O (Z)-2-(5-бром-2-оксо-1,2-дигідропіроло[2,3-b]піридин-3іліденметил)-3-метил-5-(2-морфолін-4-ілетил)-5,6,7,8тетрагідро-1H-піроло[3,2-c]азепін-4-он N 22 N H O Br N H N N O (Z)-2-(5-хлор-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)-5(2-диметиламіноетил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагідро-1Hпіроло[3,2-c]азепін-4-он N 23 N H O Cl N H N O N (Z)-2-(5-бром-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)-5(2-диметиламіноетил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагідро-1Hпіроло[3,2-c]азепін-4-он 24 N H O Br N H N O (Z)-5-(2-диметиламіноетил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2дигідроіндол-3-іліденметил)-3-метил-5,6,7,8тетрагідро-1H-піроло[3,2-c]азепін-4-one N 25 N H O F N H N O N 26 (Z)-N-{3-[5-(2-диметиламіноетил)-3-метил-4-оксо1,4,5,6,7,8-гексагідропіроло[3,2-c]азепін-2-ілметилен]-5фтор-2-оксо-2,3-дигідро-1H-індол-7-іл}-формамід N H O F H NH N H O N O N 27 O HO N H O F (Z)-N-{3-[5-(2-диметиламіноетил)-3-метил-4-оксо1,4,5,6,7,8-гексагідропіроло[3,2-c]азепін-2-ілметилен]-5фтор-2-оксо-2,3-дигідро-1H-індол-6-іл}-2гідроксиацетамід N H N H N O N F 28 F N H O (Z)-2-[4-(2,3-дифторфеніл)-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3іліденметил]-3-метил-5-(2-піролідин-1-ілетил)-5,6,7,8тетрагідро-1H-піроло[3,2-c]азепін-4-он N H 12 UA 99617 C2 Приклад № Структура Назва N O N 29 (Z)-N-{5-фтор-3-[3-метил-4-оксо-5-(2-піролідин-1-ілетил)-1,4,5,6,7,8-гексагідропіроло[3,2-c]азепін-2ілметилен]-2-оксо-2,3-дигідро-1H-індол-7-іл}формамід N F O H N H NH O N O (Z)-N-{3-[3-метил-4-оксо-5-(2-піролідин-1-іл-етил)1,4,5,6,7,8-гексагідропіроло[3,2-c]азепін-2-ілметилен]-2оксо-2,3-дигідро-1H-індол-5-іл}-ацетамід N 30 H N N O O N H N (Z)-N-{5-фтор-3-[3-метил-4-оксо-5-(2-піролідин-1-ілетил)-1,4,5,6,7,8-гексагідропіроло[3,2-c]азепін-2ілметилен]-2-оксо-2,3-дигідро-1H-індол-6-іл}-2гідроксиацетамід O N 31 O HO N H O F N H N H N O (Z)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)-3метил-5-(2-піперидин-1-ілетил)-5,6,7,8-тетрагідро-1Hпіроло[3,2-c]азепін-4-он N 32 N H O F N H N O (Z)-2-[4-(2,3-дифторфеніл)-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3іліденметил]-3-метил-5-(2-піперидин-1-ілетил)-5,6,7,8тетрагідро-1H-піроло[3,2-c]азепін-4-он N F 33 F N H O N H N O N 34 O N H O (Z)-2-[5-(4-метоксифеніл)-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3іліденметил]-3-метил-5-(2-піперидин-1-ілетил)-5,6,7,8тетрагідро-1H-піроло[3,2-c]азепін-4-он N H N O N 35 N H O Cl (Z)-2-(5-хлор-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)-3метил-5-(2-піперидин-1-ілетил)-5,6,7,8-тетрагідро-1Hпіроло[3,2-c]азепін-4-он N H 13 UA 99617 C2 Приклад № Структура Назва N (Z)-2-(5-бром-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)-3метил-5-(2-піперидин-1-ілетил)-5,6,7,8-тетрагідро-1Hпіроло[3,2-c]азепін-4-он O N 36 N H O Br N H N (Z)-N-{5-фтор-3-[3-метил-4-оксо-5-(2-піперидин-1ілетил)-1,4,5,6,7,8-гексагідропіроло[3,2-c]азепін-2ілметилен]-2-оксо-2,3-дигідро-1H-індол-6-іл}-2метоксиацетамід O N 37 O O N H O F N H N H N (S, Z)-N-{5-фтор-3-[3-метил-4-оксо-5-(2-піперидин-1ілетил)-1,4,5,6,7,8-гексагідропіроло[3,2-c]азепін-2ілметилен]-2-оксо-2,3-дигідро-1H-індол-6-іл}-2гідроксипропіонамід O N 38 O OH N H O F N H N H N O N 39 O O N H O F (Z)-N-{3-[5-(2-диметиламіноетил)-3-метил-4-оксо1,4,5,6,7,8-гексагідропіроло[3,2-c]азепін-2-ілметилен]-5фтор-2-оксо-2,3-дигідро-1H-індол-6-іл}-2метоксиацетамід N H N H N O N 40 F F (Z)-2-[4-(2,6-дифторфеніл)-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3іліденметил]-5-(2-диметиламіноетил)-3-метил-5,6,7,8тетрагідро-1H-піроло[3,2-c]азепін-4-он N H O N H N O N F (Z)-5-(2-диметиламіноетил)-2-[4-(3-фторфеніл)-2-оксо1,2-дигідроіндол-3-іліденметил]-3-метил-5,6,7,8тетрагідро-1H-піроло[3,2-c]азепін-4-он 41 N H O N H N O N F 42 F N H O (Z)-2-[4-(2,3-дифторфеніл)-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3іліденметил]-5-(2-диметиламіноетил)-3-метил-5,6,7,8тетрагідро-1H-піроло[3,2-c]азепін-4-он N H 14 UA 99617 C2 Приклад № Структура Назва N O (Z)-5-(2-диметиламіноетил)-2-[5-фтор-6-(4фторбензиламіно)-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3іліденметил]-3-метил-5,6,7,8-тетрагідро-1H-піроло[3,2c]азепін-4-он N 43 N H O F N H N H F N O (Z)-N-{3-[5-(2-диметиламіноетил)-3-метил-4-оксо1,4,5,6,7,8-гексагідропіроло[3,2-c]азепін-2-ілметилен]-2оксо-2,3-дигідро-1H-індол-5-іл}-2-гідроксиацетамід N 44 H N HO N H O O N H N O (Z)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)-3метил-5-(2-піролідин-1-ілетил)-5,6,7,8-тетрагідро-1Hпіроло[3,2-c]азепін-4-он N 45 N H O F N H N O (Z)-2-(5-бром-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)-3метил-5-(2-піролідин-1-ілетил)-5,6,7,8-тетрагідро-1Hпіроло[3,2-c]азепін-4-он N 46 N H O Br N H N O (Z)-2-(5-хлор-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)-3метил-5-(2-піролідин-1-ілетил)-5,6,7,8-тетрагідро-1Hпіроло[3,2-c]азепін-4-он N 47 N H O Cl N H N O N 48 N H O (Z)-3-метил-2-(2-оксо-5-феніл-1,2-дигідроіндол-3іліденметил)-5-(2-піролідин-1-ілетил)-5,6,7,8тетрагідро-1H-піроло[3,2-c]азепін-4-он N H N O N 49 Br N H O (Z)-2-(4-бром-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)-3метил-5-(2-піролідин-1-ілетил)-5,6,7,8-тетрагідро-1Hпіроло[3,2-c]азепін-4-он N H 15 UA 99617 C2 Приклад № Структура Назва N O (Z)-2-(7-бром-5-фтор-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3іліденметил)-3-метил-5-(2-піролідин-1-іл-етил)-5,6,7,8тетрагідро-1H-піроло[3,2-c]азепін-4-он N 50 N H O F N H Br N O (Z)-N-{3-[5-(2-діетиламіноетил)-3-метил-4-оксо1,4,5,6,7,8-гексагідропіроло[3,2-c]азепін-2-ілметилен]-2оксо-2,3-дигідро-1H-індол-5-іл}ацетамід N 51 H N N H O O N H N (Z)-N-{5-фтор-3-[3-метил-4-оксо-5-(2-піролідин-1ілетил)-1,4,5,6,7,8-гексагідропіроло[3,2-c]азепін-2ілметилен]-2-оксо-2,3-дигідро-1H-індол-6-іл}-2метоксиацетамід O N 52 O O N H O F N H N H O N O (R, Z)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3іліденметил)-5-(2-гідрокси-3-морфолін-4-ілпропіл)-3метил-5,6,7,8-тетрагідро-1H-піроло[3,2-c]азепін-4-он OH N 53 N H O F N H N O N 54 (Z)-3-метил-2-(2-оксо-4-піридин-4-іл-1,2-дигідроіндол-3іліденметил)-5-(2-піперидин-1-ілетил)-5,6,7,8тетрагідро-1H-піроло[3,2-c]азепін-4-он N N H O N H N O N 55 N H O F (Z)-2-[5-фтор-6-(4-фторбензиламіно)-2-оксо-1,2дигідроіндол-3-іліденметил]-3-метил-5-(2-піперидин-1іл-етил)-5,6,7,8-тетрагідро-1H-піроло[3,2-c]азепін-4-он N H N H F N O N 56 N H O F Br (Z)-2-(7-бром-5-фтор-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3іліденметил)-3-метил-5-(2-піперидин-1-ілетил)-5,6,7,8тетрагідро-1H-піроло[3,2-c]азепін-4-он N H 16 UA 99617 C2 Приклад № Структура Назва N O (Z)-2-(4-бром-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)-3метил-5-(2-піперидин-1-ілетил)-5,6,7,8-тетрагідро-1Hпіроло[3,2-c]азепін-4-он N 57 Br N H O N H N O (Z)-3-метил-2-(4-метил-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3іліденметил)-5-(2-піперидин-1-ілетил)-5,6,7,8тетрагідро-1H-піроло[3,2-c]азепін-4-он N 58 N H O N H N O O (R, Z)-2-(5-бром-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3іліденметил)-5-(2-гідрокси-3-морфолін-4-ілпропіл)-3метил-5,6,7,8-тетрагідро-1H-піроло[3,2-c]азепін-4-он OH N 59 N H O Br N H N O (Z)-5-(2-діетиламіноетил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2дигідроіндол-3-іліденметил)-3-метил-6,7,8,9тетрагідро-1H, 5H-1,5-діазациклопентациклооктен-4-он N 60 N H O F N H N O (Z)-2-(5-бром-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)-5(2-діетиламіноетил)-3-метил-6,7,8,9-тетрагідро-1H, 5H1,5-діазациклопентациклооктен-4-он N 61 N H O Br N H N O (Z)-5-(2-етиламіноетил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2дигідроіндол-3-іліденметил)-3-метил-5,6,7,8тетрагідро-1H-піроло[3,2-c]азепін-4-он N 62 N H O F N H N O (Z)-5-(2-діетиламіноетил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2дигідроіндол-3-іліденметил)-3-метил-3a, 5,6,7,8,8aгексагідро-1H-піроло[3,2-c]азепін-4-ону малат N 63 N H O F N H . O OH HO OH O 17 UA 99617 C2 Приклад № Структура Назва O N O (Z)-2-((5-(2,6-дихлорбензилсульфоніл)-2-оксоіндолін-3іліден)метил)-3-метил-5-(2-морфолінoетил)-5,6,7,8тетрагідропіроло[3,2-c]азепін-4(1H)-он N 64 Cl Cl O S O N H O N H N O (Z)-2-[5-(4-фторфенілметансульфоніл)-2-оксо-1,2дигідроіндол-3-іліденметил]-3-метил-5-(2-піролідин-1ілетил)-5,6,7,8-тетрагідро-1H-піроло[3,2-c]азепін-4-он N 65 F O S O N H O N H N O (Z)-2-((5-(2,6-дихлорбензилсульфоніл)-2-оксоіндолін-3іліден)метил)-3-метил-5-(2-(піролідин-1-іл)етил)5,6,7,8-тетрагідропіроло[3,2-c]азепін-4(1H)-он N 66 Cl O S O Cl N H O N H N O (Z)-2-((5-(4-фторбензилсульфоніл)-2-оксоіндолін-3іліден)метил)-3-метил-5-(2-(піперидин-1-іл)етил)5,6,7,8-тетрагідропіроло[3,2-c]азепін-4(1H)-он N 67 F O S O N H O N H N O (Z)-2-((5-(2,6-дихлорбензилсульфоніл)-2-оксоіндолін-3іліден)метил)-3-метил-5-(2-(піперидин-1-іл)етил)5,6,7,8-тетрагідропіроло[3,2-c]азепін-4(1H)-он N 68 Cl Cl O S O N H O N H O N O (Z)-2-((5-(4-фторбензилсульфоніл)-2-оксоіндолін-3іліден)метил)-3-метил-5-(2-морфолінoетил)-5,6,7,8тетрагідропіроло[3,2-c]азепін-4(1H)-он N 69 F O S O N H O N H N O (Z)-2-((5-(2,6-дихлорбензилсульфоніл)-2-оксоіндолін-3іліден)метил)-5-(2-(діетиламіно)етил)-3-метил-5,6,7,8тетрагідропіроло[3,2-c]азепін-4(1H)-он N 70 Cl Cl O S O N H O N H N O (Z)-2-((5-(4-фторбензилсульфоніл)-2-оксоіндолін-3іліден)метил)-5-(2-(діетиламіно)етил)-3-метил-5,6,7,8тетрагідропіроло[3,2-c]азепін-4(1H)-он N 71 F O S O N H O N H N O N Cl 72 Cl O S O N H O N H N O N 73 F O OH O S O N H O N H OH O (R, Z)-2-((5-(2,6-дихлорбензилсульфоніл)-2оксоіндолін-3-іліден)метил)-5-(2-гідрокси-3морфолінoпропіл)-3-метил-5,6,7,8тетрагідропіроло[3,2-c]азепін-4(1H)-он (R, Z)-2-((5-(4-фторбензилсульфоніл)-2-оксоіндолін-3іліден)метил)-5-(2-гідрокси-3-морфолінoпропіл)-3метил-5,6,7,8-тетрагідропіроло[3,2-c]азепін-4(1H)-он 18 UA 99617 C2 Приклад № Структура N O F 74 Назва (Z)-5-(2-(діетиламіно)етил)-2-((4-(2,3-дифторфеніл)-5фтор-2-оксоіндолін-3-іліден)метил)-3-метил-5,6,7,8тетрагідропіроло[3,2-c]азепін-4(1H)-он N F F N H O N H N O F 75 N F F O 2-((Z)-(4-(2,3-дифторфеніл)-5-фтор-2-оксоіндолін-3іліден)метил)-5-((R)-2-гідрокси-3-морфолінoпропіл)-3метил-5,6,7,8-тетрагідропіроло[3,2-c]азепін-4(1H)-он OH N H O N H O N O (R, Z)-5-(2-гідрокси-3-морфолінoпропіл)-3-метил-2-((4метил-2-оксоіндолін-3-іліден)метил)-5,6,7,8тетрагідропіроло[3,2-c]азепін-4(1H)-он OH N 76 N H O N H O N O (R, Z)-5-(2-гідрокси-3-морфолінoпропіл)-2-((6-метокси2-оксоіндолін-3-іліден)метил)-3-метил-5,6,7,8тетрагідропіроло[3,2-c]азепін-4(1H)-он OH N 77 N H O N H O O N O (S, Z)-2-((5-фтор-2-оксоіндолін-3-іліден)метил)-5-(2гідрокси-3-морфолінoпропіл)-3-метил-5,6,7,8тетрагідропіроло[3,2-c]азепін-4(1H)-он OH N 78 N H O F N H O N O (S, Z)-2-((5-хлор-2-оксоіндолін-3-іліден)метил)-5-(2гідрокси-3-морфолінoпропіл)-3-метил-5,6,7,8тетрагідропіроло[3,2-c]азепін-4(1H)-он OH N 79 N H O Cl N H O N O (S, Z)-2-((5-бром-2-оксоіндолін-3-іліден)метил)-5-(2гідрокси-3-морфолінoпропіл)-3-метил-5,6,7,8тетрагідропіроло[3,2-c]азепін-4(1H)-он OH N 80 N H O Br N H N O N 81 Br N H O OH O (S, Z)-2-((4-бром-2-оксоіндолін-3-іліден)метил)-5-(2гідрокси-3-морфолінoпропіл)-3-метил-5,6,7,8тетрагідропіроло[3,2-c]азепін-4(1H)-он N H 19 UA 99617 C2 Приклад № Структура Назва O N O OH N (S, Z)-2-((7-бром-5-фтор-2-оксоіндолін-3-іліден)метил)5-(2-гідрокси-3-морфолінoпропіл)-3-метил-5,6,7,8тетрагідропіроло[3,2-c]азепін-4(1H)-он 82 N H O F N H Br O N O N (S, Z)-5-(2-гідрокси-3-морфолінoпропіл)-3-метил-2-((4метил-2-оксоіндолін-3-іліден)метил)-5,6,7,8тетрагідропіроло[3,2-c]азепін-4(1H)-он OH 83 N H O N H 5 10 15 Інший аспект винаходу стосується фармацевтичної композиції, яка містить одну або кілька сполук формули (I), або її фармацевтично-прийнятну сіль, її проліки та фармацевтичноприйнятні носії. Інший аспект винаходу стосується способу модулювання каталітичної активності протеїнкінази, який полягає у контактуванні згаданої протеїнкінази із сполукою формули (I), або її фармацевтично-прийнятною сіллю. Згадані протеїнкінази вибрані з групи, яку складають рецепторні тирозинкінази (RTKs), нерецепторні протеїн-тирозинкінази (CTKs) та серин-треонінпротеїнкінази (STKs). При цьому, фармацевтично-прийнятними солями згідно з винаходом є солі, які утворені даною сполукою із кислотами, вибраними із групи, яку складають яблучна кислота, молочна кислота, малеїнова кислота, хлорводнева кислота, метансульфіонова кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, лимонна кислота, винна кислота, оцтова кислота та трифтороцтова кислота. Крім того, даний винахід стосується сполук, що мають наступну формулу (IC) або (ID) як проміжних сполук в синтезі сполук формули (I): O O R3 R4 N R3 R4 N H H N O N R2 O (IC) R2 (ID) 20 25 30 де: R2 є вибраним з групи, яку складають водень та алкіл; R3 є вибраним з групи, яку складають алкіл, трифторметил, арил та аралкіл, де згаданий алкіл, арил або аралкіл є додатково заміщений одним або кількома галогенами; R4 є вибраним з групи, яку складають алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, -(CH2)n(OCH2CH2)rR11, -[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10 та -(CH2)nNR9R10, де згаданий алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил є додатково заміщений однією або кількома групами, вибраними з групи, яку складають арил, гідроксил, аміно, амідна группа, амінокарбоніл, алкоксил, арилокси, аміноалкіл, гідроксиалкіл, гетероциклоалкіл, карбонова кислота, естер карбонової кислоти та -NR9R10; R9 і R10 кожний незалежно є вибраним з групи, яку складають водень, алкіл, циклоалкіл, арил, гетероциклоалкіл та гетероарил, де згаданий алкіл, циклоалкіл, арил, гетероциклоалкіл або гетероарил є додатково заміщений однією або кількома групами, вибраними з групи, яку 20 UA 99617 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 складають алкіл, арил, галоарил, гідроксил, аміно, ціано, алкоксил, арилокси, гідроксиалкіл, гетероциклоалкіл, карбонова кислота, естер карбонової кислоти та -NR9R10; R9 і R10 взяті разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 4-8-членні гетерокільця, де згадані 4-8-членні гетерокільця можуть додатково необов'язково містити один або кілька гетероатомів, вибраних із групи, яку складають N, O та S атоми, де згадані 4-8-членні кільця є додатково заміщеними однією або кількома групами, вибраними з групи, яку складають алкіл, галоген, арил, гетероарил, галоалкіл, гідроксил, ціано, алкоксил, арилокси, аміноалкіл, гідроксиалкіл, гетероциклоалкіл, карбонова кислота, естер карбонової кислоти та -NR9R10; R11 є вибраним з групи, яку складають водень та алкіл; n є цілим числом від 2 до 6; z є цілим числом від 1 до 4; і r є цілим числом від 1 до 6. В іншому аспекті даний винахід стосується способу запобігання або лікування у ссавця розладів, пов'язаних з протеїнкіназою, який полягає у введенні ссавцю терапевтичноефективної кількості фармацевтичної композиції винаходу, яка містить сполуку(и) винаходу або фармацевтично-прийнятну сіль, а також фармацевтично-прийнятні носії та ексціпієнти. Розлади, пов'язані з протеїнкіназою, вибрані з групи, яку складають розлади, пов'язані з VEGFR-2, EGFR, HER-2, HER-3, HER-4, PDGFR, c-Kit, c-Met, FGFR та Flt3. Розладами, пов'язаними з протеїнкіназою, є також лейкемія, діабет, аутоімунні захворювання, гіперплазія, псоріаз, остеоартрит, ревматоїдний артрит, ангіогенез, серцево-судинні захворювання, цереброретинальний ангіоматоз (хвороба Гіппеля-Ліндау), запальні захворювання та фіброз. Більш переважно, згаданими розладами, пов'язаними із протеїнкіназою, є плоскоклітинний рак, нирково-клітинний рак, саркома Капоши, недрібноклітинний рак легенів, дрібноклітинний рак легенів, лімфома, аденокарцинома щитовидної залози, рак молочної залози, рак голови та шиї, рак матки, рак стравоходу, меланома, рак сечового міхура, карциносаркома сечо-статевої системи, карцинома шлунково-кишкового тракту, гліома, колоректальний рак та рак яєчників. Переважно, згаданим ссавцем є людина. Крім того, способом запобігання або лікування у ссавця розладів, пов'язаних з протеїнкіназою, згідно з даним винаходом є переважно спосіб лікування ссавця від раку. Представлений спосіб додатково включає введення ссавцю терапевтично-ефективної кількості протиракового засобу, вибраного з групи, яку складають таксол або карбоплатин. Переважно, згаданим ссавцем є людина. В ще одному іншому аспекті даний винахід спрямований на застосування сполук згідно з даним винаходом у виробництві лікарського засобу для лікування розладів, пов'язаних з протеїнкіназою. Розлади, пов'язані з протеїнкіназою, вибрані з групи, яку складають розлади, пов'язані з VEGFR-2, EGFR, HER-2, HER-3, HER-4, PDGFR, c-Kit, c-Met, FGFR та Flt3. Альтернативно, розлади, пов'язані з протеїнкіназою, вибрані з групи, яку складають лейкемія, діабет, аутоімунні захворювання, гіперплазія, псоріаз, остеоартрит, ревматоїдний артрит, ангіогенез, серцево-судинні захворювання, хвороба Гіппеля-Ліндау, запальні захворювання та фіброз. Більш переважно, розладами, пов'язаними із згаданою протеїнкіназою, є рак, вибраний із групи, яку складають плоскоклітинний рак, нирково-клітинний рак, саркома Капоши, недрібноклітинний рак легенів, дрібноклітинний рак легенів, лімфома, аденокарцинома щитовидної залози, рак молочної залози, рак голови та шиї, рак матки, рак стравоходу, меланома, рак сечового міхура, карциносаркома сечо-статевої системи, карцинома шлунково-кишкового тракту, гліома, колоректальний рак та рак яєчників. В іншому аспекті винахід відноситься до способу одержання проміжної сполуки формули (IC), який включає наступні стадії: взаємодію вихідної речовини діестеру піролметилкарбонової кислоти IC-1 в тетрагідрофурані в присутності оцтової кислоти з нітратом амонію-церію при кімнатній температурі з одержанням діестеру піролальдегідкарбонової кислоти IC-2; та 50 R3 O O R3 O O O O O N R2 O H N R2 IC-2 IC-1 21 O UA 99617 C2 взаємодію діестеру піролальдегідкарбонової кислоти IC-2 в безводному тетрагідрофурані з (карбетоксиметилен)трифенілфосфораном за реакцією Віттінга з одержанням діестеру піролетоксикарбонілетенілкарбонової кислоти IC-3; O O R3 R3 O O N R2 O O H O O O N R2 O O IC-3 IC-2 5 відновлення діестеру піролетоксикарбонілетенілкарбонової кислоти IC-3 в безводному етанолі воднем в присутності каталізатора паладій-на-вугіллі при кімнатній температурі з одержанням діестеру піролетоксикарбонілетилкарбонової кислоти IC-4; 10 O O R3 R3 O O O O N R2 O O O O N R2 O IC-3 O IC-4 гідроліз діестеру піролетоксикарбонілетилкарбонової кислоти IC-4 у водному розчині гідроксиду літію з одержанням діестеру піролкарбоксилетилкарбонової кислоти IC-5; 15 O R3 O R3 O O O O N R2 O OH O O N R2 O IC-5 IC-4 20 відновлення діестеру піролкарбоксилетилкарбонової кислоти IC-5 в безводному тетрагідрофурані тетрагідрофурановим розчином борану при температурі -20 ~ -5 °C (за шкалою Цельсія) з одержанням діестеру піролгідроксипропілкарбонової кислоти IC-6; O O R3 R3 O OH O N R2 O O OH O O O IC-5 25 O N R2 IC-6 мезилювання діестеру піролгідроксипропілкарбонової кислоти IC-6 в безводному дихлорметані в присутності триетиламіну при температурі -20 ~ -5 °C з одержанням діестеру піролметилсульфонілоксипропілкарбонової кислоти IC-7; O O R3 O OH O O R3 O O S O O O N R2 O IC-6 N R2 IC-7 22 UA 99617 C2 взаємодію діестеру піролметилсульфонілоксипропілкарбонової кислоти IC-7 з різними амінами з одержанням діестеру піроламідкарбонової кислоти IC-8; O O R3 O O S O O O N R2 O R3 R4NH O N R2 O IC-7 5 H N R 4 O IC-8 взаємодію діестеру піроламідкарбонової кислоти IC-8 з триметилалюмінієм в толуолі при кип'ятінні зі зворотним холодильником з одержанням естеру піролконденсованого семичленного азагетероциклу IC-9; 10 O O R3 O O R3 H N R 4 O N R2 O IC-9 взаємодію естеру піролконденсованого семичленного азагетероциклу IC-9 з трифтороцтовою кислотою при температурі 30~50 °C у атмосфері аргону з одержанням формальдегіду піролконденсованого семичленного азагетероциклу IC R4 N O R3 O R3 O N R2 O IC IC-9 25 . де: R2, R3 і R4 є такими, як визначено вище. В іншому аспекті винахід стосується способу одержання проміжної сполуки формули (ID), який включає наступні стадії: взаємодію діестеру піролальдегідкарбонової кислоти IC-2 з реактивом Грін'яра циклопропілмагнійбромідом в безводному тетрагідрофурані при кімнатній температурі у атмосфері аргону з одержанням діестеру піролциклопропілгідроксикарбонової кислоти ID-1; O R3 O O O H O IC-2 30 R4 N H N R2 O 20 N R2 O IC-8 15 R4 N N R2 O R3 O O N R2 O OH ID-1 взаємодію діестеру піролциклопропілгідроксикарбонової кислоти ID-1 з бромоводневою кислотою в метанолі з одержанням діестеру бромбутенілпіролу ID-2; 23 UA 99617 C2 O R3 O O R3 O Br O N R2 O O OH N R2 O ID-1 5 ID-2 відновлення діестеру бромбутенілпіролу ID-2 в безводному етанолі воднем з використанням каталізатора паладій/вугілля при кімнатній температурі з одержанням діестеру бромбутилпіролу ID-3; O O R3 O R3 Br O O Br O N R2 N R2 O ID-2 10 ID-3 взаємодію діестеру бромбутилпіролу ID-3 з різними амінами в дихлорметані при кип'ятінні зі зворотним холодильником з одержанням діестеру піроламіддикарбонової кислоти ID-4; O O R3 O R3 R4NH2 Br O O O N H O N R2 N R2 O ID-3 15 O R4 ID-4 взаємодію діестеру піроламіддикарбонової кислоти ID-4 з триметилалюмінієм в толуолі при кип'ятінні зі зворотним холодильником з одержанням альдегіду піролконденсованого восьмичленного азагетероциклу ID; O O R3 O O O R3 N R2 N H R4 R4 N H N O ID-4 R2 (ID) 20 25 де: R2, R3 і R4 є такими, як визначено вище. Крім того, інший аспект даного винаходу стосується способу одержання похідних піролконденсованого азотмісткого гетероциклу, який включає стадію взаємодії оксіндолу з альдегідом в присутності основи (такої як триетиламін, піперидин), після чого реакційну суміш нагрівають протягом 2~12 годин, де згаданий альдегід має наступну формулу: 24 UA 99617 C2 R4 O N R3 H O N R2 а згаданий оксіндол має наступну формулу: R8 R7 O R6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 X R5 N R1 де: X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 і R8 є такими, як визначено вище. Ще в одному іншому аспекті даний винахід відноситься до сполук, які можуть характеризуватися протеїнкіназною активністю при контактуванні клітин, які експресують протеїнкіназу, із сполукою винаходу або її фармацевтично-прийнятною сіллю, та визначення їх впливу на клітини. Ще в одному іншому аспекті даний винахід відноситься до сполук, які можуть характеризуватися протеїнкіназною активністю при контактуванні штучної рекомбінантної протеїнкінази із сполукою винаходу або її фармацевтично-прийнятною сіллю, та визначення кіназної активності ELISA способом. Детальний опис винаходу Якщо не зазначено інше, наступні терміни, використовувані в описі та формулі винаходу мають значення, вказані нижче. "Алкіл" відноситься до насиченого аліфатичного вуглеводневого радикалу, що включає C1~C20 групи з лінійним та розгалуженим ланцюгом. Переважно, алкільною групою є алкіл середнього розміру, що має 1-10 атомів вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, 2-пропіл, нбутил, ізо-бутил, трет-бутил, пентил, і т.п. Більш переважно, це нижчий алкіл, що має 1-4 атомів вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, 2-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, або трет-бутил, і т.п. Алкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. Коли група є заміщеною, замісниками, яким надається перевага, є гало, гідроксил, нижчий алкоксил, арил, арилоксил, гетероарил, гетероциклоалкіл, -OR9, -NR9R10, -COR9, -O[CH2CH2O]rR11, -NR9COR10, -SO2R9 або -NHCO2R10. "Циклоалкіл" відноситься до 3-8-членного моноциклічної кільцевої групи, що складається лише з атомів вуглецю, 5-членної/6-членної або 6-членної/6-членної конденсованої біциклічної кільцевої системи або багатоциклічної конденсованої кільцевої системи, що складається лише з атомів вуглецю ("конденсована" кільцева система означає, що кожне кільце в системі ділить пару сусідніх атомів вуглецю з іншим кільцем в системі), причому одне або кілька кілець можуть містити один або кілька подвійних зв'язків, але жодне з кілець не має повністю кон'югованої піелектронної системи. Прикладами циклоалкільних груп циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексадієн, адамантан, циклогептан, циклогептадієн, та подібні. Циклоалкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. У випадку, коли вона є заміщеною, замісником(ами) переважно є одна або кілька груп, незалежно вибраних із групи, яку складають нижчий алкіл, тригало алкіл, гало, гідроксил, нижчий алкоксил, арил (необов'язково заміщений однією або кількома групами, кожна з яких незалежно означає гало, гідроксил, нижчий алкіл або нижчий алкоксил), арилокси (необов'язково заміщений однією або кількома групами, кожна з яких незалежно означає гало, гідроксил, нижчий алкіл або нижчий алкоксил), 6-членний гетероарил (який має 1-3 атоми азоту в кільці, атоми вуглецю в кільці є необов'язково заміщеними однією або кількома групами, кожна з яких незалежно означає гало, гідроксил, нижчий алкіл або нижчий алкоксил), 5-членний гетероарил (який має 1-3 гетероатоми, вибрані із групи, яку складають азот, кисень та сірка, причому атоми вуглецю та азоту гетероарильної групи є необов'язково заміщені однією або кількома групами, кожна з яких незалежно означає гало, гідроксил, нижчий алкіл або нижчий алкоксил), 5- або 6-членний гетероциклоалкіл (який має 1-3 гетероатоми, вибрані із групи, яку складають азот, кисень та 25 UA 99617 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сірка, причому атоми вуглецю та азоту (якщо вони є присутніми) гетероциклоалкільної групи є необов'язково заміщені однією або кількома групами, кожна з яких незалежно означає гало, гідроксил, нижчий алкіл або нижчий алкоксил), меркапто, ціано, нітро, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, -OR9, -NR9R10, -COR9, -O[CH2CH2O]rR11, -NR9COR10, -SO2R9 та -NHCO2R10. "Алкеніл" відноситься до алкільної групи, визначеної вище, яка має щонайменше 2 атоми вуглецю та щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Ілюстративні приклади алкенілу включають, але не обмежуються ними, наступні групи: етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, 1-, 2- або 3-бутеніл та подібні. Зазначені алькенільні групи можуть бути необов'язково заміщені однією або кількома групами вибраними із групи, яку складають гало, тригалометил, гідроксил, нітро, ціано, алкоксил, алкіл, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, -OR9, -NR9R10, COR9, -O[CH2CH2O]rR11, -NR9COR10, -SO2R9 та -NHCO2R10. "Алкініл" відноситься до алкільної групи, визначеної вище, яка має щонайменше 2 атоми вуглецю та щонайменше один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок. Ілюстративні приклади алкінілу включають, але не обмежуються ними, наступні групи: етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, 1-, 2- або 3-бутиніл, та подібні. Зазначені алкінільна групи можуть бути необов'язково заміщені однією або кількома групами вибраними із групи, яку складають гало, тригалометил, гідроксил, нітро, ціано, алкоксил, алкіл, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, -OR9, -NR9R10, COR9, -O[CH2CH2O]rR11, -NR9COR10, -SO2R9 та -NHCO2R10. "Арил" відноситься до груп, які мають щонайменше одне ароматичне кільце, тобто, кільце, яке має повністю кон'юговану пі-електронну систему, включаючи арил, у якого всі кільцеві атоми є вуглецями; гетероарил; конденсовану поліциклічну арильну систему. Зазначений арил може бути необов'язково заміщений однією або кількома групами вибраними із групи, яку складають гало, тригалометил, гідроксил, нітро, ціано, алкоксил, алкіл, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, -OR9, -NR9R10, -COR9, -O[CH2CH2O]rR11, -NR9COR10, -SO2R9 та -NHCO2R10. "Гетероарил" відноситься до арилу, який має 1-3 кільцеві гетероатоми, вибрані із групи, яку складають O, S та N, як атоми кільця, а інші атоми в кільці є C-атомами. Зазначене кільце є 5або 6-членним кільцем. Прикладами, але без обмежень, гетероарильних груп є фуран, тіофен, піридин, пірол, N-алкіл пірол, піримідин, піразин, імідазол та ін. Зазначений гетероарил може бути необов'язково заміщений однією або кількома групами вибраними із групи, яку складають гало, тригалометил, гідроксил, нітро, ціано, алкоксил, алкіл, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, -OR9, -NR9R10, -COR9, -O[CH2CH2O]rR11, -NR9COR10, -SO2R9 та -NHCO2R10. "Гетероциклоалкільна" група відноситься до моноциклічних кільцевих груп або конденсованих циклічних систем, що складаються 5-9 кільцевих атомів і мають в кільці(ях) один або кілька атомів, вибраних із групи, яку складають азот, кисень та S(O)n (n є цілим числом від 0 до 2), а інші атоми в кільці є C-атомами. Кільця можуть також мати один або кілька подвійних зв'язків. Однак, кільця можуть мати або можуть не мати повністю кон'юговану пі-електронну систему. Прикладами, але без обмежень, незаміщених гетероциклоалкільних груп є піролідин, піперидин, піперазин, морфолін, тіоoморфолін, гомопіперазин, і подібні. Гетероциклоалкіл може бути заміщеним або незаміщеним. У випадку, коли гетероциклоалкіл є заміщеним, замісником(ами) переважно є одна або кілька груп, вибраних з гало, тригалометилу, гідроксилу, нітро, ціано, алкоксилу, алкілу, карбонової кислоти, естеру карбонової кислоти, -OR9, -NR9R10, COR9, -O[CH2CH2O]rR11, -NR9COR10, -SO2R9 та -NHCO2R10. "Гідроксил" відноситься до -OH групи. "Алкоксил" відноситься як до -O-(алкілу) та -O-(незаміщеного циклоалкілу). Приклади типових представників алкоксилу включають, але не обмежуються ними, наприклад, метокси, етокси, пропокси, бутокси, циклопропілокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, та подібні. Зазначена алкоксильна група може бути необов'язково заміщена однією або кількома групами вибраними із групи, яку складають гало, тригалометил, гідроксил, нітро, ціано, алкоксил, алкіл, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, -OR9, -NR9R10, COR9, -O[CH2CH2O]rR11, -NR9COR10, -SO2R9 та -NHCO2R10. "Галоалкокси" відноситься до -O-(галоалкілу). Типові приклади включають, але не обмежуються ними, трифторметокси, триброметокси, та подібні. "Арилоксил" відноситься як до -O-арильної, так і до -O-гетероарильної групи, як визначено вище. Приклади типових представників включають, але не обмежуються ними, фенокси, піридинілокси, фуранілокси, тієнілокси, піримідинілокси, піразинілокси, і подібні, та їх похідні. Зазначена арилоксильна група може бути необов'язково заміщена однією або кількома групами вибраними із групи, яку складають гало, тригалометил, гідроксил, нітро, ціано, алкоксил, алкіл, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, -OR9, -NR9R10, -COR9, -O[CH2CH2O]rR11, NR9COR10, -SO2R9 та -NHCO2R10. "Гідроксиалкіл" відноситься до -(CH2)nOH групи. 26 UA 99617 C2 5 10 15 "Гало" відноситься до фтору, хлору, брому або йоду, перевага надається фтору або хлору. "Тригалометил" відноситься до -CX3, де X є таким, як визначено вище. "Необов'язковий" або "необов'язково" означає, що в подальшому описані події або обставини можуть відбуватися або можуть не відбуватися, і що опис включає випадки, коли події або обставини можуть відбуватися або можуть не відбуватися. Наприклад, "гетероциклічна група необов'язково заміщена алкільною групою" означає, що алкіл може бути присутнім, або може бути відсутнім, і опис включає випадки, коли гетероциклічна група є заміщеною алкільною групою, і випадки, коли гетероциклічна група є не заміщеною алкільною групою. "Фармацевтична композиція" відноситься до суміші одної або кількох сполук, описаних тут, або їх фізіологічно/фармацевтично-прийнятних солей або проліків, з іншими хімічними компонентами, такими як фізіологічно/фармацевтично-прийнятні носії та ексціпієнти. Призначенням фармацевтичної композиції є сприяння введенню сполуки в організм. Способи синтезу сполук згідно з винаходом Для того, щоб здійснити задачу винаходу, у винаході застосовуються наступні технічні рішення: Сполуки винаходу можуть бути отримані способами, відомими в даній галузі. Придатні способи синтезу ілюструються наступними прикладами. Загалом, сполуки можуть бути отримані відповідно до наступної схеми: 20 O O R3 O R3 O O O O N R2 O O R3 H N R2 O O O N R2 O O O R3 R3 O O O N R2 O IC-3 IC-2 IC-1 O O O O O IC-4 N R2 O O S O O N R2 O IC-6 O R3 O O O O OH N R2 O O IC-5 O O O OH O O R3 R3 O R3 H N R 4 O N R2 O O O R3 N R2 R3 R8 R7 + H O R4 N R8 O R6 X R5 R6 R5 IC 25 30 35 X R4 N H N R O 2 R7 N R1 N R2 IC-9 IC-8 IC-7 R4 N N R1 (IA) Взаємодія вихідної речовини діестеру піролметилкарбонової кислоти IC-1 в тетрагідрофурані в присутності оцтової кислоти з нітратом амонію-церію при кімнатній температурі з одержанням діестеру піролальдегідкарбонової кислоти IC-2; взаємодія діестеру піролальдегідкарбонової кислоти IC-2 в безводному тетрагідрофурані з (карбетоксиметилен)трифенілфосфораном за реакцією Віттінга з одержанням діестеру піролетоксикарбонілетенілкарбонової кислоти IC-3; відновлення діестеру піролетоксикарбонілетенілкарбонової кислоти IC-3 в безводному етанолі воднем з використанням каталізатора паладій/вугілля при кімнатній температурі з одержанням діестеру піролетоксикарбонілетилкарбонової кислоти IC-4; гідроліз діестеру піролетоксикарбонілетилкарбонової кислоти IC-4 у водному розчині гідроксиду літію з одержанням діестеру піролкарбоксилетилкарбонової кислоти IC-5; відновлення діестеру піролкарбоксилетилкарбонової кислоти IC-5 в безводному тетрагідрофурані тетрагідрофурановим розчином борану при температурі -20 ~ -5 °C з одержанням діестеру 27 UA 99617 C2 5 10 піролгідроксипропілкарбонової кислоти IC-6; крім того, мезилювання одержанням діестеру піролгідроксипропілкарбонової кислоти IC-6 в безводному дихлорметані в присутності триетиламіні при температурі -20 ~ -5 °C з одержанням діестеру піролметилсульфонілоксипропілкарбонової кислоти IC-7; взаємодія діестеру піролметилсульфонілоксипропілкарбонової кислоти IC-7 з різними амінами з одержанням діестеру піроламідкарбонової кислоти IC-8; взаємодія діестеру піроламідкарбонової кислоти IC8 з триметилалюмінієм в толуолі при кип'ятінні зі зворотним холодильником з одержанням естеру піролконденсованого семичленного азагетероциклу IC-9; взаємодія естеру піролконденсованого семичленного азагетероциклу IC-9 з трифтороцтовою кислотою при температурі 30~50 °C у атмосфері аргону з одержанням формальдегіду піролконденсованого семичленного азагетероциклу IC; взаємодія формальдегіду піролконденсованого семичленного азагетероциклу IC з індолiнонами в присутності основи, такої як триетиламін або піперидин, при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 2~12 годин з одержанням похідних піролконденсованого семичленного азагетероциклу (IA). 15 R3 R3 O O IC-2 N R2 R3 O N R2 O O O OH ID-2 O O O R3 O N R2 O R3 R7 + R2 O R6 X R5 R8 N R1 R6 35 X R5 R4 N H N R7 (ID) 30 R4 O R8 N N 25 N R2 R4 H 20 N H ID-4 ID-3 O O O Br O R3 Br N R2 ID-1 R3 O O O O H O O O O N R1 O R2 (IB) Взаємодія діестеру піролальдегідкарбонової кислоти IC-2 з реактивом Грін'яра циклопропілмагнійбромідом в безводному тетрагідрофурані при кімнатній температурі у атмосфері аргону з одержанням діестеру піролциклопропілгідроксикарбонової кислоти ID-1; взаємодія діестеру піролциклопропілгідроксикарбонової кислоти ID-1 з бром водневою кислотою в метанолі з одержанням діестеру бромбутенілпіролкарбонової кислоти ID-2; відновлення діестеру бромбутенілпіролкарбонової кислоти ID-2 в безводному етанолі воднем з використанням каталізатора паладій/вугілля при кімнатній температурі з одержанням діестеру бромбутилпіролкарбонової кислоти ID-3; взаємодія діестеру бромбутилпіролкарбонової кислоти ID-3 з різними аміноами в дихлорметані при кип'ятінні зі зворотним холодильником з одержанням діестеру піроламіддикарбонової кислоти ID-4; взаємодія діестеру піроламіддикарбонової кислоти ID-4 з триметилалюмінієм в толуолі при кип'ятінні зі зворотним холодильником з одержанням альдегіду піролконденсованого восьмичленного азагетероциклу ID; взаємодія альдегіду піролконденсованого восьмичленного азагетероциклу ID з індолiнонами в присутності основи, такої як триетиламін або піперидин при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 2~12 годин з одержанням похідних піролоконденсованого восьмичленного азагетероциклу (IB). Причому, подвійний зв'язок формули (I) був Z конфігурації(цис), який міг бути підтверджений даними ЯМР. Загалом, хімічний зсув пірольного NH-протону був близько 9 млн.ч., а хімічний зсув пірольного NH-протону отриманих сполук був близько 14 млн.ч. Зсув сигналу ЯМР у бік слабкого поля NH-протону був, головним чином, внаслідок взаємодії внутрішньомолекулярних 28