Спосіб виділення і очищення монтелукасту

Реферат: Описується спосіб виділення монтелукасту формули І з реакційних сумішей, що включає перетворення неочищеної речовини у солі з первинними амінами, що добре кристалізуються в оточенні принаймні одного органічного розчинника і ацетонітрилу, з наступною перекристалізацією цих солей з наступним видаленням хімічних домішок і застосування хімічно чистих солей монтелукасту з первинними амінами для безпосередньої трансформації на фармацевтично корисну аморфну форму монтелукасту натрію формули II, UA 100125 C2 (12) UA 100125 C2 OH O S Cl N H3C HO CH3 , (І) ONa O S Cl N H3C HO CH3 (II). UA 100125 C2 5 Галузь винаходу Винахід стосується нового способу виділення і очищення Монтелукасту формули I, тобто, речовини, що використовується для одержання лікарського засобу для лікування астми і алергій. Передумови створення винаходу Монтелукаст, хімічна назва [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-хлор-2-хінолініл)етеніл]феніл]-3-[2-(1гідрокси-1-метилетил)феніл]пропіл]тіо]метил]циклопропаноцтова кислота (I), також відомий як протиастматичний і протиалергійний лікарський засіб. В основному терапевтичне застосування знаходить натрієва сіль Монтелукасту, що описується формулою (II). 10 O O OH S S Cl Cl N N H3C HO H3C HO (I) 15 20 25 30 35 40 45 50 ONa CH3 CH3 (II) Одержання Монтелукасту натрію можна розділити на три окремі способи. Перш за все, ці способи включають багато альтернативних хімічних синтезів, що закінчуються неочищеним продуктом. Це спостерігається у випадку твердих форм або розчинів неочищеної кислоти Монтелукасту або неочищеної солі Монтелукасту з металом, найбільш часто натрієм або літієм. Іншим дуже важливим способом окрім хімічного синтезу є спосіб виділення Монтелукасту з реакційних сумішей і наступні способи хімічного очищення, що роблять можливим одержання продукту з фармацевтично прийнятною якістю. З ціллю виділення і хімічного очищення використовують солі Монтелукасту з амінами і кислоту Монтелукасту в твердій формі. По-третє, існують способи, що дають фармацевтично прийнятну форму Монтелукасту, яка є його натрієвою сіллю, особливо його аморфною формою. Описано, що спосіб призводить до одержання і аморфної форми Монтелукасту натрію і кристалічної або напівкристалічної форм. Перший підхід до хімічного синтезу Монтелукасту (I) описаний в патенті № EP 0 480 717 B1 і потім в спеціалізованій літературі [M. Labele, Bioorg. Med. Chem. Lett. 5 (3), 283-288 (1995)). Інші способи хімічного синтезу Монтелукасту (I) описуються в наступних патентах: EP 0 480 717 B1, EP 0 737 186 B1, US 2005/0234241 A1, WO 2005/105751 A1, US 2005/0107612 A1, WO 2005/105749 A2 і WO 2005/105750 A1. Для способу виділення і очищення неочищеного Монтелукасту використовують солі Монтелукасту з деякими амінами або кислоту Монтелукасту в твердій формі. Описані солі Монтелукасту з дициклогексиламіном (EP 0 737 186 B1, WO 2004/108679 A1), трет-бутиламіном (US 2005/0107612 A1, WO 2006/043846 A1), етилфеніламіном (US 2005/0107612 A1), ізопропіламіном (WO 2007/005965 A1) і ди-н-пропіламіном (WO 2007/005965 A1). Тверді форми кислоти Монтелукасту, і кристалічна, і аморфна, описані в ряді патентних публікацій: WO 2005/040123, WO 2005/073194 A2, WO 2005/074893 A1, WO 2005/074893 A1, WO 2004/108679 A1, WO 2005/074935 A1. На практиці, в основному використовується спосіб очищення неочищеного Монтелукасту (I) через його солі з вторинними амінами, особливо з дициклогексиламіном. Натрієва сіль Монтелукасту, її одержання і різні форми, аморфна і кристалічна, описується в ряді патентів або заявок, наприклад, аморфний Монтелукаст натрію описується в EP 0 737 186 B1, WO 03/066598 A1, WO 2004/108679 A1, WO 2005/074893 A1, WO 2006/054317 A1 і WO 2007/005965. Кристалічні поліморфи Монтелукасту натрію описуються в WO 2004/091618 A1 і WO 2005/075427 A2. Способи виділення і очищення Монтелукасту є надзвичайно економічно важливими оскільки вони забезпечують можливість одержання речовини корисної для фармацевтичних цілей. Ці способи використовуються для видалення і домішок, в основному, розчинних у воді, і тих що в основному розчинні в інших розчинниках. Органічні домішки беруть свої походження від хімічної нестабільності Монтелукасту, також як і від нестабільності вихідних матеріалів використовуваних для його синтезу, або вони можуть бути залишками використовуваних летких речовин, в основному розчинників. В літературі описується підвищена чутливість цільової речовини до кисню (дивіться рівняння (1)), в той час як основним продуктом окислення 1 UA 100125 C2 5 Монтелукасту (I) є речовина формули (V) (E.D. Nelson, J.Pharm.Sci. 95, 1527-1539 (2006), C. Dufresne, J.Org.Chem. 1996, 61, 8518-8525)). Потрапляння цих і інших домішок в продукт є надзвичайно небажаним. З цієї причини, способи проводять за методиками одержання цільової речовини без доступу кисню, тобто, в атмосфері інертного газу (наприклад, азоту, згідно з EP 0 737 186 B1). O O OH окиснення O S Cl Cl N H3C HO OH S (1) N H3C HO CH3 (I) CH3 (V) O O OH OH елімінування S S Cl Cl N H3C HO (2) N H3C CH2 CH3 (I) 10 15 (IX) Інша домішка Монтелукасту, що описується в літературі (WO 2007/005965 A1), є наслідком нестабільності цільової сполуки, і є сполукою описаною формулою (IX), яка утворюється з Монтелукасту внаслідок відщеплення молекули води відповідно до рівняння (2). Іншим джерелом хімічного забруднення Монтелукасту є нестабільність загально використовуваного вихідного матеріалу описаного формулою (IV). Ця речовина є учасником трьох небажаних реакцій - гідролізу, відщеплення і циклізації з утворенням домішок описаних формулами (VI-VIII), дивіться Схему 1 (J.O. Egekeze, Anal. Chem. 1995, 67, 2292-2295). OM s Cl N H3C HO мезилат (IV) гідроліз CH3 елімінування OH Cl N Cl N H3C HO спирт (VI) CH3 Cl H3C HO циклізація елімінат (VII) N CH3 O циклізат (VIII) Схема 1 20 Рішення представлене нами пропонує новий, високоефективний і зручний спосіб виділення неочищеного Монтелукасту з реакційних сумішей, особливо у формі його солей з первинними амінами, і наступної кристалізації цих солей з одночасним видаленням небажаних домішок. Солі Монтелукасту з первинними амінами одержані у відповідності з нашим методом можна 2 UA 100125 C2 5 10 переважно безпосередньо трансформувати у фармацевтично корисну аморфну форму Монтелукасту натрію (II). Опис винаходу Винахід стосується нового способу виділення Монтелукасту одержаного у формі розчину його солі з лужним металом у відповідності із Схемою 2, наступного перетворення розчину солі Монтелукасту у розчин кислоти Монтелукасту і наступного виділення кристалічних солей Монтелукасту з первинними амінами. Винахід також стосується переважного способу видалення хімічних домішок шляхом кристалізації солей Монтелукасту з первинними амінами і нового способу одержання аморфної форми Монтелукасту натрію використовуючи безпосередню трансформацію солей Монтелукасту з первинними амінами у відповідності з методикою показною на Схемі 2. O O OH S OM s Cl HS N (III) Cl N H3C H3C (IV) ONa Стадія 1. HO CH3 HO розчинник 1 т-BuONa PEG-600 (II), не очище на CH3 Стадія 2. 0,5M винна кислота Стадія 3. розчинник 2 первинний амін ацетонітрил розчинник 3 O Стадія 4. розчинник 4 кристалізація ONa O OH * RNH2 S S Cl Стадія 5. розчинник 5 основа N H3C HO (II), аморфна Cl N H3C HO (I*RNH2) CH3 CH3 Схема 2 15 20 25 30 Спосіб винайдений нами і описаний на Схемі 3 дає Монтелукасту натрій в п'ять стадій. Стадія 1 - представляє хімічний синтез Монтелукасту, особливо ключовою є реакція заміщення, що дає зв'язок між атомами вуглецю і сірки, формуючи принциповий скелет цільової молекули. Продуктом цієї стадії є реакційна суміш, що містить сіль Монтелукасту з лужним металом і інші небажані складові. Стадія 2 - представляє обробку реакційної суміші, що по суті полягає в перетворенні розчину неочищеної солі натрію або іншого металу Монтелукасту у розчин кислоти Монтелукасту, і в той же самий час відокремлюються домішки розчинні у воді. Продуктом цієї стадії є розчин кислоти Монтелукасту в органічному розчиннику разом з небажаними компонентами, що є нерозчинними у воді. Стадія 3 - представляє виділення солі Монтелукасту з первинним аміном використовуючи принаймні один розчинник і ацетонітрил, як компонент, що перешкоджає виділенню продукту у формі, що не може бути технологічно виділеною. Продуктом цієї стадії є неочищена кристалічна сіль Монтелукасту з первинним аміном. Стадія 4 - представляє кристалізацію солі Монтелукасту з первинним аміном з принаймні одного органічного розчинника, виділяючи таким чином небажані суміші, що є в основному розчинними у використовуваному розчиннику. Продуктом цієї стадії є хімічно чиста кристалічна сіль Монтелукасту з первинним аміном. Стадія 5 - представляє спосіб безпосередньої трансформації солей Монтелукасту з первинними амінами у фармацевтично корисну аморфну натрієву сіль. Продуктом цієї стадії є активна фармацевтична речовина корисна при одержанні медикаментів від астми і алергій. 3 UA 100125 C2 5 10 15 Представлений винахід, по суті, полягає в способах виділення і хімічного очищення Монтелукасту, тобто стадій 2-4. Він також включає спосіб одержання аморфної форми Монтелукасту натрію, який базується на використанні солей Монтелукасту з первинними амінами, стадія 5. Дуже важливим аспектом, що не оминути і є оригінальним у нашому способі виділення солей Монтелукасту є використання ацетонітрилу на стадії 3. Ацетонітрил специфічно і вигідно попереджає адгезію кристалів до стінок кристалізаційної посудини або до мішалки. Таким чином, представлений нами спосіб може бути використаний в промислових масштабах з суттєвими перевагами без ризику надмірних втрат продукту, що буде залишатись на елементах виробничого обладнання. Методики проведення окремих стадій описуються більш детально нижче. Стадія 1 - хімічний синтез При одержанні Монтелукасту за способом представленого винаходу, як перший вихідний матеріал використовували 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-хлор-2-хінолініл)етеніл)феніл)3метансульфонілоксипропіл)феніл)-2-пропанол описаний формулою (IV), що містить метансульфонільну групу, як групу, що відходить. Одержання (IV) проводять, наприклад, за методикою описаною в патентах № EP 0 737 186 B1, WO 2005/105751 A1 згідно з рівнянням (3). OM s OH Cl N Cl M sCl H3C HO N CH3 (3) H3C DIPEA AcCN / толуол HO CH3 (IV) 20 Ми використовували [1-(меркаптометил)циклопропіл]-оцтову кислоту (III), як другий вихідний матеріал способу представленого винаходу, який під дією двох еквівалентів (т-BuONa), безпосередньо перетворювався в situ у відповідну сіль, яка є активною формою агенту. Це перетворення описується рівнянням (4). 25 O O OH ONa t-BuONa розчинник HS (III) 30 35 40 45 (4) NaS (III-диNa) Як реакційне оточення використовують органічні розчинники, особливо ароматичні вуглеводні і етери або їх суміші в будь-якій пропорції. Наприклад, придатною є суміш толуолу і тетрагідрофурану. Може додаватись компонент, що підвищує селективність реакції, який підвищує розчинність і реактивність використовуваного нуклеофільного реагенту, тобто (IIIдиNa). Тут, небажаний вплив конкурентних реакцій на одержану композицію реакційної суміші є обмеженим. Як компонент підвищення селективності реакції може використовуватись поліетер, наприклад, поліетиленгліколь. Реакції, що приводять до цільової речовини (I), проводили за способом представленого винаходу таким чином, що першу карбонову кислоту формули (III) змішували з основою (наприклад т-BuONa) і компонентом підвищення селективності реакції (наприклад, PEG-600) в інертному розчиннику і в атмосфері інертного газу. Одержану суміш охолоджували нижче -10 °C і потім по краплям додавали розчин вихідної речовини (IV) в придатному органічному розчиннику. Далі, реакційну суміш перемішували в інертній атмосфері при температурі -1025 °C декілька годин і обережно відбирали зразки для визначення перетворення і селективності реакції заміщення. Результатом цієї стадії є розчин неочищеної солі Монтелукасту з лужним металом. Згідно з ВЕРХ аналізами цей розчин містить 80-85 % цієї солі. Стадія 2 - обробка реакційної суміші Реакційну суміш одержану за методикою стадії 1 концентрували у вакуумі. В основному випаровували більш леткий тетрагідрофуран. Залишок промивали розчином кислоти у воді. Після висушування (Na2SO4) і фільтрування, фільтрат концентрували у вакуумі. При цій обробці реакційної суміші, розчин неочищеної солі натрію або іншої солі Монтелукасту перетворюється у розчин кислоти Монтелукасту. В той же самий час небажані компоненти розчинні у воді 4 UA 100125 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (наприклад, метансульфонат натрію, PEG-600, т-бутанол) ефективно видаляються. На цій стадії видалення домішок, що є в основному розчинними в органічних розчинниках, не відбувається. Стадія 3 - Виділення солі Монтелукасту з первинним аміном Концентрований залишок одержаний за методикою стадії 2 розводили ароматичним вуглеводнем до необхідного об'єму і потім додавали ацетонітрил, первинний амін і потім неполярний розчинник, переважно, гептан або гексан. Суміш потім перемішували до відокремлення продукту. Сіль Монтелукасту з первинним аміном виділяли в твердому стані з виходом 65-75 %, ВЕРХ чистота > 90 %. На цій стадії, відбувається часткове відокремлення домішок в основному розчинених в органічних розчинниках. Дуже суттєвим і корисним аспектом нашого способу виділення солі Монтелукасту з первинним аміном є використання ацетонітрилу, як компонента, що попереджає відокремлення продукту в технологічно нерозчинній формі. Таким чином, додавання ацетонітрилу дозволяє кристалізацію з цілого об'єму без надмірного прилипання кристалів до стінок кристалізаційної посудини або до мішалки. Коли ацетонітрил не використовувався, додавання неполярного розчинника призводило до відокремлення продукту у формі масла, що перетворювалось на тверду масу відкладаючись на стінках посудини і мішалці під час перемішування кристалізаційної суміші. Продукт відокремлений таким чином не придатний для використання в промислових масштабах. В моделях способу тестували способи одержання солей Монтелукасту з різними амінами, включаючи первинні, вторинні і третинні аміни, дивіться, приклад 12. Найвищі виходи досягаються для н-пропіламіну (95 %) і ізопропіламіну (94 %). Найгірший вихід одержується у випадку солей Монтелукасту з третинними амінами, зокрема, з діізопропілетиламіном (52 %). Деякі солі з вторинними амінами не можуть бути виділені у твердому стані за допомогою використовуваного способу. Спосіб виділення представленого винаходу має найкращі результати у випадку солей Монтелукасту з первинними амінами. Стадія 4 - Кристалізація солі Монтелукасту з первинним аміном Неочищену сіль Монтелукасту з первинним аміном одержану за методикою стадії 3 змішували з придатним розчинником; одержану суспензію перемішували і повільно нагрівали до утворення розчину, зазвичай до температури кипіння розчинника. Потім, одержаний розчин охолоджували і перемішували, і в цей час відбувалось відокремлення кристалічного продукту. Кристалізований продукт фільтрували, промивали малою кількістю використовуваного розчинника і сушили у вакуумі. Ми знайшли, що кристалізація солей Монтелукасту з первинними амінами може відбуватись в розчинниках з різною полярністю. Це корисно стосовно присутніх домішок, спочатку видаляються менш полярні домішки (наприклад, елімінат формули VII, циклізат формули VIII) під час кристалізації з неполярних розчинників (наприклад, толуол), а більш полярні домішки (наприклад, сульфоксид формули V) видаляється під час кристалізації з полярних розчинників (наприклад, ацетонітрил, ацетон, етилацетат, етанол або ізопропанол). Спосіб представленого винаходу стосується кристалічного продукту з хімічною чистотою 99,5 % і вище (ВЕРХ). Хімічна чистота також може бути збільшена при перемішуванні солі Монтелукаст з первинним аміном в придатному розчиннику (наприклад, ацетонітрил, етилацетат, ізопропанол). У порівнянні з кристалізацією, спосіб з перемішуванням дає вищий вихід; однак, одержана хімічна чистота була нижче (98,7-99,6 % згідно з ВЕРХ). На цій стадії способу винаходу, відбувається кінцеве видалення домішок, в основному розчинених в органічних розчинниках. Цього ефекту можна досягти при перемішуванні неочищеної солі в придатному розчиннику або шляхом кристалізації солі з пересиченого розчину. Збільшення хімічної чистоти Монтелукасту на різних стадіях способу виділення і кристалізації солі Монтелукаст з ізопропіламіном показано за допомогою ВЕРХ хроматограм на Фіг. 1. Стадія 5 - Перетворення солей Монтелукасту з первинними амінами на аморфну натрієву сіль Кристалічну сіль Монтелукасту з первинним аміном одержану з методикою стадії 4 змішували з придатним розчинником і розчином натрієвої основи. Одержаний розчин натрієвої солі Монтелукасту ін'єктували використовуючи шприц або форсунку до інтенсивно перемішуваного неполярного розчинника, і в цей час відбувалось відокремлення продукту в аморфній формі. Одержаний продукт відсмоктували, промивали неполярним розчинником і сушили у вакуумі. Спосіб вакуумного висушування має екстраординарний вплив на одержуваний вміст залишкових розчинників. Спосіб висушування використовуваний нами базується на використанні вакуумного висушування в безперервному потоці інертного газу над висушуваною речовиною при температурах висушування до 50 °C. Час курсу зменшення відносної маси висушеного зразка показаний на Фіг. 2. Втрата утримуваних летких речовин складає приблизно 15 % від оригінальної маси в потоці інертного газу, в той час як втрата в 5 UA 100125 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 способі без потоку інертного газу за співставимих умов становить приблизно 11 %. Ефективність процесу висушування в потоці інертного газу є вищою ніж в порівнюваному способі без будь-якого потоку інертного газу. Перевага нашого способу висушування аморфної форми Монтелукасту натрію полягає в можливості одержання продукту з нижчим ніж можливо вмістом розчинників без використання надмірного висушування речовини під дією атмосферного кисню або ризику термічного розкладання. Наш процес висушування ефективно видаляє залишковий розчинник з речовини, що складно досягти за звичайних умов. Трансформація солей Монтелукасту з первинними амінами на аморфну натрієву сіль дає вихід 78-82 % і хімічну чистоту продукту 99,5 % або вище згідно з ВЕРХ. Користь способу виділення Монтелукасту представленого винаходу полягає у використанні ацетонітрилу як компоненту, що попереджає відокремлення солі Монтелукасту з первинним аміном у формі, що є цілком непридатною для великотоннажного промислового виробництва. Позитивний вплив ацетонітрилу особливо проявляється у випадку солей Монтелукасту з первинними амінами, переважно, у випадку солей з н-пропіламіном і ізо-пропіламіном. Солі Монтелукасту з н-пропіламіном і ізо-пропіламіном характеризуються корисними властивостями кристалізації, які пов'язуються із структурою кристалів двох солей. Ми знайшли, що обидві солі дають стабільні і дуже подібні кристалічні форми, що можуть бути чітко описані за допомогою порошкової рентгенограми (XRPD). Представлений спосіб очищення Монтелукасту у формі його солей з первинними амінами є вигідним з точки зору того, що ці солі здатні кристалізуватись із розчинів в неполярних розчинниках (наприклад, толуол) і з розчинів в полярних розчинниках (наприклад, ацетонітрил, ацетон, етилацетат, етанол, ізопропанол). Кристалізацію з обох типів розчинників можна поєднати для того щоб досягти високої хімічної чистоти продукту. Переважний і характерний аспект нашого способу одержання аморфної натрієвої солі Монтелукасту полягає в безпосередньому перетворенні солей Монтелукасту з первинними амінами у аморфну натрієву сіль. На сьогодні, для одержання аморфного Монтелукасту натрію використовували або кислоту Монтелукасту або солі Монтелукасту з вторинними амінами. Наше рішення одержання аморфної форми Монтелукасту натрію полягає у використанні солей Монтелукасту з первинними амінами, які мають нижчу основність у порівнянні з вторинними амінами і достатню леткість, що дозволяє ефективне виділення первинного аміну при одержанні Монтелукасту натрію без небажаного забруднення продукту. Винайдений спосіб одержання аморфної натрієвої солі Монтелукасту також характеризується використанням форсунки для введення розчину солі натрію в неполярний розчинник і способу висушування аморфної натрієвої солі Монтелукасту при пониженому тиску і безперервному потоці інертного газу. Винайдений спосіб може бути використаний для одержання Монтелукасту натрію в якості достатній для фармацевтичних речовин з рядом переваг. Короткий опис малюнків На Фіг. 1 показана ВЕРХ хроматограми на різних стадіях способу виділення і очищення Монтелукасту - A ВЕРХ хроматограма реакційної суміші до виділення Монтелукасту одержаного у відповідності із Прикладом 1 - B ВЕРХ хроматограма виділеної неочищеної солі Монтелукасту з ізопропіламіном одержаним у відповідності із Прикладом 2 - C ВЕРХ хроматограма кристалічної солі Монтелукасту з ізопропіламіном одержаним у відповідності з Прикладом 3 Послідовність піків: 1. толуол, 2. спирт (VI), 3. мезилат (IV), 4. Монтелукаст (I), 5. елімінат (VII), 6. циклізат (VIII) На Фіг. 2 показаний час курсу зменшення відносної маси висушуваного зразка аморфного Монтелукасту натрію одержаного за методикою Прикладу 5, сушили за способом Прикладу 11, або в потоці інертного газу (a), або без потоку інертного газу (b). ПРИКЛАДИ Об'єкт винаходу буде далі проілюстрований за допомогою наступних прикладів, які однак не мають будь-якого впливу на рамки винаходу визначеного пунктами формули винаходу. ПРИКЛАД 1 (синтез, неочищеного Монтелукасту натрію) В 200 мл толуолу змішували [1-(меркаптометил)циклопропіл]оцтову кислоту (6,62 г), основу (трет-бутоксид натрію, 8,50 г) і PEG-600 (26 мл в 30 мл толуолу); суміш перемішували в атмосфері аргону і охолоджували до пр. -10 °C. Потім, до одержання суспензії додавали розчин 2-(3-(S)-(3-(2-(7-хлорхінолініл)-етеніл)феніл)-3-метансульфонілоксипропіл)феніл-2-пропанолу (26 г) в 120 мл тетрагідрофурану. Реакційну суміш перемішували поступово нагріваючи від 10 °C до лабораторної температури протягом 1 години. Ще перемішували при лабораторній 6 UA 100125 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 температурі (приблизно 21 °C) декілька годин. Реакційну суміш безперервно аналізували за допомогою ВЕРХ: В кінці контролю реакційна суміш містила 85,7 % Монтелукасту. ПРИКЛАД 2 (виділення солі Монтелукасту з ізо-пропіламіном) Реакційну суміш з Прикладу 1 концентрували у вакуумі, до залишку додавали 100 мл толуолу і знову концентрували у вакуумі. Залишок розводили толуолом до об'єму 200 мл. Його двічі промивали 0,5 M розчином винної кислоти, двічі 100 мл води і одержаний толуольний розчин сушили над сульфатом натрію. Потім, відфільтровували осушник і додавали 50 мл ацетонітрилу, 4,5 мл ізо-пропіламіну і 200 мл гептану. Через одну годину перемішування до суспензії додавали ще 100 мл гептану і перемішували ще годину. Потім, проводили фільтрування і залишок промивали 3  50 мл гептану. Після висушування при лабораторній температурі у вакуумі одержували 19,7 г майже-білого порошку. Вихід включає і синтез неочищеної натрієвої солі Монтелукасту згідно з Прикладом 1 і виділення солі з ізопропіламіном і становить до 75 %, ВЕРХ 93,5 %. Використовуючи аналогічну методику без використання ацетонітрилу продукт відокремлювали у формі масла, яке потім відкладалось на стінках кристалізаційної посудини. Для того щоб перенести відокремлений продукт у фільтрувальний пристрій необхідно його механічно відокремити. ПРИКЛАД 3 (кристалізація солі Монтелукасту з ізо-пропіламіну) 15,0 г солі Монтелукасту з ізо-пропіламіном змішували з 200 мл толуолу і поступово нагрівали до 95 °C при перемішуванні в атмосфері аргону. Потім, при інтенсивному перемішуванні суміш повільно охолоджували до лабораторної температури і потім перемішували декілька годин. Після цього, проводили фільтрування, залишок промивали 2  50 мл гептану. Після вакуумного висушування при лабораторній температурі одержували 12,9 г 1 майже-білого порошку. Кристалізаційний вихід 86 %, ВЕРХ 99,7 %. H ЯМР (250 МГц, ДМСОD6),  (м.ч.) 0,23-0,47 (м, 4H, 2CH2 циклопропіл), 1,08 (д, 6H, 2CH3 ізо-пропіл), 1,44 (с, 6H, 2CH3), 2,10-2,30 (м, 4H, 2CH2), 2,51 (м, 1H, CH), 2,52 і 2,63 (м, 2H, CH2), 2,77 і 3,07 (2м, 2H, 3+ CH2), 3,06 (м, 1H, CH ізо-пропіл), 4,01 (т, 1H, CH), 5,70 (шш, 4H, NH , OH), 7,03-8,41 (м, 15H, CH=CH і CH-аром.). За аналогічною методикою сіль Монтелукасту з ізо-пропіламіном кристалізували з ацетонітрилу (1 г розчиняли в 40 мл розчинника, що кипить, вихід 65 %) з ацетону (1 г розчиняли в 10 мл розчинника, що кипить, вихід 46 %) з етилацетату (1 г розчиняли в 40 мл розчинника, що кипить, вихід 67 %) з етанолу (1 г розчиняли при температурі 55 °C в 10 мл розчинника, вихід 45 %) з ізопропанолу (1 г розчиняли при температурі 55 °C в 20 мл розчинника, вихід 70 %). ПРИКЛАД 4 (відокремлення неочищеної солі Монтелукасту з ізо-пропіламіну при перемішуванні в розчиннику) 1 г солі Монтелукасту з ізо-пропіламіном одержаної згідно з Прикладом 2 змішували з 20 мл розчинника і одержану суспензію інтенсивно перемішували при лабораторній температурі 2 години; потім проводили фільтрування і вакуумне висушування. Хімічна чистота солі одержаної цим шляхом була 98,7-99,5 %. Використовуваний розчинник/вихід: ацетонітрил (86 %), етилацетат (81 %), ізопропанол (75 %). ПРИКЛАД 5 (Монтелукаст натрію - аморфний) 15 мл толуолу додавали до 2,11 г кристалічної солі Монтелукасту з ізо-пропіламіном одержаної згідно з Прикладом 3, суспензію перемішували 20 хвилин, потім, додавали третбутоксид натрію (0,34 г) і активоване вугілля і суспензію ще перемішували 45 хвилин при температурі приблизно 35 °C. Потім, проводили фільтрування і прозорий жовтий фільтрат ін'єктували до 35 мл інтенсивно перемішуваного гептану через шприц. Одержану суспензію ще перемішували одну годину, після фільтрування і проводили вакуумне висушування. Одержували 1,55 г порошку. Вихід 78 %, ВЕРХ 99,6 %. ПРИКЛАД 6 (синтез, неочищеного Монтелукасту натрію) В 200 мл толуолу змішували [1-(меркаптометил)циклопропіл]оцтову кислоту (6,72 г), основу (трет-бутоксид натрію, 8,50 г) і PEG-600 (26 мл в 30 мл толуолу); суміш перемішували в атмосфері аргону і охолоджували до пр.-15 °C. Потім, до одержання суспензії додавали розчин 2-(3-(S)-(3-(2-(7-хлорхінолініл)-етеніл)феніл)-3-метансульфонілоксипропіл)феніл-2-пропанолу (26 г) в 120 мл тетрагідрофурану. Реакційну суміш перемішували поступово нагріваючи від -10 °C до лабораторної температури протягом 1 години. Потім, ще перемішували при лабораторній температурі (приблизно 21 °C) декілька годин. Реакційну суміш безперервно аналізували за допомогою ВЕРХ: В кінці контролю реакційна суміш містила 82 % Монтелукасту. ПРИКЛАД 7 (виділення солі Монтелукасту з н-пропіламіном) 7 UA 100125 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Реакційну суміш з Прикладу 6 концентрували у вакуумі, до залишку додавали толуол до одержання об'єму 200 мл. Одержаний залишок промивали 0,5 M розчином винної кислоти, двічі 100 мл воли і сушили над сульфатом натрію. Потім, відфільтровували осушник і додавали 40 мл ацетонітрилу, 4,25 мл н-пропіламіну і 200 мл гептану. Через одну годину перемішування до суспензії додавали ще 100 мл гептану і перемішували ще годину. Потім, проводили фільтрування і залишок промивали 2  50 мл гептану. Після висушування при лабораторній температурі у вакуумі одержували 17,9 г майже-білого порошку. Вихід включає і синтез неочищеної натрієвої солі Монтелукасту згідно з Прикладом 5 і виділення солі з н-пропіламіном і становить до 68 %, ВЕРХ 94,3 %. Використовуючи аналогічну методику без використання ацетонітрилу продукт відокремлювали у формі масла, яке потім відкладалось на стінках кристалізаційної посудини. Для того щоб перенести відокремленний продукт у фільтрувальний пристрій необхідно його механічно відокремити. ПРИКЛАД 8 (кристалізація солі Монтелукасту з н-пропіламіном) 15,0 г солі Монтелукасту з н-пропіламіном змішували з 200 мл толуолу і поступово нагрівали до 95 °C при перемішуванні в атмосфері аргону. Потім, при інтенсивному перемішуванні суміш повільно охолоджували до лабораторної температури і потім перемішували декілька годин. Після цього, проводили фільтрування, залишок промивали 2  50 мл гептану. Після вакуумного висушування при лабораторній температурі одержували 11,7 г майже-білого порошку. 1 Кристалізаційний вихід 78 %, ВЕРХ 99,7 %. H ЯМР (250 МГц, ДМСО-D6),  (м.ч.) 0,25-0,45 (м, 4H, 2CH2-циклопропіл), 0,85 (т, 3H, CH3 н-пропіл), 1,44 (с, 6H, 2CH3), 1,46 (м, 2H, CH2 н-пропіл), 2,10-2,30 (м, 4H, 2CH2), 2,49-2,66 (м, 5H, 1CH2 н-пропіл, 1CH2, 1CH), 2,78 і 3,06 (2м, 2H, 3+ CH2), 4,01 (т, 1H, CH), 5,89 (шш, 4H, NH , OH), 7,03-8,41 (м, 15H, CH=CH і CH-аром.). За аналогічною методикою сіль Монтелукасту з н-пропіламіном кристалізували з ацетонітрилу (1 г розчиняли в 40 мл розчинника, що кипить, вихід 64 %) з ацетону (1 г розчиняли в 10 мл розчинника, що кипить, вихід 51 %) з етилацетату (1 г розчиняли в 40 мл розчинника, що кипить, вихід 63 %) з етанолу (1 г розчиняли при температурі 55 °C в 10 мл розчинника, вихід 42 %) з ізопропанолу (1 г розчиняли при температурі 55 °C в 20 мл розчинника, вихід 69 %). ПРИКЛАД 9 (відокремлення неочищеної солі Монтелукасту з н-пропіламіну при перемішуванні в розчиннику) 1 г солі Монтелукасту з н-пропіламіном одержаної згідно з Прикладом 7 змішували з 20 мл розчинника і одержану суспензію інтенсивно перемішували при лабораторній температурі 2 години; потім проводили фільтрування і вакуумне висушування. Хімічна чистота солі одержаної цим шляхом була 98,8-99,6 %. Використовуваний розчинник/вихід: ацетонітрил (83 %), етилацетат (78 %), ізопропанол (76 %). ПРИКЛАД 10 (Монтелукасту натрій - аморфний) 15 мл толуолу додавали до 2,11 г кристалічної солі Монтелукасту з н-пропіламіном одержаної згідно з Прикладом 8, суспензію перемішували 20 хвилин, потім, додавали третбутоксид натрію (0,34 г) і активоване вугілля і суспензію ще перемішували 45 хвилин при температурі приблизно 30 °C. Потім, проводили фільтрування і прозорий жовтий фільтрат ін'єктували до 35 мл інтенсивно перемішуваного гептану через шприц. Одержану суспензію ще перемішували одну годину, після фільтрування і проводили вакуумне висушування. Одержували 1,63 г порошку. Вихід 82 %, ВЕРХ 99,6 %. ПРИКЛАД 11 (висушування аморфної натрієвої солі) У вакуумній сушарці сушили аморфну форму Монтелукасту натрію одержану аналогічно до Прикладу 5 двома різними способами: в потоці інертного газу (a), без будь-якого потоку інертного газу (б). В обох способах сушили ідентичні наважки аморфного Монтелукасту натрію. (a) 15 г аморфної форми Монтелукасту натрію сушили у вакуумній сушарці при температурі 3 50±2 °C, тиску 150±20 мбар і швидкості потоку азоту 0,1 м /г. Результати висушування приведені в Таблиці 1. Таблиця 1 Вакуумне висушування Монтелукасту натрію - аморфний в потоці інертного газу Час (г) Втрата маси при висушуванні (%) 5 10,73 10 14,60 15 14,75 Вміст залишкового толуолу в кінці висушування / межа (м.ч.): 44 / 890 8 20 14,88 25 14,99 UA 100125 C2 5 Вміст залишкового гептану в кінці висушування / межа (м.ч.): 390 / 5000 Вміст залишкових розчинників визначали стандартним шляхом за допомогою газової хроматографії. (б) 15 г аморфної форми Монтелукасту натрію сушили у вакуумній сушарці при температурі 50±2 °C, тиску 150±20 мбар і без будь-якого потоку азоту. Результати висушування приведені в Таблиці 2. Таблиця 2 Вакуумне висушування Монтелукасту натрію - аморфний без будь-якого потоку інертного газу Час (г) Втрата маси при висушуванні (%) 10 15 5 9,24 10 10,08 15 10,40 20 10,54 25 10,63 ПРИКЛАД 12 (одержання солей Монтелукасту з амінами з кислоти Монтелукасту) 10 мл толуолу, 2,5 мл ацетонітрилу і 1,05 еквіваленти аміну додавали до 1 г кислоти Монтелукасту (одержували за способом у відповідності із зразком 1 з WO 2005/040123 A1). 10 мл гептану поступово додавали до одержаного розчину при перемішуванні і одержану суміш потім перемішували. У випадку відокремлення солі Монтелукасту з аміном в твердому стані, продукт фільтрували, промивали 5 мл гептану і сушили. Результати для окремих амінів приведені в Таблиці 3. Таблиця 3 Одержання і виходи солей Монтелукасту з різними амінами Амін н-пропіламін ізо-пропіламін т-бутиламін бензиламін -метилбензиламін 2-метиламіноетанол дипропіламін діізопропіламін дициклогексиламін діізопропілетиламін 20 25 30 35 Відокремлювана форма Вихід (%) твердий стан твердий стан твердий стан твердий стан твердий стан масло невідокремлювалась невідокремлювалась твердий стан твердий стан 95 94 92 85 92 ------82 52 Температура плавлення (°C) 97-100 97-100 98-101 93-96 98-102 ------118-121 152-154 Початок кристалізації 10 хв 10 хв 45 хв 2г 5 хв ------2г 3г АНАЛІТИЧНІ СПОСОБИ І ДАНІ (A, Б, В, Г): Перетворення і селективність в межах нашого способу одержання Монтелукасту також як і якість солей Монтелукасту з первинними амінами і Монтелукасту натрію визначали за допомогою ВЕРХ. Аналітичні дані одержані за допомогою порошкової рентгенограми (XRPD) однозначно характеризують кристалічні солі Монтелукасту з н-пропіламіном і ізо-пропіламіном. Хімічну структуру солей Монтелукасту з амінами перевіряли 1 за допомогою H ЯМР а також вимірювали температури плавлення солей Монтелукасту з амінами одержували в твердому стані. А Високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) ВЕРХ хроматограми знімали на пристрої EliteLachrom, що виробляється Hitachi Company. Для аналізів використовували колонку споряджену стаціонарною фазою RP-18e. Як рухому фазу використовували суміш ацетонітрилу (80 %) і 0,1M водного розчину форміату амонію доведеного до pH 3,6 мурашиною кислото (20 %). Вимірювання проводили і ізократичному режимі із швидкістю потоку рухомої фази 1,5 мл/хв. Б Порошкова рентгенограма (XRPD) Порошкову дифрактограму кристалічних солей Монтелукасту з н-пропіламіном і ізопропіламіном, що одержували згідно з Прикладами 3 і 8 знімали на дифрактометрі X'PERT PRO MPD PANalytical за наступних експериментальних умов: Опромінення: CuKα (λ=1,54178 Å) Монохроматор: графіт Напруження збудження: 45 кВ 9 UA 100125 C2 5 Анодний струм: 40 мA Інтервал вимірювання: 2-40˚ 2θ Приріст: 0,01 2θ Значення виміряних характеристичних кутів дифракції 2θ, міжплощинні відстані d і відносні інтенсивності сигналів приведені в Таблицях 4 і 5. Таблиця 4 Значення характеристичних кутів дифракції 2θ, міжплощинні відстані d і відносні інтенсивності сигналів XRPD зняті з кристалічної солі Монтелукасту з н-пропіламіном (° 2θ) 3,35 8,85 9,92 16,68 17,41 18,41 19,36 20,15 20,58 22,98 23,70 26,16 d (Å) 26,332 9,983 8,906 5,310 5,090 4,814 4,580 4,404 4,311 3,867 3,752 3,403 Iвід (%) 6,34 100,00 19,86 17,93 74,40 28,16 47,13 40,44 37,94 30,00 60,30 35,50 Таблиця 5 Значення характеристичних кутів дифракції 2θ, міжплощинні відстані d і відносні інтенсивності сигналів XRPD зняті з кристалічної солі Монтелукасту з ізо-пропіламіном (° 2θ) 3,36 9,08 9,83 16,46 17,17 18,16 19,06 20,22 20,57 22,86 23,88 26,25 d (Å) 26,305 9,733 8,986 5,383 5,159 4,880 4,652 4,388 4,315 3,888 3,724 3,392 Iвід (%) 10,96 100,00 20,64 17,40 81,54 28,86 33,13 50,33 60,69 25,18 47,77 25,33 1 10 15 В H ЯМР 1 H ЯМР спектри солей Монтелукасту з амінами знімали використовуючи спектрометр Avance 250 Bruker з робочою частотою 250,13 МГц. Спектри знімали на розчинах в ДМСО-D6, хімічні зсуви відносно внутрішнього стандарту TMS =0 м.ч. Г Температура плавлення Температури плавлення солей Монтелукасту амінами одержані згідно з Прикладом 10 знімали на блоці Kofler із нагріванням зразка із швидкістю 10° C (до 70 °C) і 4 °C (після 70 °C) на хвилину. Виміряні значення температур плавлення приведені в Таблиці 3. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 20 1. Спосіб одержання фармацевтично корисної форми монтелукасту натрію формули II, який відрізняється тим, що розчин неочищеної солі монтелукасту з лужним металом перетворюють шляхом обробки водним розчином кислоти на розчин кислоти монтелукасту, яку потім виділяють кристалізацією і необов'язково обробляють первинним аміном, з наступним 10 UA 100125 C2 5 виділенням і відокремленням одержаної солі монтелукасту з первинним аміном використовуючи принаймні один розчинник і ацетонітрил, потім проводять перекристалізацію солі монтелукасту з первинним аміном з принаймні одного розчинника або виділяють сіль монтелукасту з первинним аміном шляхом перемішування з принаймні одним розчинником; і перетворюють сіль монтелукасту з первинним аміном шляхом обробки основою, яка містить іони натрію, на фармацевтично корисну форму монтелукасту натрію формули II O ONa S Cl N H3 C HO CH3 10 15 20 25 30 35 (II). 2. Спосіб за пунктом 1, який відрізняється тим, що розчин карбонової кислоти використовують для перетворення розчину неочищеної солі монтелукасту з лужним металом на розчин кислоти монтелукасту. 3. Спосіб за пунктом 2, який відрізняється тим, що розчин карбонової кислоти вибирають з ряду, що містить оцтову кислоту, мурашину кислоту, бурштинову кислоту, малеїнову кислоту, фумарову кислоту і винну кислоту. 4. Спосіб за пунктом 1, який відрізняється тим, що первинний амін вибирають з ряду, що містить метиламін, етиламін, пропіламін, ізопропіламін, бутиламін, -метилбензиламін і бензиламін, і використовують для кристалічної солі монтелукасту. 5. Спосіб за пунктом 1, який відрізняється тим, що принаймні один розчинник, який вибирають з ряду, що містить бензол, толуол, ксилени, тетрагідрофуран, діетиловий етер, ацетон, метилетилкетон, диметилкарбонат, етилацетат, циклогексан, гексан, гептан, пентан і петролейний ефір, використовують для виділення солі монтелукасту з первинним аміном. 6. Спосіб за пунктом 1, який відрізняється тим, що ацетонітрил використовують для виділення кристалічної солі монтелукасту з первинним аміном. 7. Спосіб за пунктом 1, який відрізняється тим, що принаймні один розчинник, який вибирають з ряду, що містить бензол, толуол, ксилени, тетрагідрофуран, діетиловий етер, ацетон, метилетилкетон, диметилкарбонат, етанол, ізопропанол, циклогексан, гексан, гептан, пентан і петролейний ефір, використовують для кристалізації солі монтелукасту з первинним аміном. 8. Спосіб за пунктом 1, який відрізняється тим, що принаймні один розчинник, який вибирають з ряду, що містить бензол, толуол, ксилени, тетрагідрофуран, діетиловий етер, ацетон, метилетилкетон, ацетонітрил, диметилкарбонат, етилацетат, метанол, етанол, ізопропанол, циклогексан, гексан, гептан, пентан і петролейний ефір, використовують для перетворення солі монтелукасту з первинним аміном на фармацевтично корисну аморфну натрієву сіль. 9. Спосіб за пунктом 1 або 8, який відрізняється тим, що розчин натрієвої солі монтелукасту в придатному розчиннику ін'єктують через форсунку до перемішуваного неполярного розчинника для перетворення солі монтелукасту з первинним аміном на фармацевтично корисну аморфну натрієву сіль. 11 UA 100125 C2 Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 12