Композиція для лікування серцево-судинних захворювань

1. Композиція для лікування серцево-судинних захворювань, що містить діюче начало на основі калію аспарагінату і магнію аспарагінату і допоміжне начало, яка відрізняється тим, що діюче начало додатково містить L-аргініну аспарагінат, діL-аргініну сукцинат, при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: калію аспарагінат 4-10 магнію аспарагінат 3-9 U 2 (19) 1 3 39095 ренню судин. Аргінін володіє антигіпоксичною, мембраностабілізуючою, антигіпертензивною, антиоксидантною і антирадикальною активністю, проявляє гіпохолестеринемічну дію, грає певну роль у нормалізації функціонального стану ендотелію коронарних судин. Аргінін бере участь у синтезі проліну, поліаміну, агматіну, включається в процеси фібриногенолізу, інгібує адгезію лейкоцитів, володіє мембранодеполяризуючою дією. Здатність аргініну активувати процеси енергозабезпечення серцевого м’яза, відновлювати проміжний обмін, і обмін протеїнів у міокарді, є ще одним механізмом його кардіопротективної дії. Аргінін (a-аміно-d-гуанідиновалеріанова кислота) - амінокислота, яка є активним і різностороннім клітинним регулятором численних життєво важливих функцій організму, проявляє важливі в критичному стані організму протекторні ефекти. Біологічні властивості, притаманні аргініну, визначає широкий спектр його фармакологічних властивостей і пояснює високу терапевтичну ефективність даної амінокислоти в кардіології, педіатрії, акушерстві та інши х галузях медицини при самих різних за етіологією і патогенезом захворюваннях. Різнобічні світові наукові дослідження дозволили визначити механізм і місце дії аргініну як засобу патогенетичної терапії захворювань серця і судин. В основному, в світі загальноприйнятими показаннями до застосування в кардіології лікарських засобів на основі аргініну є: міокардіопатії, хронічна серцева недостатність, артеріальна гіпертензія, у тому числі есенційна вторинна і після трансплантації серця, стенокардія, гіперхолестеринемія, атеросклероз, ішемічна хвороба серця, переміжна кульгавість. Також дуже широко в кардіології застосовуються препарати калію і магнію аспарагінату. Джерело іонів калію і магнію регулює метаболічні процеси, сприяє відновленню електролітного балансу, має антиаритмічну дію. Аспарагінат сприяє проникненню іонів калію та магнію у внутрішньоклітинний простір, стимулює міжклітинний синтез фосфатів. Проте, часто якісний і кількісний склад відомих композицій для лікування серцево-судинних захворювань не дозволяє забезпечити взаємне посилення активності компонентів таких композицій, що у свою чергу не дозволяє достатньою мірою забезпечити високий терапевтичний ефект і комплексний вплив на серцево-судинну систему. Тому актуальним завданням є розробка лікарського засобу, який повною мірою відповідав би сучасним вимогам до лікарських препаратів і забезпечував би широкий спектр дії на серцево-судинну систему. [З патенту Японії №4282313 кл. А61К31/195, А61К31/194, А61К31/198, А61Р9/12, С07С279/14, А61К31/185, А61Р9/00, С07С279/00. Опубл. 07.10.1992] відома фармацевтична композиція, яка містить аргінін або сіль аргініну з неорганічною кислотою (хлористоводнева, сірчана, фосфорна), органічною кислотою (оцтова, молочна, лимонна, винна, малеїнова, фумарова), неорганічною основою, органічною основою (етилендіамін, пропілендіамін). Композицію використовують як гіпотензив 4 ний засіб для орального, внутрішньовенного, ректального введення в дозі 20-60г на добу. [З патенту України №47601] відома композиція, що включає діючий початок на основі калію аспарагінату і магнію аспарагінату та допоміжний початок. В якості допоміжного початку використовують сорбіт і воду для ін’єкцій. Засіб застосовують при аритміях серця, при порушеннях ритму, які пов’язані з інтоксикацією препаратами наперстянки, при пароксизмах мерехтіння передсердя, в лікуванні коронарної недостатності та гіпокаліємії, яка викликана застосуванням салуретичних засобів. [З патенту України №12209 u] відома композиція, яка містить L-аргініну гідрохлорид або L-аргінін 0,25-0,55 моль і магнію оксид або магнію карбонат, або магнію глюконат, або магнію цитрат, або магнію аспартат 0,15-0,45 моль. Препарат застосовують як кардіологічний засіб. Найбільш близьким аналогом композиції, що заявляється, є композиція для лікування серцевосудинних захворювань, [описана в патенті Російської Федерації №2229879], що включає діючий початок на основі калію аспарагінату, магнію аспарагінату і допоміжний початок. Як допоміжний початок використовують сорбіт або ксиліт і воду для ін’єкцій. Композицію застосовують як лікарський засіб, направлений на регулювання метаболічних процесів, які пов’язані з дефіцитом калію і магнію в організмі. До недоліків описаних рішень можна віднести те, що якісний і кількісний склад компонентів діючого початку описаних композицій не дозволяє забезпечити взаємне посилення активності компонентів таких композицій, що у свою чергу не дозволяє достатньою мірою забезпечити високий терапевтичний ефект і комплексний вплив на серцево-судинну систему, понизити або виключити негативні побічні ефекти. В основу корисної моделі поставлено задачу створення композиції, яка за рахунок підбору якісного і кількісного складу компонентів діючого початку композиції, а також за рахунок регулювання співвідношення кількості компонентів діючого початку композиції, дозволить забезпечити взаємне посилення активності компонентів композиції, дозволить понизити або виключити негативні побічні ефекти, внаслідок чого забезпечити комплексну дію на серцево-судинну систему. Поставлене завдання вирішується тим, що розроблена композиція для лікування серцевосудинних захворювань, що включає діючий початок на основі калію аспарагінату і магнію аспарагінат і допоміжний початок, при цьому діючий початок додатково містить L-аргініну аспарагінат, ди-Lаргініну сукцинат при наступному співвідношенні компонентів у діючому початку, мас. %: калію аспарагінат 4-10 магнію аспарагінат 3-9 L-аргініну аспарагінат 27-45 ди-L-аргініну сукцинат 18-36. Патогенетично обумовлений підбір діючого початку, який включає такі компоненти композиції, що заявляється, як калію аспарагінат, магнію аспарагінат, L-аргініну аспарагінат, ди-L-аргініну сук 5 39095 цинат, і визначені експериментальним шляхом оптимальні співвідношення між компонентами діючого початку, в позначених межах забезпечують взаємне посилення їх активності (синергізм), що забезпечує підвищення лікувального ефекту препарату, розширення спектру специфічної активності композиції і зумовлює комплексну дію на серцево-судинну систему. Кількісне співвідношення компонентів діючого початку композиції, що заявляється, обумовлене необхідним рівнем їх специфічної активності. При введенні компонентів діючого початку в кількості меншій, ніж значення, що заявляються, рівень їх вмісту не є достатнім. Застосування калію аспарагінату, магнію аспарагінату, L-аргініну аспарагінату і ди-L-аргініну сукцинату в кількості більшій, ніж вказані значення, що заявляються, не призводить до значного підвищення рівня їх специфічної активності, а також може викликати негативні побічні ефекти, які характерні при передозуванні компонентами діючого початку. Призначення препаратів аргініну кардіологічним хворим є обґрунтованим, оскільки при відповідній патології спостерігається різке зниження ендогенного аргініну, що обумовлене як пригніченням його біосинтезу, так і порушенням мембранного транспорту. Численні наукові дані про наявність у аргініну широкого спектру фармакологічних властивостей послужили підставою для створення на його основі моно- і комбінованих препаратів для кардіології, ангіології, педіатрії та інших перспективних напрямів клінічної медицини. Доцільною є комбінація аргініну з різними амінокислотами та їх похідними. Поєднане застосування в одній лікарській формі аспарагінової кислоти і аргініну у вигляді відповідної солі значно потенціювало фармакологічну ефективність цих амінокислот як кардіозахисних лікарських засобів. Підставою для включення аспарагінової амінокислоти в якості компонента діючого початку в композицію, що заявляється, є її унікальні біологічні і фармакологічні властивості. Відомо, що аспарагінова кислота як донор азоту для реакцій переамінування грає найважливішу роль в білковому обміні, є попередником біосинтезу піримідинових основ й інших біологічно активних сполук в організмі людини. Являючись глюкопластичною, амінокислота поставляє найважливіші субстрати для процесів енергозабезпечення (піровиноградну і aкетоглутарову кислоти), через перетворення на щавлевооцтову кислоту забезпечує постачання клітинам глюкози. Специфічна властивість даної амінокислоти - переносити іони К і Mg2+ у вн утрішньоклітинний простір. Крім того, аспарагінова кислота володіє вираженою антигіпоксичною дією. Доцільним є введення в композицію аспарагінової амінокислоти у вигляді калію і магнію аспарагінату, які ефективні при порушеннях ритму серця, пароксизмах мерехтінь передсердя, шлуночковій екстрасистолії при коронарній і серцевій недостатності, явищах перевтоми, інфаркті міокарда й атеросклерозі. Введення в композицію калію і магнію аспарагінату попереджає та усуває електролітний дисбаланс, сприяє проникненню іонів калію і магнію у внутрішньоклітинний простір, 6 сприяє уповільненню проведення збудження в міофібрилах і знижує збудливість міокарда. Дослідження останніх років незаперечно доводять перспективність і доцільність використання аргініну у вигляді солі аргініну сукцинату. Бурштинова кислота (сукцинат, бутандіонова кислота) один з медіаторів завершального етапу циклу Кребса - володіє здатністю стимулювати енергетичний обмін і окислювально-відновні процеси в організмі. До фармакологічних властивостей бурштинової кислоти відносять її мембраностабілізувальну, антигіпоксичну, протиішемічну, актопротекторну дію, здатність підвищувати резистентність реакцій швидкого метаболічного кластеру мітохондрій до навантаження. Клінічний досвід підтверджує, що завдяки своїм специфічним властивостям препарати на основі бурштинової кислоти нормалізують роботу серцево-судинної системи при серцевій недостатності, ішемічній хворобі серця, порушеннях ритму. Виходячи з вищесказаного використання композиції, що заявляється, яка містить аргінін в комбінації з іншими амінокислотами і їх похідними, в якості кардіо- та ендотелійпротективного лікарського засобу при різних захворюваннях серця і судин є ефективним і патогенетично обгрунтованим. Переважно допоміжний початок композиції, що заявляється, є щонайменше одним компонентом, вибраним з групи: консервант, підсолоджувач, ароматизатор харчовий і вода. Як консервант композиція може містити метилпарагідроксибензоат і пропілпарагідроксибензоат, або сорбінову кислоту, або сорбат калію. В якості підсолоджувача композиція може містити сахаринат натрію або цикламат натрію, або сорбіт, або сахарозу. В якості харчового ароматизатору композиція може містити суницю або малину, або вишню, або банан, або карамель. Проте, залежно від форми випуску композиції, допоміжний початок може містити будь-які прийнятні в тому або іншому випадку компоненти. Доцільним є виконання композиції з різними формами випуску, що забезпечують можливість як парентерального введення композиції, наприклад, у вигляді ін’єкції, крапельниці або іншої фармацевтично прийнятної форми, так і перорального введення, наприклад, у вигляді пігулки, порошку, сиропу або іншої фармацевтично прийнятної композиції, унаслідок чого досягається можливість використання композиції для надання термінової допомоги в різних ситуаціях. Наводимо конкретні приклади здійснення корисної моделі. Приклад 1 У реактор з водою для ін’єкцій завантажують перемішуючи кислоту L-аспарагінову, магнію оксид і калію гідроксид. Отриманий розчин нагрівають до 100°С, кип’ятять впродовж 10хв. В отриманий розчин при температурі 75-85°С завантажують кислоту L-аспарагінову, L-аргінін, бурштинову кислоту, перемішують. В процесі приготування розчину відбувається реакція утворення солей: калію аспарагінату, магнію аспарагінату, L-аргініну аспарагінату, ди-Lаргініну сукцинату, що являють собою діючий початок. 7 39095 Отриманий розчин охолоджують, доводять водою для ін’єкцій до необхідного об’єму, перемішують, фільтрують і ампулюють. Композиція в даному прикладі має наступне співвідношення компонентів, причому вміст речовин діючого початку зазначений у даному випадку від маси усієї композиції, мас.%: калію аспарапнат 4,17 магнію аспарагінат 3,68 L-аргініну аспарагінат 16,2 ди-L-аргініну сукцинат 13,3 вода для ін’єкцій pешта. Приклад 2 У реактор з водою для ін’єкцій завантажують, перемішуючи кислоту L-аспарагінову, магнію оксид і калію гідроксид. Отриманий розчин нагрівають до 100°С, кип’ятять впродовж 10хв., після чого охолоджують до 80-90°С і перемішуючи завантажують консервант. До отриманого розчину при температурі 75-85°С додають кислоту L-аспарагінову, Lаргінін, бурштинову кислоту, перемішують. В процесі приготування розчину відбувається реакція утворення солей: калію аспарагінату, магнію аспарагінату, L-аргініну аспарагінату, ди-Lapгініну сукцинату, що являють собою діючий початок. Після отримання солей в реактор завантажують послідовно підсолоджувач і ароматизатор, перемішують отриману суміш впродовж 15-20хв. Сироп охолоджують, доводять водою для ін’єкцій до необхідного об’єму. Композиція в даному прикладі має таке співвідношення компонентів, причому вміст речовин діючого початку зазначений у даному випадку від маси усієї композиції,мас.%: калію аспарагінат 2,13 магнію аспарагінат 2,13 L-аргініну аспарагінат 21,54 ди-L-аргініну сукцинат 18,57 метилпарагідроксибензоат 0,10 пропілпарагідроксибензоат 0,01 натрію сахаринат 0,05 ароматизатор полуниця 0,10 вода очищена pешта. У доклінічних фармакологічних і токсикологічних дослідженнях композиції, що заявляється, було проведено вивчення її специфічної фармакологічної активності, гострої токсичності, морфоструктури вн утрішніх органів і тканин експериментальних тварин після введення композиції, а також ембріотоксичної, сенсибілізуючої і імунотоксичної дії препарату. 1. Доклінічні фармакологічні дослідження 1.1. Кардіопротективна активність Кардіопротективну активність вивчали на загальноприйнятій в кардіофармакології моделі катехоламінового некрозу міокарда, оцінюючи кардіозахисні ефекти досліджуваних препаратів щодо впливу на активність в крові індикаторних ферментів цілісності міокарда - креатинфосфокінази (КФК) та її ізоферменту - креатинфосфокінази MB (КФК MB), аспартатамінотрансферази (АсАТ) і лактат 8 дегідрогенази (ЛДГ). Визначення активності цих ферментів має велике значення при інфаркті міокарда і моніторингу постінфарктного стану, дозволяючи оцінити об’єм ураження і інтенсивність відновних процесів. Крім того, контролювали динаміку зміни активності сироваткової холінестерази (ХЕ), що давало додаткову інформацію про глибину тканинного розпаду в некротизованих ділянках міокарда. Досліди проводили на щурах самцях масою 196-250г, що містяться у віварії при 20-25°С, вологості не більше 50%, природному світловому режимі «день-ніч», в стандартних індивідуальних клітках, на стандартному харчовому раціоні. В даних та подальших дослідженнях використовували композицію, що містить суміш солей амінокислот під умовною назвою КардіоаргінінЗдоров’я, випущен у з можливістю парентерального введення у вигляді розчину ін’єкції, з вибраним оптимальним складом діючих речовин (в 1 ампулі 5мл): 0,85г аргініну аспарагінату, 0,7г діаргініну сукцинату, 0,226г калію аспарагінату і 0,2г магнію аспарагінату, або відповідно 1,21:1:0,32:0,29. Досліджуваний препарат дозували в 2-х дозах у перерахунку на амінокислотний залишок аргініну (0,36г/кг і 0,9г/кг) і вводили внутрішньочеревинно протягом 4 днів: за 24 години і 1 годину до першої ін’єкції ізадрину, а також через 24 і 48 годин після першої ін’єкції ізадрину. Інтервал між дозами вибраний в логарифмічній залежності з використанням таблиці переважних чисел. Препарат порівняння Мілдронат вводили внутрішньочеревинно в дозі 90мг/кг за тією ж схемою, що і препарат Кардіоаргінін-Здоров’я. Вказана доза Мілдронату розрахована, виходячи з добової терапевтичної дози для людини з використанням коефіцієнта перерахунку кількості лікарського препарату на поверхню тіла. Як видно з табл. 1.1, активність КФК, АсАТ, ЛДГ і ХЕ в крові інтактних щурів складає відповідно 16,0мккат/л, 1,88мкмоль/год мл, 9,4нмоль/мл хв і 22,59мккат/л, що відповідає фізіологічному рівню каталітичної активності даних ферментів в крові щурів. У контрольній групі нелікованих щурів через 510 хвилин після введення ізадрину розвивається гіподинамія: тварини протягом 70-120 хвилин знаходяться в розпластаному положенні на животі, знерухомлені. У крові щурів цієї гр упи різко зростає активність індикаторних ферментів гострого інфаркту міокарда - КФК (у 7,5 разів), АсАТ (у 2,9 рази) і ЛДГ (у 1,7 рази) порівняно з інтактним контролем. Діагностично значуще підвищення ферментативної активності свідчить про розвиток необоротних процесів некрозу міокарда і резорбції продуктів аутолізу. Активність ХЕ статистично достовірно знижується в 1,3 рази порівняно з нелікованим контролем (ХЕ), що обумовлене утворенням в некротизованих ділянках міокарда продуктів тканинного розпаду, що володіють вираженою антихолінестеразною дією. 9 39095 10 Таблиця 1.1 Вплив внутрішньочеревинного введення препарату Кардіоаргінін-Здоров’я на активність маркерів цитолізу кардіоміоцитів у крові щурів з катехоламіновим некрозом міокарда Найменування груп, дози,г/кг* Контроль, інтактні Контроль, патологія, неліковані Кардіоаргінін-Здоров’я, 0,36 Кардіоаргінін-Здоров’я, 0,9 Мілдронат,0,09 КФК, мккат/л 16,0±2,58 120,4±13,271 60,0±10,601,2 (58) 35,4±9,662 (81) 52,4±9,571,2 (65) АсАТ, мкмоль/год мл 1,88±0,261 5,49±3,6331 3,06±0,5942 (67) 2,16±0,2532 (92) 3,09±0,3182 (66) лдг, нмоль/мл хв 9,40±0,862 15,97±0,7651 13,06+0,5941,2 (48) 11,02±0,6852 (82) 11,08±0,8372 (81) ХЕ, мккат/л 22,6±,54 16,9±1,091 20,6±1,342 (65) 22,9±1,062 (100) 20,1±1,10 (56) Примітки:1. 1 - р