Тверді композиції, які містять похідні g-аміномасляної кислоти і спосіб їх одержання

1. Стабілізована тверда композиція, що містить 4-аміно-3-заміщену похідну бутанової кислоти, яка являє собою габапентин, прегабалін або баклофен; і зволожувач; і, якщо необхідно, допоміжний компонент для виробництва фармацевтичного препарату. 2. Стабілізована тверда композиція згідно з п.1, яка відрізняється тим, що зволожувач включає одну або більше речовин, вибраних із списку, що включає етиленгліколь, пропіленгліколь, бутиленгліколь, сорбіт і гліцерин, і його естер аліфатичної кислоти. 3. Стабілізована тверда композиція згідно з п.1, яка відрізняється тим, що зволожувач являє собою етиленгліколь. 4. Стабілізована тверда композиція згідно з п.1, яка відрізняється тим, що зволожувач являє собою пропіленгліколь. 5. Стабілізована тверда композиція згідно з п.1, яка відрізняється тим, що зволожувач являє собою бутиленгліколь. 6. Стабілізована тверда композиція згідно з п.1, яка відрізняється тим, що зволожувач являє собою гліцерин або його естер аліфатичної кислоти. 2 (19) 1 3 76398 4 17. Спосіб згідно з п.16, який відрізняється тим, ліколь, сорбіт і гліцерин, і його естер аліфатичної кислоти. що одержують твердий фармацевтичний препа16. Спосіб згідно з п.15, який відрізняється тим, рат у формі дозованої форми, яка являє собою що одержують композицію, яка являє собою твертаблетки, порошки, гранули або капсули. дий препарат габапентину, прегабаліну або баклофену. Даний винахід стосується стабілізованої твердої композиції, що включає 4-аміно-3-заміщену похідну бутанової кислоти і способу її одержання. Крім того, даний винахід стосується твердого фармацевтичного препарату 4-аміно-3-заміщеної похідної бутанової кислоти, що включає стабілізовану тверду композицію, і спосіб його одержання. Зокрема, даний винахід стосується стабілізованих твердих фармацевтичних препаратів 4аміно-3-заміщеної похідної бутанової кислоти, включаючи габапентин, прегабалін, баклофен, 3амінометил-4-циклогексил-бутанову кислоту, 3амінометил-5-циклогексил-пентанову кислоту, 3амінометил-4-феніл-бутанову кислоту або 3амінометил-3-феніл-пентанову кислоту у формах дозування, що включають таблетки, порошки, гранули і капсули, а також спосіб їх одержання. 1-(Амінометил)циклогексан-оцтова кислота, одна з 4-аміно-3-заміщених похідних бутанової кислоти, що має наступну структурну формулу, [описана в Патентах США №№4024175 і 4087544] і була названа "габапентином" - це родова назва, обумовлена структурною приналежністю речовини до γ-аміномасляної кислоти (англійська абревіатура GABA). Габапентин легко проходить крізь гематоенцефалічний бар'єр. Завдяки цій властивості, цю речовину застосовують як ліки для лікування деяких церебральних захворювань, таких як деякі форми епілепсії, непритомність і гіпокінезія, а також черепно-мозкові травми, і, крім того, для покращання церебральних функцій у дуже старих пацієнтів. Більш того, у [патенті США №5084479] описано, що габапентин використовують для лікування нейродегенеративних розладів, таких як хвороба Альцгеймера, хорея Гентінгтона або хвороба Паркінсона і латеральний аміотрофічний склероз. [У патенті США № 5025035 описано, що габапентин використовують для лікування депресії. У патенті США №5510381] описано, що цю речовину використовують для лікування манії і біполярного розладу. Крім того, передбачається, що ця речовина, з анальгетичною активністю, може бути використана в якості анальгетика. З урахуванням сказаного, застосування габапентина в якості терапевтичного засобу для згаданих захворювань, розладів або станів на додаток до церебральних захворю ваннь, таких як епілепсія і їй подібні, розширюється дуже значно. Як відзначалося вище, габапентин є дуже ефективним засобом при церебральних захворюваннях, таких як епілепсія і їй подібних, при надзвичайно низькій власній токсичності. Проте, метою збереження очікуваного ефекту, дорослим його призначають звичайно у вигляді однієї денної дози 900-1800мг, або, у деяких випадках, у вигляді денної дози до 2400мг, розділеної на три призначення. Таким чином, доза одноразового призначення знаходиться в діапазоні 300-600мг або, у деяких випадках, до 800мг. Водночас, габапентин має деякі незручності в застосуванні, пов'язані з тим, що він має надзвичайно гіркий смак, а також дуже погану розчинність, у результаті чого для призначення у формі порошку необхідне екстремально високе його дозування. Оскільки рецептуру габапентина розробляти дуже важко, у силу його нестабільності, на закордонні ринки у даний час габапентин поступає у вигляді капсул, отриманих шляхом простого сухого змішування габапентина з необхідними добавками і наступною інкапсуляцією у тверді капсули. Проте, доза одноразового призначення, як відзначалося вище, становить дуже значну кількість - 300-600мг або, у деяких випадках, навіть до 800мг, для чого необхідні капсули великого розміру: наприклад при вмісті 400мг на одну капсулу, варто застосовувати капсули №0. Відповідно, розсмоктування такої капсули проблематично навіть для дорослого, не говорячи вже про дітей. Хоча габапентинові капсули вже є на ринку, усе ще зберігається необхідність у покращанні і спрощенні способів його призначення, а в клінічних умовах існує необхідність у фармацевтичних препаратах габапентина меншого розміру. Сам по собі габапентин являє собою порошок з поганою стисливістю/пластичністю і плинністю. Звичайно для компактизації і флюїдизації таких порошків застосовують пресування або гранулювання, при цьому, компресійні властивості порошку покращують за допомогою фармацевтичних добавок. Проте, багато з добавок, застосовуваних при пресуванні, здатні реагувати з габапентином протягом часу, з утворенням 4циклогексилпіролідону (відповідна лактамна форма) шляхом прискорення реакції дегідратації між аміногрупою і карбоксильною групою усередині молекули габапентина. Ця реакція дегідратації тим більше прискорюється, чим більше порошок габапентина стиснутий. Більш того, реакція між габапентином і такими добавками протягом часу прис 5 76398 6 корюється ще більше при використанні води або аміномасляна кислота або 4-аміно-3-гідроксиорганічних розчинників у процесі виробництва фабутанова кислота, не піддаються реакції дегідрармацевтичного препарату. тації, навіть при вмісті в сухому стані, наприклад З метою безпеки, наявні в продажу капсули при температурі 105°С більше 2-3 годин, і утвогабапентина стандартизовані по припустимому рення 4-циклогексилпіролідону (відповідна лактавмісту лактаму так, щоб до закінчення терміну мна форма) не спостерігається. Іншими словами, збереження він не перевищував 1%. Відповідно до 4-аміно-3-заміщена похідна бутанової кислоти, де цього, при виробництві фармацевтичного препазамісник у 3-й позиції має громіздку структуру, леграту необхідно запобігати утворенню лактаму ко піддається реакції дегідратації між аміногрупою шляхом уповільнення реакції дегідратації між аміі карбоксильною групою усередині молекули. ногрупою і карбоксильною групою усередині молеУ зв'язку з вищесказаним, для лікарських закули габапентина. З іншого боку, існує попит на собів, які являють собою 4-аміно-3-заміщені похідмалорозмірні форми дозування для більш легкого ні бутанової кислоти, включаючи габапентин, що розсмоктування, як це обговорювалося вище. За мають структурно громіздкий замісник у своїй 3-й цих умов, протягом багатьох років були випробупозиції, бажані нові фармацевтичні препарати, що вані різні способи. Проте, ці спроби не були успішмістять згадані засоби, які можуть бути компактиними або тому, що в силу великої кількості добазовані або флюїдизовані в такі форми дозування вок утворювалися великорозмірні капсули, або як таблетки або гранули, і могли б мати стабільтому, що утворювалася занадто велика кількість ність, яку можна порівняти з наявними в даний час лактаму, або за обох цих причин. у продажу фармацевтичними препаратами, вклюНестабільність, подібна тій, з якою стикаються чаючи наявні в продажу габапентинові капсули, і при виробництві препарату габапентина, також спосіб їх одержання. спостерігається і з іншими похідними 4-аміно-3Нами були проведені серйозні дослідження заміщеними похідними бутанової кислоти, струкдля розв'язання згаданої вище проблеми, і зрештурними аналогами габапентина, що мають структою ми виявили, що деградація 4-аміно-3турно громіздкі замісники по положенню 3, подібно заміщених похідних бутанової кислоти, включаючи габапентину. габапентин, завдяки утворенню лактаму в ході Наприклад, 4-аміно-3-п-хлорфеніл-бутанова одержання і збереження препарату, може бути кислота, яка представлена наступною структурною відвернена шляхом блокування випарювання і формулою і має назву "баклофен" як родове ім'я, руху дуже малих кількостей залишкової води у твердих композиціях, що містять 4-аміно-3заміщені похідні бутанової кислоти, отриманих незалежно від використаних способів формулювання, що ефективним є додавання зволожувача, як стабілізатора, що запобігає деградації і що тверда композиція, що містить 4-аміно-3-заміщену і 5-метил-3-амінометил-гексанова кислота, похідну бутанової кислоти, стабілізована згаданим представлена наступною структурною формулою і зволожувачем і твердий фармацевтичний препаяка має родову назву "прегабал" рат, що містить згадану композицію, такою як таблетки, гранули і їм подібні, мають відмінну стабільність при збереженні, на основі чого і був виконаний даний винахід. також є лікарськими засобами, які також погаДаний винахід стосується стабілізованих твено стискуються, формуються і флюїдизуються як рдих композицій, що містять 4-аміно-З-заміщені габапентин. Пресування або гранулювання, застопохідні бутанової кислоти, що включає 4-аміно-3совувані для компактизації або флюїдизації лікарзаміщені похідні бутанової кислоти загальної форських засобів можуть бути більш ефективними із мули застосуванням фармацевтичних добавок. Проте, багато з добавок, застосовуваних при пресуванні, здатні реагувати з габапентином протягом часу, з утворенням 4- циклогексилпіролідону (відповідна Де лактамна форма) шляхом прискорення реакції R1 означає атом водню, гідроксильну групу, дегідратації між аміногрупою і карбоксильною груметильну групу або етильну групу; пою усередині молекули речовини. Ця реакція R2 означає одновалентну групу, обрану зі спидегідратації тим більше прискорюється, чим більску: ше порошок габапентина стиснутий, і ще більш лінійна або розгалужена алкільна група, що прискорюється при використанні води або органічмістить від 3 до 8 вуглецевих атомів; них розчинників у процесі виробництва фармацевлінійна або розгалужена алкіленова група, що тичного препарату, як і у випадку габапентина. містить від 3 до 8 вуглецевих атомів; Можна сказати, що механізм деградації шляхом лінійна або розгалужена алкільна група, що самоконденсації є особливістю 4-аміно-3містить від 3 до 8 вуглецевих атомів, які одноразозаміщених похідних бутанової кислоти, що мають во або дворазово заміщені атомом галогену, триструктурно громіздкі замісники у своей 3-й позиції. фторметильною групою, На противагу цьому, похідні γ-аміномасляної гідроксильною групою, алкокси-групою, алкілкислоти, що не мають взагалі або мають менш тіо-групою, аміно-групою, нітро-групою, оксогроміздкі замісники, у своїй 3-й позиції, такі як γгрупою, карбоксильною групою або карбоалкокси 7 76398 8 групою; карбоалкокси-групою; циклоалкільна група, що містить від 3 до 8 вуциклоалкенільна група, що містить від 5 до 8 глецевих атомів; вуглецевих атомів, або циклоалкандієнільна група, циклоалкільна група, що містить від 3 до 8 вущо містить від 5 до 8 вуглецевих атомів, де одна з глецевих атомів, які одноразово, дворазово або метиленових груп (-СН2-) у згаданому циклоалкетриразово заміщені атомом галогену, трифторменільному кільці або циклоалкандієнільному кільці, тильною групою, гідроксильною групою, алкільною заміщена на -О-, -NH-, =N-, -S-, -SO- або -S(O)2-; групою, алкокси-групою, алкілтіо-групою, аміноциклоалкенільна група, що містить від 5 до 8 групою, нітро-групою, оксо-групою, карбоксильною вуглецевих атомів, або циклоалкандієнільна група, групою або карбоалкокси-групою; що містить від 5 до 8 вуглецевих атомів, де одна з конденсована кільцева група, утворена злитметиленових груп (-СН2-) у згаданому циклоалкетям в орто-положенні фенільного кільця з циклоанільному кільці або циклоалкандієнільному кільці, лкільною групою, що містить від 4 до 8 вуглецевих заміщена на -О-, -NH-, =N-, -S-, -SO- або -S(O)2-, і атомів; одна або дві із незаміщених метиленових груп (конденсована кільцева група, утворена злитСН2-) є одноразово або дворазово заміщеними тям в орто-положенні фенільного кільця з циклоаатомом галогену, трифторметильною групою, гідлкільною групою, що містить від 4 до 8 вуглецевих роксильною групою, алкільною групою, алкоксиатомів, де згадане фенільне кільце одноразово, групою, алкілтіо-групою, аміно-групою, нітродворазово або триразово заміщене атомом галогрупою, оксо-групою, карбоксильною групою або гену, трифторметильною групою, гідроксильною карбоалкокси-групою; групою, алкільною групою, алкокси-групою, алкілконденсована кільцева група, утворена злиттіо-групою, аміно-групою, нітро-групою, карбокситям в орто-положенні фенільного кільця з циклоальною групою або карбоалкокси-групою; лкільною групою, що містить від 5 до 8 вуглецевих конденсована кільцева група, утворена злитатомів, де одна з метиленових груп (-СН2-) замітям в орто-положенні фенільного кільця з циклоащена на -О-, -NH-, -S-, -SO- або -S(O)2-; лкенільною групою, що містить від 5 до 8 вуглецеконденсована кільцева група, утворена злитвих атомів, або з циклоалкандієнільною групою, тям в орто-положенні фенільного кільця з циклоащо містить від 5 до 8 вуглецевих атомів; лкільною групою, що містить від 5 до 8 вуглецевих конденсована кільцева група, утворена злитатомів, де одна з метиленових груп (-СН2-) замітям в орто-положенні фенільного кільця з циклоащена на -О-, -NH-, -S-, -SO- або -S(O)2-, і де згадалкенільною групою, що містить від 5 до 8 вуглецена кільцева фенільна група є одноразово або двових атомів, або з циклоалкандієнільною групою, разово заміщеною атомом галогену, що містить від 5 до 8 вуглецевих атомів, де згадатрифторметильною групою, гідроксильною групою, не фенільне кільце одноразово, дворазово або алкільною групою, алкокси-групою, алкілтіотриразово заміщене атомом галогену, трифтормегрупою, аміногрупою, нітро-групою, карбоксильною тильною групою, гідроксильною групою, алкільною групою або карбоалкокси-групою; групою, алкокси-групою, алкілтіо-групою, аміноконденсована кільцева група, утворена злитгрупою, нітро-групою, карбоксильною групою або тям в орто-положенні фенільного кільця з циклоакарбоалкокси-групою; лкенільною групою, що містить від 5 до 8 вуглецеалкілциклоалкільна група, де згаданий циклових атомів, або циклоалкандієнільною групою, що алкіл містить від 3 до 8 вуглецевих атомів і зв'язамістить від 5 до 8 вуглецевих атомів, де одна з ний з алкіленовою групою, що містить від 1 до 4 метиленових груп (-СН2-) у згаданому циклоалкевуглецевих атомів, що необов'язково перемежонільному кільці або циклоалкандієнільному кільці вуються -О-, -S- або -SS-; заміщена на -О-, -NH-, =N-, -S-, -SO- або -S(O)2-; алкілциклоалкільна група, де згаданий циклоконденсована кільцева група, утворена злиталкіл містить від 3 до 8 вуглецевих атомів, зв'язатям в орто-положенні фенільного кільця з циклоаний з алкіленовою групою, що містить від 1 до 4 лкенільною групою, що містить від 5 до 8 вуглецевуглецевих атомів, що необов'язково перемежових атомів, або циклоалкандієнільною групою, що вуються -О-, -S- або -SS-, і одноразово, дворазово містить від 5 до 8 вуглецевих атомів, де одна з або триразово заміщений атомом галогену, триметиленових груп (-СН2-) у згаданому циклоалкефторметильною групою, гідроксильною групою, нільному кільці або циклоалкандієнільному кільці алкільною групою, алкокси-групою, алкілтіозаміщена на -О-, -NH-, =N-, -S-, -SO- або -S(O)2-, і групою, аміно-групою, нітро-групою, оксо-групою, де згадане фенільне кільце є одноразово або двокарбоксильною групою або карбоалкокси-групою; разово заміщеним атомом галогену, трифтормециклоалкільна група, що містить від 5 до 8 вутильною групою, гідроксильною групою, алкільною глецевих атомів, де одна з метиленових груп (групою, алкокси-групою, алкілтіо-групою, аміноСН2-) заміщена на -О-, -NH-, -S-, -SO- або -S(O)2-; групою, нітро-групою, карбоксильною групою або циклоалкільна група, що містить від 5 до 8 вукарбоалкокси-групою; глецевих атомів, де одна з метиленових груп (алкілциклоалкільна група, де згаданий циклоСН2-) заміщена на -О-, -NH-, -S-, -SO- або -S(O)2-, і алкіл містить від 5 до 8 вуглецевих атомів і зв'язаодна або дві із незаміщених метиленових груп (ний з алкіленовою групою, що містить від 1 до 4 СН2-) є одноразово або дворазово заміщеними вуглецевих атомів, що необов'язково перемежоатомом галогену, трифторметильною групою, гідвуються -О-, -S- або -SS-, а одна з метиленових роксильною групою, алкільною групою, алкоксигруп (-СН2-) у згаданому циклоалкільному кільці групою, алкілтіо-групою, аміно-групою, нітрозаміщена на -О-, -NH-, -S-, -SO- або -S(O)2-; групою, оксо-групою, карбоксильною групою або алкілциклоалкільна група, де згаданий цикло 9 76398 10 алкіл містить від 5 до 8 вуглецевих атомів і зв'язатильною групою, гідроксильною групою, алкільною ний з алкіленовою групою, що містить від 1 до 4 групою, алкокси-групою, аміно-групою, нітровуглецевих атомів, що необов'язково перемежогрупою, оксо-групою, карбоксильною групою або вуються -О-, -S- або -SS-, а одна з метиленових карбоалкокси-групою і одна з метиленових груп (груп (-СН2-) у згаданому циклоалкільному кільці СН2-) у згаданому циклоалкандієнільному кільці заміщена на -О-, -NH-, -S-, -SO- або -S(O)2-, і одна заміщена на -О-, -NH-, =N-, -S-, -SO- або -S(O)2-; або дві незаміщені метиленові групи (-СН2)- є одалкілфенільна група, де згадана фенільна груноразово, дворазово або триразово заміщеними па зв'язана з алкіленовою групою, що містить від 1 атомом галогену, трифторметильною групою, гіддо 4 атомів вуглецю, що необов'язково перемежороксильною групою, алкільною групою, алкоксивуються -О-, -S-, або -SS-; алкіл-О-, -S-, або -SSгрупою, алкілтіо-групою, аміно-групою, нітрофенільна група, де фенільна група зв'язана з алкігрупою, оксо-групою, карбоксильною групою або леновою групою, що містить від 1 до 4 вуглецевих карбоалкокси-групою; фенільна або нафтильна атомів, через -О-, -S- або -SS-; -О-, -S- або -SSгрупа; фенільна група, заміщена метилендіоксифенільна група; дифеніламіно-група; групою; алкілфенільна група, де фенільна група зв'яфенільна або нафтильна група, яка є одноразана з алкіленовою групою, що містить від 1 до 4 зово, дворазово або триразово заміщеною атомом вуглецевих атомів, що необов'язково перемежогалогену, трифторметильною групою, гідроксильвуються -О-, -S- або -SS-, і одноразово, дворазово ною групою, алкільною групою, алкокси-групою, або триразово заміщена атомом галогену, триаміно-групою, нітро-групою, карбоксильною груфторметильною групою, гідроксильною групою, пою, фенокси-групою, фенілметокси-групою, феніалкільною групою, алкокси-групою, аміно-групою, лметокси-групою, де фенільне кільце одноразово нітро-групою, або карбоксильною групою; заміщене атомом галогену, трифторметильною алкіл-О-, -S-, або -SS-фенільна група, де фегрупою, алкокси-групою, аміно-групою, нітронільна група зв'язана з алкіленовою групою, що групою, карбоксильною групою або карбоалкоксимістить від 1 до 4 вуглецевих атомів, через -О-, -Sгрупою, циклоалкілметокси-групою, що містить від або -SS- і одноразово, дворазово або триразово 5 до 8 вуглецевих атомів у циклоалкільному кільці, заміщена атомом галогену, трифторметильною циклоалкенілметокси-групою, що містить від 5 до 8 групою, гідроксильною групою, алкільною групою, вуглецевих атомів у циклоалкенільному кільці, алкокси-групою, аміно-групою, нітро-групою, або циклоалкандієнілметокси-групою, що містить від 5 карбоксильною групою; до 8 вуглецевих атомів у циклоалкандієнільному -О-, -S- або -SS-фенільна група, де фенільна кільці, циклоалкілметокси-групою, де одна з метигрупа одноразово, дворазово або триразово заміленових груп (-СН2-) у згаданому циклоалкільному щена атомом галогену, трифторметильною грукільці, що містить від 5 до 8 вуглецевих атомів, пою, гідроксильною групою, алкільною групою, заміщена на -О-, -NH-, -S-, -SO- або -S(O)2-, цикалкокси-групою, аміно-групою, нітро-групою, або лоалкенілметокси-групою, де одна з метиленових карбоксильною групою; або груп (-СН2-) у згаданому циклоалкенільному кільці, Ri і R2 разом із вуглецевим атомом, до якого що містить від 5 до 8 вуглецевих атомів, заміщена вони приєднані, можуть формувати двовалентні на -О-, -NH-, =N-, -S-, -SO- або -S(O)2-, циклоалкагрупи, обрані зі списку: ндієнілметокси-групою, де одна з метиленових циклоалкіліденова група, що містить від 5 до 8 груп (-СН2-) у згаданому циклоалкандієнільному вуглецевих атомів; циклоалкіліденова група, що кільці, що містить від 5 до 8 вуглецевих атомів, містить від 5 до 8 вуглецевих атомів, що одноразаміщена на -О-, -NH-, =N-, -S-, -SO- або -S(O)2-, зово, дворазово, триразово або чотириразово зациклоалкілметокси-групою, що містить від 5 до 8 міщені атомом галогену, трифторметильною грувуглецевих атомів у циклоалкільному кільці, де пою, гідроксильною групою, алкільною групою, згадане циклоалкільне кільце одноразово алкокси-групою, алкілтіо-групою, циклоалкільною заміщене атомом галогену, трифторметильгрупою, фенільною групою, аміно-групою, нітроною групою, гідроксильною групою, алкільною гругрупою, або карбоксильною групою; пою, алкокси-групою, аміно-групою, нітро-групою, циклоалкіліденова група, що містить від 5 до 8 карбоксильною групою або карбоалкокси-групою і вуглецевих атомів, де одна з метиленових груп (одна з метиленових груп (-СН2-) у згаданому цикСН2-) у циклоалкільному кільці заміщена на -О-, лоалкільному кільці заміщена на -О-, -NH-, -S-, NH-, -S-, -SO- або -S(O)2-; SO- або -S(O)2-, циклоалкенілметокси-групою, що циклоалкіліденова група, що містить від 5 до 8 містить від 5 до 8 вуглецевих атомів у циклоалкевуглецевих атомів, де одна з метиленових груп (нільному кільці, де згадане циклоалкенільне кільце СН2-) у циклоалкільному кільці заміщена на -О-, одноразово заміщене атомом галогену, трифторNH-, -S-, -SO- або -S(O)2-, і одна або більше незаметильною групою, гідроксильною групою, алкільміщених метиленових груп (-СН2-) у циклоалкільною групою, алкокси-групою, аміно-групою, нітроному кільці одноразово, дворазово, триразово або групою, оксо-групою, карбоксильною групою або чотириразово заміщені атомом галогену, трифтокарбоалкокси-групою ι одна з метиленових груп (рметильною групою, гідроксильною групою, алкіСН2-) у згаданому циклоалкенільному кільці замільною групою, алкокси-групою, алкілтіо-групою, щена на -О-, -ΝΗ-, =N-, -S-, -SO- або -S(O)2-, або аміно-групою, нітро-групою, оксо-групою, карбокциклоалкандієнілметокси-групою, що містить від 5 сильною групою або карбоалкокси-групою; до 8 вуглецевих атомів у циклоалкандієнільному циклоалкеніліденова група, що містить від 5 до кільці, де згадане циклоалкандієнільне кільце од8 вуглецевих атомів або циклоалкандієніліденова норазово заміщене атомом галогену, трифтормегрупа, що містить від 5 до 8 вуглецевих атомів; 11 76398 12 циклоалкеніліденова група, що містить від 5 до танової кислоти, які являють собою твердий фар8 вуглецевих атомів або циклоалкандієніліденова мацевтичний препарат у таких формах дозування групи, що містить від 5 до 8 вуглецевих атомів, як таблетки, порошки, гранули або капсули. одноразово, дворазово, триразово або чотирираКрім того, даний винахід стосується способів зово заміщена атомом галогену, трифторметильодержання твердих композицій, що містять 4ною групою, гідроксильною групою, алкільною груаміно-З-заміщені похідні бутанової кислоти, що пою, алкокси-групою, алкілтіо-групою, представляють собою сполучення 4-аміно-Зциклоалкільною групою, фенільною групою, амінозаміщеної похідної бутанової кислоти, що має загрупою, нітро-групою, оксо-групою, карбоксильною гальну формулу групою або карбоалкокси-групою; ціклоалкеніліденова група, що містить від 5 до 8 вуглецевих атомів або циклоалкандієніліденова групи, що містить від 5 до 8 вуглецевих атомів, де (де Rt і R2 визначені як зазначено вище) із одна з метиленових груп (-СНг-) у циклоалкенільзволожувачем і, якщо необхідно, допоміжним комному кільці або циклоалкандієнільному кільці запонентом для виробництва фармацевтичного преміщена на -О-, -NH-, =N-, -S-, -SO- або -S(O)2-; парату. циклоалкеніліденова група, що містить від 5 до Даний винахід, крім того, стосується способів 8 вуглецевих атомів або циклоалкандієніліденова одержання твердих композицій, що містять 4групи, що містить від 5 до 8 вуглецевих атомів, де аміно-З-заміщені похідні бутанової кислоти, які одна з метиленових груп (-СНг-) у циклоалкенільявляють собою твердий фармацевтичний препаному кільці або циклоалкандієнільному кільці зарат у таких формах дозування як таблетки, порошміщена на -О-, -NH-, =N-, -S-, -SO- або -S(O)2- і ки, гранули або капсули. одна або більше незаміщених метиленових груп (Крім цього, даний винахід стосується стабіліСНг-) У циклоалкенільному кільці або циклоалканзованих твердих композицій, що містять 4-аміно-Здієнільному кільці одноразово, дворазово, триразаміщені похідні бутанової кислоти, і, крім того, зово або чотириразово заміщені атомом галогену, містить нейтральні амінокислоти. трифторметильною групою, гідроксильною групою, 4-Аміно-З-заміщені похідні бутанової кисалкільною групою, алкокси-групою, алкілтіолоти, які можуть бути стабілізовані згідно з даним групою, аміно-групою, нітро-групою, оксо-групою, винаходом, включають речовини, наведені в накарбоксильною групою або карбоалкокси-групою; ступних таблицях 1 і 2. конденсована кільцева група, утворена шляхом злиття в орто-положенні фенільного кільця з циклоалкіліденовою групою, що містить від 4 до 8 вуглецевих атомів; конденсована кільцева група, утворена шляхом злиття в орто-положенні фенільного кільця з циклоалкіліденовою групою, що містить від 4 до 8 вуглецевих атомів, де фенільне кільце одноразово, дворазово, триразово або чотириразово заміщене атомом галогену, трифторметильною групою, гідроксильною групою, алкільною групою, алкокси-групою, алкілтіо-групою, аміногрупою, нітро-групою, карбоксильною групою або карбоалкокси-групою; конденсована кільцева група, утворена шляхом злиття в орто-положенні фенільного кільця з циклоалкеніліденовою групою, що містить від 5 до 8 вуглецевих атомів або циклоалкандієніліденовою групою, що містить від 5 до 8 вуглецевих атомів; конденсована кільцева група, утворена шляхом злиття в орто-положенні фенільного кільця з циклоалкеніліденовою групою, що містить від 5 до 8 вуглецевих атомів або циклоалкандієніліденовою групи, що містить від 5 до 8 вуглецевих атомів, де згадане фенільне кільце одноразово або дворазово заміщене атомом галогену, трифторметильною групою, гідроксильною групою, алкільною групою, алкокси-групою, алкілтіо-групою, аміногрупою, нітро-групою, карбоксильною групою або карбоалкокси-групою; зволожувач; і, якщо необхідно, допоміжний компонент для виробництва фармацевтичного препарату. Даний винахід також стосується твердих композицій, що містять 4-аміно-З-заміщені похідні бу 13 76398 14 Продовження таблиці 1 15 76398 16 Продовження таблиці 1 17 76398 18 Продовження таблиці 1 Таблиця 2 19 Даний винахід представляє надзвичайно ефективний стабілізуючий засіб, для виробництва фармацевтичних препаратів, що містять 4-аміно-3заміщену похідну бутанової кислоти з громіздким замісником у його 3-й позиції, як було показано вище, і засіб даного винаходу є надзвичайно ефективним при одержанні фармацевтичних препаратів, наприклад, габапентина, прегабаліна, баклофена, З-амінометил-4-циклогексил-бутанової кислоти, 3-амінометил-5-циклогексил-пентанової кислоти, 3-амінометил-4-феніл-бутанової кислоти, 3-амінометил-5-феніл-пентанової кислоти і т.д. Зволожувач, який може бути застосований у даному винаході в комбінації з 4-аміно-3заміщеною похідною бутанової кислоти, вибирають із списку: етиленгліколь, пропіленгліколь, бутиленгліколь, сорбіт, гліцерин і його ефіри аліфатичних кислот, по одному, або в будь-яких комбінаціях двох або більше компонентів. Демонстраційні приклади ефірів аліфатичних кислот гліцерину можуть включати ефіри нижчих аліфатичних кислот гліцерину, такі як моноацетилгліцерид, діацетилгліцерид, триацетилгліцерид (триацетин), моногліцериди кислот із ланцюгами середньої довжини, такі як моногексаноїлгліцерид, монооктаноїлгліцерид, монодеканоїлгліцерид, полігліцеринові ефіри аліфатичних кислот із ланцюгами середньої довжини, такі як полігліцерид монолауринової кислоти або полігліцерид мономіристинової кислоти і їм подібні. Тверді фармацевтичні препарати даного винаходу можуть бути отримані в звичайних формах дозування, у типових випадках це порошки, гранули, гранули з покриттям, капсули, таблетки або таблетки з покриттям, шляхом проведення у відповідний момент стадії гранулювання, у ході якої зволожувач у якості стабілізатора і, якщо необхідно, допоміжний компонент для виробництва фармацевтичного препарату додають до порошків 4аміно-3-заміщеної похідної бутанової кислоти, таким як габапентин, прегабалін, баклофен і їм подібни, а отриману суміш гранулюють за допомогою гранулятора, стадії інкапсуляції, у ході якої отримані гранульовані порошки інкапсулюють під тиском за допомогою заповнювача капсул або стадії таблетування, у ході якої отримані гранульовані порошки пресують за допомогою таблетувальної машини, і, якщо необхідно, стадії покриття, у ході якої на гранульовані порошки, таблетки або гранули, отримані на попередніх стадіях, наносять покриття. Гранулювання 4-аміно-З-заміщеної похідної бутанової кислоти в ході виробництва фармацевтичних препаратів, як описано вище, таких як габапентин, може бути проведено будь-яким відомим способом гранулювання, наприклад способом флюїдизувальної грануляції, способом високошвидкісного перемішування, способом плавлення і їм подібними. З метою ефективного зв'язування стабілізатора з порошком 4-аміно-3-заміщеної похідної бутанової кислоти, краще використовувати спосіб флюїдизувальної грануляції, у ході якого порошок згаданої речовини флюїдизують і потім розприскують стабілізатор на флюїдизований порошок. На цій стадії флюїдозувальної грануляції, 76398 20 стабілізатор додають у формі його розчину у воді або органічному розчиннику, такому як спирти і їм подібні, у результаті чого для рівномірного покриття поверхні порошку 4-аміно-3-заміщеної похідної бутанової кислоти цілком достатньо малої кількості стабілізатора. На стадії гранулювання, із застосуванням згаданої флюїдизувальної грануляції процес можна проводити з додаванням до порошку 4-аміно-3заміщеної похідної бутанової кислоти стабілізувального розчину, як описано вище і, якщо необхідно, сполучного компонента, такого як кукурудзяний крохмаль, похідні целюлози, (наприклад, гідроксипропілцелюлоза), полівініловий спирт, полівінілпіролідон (наприклад, Kollidon-К30 або Kollidon-K25), кополівідон (наприклад, Kollidon-VA64) і їм подібних у формі розчину або суспензії. Згаданий вище стабілізувальний розчин, може бути нанесений на порошок 4-аміно-3-заміщеної похідної бутанової кислоти до гранулювання, із використанням сполучних або інших допоміжних компонентів для виробництва фармацевтичних препаратів. На цій стадії гранулювання, якщо необхідно, можуть бути також включені підсолоджувачі, такі як маніт, сорбіт, ксиліт або їм подібні, і інші допоміжні компоненти для виробництва фармацевтичних препаратів. Отримані таким чином гранульовані порошки можуть бути використані в якості фармацевтичних препаратів 4-аміно-3-заміщених похідних бутанової кислоти як такі, або інкапсульовані під тиском у капсули, що містять 4-аміно-3-заміщену похідну бутанової кислоти. Крім того, вони можуть бути потім спресовані в таблетки. Більш конкретно, гранульовані порошки 4аміно-3-заміщеної похідної бутанової кислоти, отримані як описано вище, можуть бути спресовані в таблетки за допомогою таблетувальної машини. На цій стадії пресування дуже істотним є використання мастила, як це звичайно роблять при виробництві фармацевтичних препаратів. Проте, було показано, що деякі традиційні мастила, застосовувані на стадії пресування лікарських засобів, можуть із часом впливати на стабільність фармацевтичного препарату 4-аміно-3-заміщеної похідної бутанової кислоти і надалі призводити до уповільнення розчинення ліків, у силу чого ці мастила в ряді випадків не є кращими. Проте, ми також виявили, що деякі нейтральні амінокислоти, які практично не використовували в якості мастил при пресуванні лікарських засобів, такі як L-лейцин, L-ізолейцин, L-валін, D-лейцин, D-ізолейцин, D-валін, DL-лейцин, DL-ізолейцин або DL-валін або їх суміш, можуть бути дуже ефективними як мастила при пресуванні в таблетки похідних даного винаходу, таких як габапентин, і що в таблетках, отриманих таким чином, не було виявлено несприятливого впливу застосовуваного стабілізатора як на стабільність протягом часу, так і на розчинність. Таким чином, на стадії пресування гранули можуть бути змішані з L-лейцином, L-ізолейцином, L-валіном, D-лейцином, D-ізолейцином, D-валіном, DL-лейцином, DL-ізолейцином або DL-валіном або їх сумішшю в якості мастила і, якщо необхідно, із 21 76398 22 допоміжним компонентом для виробництва фарУ будь-якому випадку зволожувач варто викомацевтичного препарату, наприклад, сполучним ристовувати для стабілізації 4-аміно-3-заміщеної компонентом або розпушувачем, таким як похідне похідної бутанової кислоти в ефективній кількості, целюлози (наприклад, гідроксипропілцелюлоза) що надійно утримує вологу у фармацевтичному кристалічна целюлоза, кукурудзяний крохмаль, препараті. У багатьох випадках загальна кількість частково желатинований крохмаль, лактоза або зволожувача може знаходиться в діапазоні 0.02подібні або інші традиційні допоміжні компоненти, 20% від ваги 4-аміно-3-заміщеної похідної бутаноза допомогою придатного змішувача, такого як вої кислоти або в діапазоні 0.02-20% від загальної сухозмішувальний міксер, наприклад, V-подібний ваги 4-аміно-3-заміщеної похідної бутанової кисзмішувач або йому подібний, і потім отриману сулоти і допоміжного компонента, коли останній виміш пресують у таблетки за допомогою відповідної користовують при виробництві фармацевтичного таблетувальної машини. препарату. Проте, коли сорбіт застосовують разом На гранульовані порошки, гранули або таблетз іншими зволожувачами, використовувана кільки, отримані таким чином, може бути при необхідкість не обмежена зазначеним вище діапазоном. ності нанесене покриття. Стадія нанесення покПри одержанні покритих таблеток 4-аміно-3риття для таблеток не є істотною і може бути заміщеної похідної бутанової кислоти, кількість необов'язковою. Наприклад, у випадку габапентивикористовуваного на стадії формування поверхна, що має дуже гіркий смак, може бути бажаним невої плівки зволожувача може знаходитися в діананести покриття на таблетки для більш зручного пазоні 0.1-50% ваги від загальної кількості матеріприйому. На стадії нанесення покриття в якості алів покриття. матеріалу, що утворює поверхневу плівку, викориБільш того, ми виявили, що при одержанні стовують полімерні компоненти, такі як похідні твердих фармацевтичних препаратів 4-аміно-3целюлози, наприклад, гідроксипропілцелюлоза заміщеної похідної бутанової кислоти, використан(ГПЦ), гідроксипропілметилцелюлоза (ГПМЦ) і т.д., ня деяких нейтральних амінокислот, включаючи Lполівінілпіролідон, Kollidon-VA64, Eudragits і т.д., а лейцин, L-ізолейцин, L-валін, L-аланін, D-лейцин, в якості підсолоджувача маніт, сорбіт, ксиліт, асD-ізолейцин, D-валін, D-аланін, DL-лейцин, DLпартам і їм подібні. ізолейцин, DL-валін, DL-аланін і гліцин, замість До таких матеріалів, що утворюють поверхнезвичайно застосовуваного при виробництві фарву плівку, можуть бути додані, якщо необхідно, мацевтичних препаратів допоміжного компонента, зволожувач, такий як пропіленгліколь, гліцерин, дозволяє одержати бажаний фармацевтичний триацетин, або подібні, і нейтральна амінокислота, препарат без якогось шкідливого впливу на ефект така як L-лейцин, L-ізолейцин, L-валін, L-аланін, Dзбереження вологи зволожувачем, що є стабілізалейцин, D-ізолейцин, D-валін, D-аланін, DLтором даного винаходу. Іншими словами, згадана лейцин, DL-ізолейцин, DL-валін, DL-аланін або нейтральна амінокислота може слугувати в якості гліцин. Серед перерахованих речовин пропіленглідопоміжного компонента для стабілізації. Згадана коль, гліцерин і триацетин можуть бути не тільки амінокислота може бути використана сама по собі зволожувачем, але також і пластифікатором для або в комбінації з однією або більше іншими нейтповерхневої плівки, тоді як L-лейцин, L-ізолейцин, ральними амінокислотами. Згадану нейтральну L-валін, D-лейцин, D-ізолейцин, D-валін, DLамінокислоту можна вводити на будь-якій стадії лейцин, DL-ізолейцин, і DL-валін можуть виступати одержання фармацевтичного препарату 4-аміно-Зв якості модифікаторів поверхневої плівки. Більш заміщеної похідної бутанової кислоти, включаючи того, якщо 4-аміно-3-заміщеною похідною бутаностадію гранулювання. Загальна кількість згаданої вої кислоти є габапентин, гліцин, L-аланін, Dнейтральної амінокислоти, наприклад, у твердому аланін і DL-аланін можуть виступати в якості речопрепараті габапентина, становить 0.05-40% від вин, що маскують гіркий смак габапентина. Покваги габапентина. риття гранульованих порошків, гранул або таблеСпосіб одержання твердого препарату 4ток може бути нанесене на поверхню аміно-3-заміщеної похідної бутанової кислоти згідгранульованих порошків, гранул або таблеток згідно з даним винаходом, як пояснювалося вище, но з добре відомим способом, що використовує включає, наприклад, стадію гранулювання, у ході флюїдизаційний шар або обертовий піддон. якої зволожувач, тобто стабілізатор, сполучний У твердих композиціях, що містять 4-аміно-3компонент і допоміжний компонент для виробницзаміщену похідну бутанової кислоти згідно з даним тва фармацевтичного препарату додають до повинаходом, зволожувач може бути використаний у рошку згаданої речовини, після чого отриману сузагальній кількості 0.01-25% від ваги 4-аміно-3міш гранулюють у грануляторі, стадію заміщеної похідної бутанової кислоти або в кількотаблетування, у ході якої в отриманий гранульості 0.01-25% від сумарної кількості 4-аміно-3ваний порошок вводять добавки, такі як мастило, заміщеної похідної бутанової кислоти і допоміжнопісля чого гранули пресують за допомогою таблего компонента, коли його додають при виробництві тувальної машини і, якщо необхідно, стадію покфармацевтичного препарату. Загальна використориття поверхні, у ході якої на поверхню отриманої вувана кількість може варіювати в залежності від таблетки наносять покриття. Проте, гранульовані типу використовуваного зволожувача, конкретної порошки, отримані в ході стадії гранулювання, форми дозування твердої композиції, що містить можливо застосовувати як такі, у формі дозування 4-аміно-3-заміщену похідну бутанової кислоти, порошку або гранул, як фармацевтичний препарат тобто таблетки, порошки, гранули або капсули, а 4-аміно-З-заміщеної похідної бутанової кислоти, також від типу і кількості допоміжного компонента, без проведення стадії таблетування, або на гращо додаються. нули, отримані в ході стадії гранулювання, може 23 76398 24 бути нанесене покриттям, як це описано вище. Над 250 г вихідного порошку габапентина розАльтернативним способом, гранули, отримані в прискували 72г води за допомогою флюїдизувальході стадії гранулювання, можна змішувати з масного гранулятора, (виробництва FREUND Co., Ltd., тилом або подібним компонентом і отриманою SFC-Labo) з одержанням гранульованого порошку сумішшю заповнювати тверді желатинові капсули А габапентина. за допомогою заповнювача капсул. У твердих пре2) Одержання гранульованого порошку В гапаратах 4-аміно-З-заміщеної похідної бутанової бапентина. кислоти, отриманих таким чином, наприклад, у Над 250г вихідного порошку габапентина розвипадку препарату габапентина, габапентин знаприскували розчин 5 г пропіленгліколю в 67 г води ходиться в пресованому або флюїдизованому за допомогою згаданого флюїдизувального гранустані, у силу чого препарат легко засвоюється при лятора, і потім сушили з одержанням гранульовапероральном призначенні людям. ного порошку В габапентина. Даний винахід більш повно може бути пояснеГранульовані порошки габапентина А і В, ний за допомогою наступних нижче наведених отримані як описано в п.1) і 2) знаходилися в умоприкладів, які не варто розглядати як обмежувавах, зазначених у наведеній нижче Таблиці 3, і льні для даного винаходу. потім за допомогою ВЕЖХ визначали вміст лактаПриклад 1 му в кожному гранульованому порошку. Вміст лак1) Одержання гранульованого порошку А гатаму в цьому і нижченаведених прикладах вирабапентина. жається у вагових відсотках щодо габапентина. Таблиця 3 Умови утримування Гранульовані порошки А 0.003 0.017 0.020 0.003 0.003 У початковий момент 60°С/І тиждень (закрито) 60°С/2 тижні (закрито) 50°С/85% вологості/2 тижні (вікрито) 50°С/85% вологості/4 тижні (вікрито) Наведена вище таблиця демонструє, що вихідний порошок габапентина може уберігатися від деградації з часом (утворення лактаму) шляхом додавання пропіленгліколю. Приклад 2 1) Одержання гранульованого порошку С габапентина. Над 250г вихідного порошку габапентина розприскували 72г води за допомогою флюїдизувального гранулятора, (виробництва FREUND Co., Ltd., SFC-Labo) потім розчин 5г гідроксипропілцелюлози в 58г води, після чого сушили з одержанням гранульованого порошку С габапентина. 2) Одержання гранульованого порошку D габапентина. Над 250г вихідного порошку габапентина розприскували розчин 5г пропіленгліколю в 67г води за допомогою флюїдизувального гранулятора, (виробництва FREUND Co., Ltd., SFC-Labo), а потім розчин 5г гідроксипропілцелюлози в 58 г води, після чого сушили з одержанням гранульованого порошку D габапентина. В 0.003 0.011 0.013 0.003 0.003 3) Одержання гранульованого порошку Ε габапентина. Над 250г вихідного порошку габапентина розприскували розчин 5г триацетину в 67г води за допомогою флюїдизувального гранулятора, а потім розчин 5г гідроксипропілцелюлози в 58г води, після чого сушили з одержанням гранульованого порошку Ε габапентина. 4) Одержання гранульованого порошку F габапентина. Над 250г вихідного порошку габапентина розприскували розчин 2.5г пропіленгліколю і 2.5г триацетину в 67г води за допомогою згаданого флюїдизувального гранулятора, а потім розчин 5г гідроксипропілцелюлози в 58г води, після чого сушили з одержанням гранульованого порошку F габапентина. Гранульовані порошки C-F габапентина, отримані як було описано в п.1)-4) знаходилися в умовах, зазначених у Таблиці 4, після чого за допомогою ВЕЖХ визначали вміст лактаму утвореному у кожному порошку. Таблиця 4 Умови утримування У початковий момент 60°С/1 тиждень (закрито) 60°С/2 тижні (закрито) 50°С/85% вологості/2 тижні (вікрито) 50°С/85% вологості/4 тижні (вікрито) У цій таблиці показано, що вихідний порошок габапентина може уберігатися від деградації з часом (утворення лактаму) за допомогою додавання або пропіленгліколю, або триацетину, або і того і іншого разом. С 0.004 0.131 0.214 0.011 0.012 Гранульовані порошки D Ε 0.003 0.003 0.076 0.044 0.130 0.118 0.008 0.006 0.013 0.010 F 0.003 0.072 0.124 0.007 0.011 Приклад 3 1) Одержання гранул габапентина. Над 700г вихідного порошку габапентина розприскували розчин 14г кополівідону і 14г пропіленгліколю в 252г води за допомогою флюїдизивального гранулятора, (виробництва FREUND Co., Ltd., 25 76398 26 SFC-Labo), потім сушили з одержанням гранульо30). ваного порошку габапентина. Таблиця 5 2) Пресування таблеток. Сухі гранули, отримані відповідно до п.1) зміКополівідон 34.0г шували з L-валіном, 7% від ваги гранул, потім преL-ізолейцин 13.5г сували в таблетки діаметром 9мм і вагою 336мг, Гліцин 1-3.5г Пропіленгліколь 7.0г за допомогою ротаційної машини для таблетуванСтеарат кальцію 7.0г ня (виробництва KIKUSUI SEISAKUSHO K.K.). КоВода 432.0г жна таблетка містила 300мг габапентина і мала твердість 6-10кг. Таблетки без покриття (І) і таблетки з покрит3) Нанесення покриття на таблетки тям (II), отримані відповідно до пп.2) і 3) і наявні у Поверхню таблеток, отриманих відповідно до продажу капсули габапентина (III) знаходилися в п.2) покривали плівкою, застосовуючи розчин, умовах, зазначених у наведеній нижче Таблиці 6, склад якого зазначений у нижченаведеній Таблиці після чого визначали утворений у кожній згаданій 5, за допомогою машини для нанесення покриттів таблиці і лактам. (виробництва FREUND Co., Ltd., HI-COATOR НСТТаблиця 6 Умови утримування І 0.005 0.048 0.123 0.229 У початковий момент 40°С/75% вологості/2 місяці (закрито) 40°С/75% вологості/4 місяці (закрито) 40°С/75% вологості/6 місяців (закрито) Вміст лактаму Препарати габапентина II 0.004 0.066 0.119 0.072 III* 0.018 0.072 0.129 0.219 Примітка: *Наявні у продажу капсули габапентина були отримані способом сухого змішування, кожна капсула містила 300мг габапентина Таблиця 6 показує, що значного збільшення вмісту лактаму не спостерігалася для таблеток із поверхневим покриттям ι такі таблетки мали відмінну стабільність з часом, подібну стабільності габапентинових капсул, отриманих способом сухого змішування. Більше того, таблетки з покриттям, отримані як описано вище піддавали дослідженню на розчинність згідно з процедурою, що пропонується Японською Фармакопеєю XIII (використовуючи 900мл води ι мішалку при 50об/хвил) Умови дослідження ι результати дослідження показані в наведеній нижче Таблиці 7, де числові значення представляють величину розчинності, виражену у відсотках. Таблиця 7 Час розчинення (хв) 15 30 60 Умови утримування У початковий 60°С/4 години (замомент крито) 90.3 91.5 103.1 103.3 103.2 103.3 Це дослідження підтвердило, що таблетки габапентина з покриттям, отримані у відповідності зі способом даного винаходу, можуть демонструвати гарну розчинність у відповідному дослідженні, ι при цьому мати гарну стабільність із часом після розчинення. Приклад 4 1) Одержання порошку баклофена, зразок G. 200мг кристалічного баклофена зволожували 0.04мг води, суміш перетворювали в гранульований порошок у ступці, потім сушили з одержанням порошку баклофена, зразок G. Одержання порошку баклофена, зразок Η. 200мг кристалічного баклофена зволожували 0.04мг 20% водного розчину пропіленгліколю, суміш перетворювали в гранульований порошок у ступці, потім сушили з одержанням порошку баклофена, зразок Η. Зразки порошку баклофена G ι Η, отримані, як зазначено вище, ι необроблні кристали баклофена утримували в умовах, зазначених у наведеній нижче Таблиці 8, після чого у кожному зразку визначали вміст депдратованих конденсатів за допомогою ВЕЖХ У цьому прикладі вміст депдратованих конденсатів виражено у вагових відсотках від ваги баклофена. Таблиця 8 Зразки Умови утримування У початковий момент 60°С/1 тиждень (закрито) 60°С/2 тижні (закрито) 60°С/3 тижні (закрито) Необроблений баклофен 0.10 0.36 0.57 0.70 G Н* 0.10 0.95 1.26 1.54 0.10 0.45 0.61 0.82 Ця таблиця демонструє, що гранульований баклофен, отриманий за допомогою води, піддається посиленій деградації з часом (конденсація при дегідратації), ι що цю деградацію можна запобігти додаванням пропіленгліколю в якості зволожувача. Приклад 5 1) Одержання порошку прегабаліна, зразок І. 1 г кристалічного прегабаліна зволожували 0.1мл води, після чого суміш перетворювали в гранульований порошок за допомогою ступки, потім сушили з одержанням порошку прегабаліна, зразок І. 2) Одержання порошку прегабаліна, зразок J. 1г кристалічного прегабаліна зволожували 0.1мл 1% водного розчину декагліцерилмонолау 27 76398 28 рату, після чого суміш перетворювали в гранульоЗразки І, J і К, отримані, як описано вище, і неваний порошок за допомогою ступки, потім сушили оброблені кристали прегабаліна утримували в з одержанням порошку прегабаліна, зразок J. умовах, зазначених у наведеній нижче Таблиці 9, 3) Одержання порошку прегабаліна, зразок К. після чого в кожному зразку визначали вміст дегід1г кристалічного прегабаліна зволожували ратованих конденсатів за допомогою ВЕЖХ. У 0.1мл 10% водного розчину бутиленгліколю, після цьому прикладі і у наступному Прикладі 6, вміст чого суміш перетворювали в гранульований породегідратованих конденсатів виражено у вагових шок за допомогою ступки, потім сушили з одервідсотках від ваги прегабаліна. жанням порошку прегабаліна, зразок К. Таблиця 9 Умови утримування Необроблений прегабалін 0.001 0.001 0.001 У початковий момент 60°С/1 тиждень (закрито) 60°С/2 тижні (закрито) Ця таблиця демонструє, що гранульований прегабалін, отриманий за допомогою води, піддається посиленій деградації з часом (конденсація при дегідратації), і що цю деградацію можна запобігти додаванням декагліцерилмонолаурату або бутиленгліколю в якості зволожувача. Приклад 6 1) Одержання порошку прегабаліна, зразок L. 1г кристалічного прегабаліна зволожували 0.1мл 10% водного розчину гідроксипропілцелюлози, після чого суміш перетворювали в гранульований порошок за допомогою ступки, потім сушили з одержанням порошку прегабаліна, зразок L. 3) Одержання порошку прегабаліна, зразок М. 1 г кристалічного прегабаліна зволожували 0.1мл водного розчину, що містить 10% гідроксипропілцелюлози і 10% пропіленгліколю, після чого суміш перетворювали в гранульований порошок за допомогою ступки, потім сушили з одержанням порошку прегабаліна, зразок М. Зразки L і М, отримані, як описано вище, знаходилися в умовах, зазначених у наведеній нижче Таблиці 10, після чого в кожному зразку визначали вміст дегідратованих конденсатів за допомогою ВЕЖХ. Таблиця 10 Умови утримування У початковий момент 60°С/1 тиждень (закрито) 60°С/2 тижні (закрито) 60°С/4 тижні (закрито) Зразки L