Похідні 2,3-бензодіазепіну і фармацевтичні композиції, що містять ці похідні як активний інгредієнт

1. Похідне 2,3-бензодіазепіну формули І: CH3 Y R 2 (19) 1 3 Винахід стосується нових похідних 2,3бензодіазепіну і фармацевтичних композицій, що містять ці похідні в якості активного інгредієнта. За рахунок неконкурентного антагонізму стосовно АМРА рецепторів нові сполуки мають протиспазматичну, таку, що розслаблює м'язи, та нейропротекторну дію. Головним стимулюючим медіатором центральної нервової системи є глутамінова кислота. її рецептори можна розділити на дві групи: іонотропні (тобто рецептори, пов'язані з іонним каналом) і метаботропні. іонотропні рецептори беруть участь майже в кожному процесі центральної нервової системи: навчанні, у будь-якому різновиді пам'яті, в процесах, що супроводжуються гострою і хронічною нейродегенерацією (або руйнацією клітин). Вони також відіграють роль у больовому відчутті, моторній функції, рефлексі сечовипускання і серцево-судинному гомеостазі. існує два типи іонотропних стимулюючих рецепторів: рецептори N-метил-D-аспарагінової кислоти (NMDA) і АМРА/каїнатні рецептори. Останні відповідальні, в першу чергу, за так звані швидкі синаптичні процеси, тоді як рецептори NMDA регулюють повільні синаптичні процеси, підготовлені швидкими синаптичними процесами. Таким чином, антагоністи АМРА/каїнатних рецепторів можуть мати непрямий вплив на функцію рецепторів NMDA. Отже, ряд процесів центральної нервової системи і всього організму можуть регулюватися антагоністами АМРА/каїнатних рецепторів. існує два типи антагоністів АМРА/каїнатних рецепторів: конкурентні і неконкурентні. Через різний характер інгібування неконкурентні антагоністи бажаніше конкурентних. Першим представником неконкурентних антагоністів був 1-(4амінофеніл)-4-метил-7,8-метилендіокси-5Н-2,3бензодіазепін, синтезований близько 15 років тому. З часу відкриття цієї сполуки було отримано багато 2,3-бензодіазепінів, що мають неконкурентну дію на АМРА/каїнатні рецептори [Donevan, S.D. et аl., J.Pharmacoi. Exp. Ther., 271, 25-29 (1994); Vizi, Ε. S. et al., CNS Drug Reviews, 2, 91126 (1996)]. Терапевтичне застосування 2,3бензодіазепінів - неконкурентних антагоністів АМРА/каїнатних рецепторів - надзвичайно різноманітне. Вони можуть бути використані як нейропротектори при різноманітних гострих і хронічних захворюваннях, що супроводжуються нейродегенерацією (хвороби Паркінсона, Алцгеймера, паралічі тощо), більш того, для полегшення багатьох симптомів, наприклад, при епілепсії, спазмах, болях, блювоті, шизофренії, мігрені, а також у якості заспокійливого засобу [Tarnawa,l. and Vizi, E. S., Restorative Neuroi. Neurosci., 13, 41-57 (1998)]. В угорській заявці на патент № Ρ 9700688 і відповідному патенті GB №2311779 описані, серед інших, похідні 1-(4-амінофеніл)-3-алканоїл-4метил-3Н-2,3-бензодіазепіну, що могли б містити також і хлор у положеннях 7 і/або 8. Відомі сполуки мають міорелаксантну, протиспазматичну й нейропротекторну дію і можуть застосовуватися для 74615 4 лікування нервових і психічних розладів. Перелік сполук, зазначений у згаданому патенті, включає 2,3-бензодіазепіни, в яких феніл у положенні 1 містить, крім 4-аміногрупи, галоген або С1-4 алкільну групу в положенні 3. Проте такі сполуки не розкриті в прикладах і ані їхні дані, ані їхня біологічна активність описані не були. В наших дослідженнях було виявлено, що після введення згаданих сполук твариною при метаболізмі в першу чергу ацетилюються 4-аміногрупа й 1-феніл. (Далі в тексті N-ацетилування). За рахунок N-ацетилування терапевтичний ефект даних сполук знижений. Оскільки люди можуть належати до фенотипу зі швидким або повільним ацетилуванням, визначити прийнятну терапевтичну дозу нелегко. Тому ціль даного винаходу - знайти похідні 2,3-бензодіазепінів зі зниженою швидкістю ацетилування, бо в цьому випадку обидва фенотипи можна лікувати практично однаковою дозою препарату. Ми встановили, що поставлена задача досягається одержанням нових похідних 2,3бензодіазепіну формули де X - водень, хлор або метоксигрупа, Υ - водень або галоген, Ζ - метил або хлор, R - С1-4 алкіл або група формули -NR1R2, де R1 2 і R означать, незалежно, водень, С1-4алкіл, С14алкоксил або С3-6циклоалкіл, та їхніх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей. Опис кращих реалізацій Несподівано задача даного винаходу була досягнута одержанням сполук, у яких 1-феніл містить метил або хлор в орто-положенні відповідно до 4аміногрупи, оскільки орто-заміщення значно знижує швидкість N-ацетилування. За рахунок просторово ускладненого N-ацетилування деякі з ефектів нових сполук виявляються сильніше і довше порівняно до відомої речовини в дослідах на тваринах. Наші припущення підтверджуються наступними експериментами, в яких у якості відомих речовин порівняння використовувалися згадані нижче сполуки формули l і відповідні 1-(4-амінофенільні) аналоги: 1 = сполука Приклада 1, тобто 3-ацетил-1-(4аміно-3-метилфеніл)-4,5-дигідро-8-хлор-4-метил3Н-2,3-бензодіазепін, 1а = 1-(4-амінофенільний) аналог, тобто 3 5 74615 6 ацетил-1-(4-амінофеніл)-4,5-дигідро-8-хлор-4ної 2,3-бензодіазепіну. Аліквоти об'ємом 0.5мл метил-3Н-2,3-бензодіазепін, відбирали на початку досліду, потім через 30 і 60 2 = сполука Приклада 2, тобто 1-(4-аміно-3хвилин. Білки плазми осаджували хлорною кислометилфеніл)-4,5-дигідро-8-хлоро-4-метил-3тою і, після обробки лугом, похідні 2,3пропіоніл-3Н-2,3-бензодіазепін, бензодіазепіну екстрагували хлороформом. Екст2а = 1-(4-амінофенільний) аналог, тобто 1-(4ракти впарювали досуха, залишок розчиняли у амінофеніл)-4,5-дигідро-8-хлор-4-метил-3відповідному елюенті. Похідні 2,3-бензодіазепіну пропіоніл-3Н-2,3-бензодіазепін, та їхні N-ацетильні метаболіти визначали високо3 = сполука Приклада 3, тобто 3-ацетил-1-(4ефективною рідинною хроматографією (Beckman аміно-3-хлорфеніл)-4,5-дигідро-8-хлор-4-метилSystem Goid HPLC, колонка С-18 зі зворотною фа3Н-2,3-бензодіазепін, зою), використовуючи УФ - детектор (на частоті 3а = 1-(4-амінофенільний) аналог, тобто 3240нм). Для ефективного поділу використовувалиацетил-1-(4-амінофеніл)-4,5-дигідро-8-хлор-4ся різноманітні елюенти. У випадку сполуки, вкаметил-3Н-2,3-бензодіазепін, заної у прикладі 1, і відповідного 1-(44 = сполука Приклада 4, тобто 3-ацетил-1-(4амінофенільного) аналога елюент містив 2мМ 50% аміно-3-метилфеніл)-4,5-дигідро-7,8-дихлор-4гептофтормасляної кислоти, 25% метанолу і 25% метил-3Н-2,3-бензодіазепін, ацетонітрилу. Для сполуки Приклада 3 і відповід4а = 1-(4-амінофенільний) аналог, або 3ного 1-(4-амінофенільного) аналога елюент склаацетил-1-(4-амінофеніл)-4,5-дигідро-7,8-дихлор-4дався із суміші 2мМ 50% гептафтормасляної кисметил-3Н-2,3-бензодіазепін, лоти, 20% метанолу і 30% ацетонітрилу. Для 5 = сполука Приклада 5, тобто 1-(4-аміно-3сполуки приклада 4 і відповідного 1-(4метилфеніл)-4,5-дигідро-7,8-дихлор-4-метил-3амінофенільного) аналога - із суміші 2мМ 50% геппропіоніл-3Н-2,3-бензодіазепін, тафтормасляної кислоти і 50% ацетонітрилу. 5а = 1-(4-амінофенільний) аналог, тобто 1-(4Частку N-ацетильного метаболіту проби, взяамінофеніл)-4,5-дигідро-7,8-дихлор-4-метил-3тої в певний момент часу, вираховували розподіпропіоніл-3Н-2,3-бензодіазепін. лом площі піка метаболіту, помноженого на 100%, Зниження швидкості N-ацетилування за рахуна суму площ піків похідної 2,3-бензодіазепіну, що нок орто-заміщення визначається, і цього метаболіту. Отримані реЗрізи печінки пацюків породи Вістар інкубувазультати подані в Таблиці 1, де зазначені концентли в насиченому киснем розчині Кребса-Рингера рації метаболіту на початку визначення, через 30 і при 37°С за наявності 50μΜ досліджуваної похід60 хвилин. Таблиця 1 Сполука (приклад №) 1 1 1 1а 1а 1а Час інкубації, хвил. 0 30 60 0 30 60 З Таблиці 1 очевидно, що досліджувані сполуки формули ! практично не піддалися Nацетилуванню протягом 1год. на відміну від відповідних 1-(4-амінофенільних) аналогів, у яких кількість N-ацетильного метаболіту складає, загалом, 31% за 1год. Так, наявність метильної групи або хлору в орто-положенні до аміногрупи значно інгібує N-ацетилування. Нейропротекторна дія за наявності хлориду марганцю на моделі повної церебральної ішемії у мишей Дослідження здійснювали на групах по 10 самців миші лінії NMR! вагою 20-25г. Досліджувані речовини розчиняли в суміші з 5 об'ємних частин 5М соляної кислоти і 95 частин води, pH доводили до 3, додаючи 1М водний розчин гідроксиду натрію. Отриманий розчин був уведений у черевну порожнину в дозі 10мл/кг. Кожну речовину досліджували 4 рази, послідовно збільшуючи дозу; останній (контрольній) групі вводили розчинник. Через 30 хвилин усім пацюкам внутрішньовенно вводили насичений розчин хлориду магнію в дозі 5мл/кг. Ін’єкція викликала негайне припинення серця і повну церебральну ішемію. Збільшення часу Вміст N-ацетильного метаболіту, % 0 2 6 0 18 31 виживання (тобто часу з моменту введення хлориду магнію до припинення дихання) вважали мірою нейропротекторного ефекту за Berga et a). [Berga, P. et аl., Синергічні взаємодії пірацетаму й дигідроергокристину в деяких моделях церебральної гіпоксії та ішемії тварин, Arzneim.-Forsch., 36, 13141320 (1986)]. Зміни часу виживання, у відсотках, обчислювали порівняно до часу життя в контрольній групі, й на підставі отриманих розмірів визначали дозу, що збільшує виживання на 50% методом лінійного регресійного аналізу. Результати подані в Таблиці 2. Таблиця 2 Сполука (приклад №) 1 1а 4 4а 5 5а PD50, МГ/КГ 4.6 10.4 9.0 11.0 12.3 14.6 7 74615 8 З таблиці очевидно, що розмір PD50 досліджуваних сполук формули ί нижче, ніж у відповідних 1Таблиця 4 (4-амінофенільних) аналогів. Це означає, що замісник в орто-положенні відносно до аміногрупи поСполука (приклад №) Д, годин силює нейропротекторний ефект даних сполук. 1 20 Тривалість дії в організмі пацюків, визначена 1а за зниженням внутрішньої температури тіла 2 6 За тиждень до дослідів 6 самців пацюків поро2а 4 ди Вістар анестезували введенням пентобарбіталу 4 19 натрію [5-етил-5-(1-метилбутил)барбітурат натрію], 4а 3.5 60мг/кг, внутрішньочеревинно. В черевну порожнину тварин шляхом стерильної хірургічної операЗ даних таблиць 3 і 4 очевидно, що максимації імплантували дистанційні передавачі типу льне зниження температури тіла більше, а дія доTL11M2C50-PXT або TA10TA-F40 (Data Sciences вше у сполук із замісником в орто-положенні відtntemationai, St. Paul, Minnesota, USA). Це дозвоповідно до аміногрупи. Це означає, що ефект лило здійснити тривалий моніторинг внутрішньої сполук, що відповідають формулі ί, сильніше і дотемператури тіла. Після імплантації мишам вводивше за ефект відомих сполук. ли антибіотик (бензатин-бензилпеніцилін у дозі Сполуки формули ί мають протиспазматичну, 1мл/кг в.м.). [Хімічна назва бензатинміорелаксантну й нейропротекторну дію й потенбензилпеніциліну: [23-(2 ,5 ,6 )]-3,3-диметил-7ційно можуть бути використані для лікування або оксо-6-[(феноксіацетил)аміно]-4-тіа-1профілактики будь-якої хвороби або симптому, азабіцикло[3.2.0]гептан-2-карбонова кислота]. при яких бажане інгібування стимулюючих рецепТварин утримували ізольовано в пластикових кліторів амінокислот. Так, сполуки даного винаходу тинах для пацюків типу 2, із доступом до їжі і воможуть з успіхом застосовуватися в усіх випадках, допровідної води. де ефективні неконкурентні антагоністи АМДосліджувані речовини розчиняли в 5 об'ємах РА/каїнатних рецепторів типу 2,3-безодіазепінів 5М соляної кислоти і 95 об'ємах води, pH доводи(розлади із супутньою гострою і хронічною нейроли до 3 додаванням 1М розчину гідроксиду натрію. дегенерацією, особливо хвороба Паркінсона, хвоОтриманий розчин був уведений у черевну порожроба Алцгеймера, аміотрофічний розсіяний скленину в дозі 10мл/кг. роз, параліч, черепно-мозкова травма), крім того, Радіосигнали, що випромінюються передавадля усунення ряду симптомів, наприклад, при епічами, уловлювали приймачами типу RLA1000 або лепсії, шизофренії, спазмах, болях, блювоті, мігRLA2000, що розміщували під клітинами. Дані нарені, порушеннях сечовипускання, а також для копичували і зберігали за допомогою комп'ютерної полегшення симптомів медичної депривації. системи опрацювання даних Dataquest lV. Комп'юВ описі і формулі винаходу під галогеном ротер був настроєний на визначення температури зуміють фтор, хлор, бром або йод, бажаніше хлор. тіла протягом 10 секунд кожної другої хвилини. Під С1-4алкільною групою розуміють метильну, Середні розміри за періоди в 30 хвилин протягом етильну, ізопропільну, н-пропільну, н-бутильну, усього дня вираховували за допомогою "функції втор-бутильну або трет-бутильну групи, бажаніше сортування" програми Dataquest lV. Щоб виключиметильну або етильну групу. ти біологічно нереалізовані значення в процесі Під С1-4алкоксильною групою розуміють метооцінки встановлювали верхні і нижні межі, індивікси-, етокси-, ізопропілокси-, н-пропілокси або ндуальні температурні криві були усереднені для 6 бутилокси групи, бажаніше метоксигрупу. тварин. Під С3-6циклоалкільною групою розуміють гоМаксимальний ефект (ME) був обчислений за ловним чином циклопропільну, циклопентильну найбільшим зниженням температури тіла в порівабо циклогексильну групу. нянні з останнім (контрольним) значенням перед Під фармацевтично прийнятними кислотноуведенням препарату. Отримані значення ME звеадитивними солями похідних 2,3-бензодіазепіну дені в Таблиці 3. За допомогою середніх значень формули ί розуміють нетоксичні кислотно-адитивні визначали тривалість дії (Д) сполук. Це проміжок солі, утворені даними сполуками з неорганічними часу від уведення препарату до повертання тем(соляною, бромистоводневою, сірчаною, фосфорператури тіла до контрольного розміру. ною тощо) або органічними кислотами (мурашиТаблиця 3 Сполука (приклад №) 1 1а 2 2а 4 4а ΜΕ, °С -2.34 -2.04 -1.87 -3.09 -1.72 ною, оцтовою, фумаровою, молочною, винною, бурштиновою, лимонною, бензолсульфокислотою, толуолсульфокислотою тощо). Через наявний хіральний центр сполуки формули ! можуть бути подані в формі оптичноактивних ізомерів та їхніх сумішей. За наявності певних замісників у них може виявлятися геометрична ізомерія або таутомерія. Винахід включає всі ізомери похідних2,3-бензодіазепіну та їхні суміші. Кращими похідними 2,3-бензодіазепіну формули l є похідні з такими замісниками: X - хлор, Υ - водень, хлор або бром, 9 74615 10 R - С1-4 алкіл, Ζ - метил або хлор, Фармацевтичну композицію одержують змішуа також їхні фармацевтично прийнятні кислотванням сполуки формули l або її фармацевтично но-адитивні солі. прийнятної кислотно-адитивної солі з одним або Особливо бажані похідні формули l, у яких: декількома носіями по відомій методиці. Корисні X - хлор, методики описані в літературі, наприклад у вищеΥ - водень або хлор, згаданій книзі Remington's Pharmaceutical R - метил, Sciences. Ζ - метил або хлор, Краща фармацевтична композиція даного виа також їхні фармацевтично прийнятні кислотнаходу містить похідну 2,3-бензодіазепіну формуно-адитивні солі. ли і, де: Сполуки формули ί можуть бути отримані за X - хлор, методикою, описаною в угорській заявці на патент Υ - водень, хлор або бром, № Ρ 9700688. Відповідно, сполуки формули і, де R - С1-4 алкіл, аміногрупа заміщена на нітрогрупу, відновлюється Ζ - метил або хлор, або її фармацевтично таким самим чином, наприклад за наявності хлоприйнятну сіль у якості активного інгредієнта. риду олова (ll), дитіоніту натрію або каталітичного Активним інгредієнтом особливо бажаної фагідрування на нікелі Ренея, паладії або платині, рмацевтичної композиції даного винаходу є похідвикористовуючи газоподібний водень, гідразин, на 2,3-бензодіазепіну формули l, де: водний гідразин, мурашину кислоту, форміат триX - хлор, алкіламонію або натрію в якості джерела водню. Υ - водень або хлор, Крім того, винахід стосується фармацевтичних R - метил, композицій, що містять у якості активного інгредієΖ - метил або хлор, або її фармацевтично нта похідні 2,3-бензодіазепіну формули ί або їхні прийнятна кислотно-адитивна сіль. фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі Винахід також відноситься до застосування в суміші з одним і більше стандартним (-и) носієм(сполук формули ί або їхніх кислотно-адитивних ями). солей, що підходять для виготовлення фармацевФармацевтична композиція даного винаходу тичної композиції з заспокійливою дією або для містить загалом, від 0.1 до 95 масових відсотків, лікування симптомів із супутньою гострою і хронічбажаніше від 1 до 50, і більш переважно від 5 до ною нейродегенерацією, особливо хвороби Паркі30 масових відсотків активного інгредієнта. нсона, хвороби Алцгеймера, аміотрофічного розсіФармацевтична композиція даного винаходу яного склерозу, паралічу, черепно-мозкових може бути як твердою, так і рідкою і підходить для травм, епілепсії, шизофренії, при спазмах, болях, перорального, парентерального, ректального або блювоті, мігрені, порушеннях сечовипускання, а місцевого застосування. також для полегшення післяопераційної реабілітаТверді фармацевтичні композиції пероральноції. го призначення можуть мати форму порошків, капДаний винахід також стосується способу лікусул, таблеток, таблеток в оболонці, мікрокапсул вання вищевказаних хвороб і симптомів, відповідтощо і включати в якості носіїв сполучні компоненно до якого пацієнту вводять терапевтично ефекти (желатин, сорбіт, полівінілпіролідон тощо), нативну кількість похідної 2,3-бензодіазепіну повнювачі (лактозу, глюкозу, крохмаль, фосфат формули ί або її фармацевтично прийнятної кискальцію тощо), допоміжні речовини (стеарат маглотно-адитивної солі, призначену хворим. нію, тальк, поліетиленгліколь, силікагель тощо) і Даний винахід додатково ілюструється такими змочувачі (лаурилсульфат натрію тощо). Прикладами. Рідкі фармацевтичні композиції перорального Приклад 1 призначення можуть бути в формі розчинів, су( )-3-Ацетил-1-(4-аміно-3-метилфеніл)-4,5спензій або емульсій і включати в якості носіїв судигідро-8-хлор-4-метил-3Н-2,3-бензодіазепін спендувальні компоненти (желатин, карбоксиме3.7г (10ммоль) ( )-3-ацетил-4,5-дигідро-8тилцелюлозу тощо), емульгатори (моноолеат хлор-4-метил-1-(3-метил-4-нітрофеніл)-3Н-2,3сорбіту тощо), розчинники (воду, олії, гліцерин, бензодіазепіну розчиняли в суміші 75см3 метанолу пропіленгліколь, етанол тощо) і консерванти (мей 38см3 хлористого метилену, додавали 3.0г волотил-п-гідроксибензоат тощо). гого нікелю Ренея і, при інтенсивному перемішуФармацевтичні композиції парентерального ванні, 1.7см3 (35ммоль) 98%-ого гідразингідрату. призначення являють собою стерильні розчини Реакційну суміш перемішували ще 45 хвилин, каактивного інгредієнта. талізатор відфільтровували, промивали хлористим Зазначені вище лікарські форми, так само як метиленом, фільтрат впарювали і залишок розтиінші відомі форми, описані, наприклад, у рали з 50см3 води до одержання твердого осаду. Remington's Pharmaceutical Sciences 18th Edition, Сирий продукт очищали на колонці з силікагелем Mack Publishing Co., Easton, USA (1990). сумішшю етилацетату й гексану, потім перекрисФармацевтична композиція, як правило, дозоталізовували з етанолу. Отримано 1.67г (49%) вана. Звичайна щоденна доза для дорослих споданої сполуки у вигляді блідо-жовтої твердої маси луки формули l або її фармацевтично прийнятної з Тпл 180-182°С. кислотно-адитивної солі складає від 0.1 до 1000мг Елементний аналіз: С19Н20СІN3O (М 341.844) на кг ваги тіла. Щоденна доза може призначатися Вирахувано: С 66.76%, Η 5.90%, Ν 12.29%, Сl на один і більше прийомів. Оптимальне дозування 10.37%; залежить від багатьох чинників і визначається ліЗнайдено: С 66.77%, Η 5.92%. Ν 12.13%, Сl карем. 10.13%. 11 74615 12 Н-ЯМР (CDCl3): δ 7.48 (д, J=1.3Гц, 1Н), 7.35 6.78 (д, J=8.4Гц, 1Н), 5.23 (м, 1Н), 4.44 (с, 2Н), 2.83 (дд, J1=2.1Гц, J2=8.1Гц, 1Н), 7.28 (дд, J1=2.0Гц, (дд, J1=5.1Гц, J2=13.9Гц, 1Н), 2.66 (дд, J1=11.4Гц, J2=8.2Гц, 1Н), 7.22 (д, J=8.2Гц, 1Н), 7.12 (д, J2=13.8Гц, 1Н), 2.06 (с, 3Н), 1.26 (д, J=6.4Гц, 3Н). 13 J=2.2Гц, 1Н), 6.67 (д, J=8.3Гц, 1Н), 5.21 (м, 1Н), С-ЯМР (CDCl3): δ 169. 88, 168. 02, 145. 71, 4.01 (с, 2Н), 2.79 (дд, J1=5.5Гц, J2=13.7Гц, 1Н), 138. 52, 135. 15, 132. 54, 130. 47, 130. 37, 129.69, 2.65 (дд, J1=12.0Гц, J2=13.6Гц, 1Н), 2.20 (с, 3Н), 129.27, 128.69, 126.81, 119.01, 2.02 (с, 3Н), 1.30 (д, J=6.4Гц, 3Н). 114.88,60.31,38.21,22.68, 18.44. 13 С-ЯМР (CDCl3): δ 172. 14, 169. 21, 148. 14, Приклад 4 138. 46, 135. 83, 132. 35, 131. 43, 130. 27, 129. 24, ( )-3-Ацетил-1-(4-аміно-3-метилфеніл)-4,5128. 72, 125. 45, 121. 79, 114. 03, 60.47, 38.28, дигідро-7,8-дихлор-4-метил-3Н-2,3-бензодіазепін 22.60, 18.32, 17.32. 4.06г (10ммоль) ( )-3-ацетил-4,5-дигідро-7,8Приклад 2 дихлор-1-(3-метил-4-нітрофеніл)-4-метил-3Н-2,3( )-1-(4-аміно-3-метилфеніл)-4,5-дигідро-8бензодіазепіну розчиняли в суміші 55см3 метанолу хлор-4-метил-3-пропіоніл-3Н-2,3-бензодіазепін й 55см3 хлористого метилену, додавали 3.0г воло3.86г (10ммоль) ( )-4,5-дигідро-8-хлор-4гого нікелю Ренея і, при інтенсивному перемішуметил-1-(3-метил-4-нітрофеніл)-3-пропіоніл-3Нванні, 1.7см3 (35ммоль) 98%-ого гідразингідрату. 3 2,3-бензодіазепіну розчиняли у 80см метанолу і Реакційну суміш перемішували ще 45 хвилин, ка13см3 хлористого метилену, додавали 3.0г вологоталізатор відфільтровували, промивали хлористим го нікелю Ренея і, при інтенсивному перемішуванметиленом, фільтрат впарювали і залишок розтині, 1.7см3 (35ммоль) 98%-ого гідразингідрату. Реарали з 50см3 води до одержання твердого осаду. кційну суміш перемішували ще 45 хвилин, Сирий продукт очищали на колонці з силікагелем каталізатор відфільтровували, промивали хлориссумішшю етилацетату й гексану, потім перекристим метиленом, фільтрат впарювали і залишок талізовували з суміші етилацетат-гексан. Отримарозтирали з 50см3 води до одержання твердого но 3.27г (87%) даної сполуки у вигляді жовтої твеосаду. Сирий продукт очищали на колонці з силікардої маси з Тпл 127-129°С. гелем сумішшю етилацетату й гексану, потім переЕлементний аналіз: С19Н19Сl2N3О (М 376.289) кристалізовували з ацетонітрилу. Отримано 1.99г Вирахувано: С 60.65%, Η 5.09%, Ν 11.17%, Сl (56%) даної сполуки у вигляді твердої маси кремо18.84%; вого кольору з Тпл 152-154°С. Знайдено: С 59.74%, Η 5.07%. Ν 10.98%, Сl 1 Н-ЯМР (CDCl3): δ 7.47 (д, J=1.1Гц, 1Н), 7.34 18.62%. 1 (дд, J1=2.1Гц, J2=8.1Гц, 1H), 7.29 (дд, J1=2.0Гц, Н-ЯМР (CDCl3): δ 7.45 ( с, 1Н), 7.39 (с, 1Н), J2=8.2Гц, 1Н), 7.22 (д, J=8.2Гц, 1Н), 7.10 (д, 7.28 (дд, J1=2.0Гц, J2=8.2Гц, 1Н), 7.22 (с, 1Н), 6.77 J=2.2Гц, 1Н), 6.67 (д, J=8.3Гц, 1Н), 5.21 (м, 1Н), (д, J=8.3Гц, 1Н), 5.23 (м, 1Н), 4.02 (с, 2Н), 2.77 (дд, 4.01 (с, 2Н), 2.78 (дд, J1=5.6Гц, J2=13.7Гц, 1Н), J1=5.5Гц, J2=13.8Гц, 1Н), 2.65 (дд, J1=11.8Гц, 2.66 (т, J=12.9Гц, 1Н), 2.47 (м, 1Н), 2.20 (м, 1Н), J2=13.5Гц, 1Н), 2.20 (с, 3Н), 2.03 (с, 3Н), 1.29 (д, 2.20 (с, 1Н), 1.30 (д, J=6.4Гц, 3Н), 1.04 (т, J=7.5Гц, J=6.4Гц, 3Н). 13 3Н). С-ЯМР (CDCl3): δ 169. 40, 148. 25, 139. 93, 13 С-ЯМР (CDCig): δ 172. 46, 172. 20, 154. 48, 134. 23, 134. 08, 131. 42, 130. 73, 130. 56, 129.93, 148. 11, 138. 54, 135. 94, 132. 27, 131. 39, 130. 19, 129. 15, 125.24, 121.86, 114.09,60.07,38.10,22.60, 129. 36, 128. 19, 128. 60, 125. 48, 121. 76, 114. 03, 13.80, 17.32. 60.58, 38.29, 27.90, 18.34, 17.33,8.77. Приклад 5 Приклад 3. ( )-1-(4-аміно-3-метилфеніл)-4,5-дигідро-7,8( )-3-Ацетил-1-(4-аміно-3-хлорфеніл)-4,5дихлор-4-метил-3-пропіоніл-3Н-2,3-бензодіазепін дигідро-8-хлор-4-метил-3Н-2,3-бензодіазепін 4,2г (10ммоль) ( )-4,5-дигідро-7,8-дихлор-43.93г (10ммоль) ( )-3-ацетил-4,5-дигідро-8метил-1-(3-метил-4-нітрофеніл)-3-пропіоніл-3Нхлор-1-(3-хлор-4-нітрофеніл)-4-метил-3Н-2,32,3-бензодіазепіну розчиняли в 40см3 метанолу й бензодіазепіну розчиняли в суміші 30см3 метанолу 40см3 хлористого метилену, додавали 3.0г волого3 і 30см хлористого метилену, додавали 3.0г волого нікелю Ренея і, при інтенсивному перемішувангого нікелю Ренея і, при інтенсивному перемішуні, 1.7см3 (35ммоль) 98%-ого гідразингідрату. Реа3 ванні, 1.7см (35ммоль) 98%-ого гідразингідрату. кційну суміш перемішували ще 45 хвилин, Реакційну суміш перемішували ще 45 хвилин, какаталізатор відфільтровували, промивали хлористалізатор відфільтровували, промивали хлористим тим метиленом, фільтрат впарювали і залишок метиленом, фільтрат впарювали і залишок розтирозтирали з 50см3 води до одержання твердого рали з 50см3 води до одержання твердого осаду. осаду. Сирий продукт очищали на колонці з силікаСирий продукт очищали на колонці з силікагелем гелем сумішшю етилацетату й гексану, потім пересумішшю етилацетату й гексану, потім перекрискристалізовували з ацетонітрилу. Отримано 1.99г талізовували з суміші етилацетат-гексан. Отрима(56%) даної сполуки у вигляді блідо-жовтої твердої но 1.03г (30%) даної сполуки у вигляді жовтої твемаси з Тпл 106-108°С. рдої маси з Tпл 143-144°С. Елементний аналіз: С20Н21Сl2N3О (М 390.316) Елементний аналіз: C18H17СІ2N3O (M 362.262) Вирахувано: С 61.55%, Η 5.42%, Ν 10.77%, Сl Вирахувано: С 59.68%, Η 4.73%, Ν 11.60%, СІ 18.17%; 19.57%; Знайдено: С 60.68%, Η 5.52%. Ν 10.47%, Сl Знайдено: С 59.09%, Η 4.85%. Ν 11.24%, СІ 17.90%. 1 9.11%. Н-ЯМР (CDCl3): δ 7.45 (д, J=1.1Гц, 1H), 7.39 1 Н-ЯМР (CDСІ3): δ 7.65 (д, J=1.9Гц, 1Н), 7.35 (с, 1Н), 7.28 (дд, J1=2.1Гц, J2=8.3Гц, 1Н), 7.21 (с, (м, 2Н), 7.23 (д, J=8.2Гц, 1Н), 7.11 (д, J=2.1Гц, 1Н), 1Н), 6.67 (д, J=8.3Гц, 1Н), 5.22 (м, 1Н), 4.02 (с, 2Н), 1 13 74615 14 13 2.77 (дд, J1=5.6Гц, J2=13.8Гц, 1Н), 2.64 (дд, С-ЯМР (CDCl3): δ 168. 89, 158. 06, 147. 91, J1=11.9Гц, J2=13.6Гц, 1Н), 2.47 (м, 1Н), 2.20 (м, 135. 19, 132. 25, 131. 59, 129. 36, 129. 02, 125. 98, 1Н), 2.20 (м, 1Н), 2.20 (с, 3Н), 1.30 (д, J=6.4Гц, 3Н), 121. 67, 115. 67, 114. 79, 114. 00, 60.69, 55.49, 1.04 (т, J=7.5Гц, 3Н). 38.03, 22.59, 18.32, 17.29. 13 С-ЯМР (CDCl3): δ 172. 63, 171. 10, 148. 22, Приклад 8 140. 02, 134. 20, 131. 40, 130. 66, 130. 44, 129. 90, ( )-3-Ацетил-1-(4-аміно-3-хлорфеніл)-4,5129. 12, 125. 28, 121. 86, 114. 10, 60.21, 38.12, дигідро-4-метил-8-метокси-3Н-2,3-бензодіазепін 27.92, 18.32, 17.34, 8.77. 4,66г (10ммоль) ( )-3-ацетил-7-бром-4,5Приклад 6 дигідро-1-(3-хлор-4-нітрофеніл)-4-метил-8( )-3-Ацетил-1-(4-аміно-3-хлорфеніл)-4,5метокси-3Н-2,3-бензодіазепіну розчиняли в 190см3 дигідро-7,8-дихлор-4-метил-3Н-2,3-бензодіазепін метилцелозольва, додавали 2.1г (15ммоль) кар4,26г (10ммоль) ( )-3-ацетил-4,5-дигідро-7,8бонату калію, 1.8г 10%-ого паладію на вугіллі й, дихлор-1-(3-хлор-4-нітрофеніл)-4-метил-3Н-2,3при інтенсивному перемішуванні, 1.95см3 бензодіазепіну розчиняли в суміші 40см3 метанолу (40ммоль) 98%-ого гідразин-гідрату. Реакційну й 40см3 хлористого метилену, додавали 3.0г волосуміш перемішували 0.5год. при 90°С, каталізатор гого нікелю Ренея і, при інтенсивному перемішувідфільтровували, фільтрат впарювали і залишок ванні, 1.7см3 (35ммоль) 98%-ого гідразингідрату. розтирали з 50см3 води до одержання твердого Реакційну суміш перемішували ще 45 хвилин, каосаду. Сирий продукт очищали на колонці з силікаталізатор відфільтровували, промивали хлористим гелем сумішшю етилацетату й гексану, потім переметиленом, фільтрат впарювали і залишок розтикристалізовували з етанолу. Отримано 1.1г (30%) рали з 50см3 води до одержання твердого осаду. даної сполуки у вигляді білої твердої маси з Тпл Сирий продукт перекристалізовували з ацетоніт152-155°С. рилу. Отримано 2.8г (71%) даної сполуки у вигляді Елементний аналіз: С19Н20СlN3O2 (М 357.840) маси з Тпл 127-129°С. Вирахувано: С 63.77%, Η 5.63%, Ν 11.74%; Елементний аналіз: С18Н16Cl3N3О (М 396.707) Знайдено: С 63.70%, Η 5.61 %. Ν 11.51, Сl Вирахувано: С 54.50%, Η 4.07%, Ν 10.59%, Сl 9.86%. 1 26.81%; Н-ЯМР (CDCl3): δ 7.67 (д, J=1.8Гц, 1H), 7.41 Знайдено: С 54.26%, Η 4.14%. Ν 10.48%, Сl (дд, J1=1.8Гц, J2=8.1Гц, 1Н), 7.20 (д, J=8.4Гц, 1Н), 26.28%. 6.93 (дд, J1=2.6Гц, J2=8.1Гц, 1Н), 6.77 (д, J=8.4Гц, 1 H-ЯМР (CDCl3): δ 7.62 (д, J=1.9Гц, 1Н), 7.39 1Н), 6.64 (д, J=2.9Гц, 1Н), 5.20 (м, 1Н), 4.46 (с, 2Н), (с, 1Н), 7.32 (дд, J1=2.0Гц, J2=8.4Гц, 1Н), 7.22 (с, 3.75 (с, 3Н), 2.80 (дд, J1=5.1Гц, J2=13.9Гц, 1Н), 1Н), 6.77 (д, J=8.4Гц, 1Н), 5.25 (м, 1Н), 4.48 (с, 2Н), 2.63 (дд, J1=5.1Гц, J2=13.9Гц, 1Н), 2.63 (дд, 2.82 (дд, J1=5.1Гц, J2=13.9Гц, 1Н), 2.66 (дд, J1=11.7Гц, J2=13.9Гц, 1Н), 2.05 (с, 3Н), 1.29 (д, J1=11.2Гц, J2=13.8Гц, 1Н), 2.07 (с, 3Н), 1.25 (д, J=6.2Гц, 3Н). 13 J=6.4Гц, 3Н). С-ЯМР (CDCl3): δ 158. 12, 145. 56, 134. 48, 13 С-ЯМР (CDCl3): δ 170. 03, 166. 60, 145. 80, 132. 25, 130. 55, 129. 38, 129. 28, 118. 86, 115. 84, 139. 93, 134. 45, 133. 34, 130. 88, 130. 52, 130. 29, 114. 80, 114. 68, 60.66, 55.49, 37.91, 22.67, 18.42. 130. 18, 129. 17, 126. 53, 119. 00, 114. 88, 59.79, Приклад 9 37.99, 22.68, 18.42. ( )-3-Ацетил-1-(4-аміно-3-метилфеніл)-4,5Приклад 7 дигідро-7-хлор-4-метил-3Н-2,3-бензодіазепін ( )-3-Ацетил-1-(4-аміно-3-метилфеніл)-4,53,7г (10ммоль) ( )-3-ацетил-4,5-дигідро-7дигідро-4-метил-8-метокси-3Н-2,3-бензодіазепін хлор-1-(3-метил-4-нітрофеніл)-4-метил-3Н-2,34,46г (10ммоль) ( )-3-ацетил-7-бром-4,5бензодіазепіну розчиняли у суміші 80см3 метанолу дигідро-1-(3-метил-4-нітрофеніл)-4-метил-8й 33см3 хлористого метилену, додавали 3.0г воло3 метокси-3Н-2,3-бензодіазепіну розчиняли в 190см гого нікелю Ренея і, при інтенсивному перемішуметилцелозольва, додавали 2.1г (15ммоль) карванні, 1.7см3 (35ммоль) 98%-ого гідразингідрату. бонату калію, 1.8г 10%-ого паладію на вугіллі і, при Реакційну суміш перемішували ще 45 хвилин, каінтенсивному перемішуванні, 1.95см3 (40ммоль) талізатор відфільтровували, промивали хлористим 98%-ого гідразингідрату. Реакційну суміш переміметиленом, фільтрат впарювали і залишок розтишували 1год. при 100°С, каталізатор відфільтрорали з 50см3 води до одержання твердого осаду. вували, фільтрат упарювали і залишок розтирали Сирий продукт перекристалізовували з суміші (1:2) з 50см^ води до одержання твердого осаду. Сирий етилацетату й гексану. Отримано 2.88г (84%) дапродукт очищали на колонці з силікагелем сумішної сполуки у вигляді жовтої твердої маси з Тпл шю етилацетату й гексану, потім перекристалізо200-205°С. вували з ацетонітрилу. Отримано 1.6г (47%) даної Елементний аналіз: С19Н20СlN3O (М 341.844) сполуки у вигляді пофарбованої твердої маси з Т пл Вирахувано: С 66.76%, Η 5.90%, Ν 12.29%, Сl 169-171°С. 10.37%; Елементний аналіз: C20H23N3O2 (M 337.425) Знайдено: С 65.63%, Η 6.07%. Ν 12.03%, Сl Вирахувано: С 71.19%, Η 6.87%, Ν 12.45%; 10.58%. 1 Знайдено: С 71.69%, Η 6.74%. Ν 12.34%. H-ЯМР (CDCl3): 5 7.45 (с, 1Н), 7.28 (м, 3Н), 1 Н-ЯМР (CDCl3): δ 7.51 (с, 1Η), 7.33 (дд, 7.07 (д, J=8.2Гц, 1Н), 6.66 (д, J=8.2Гц, 1Н), 5.24 (м, J1=1.8Гц, J2=8.1Гц, 1Н), 7.19 (д, J=8.4Гц, 1Н), 6.91 1Н), 4.00 (с, 2Н), 2.77 (дд, J1=5.6Гц, J2=13.7Гц, (дд, J1=2.9Гц, J2=8.4Гц, 1Н), 6.65 (д, J=8.1Гц, 1Н), 1Н), 2.68 (т, J=12.8Гц, 1Н), 2.18 (с, 3Н), 2.01 (с, 3Н), 6.65 (д, J=2.6Гц, 1Н), 5.18 (м, 1Н), 3.97 (с, 2Н), 2.72 1.31 (д, J=6.3Гц, 3Н). 13 (м, 1Н), 2.61 (м, 1Н), 2.19 (с, 3Н), 2.01 (с, 3Н), 1.31 С-ЯМР (CDCl3): δ 172. 54, 169. 11, 148. 08, (д, J=6.6Гц, 3Н). 141. 85, 136. 09, 132. 62, 131. 54, 130. 32, 129. 15 74615 16 16,128. 22, 126. 63, 125. 68, 121. 69, 114. 00, 60.30, 237°С. 38.67, 22.55, 18.34, 17.29. Елементний аналіз: С19Н19ВrСlN3O2 (М Приклад 10 436.740) Вирахувано: С 52.25%, Η 4.39%, Ν 9.62%, ( )-3-Ацетил-1-(4-аміно-3-хлорфеніл)-7-бром(Hlg(Cl) 18.17%; 4,5-дигідро-4-метил-8-метокси-3Н-2,3Знайдено: С 51.04%, Η 4.34%. Ν 9.39%, бензодіазепін Hlg(Cl) 16.16%. 4,66г (10ммоль) ( )-3-ацетил-7-бром-4,51 Н-ЯМР (CDCl3): δ 7.65 (д, J=1.8Гц, 1Н), 7.48 дигідро-1-(3-хлор-4-нітрофеніл)-4-метил-8(с, 1Н), 7.36 (дд, J1=1.8Гц, J2=8.3Гц, 1Н), 6.77 (д, метокси-3Н-2,3-бензодіазепіну розчиняли в суміші J=8.4Гц, 1Н), 6.62 (с, 1Н), 5.21 (м, 1Н), 4.46 (с, 2Н), 45см3 метанолу й 45см3 хлористого метилену, 3.77 (с, 3Н), 2.77 (дд, J1=5.1Гц, J2=14.1Гц, 1Н), додавали 3.0г вологого нікелю Ренея і, при інтен2.62 (дд, J1=11.4Гц, J2=13.9Гц, 1Н), 2.07 (с, 3Н), сивному перемішуванні, 1.7см3 (35ммоль) 98%-ого 1.25 (д, J=6.3Гц, 3Н). гідразингідрату. Реакційну суміш перемішували ще 13 С-ЯМР (CDCl3): δ 169.77, 168.18, 154.48, 45 хвилин, каталізатор відфільтровували, проми145.64, 133.71, 133.50, 133.04, 130.45, 129.25, вали хлористим метиленом, фільтрат впарювали і 126.94, 118.89, 114.81, 114.08, 112.42, 60.48, 56.52, залишок розтирали з 50см3 води до одержання 37.54, 22.74, 18.43. твердого осаду. Сирий продукт очищали кип'ятінням в ацетонітрилі. Отримано 3.52г (81%) даної сполуки у вигляді білої твердої маси з Тпл 235 Комп’ютерна верстка Л. Купенко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601