Композиція, яка включає інгібітор pde4 й інгібітор pde5

1. Застосування комбінації інгібітора PDE4 й інгібітора PDE5 для приготування лікарського засобу, призначеного для запобігання або ослаблення прояву симптомів захворювання, або лікування або зменшення тяжкості захворювання, яке вибирають з групи, яка включає хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), бронхіальну астму, алергічний бронхіт, хронічний бронхіт, хронічну серцеву недостатність, нефрит, ревматоїдний артрит або емфізему в пацієнта, який цього потребує, в якій інгібітор PDE4 вибраний з групи 3циклопропілметокси-4-дифторметокси-N-(3,5дихлорпірид-4-ил)-бензамід (рофлуміласт) або його фармацевтично прийнятної солі та інгібітор PDE5 вибраний із групи, яка включає 5-[2-етокси5-(4-метил-1-піперазинілсульфоніл)феніл]-1метил-3-н-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3d]піримідин-7-он (силденафіл), (6R, 12aR)2,3,6,7,12,12а-гексагідро-2-метил-6-(3,4метилендіоксифеніл)-піразино[2',1':6,1]піридо[3,4b]індол-1,4-діон (тадалафіл), 2-[2-етокси-5-(4етилпіперазин-1-ілсульфоніл)феніл]-5-метил-7пропілімідазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (варденафіл) та фармацевтично прийнятні солі цих речовин. 2. Застосування за п.1, де інгібітор PDE4 являє собою 3-циклопропілметокси-4-дифторметокси-N(3,5-дихлорпірид-4-ил)-бензамід (рофлуміласт) або його фармацевтично прийнятну сіль та інгібітор PDE5 являє собою 5-[2-етокси-5-(4-метил-1піперазинілсульфоніл)феніл]-1-метил-3-н-пропіл1,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он (силденафіл) або його фармацевтично прийнятну сіль. 3. Застосування за п.1, де інгібітор PDE4 являє собою 3-циклопропілметокси-4-дифторметокси-N(3,5-дихлорпірид-4-ил)-бензамід (рофлуміласт) або його фармацевтично прийнятну сіль та інгібітор PDE5 являє собою (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12а UA (21) a200511710 (22) 19.05.2004 (86) PCT/EP2004/050869, 19.05.2004 (31) 03011609.9 (32) 22.05.2003 (33) EP (46) 10.06.2008, Бюл.№ 11, 2008 р. (72) ДУНКЕРН ТОРСТЕН, ХАТЦЕЛЬМАНН АРМІН, ШУДТ КРІСТІАН, ГРІММІНГЕР ФРІДРІХ, ГОФРАНІ ХОССЕЙН АРДЕШІР (73) НІКОМЕД Г МБХ (56) COMPTON C H ET AL: "Cilomilast, a selective phosphodiesterase-4 inhibitor for treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease: a randomised, dose-ranging study" LANCET, XX, XX, vol. 358, no. 9278, 28 July 2001 (2001-07-28), pages 265-270 GHOFRANI H A ET AL : "Sildenafil for treatment of lung fibrosis and pulmonary hypertension: a randomised controlled trial" LANCET, XX, XX, vol. 360, no. 9337, 21 September 2002 (2002-09-21), pages 895-900 WOLDA S L: "PDE4 INHIBITORS AND CHRONIC OBSTRUCTIVE PUL MON ARY DISEASE" EMERGING DRUGS, ASHLEY PUBLICATIONS, LONDON, GB, vol. 5, no. 3, 2000, pages 309-319 BAYES M ET AL: "GATEWAYS TO CLINIC AL TRIALS" METHODS AND FINDINGS IN EXPERIMENTAL AND CLINICAL PHARMACOLOGY, PROUS, BARCELONA, ES, vol. 24, no. 8, October 2002 (2002-10), pages 525-532 TORPHY T J ET AL: "Phosphodiesterases: the journey towards therapeutics" TRENDS IN PHARMACOLOGIC AL SCIENCES, ELSEVIER TRENDS JOURNAL, CAMBRIDGE, GB, vol. 21, no. 5, Ma y 2000 (2000-05), pages 157-159 DAL PIAZ V ET AL: "Phosphodiesterase 4 inhibitors, structurally unrelated to Rolipram, as promising agents for the treatment of asthma and other pathologies" EUROPEAN JOURNAL OF MEDICIN AL CHEMISTR Y, EDITIONS SCIENTIFIQUE ELSEVIER, 2 (19) 1 3 83041 4 гексагідро-2-метил-6-(3,4-метилендіоксифеніл)(в) фармацевтично прийнятний носій, піразино[2',1':6,1]піридо[3,4-b]індол-1,4-діон (тадав якій інгібітор PDE4 являє собою 3лафіл) або його фармацевтично прийнятну сіль. циклопропілметокси-4-дифторметокси-N-(3,54. Застосування за п.1, де інгібітор PDE4 являє дихлорпірид-4-ил)-бензамід (рофлуміласт) або собою 3-циклопропілметокси-4-дифторметокси-Nйого фармацевтично прийнятну сіль та інгібітор (3,5-дихлорпірид-4-іл)-бензамід (рофлуміласт) або PDE5, вибраний із групи, яка включає 5-[2-етоксийого фармацевтично прийнятну сіль та інгібітор 5-(4-метил-1 -піперазинілсульфоніл)феніл]-1 PDE5 являє собою 2-[2-етокси-5-(4-етилпіперазинметил-3-н-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло[4,31-ілсульфоніл)феніл]-5-метил-7-пропілімідазо[5,1d]тримідин-7-он (силденафіл), (6R, 12aR)f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (варденафіл) або його 2,3,6,7,12,12а-гексагідро-2-метил-6-(3,4фармацевтично прийнятну сіль. метилендіоксифеніл)-піразино[2',1':6,1]піридо[3,45. Застосування за будь-яким з пп.1-4, в якому b]індол-1,4-діон (тадалафіл), 2-[2-етокси-5-(4захворюванням є ХОЗЛ. етилпіперазин-1-ілсульфоніл)феніл]-5-метил-76. Фармацевтична композиція, яка містить як фікпропілімідазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (вардесовану комбінацію: нафіл) та фармацевтично прийнятні солі цих ре(а) ефективну кількість інгібітора PDE4 й човин. (б) ефективну кількість інгібітора PDE5 та необо11. Фармацевтична композиція за п.10, у якій інгів'язково бітор PDE4 являє собою 3-циклопропілметокси-4(в) фармацевтично прийнятний носій, дифторметокси-N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-бензамід в якій інгібітор PDE4 являє собою 3(рофлуміласт) або його фармацевтично прийнятну циклопропілметокси-4-дифторметокси-N-(3,5сіль та в якій інгібітор PDE5 являє собою 5-[2дихлорпірид-4-ил)-бензамід (рофлуміласт) або етокси-5-(4-метил-1-піперазинілсульфоніл)феніл]його фармацевтично прийнятну сіль та інгібітор 1-метил-3-н-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3PDE5, вибраний із групи, яка включає 5-[2-етоксиd]піримідин-7-он (силденафіл) або його фармаце5-(4-метил-1 -піперазинілсульфоніл)феніл]-1втично прийнятну сіль. метил-3-н-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло[4,312. Фармацевтична композиція за п.10, у якій інгіd]піримідин-7-он (силденафіл), (6R, 12aR)бітор PDE4 являє собою 3-циклопропілметокси-42,3,6,7,12,12а-гексагідро-2-метил-6-(3,4дифторметокси-N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-бензамід метилендіоксифеніл)-піразино[2',1':6,1]піридо[3,4(рофлуміласт) або його фармацевтично прийнятну b]індол-1,4-діон (тадалафіл), 2-[2-етокси-5-(4сіль та в якій інгібітор PDE5 являє собою (6R, етилпіперазин-1-ілсульфоніл)феніл]-5-метил-712aR)-2,3,6,7,12,12а-гексагідро-2-метил-6-(3,4пропілімідазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (вардеметилендіоксифеніл)-піразино[2',1':6,1]піридо[3,4нафіл) та фармацевтично прийнятні солі цих реb] індол-1,4-діон (тадалафіл) або його фармацевчовин. тично прийнятну сіль. 7. Фармацевтична композиція за п.6, у якій інгібі13. Фармацевтична композиція за п.10, у якій інгітор PDE4 являє собою 3-циклопропілметокси-4бітор PDE4 являє собою 3-циклопропілметокси-4дифторметокси-N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-бензамід дифторметокси-N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-бензамід (рофлуміласт) або його фармацевтично прийнятну (рофлуміласт) або його фармацевтично прийнятну сіль та в якій інгібітор PDE5 являє собою 5-[2сіль та в якій інгібітор PDE5 являє собою 2-[2етокси-5-(4-метил-1-піперазинілсульфоніл)феніл]етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)феніл]-51-метил-3-н-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3метил-7-пропілімідазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он d]піримідин-7-он (силденафіл) або його фармаце(варденафіл) або його фармацевтично прийнятну втично прийнятну сіль. сіль. 8. Фармацевтична композиція за п.6, у якій інгібі14. Фармацевтична комбінація, яка містить у витор PDE4 являє собою 3-циклопропілметокси-4гляді вільної комбінації: дифторметокси-N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-бензамід (а) ефективну кількість інгібітора PDE4 і необов'яз(рофлуміласт) або його фармацевтично прийнятну ково фармацевтично прийнятний носій й сіль та в якій інгібітор PDE5 являє собою (б) ефективну кількість інгібітора PDE5 і необов'яз(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12а-гексагідро-2-метил-6-(3,4ково фармацевтично прийнятний носій, метилендіоксифеніл)-піразино[2',1':6,1]піридо[3,4в якій інгібітор PDE4 являє собою 3b]індол-1,4-діон (тадалафіл) або його фармацевциклопропілметокси-4-дифторметокси-Н-(3,5тично прийнятну сіль. дихлорпірид-4-ил)-бензамід (рофлуміласт) або 9. Фармацевтична композиція за п.6, у якій інгібійого фармацевтично прийнятну сіль та інгібітор тор PDE4 являє собою 3-циклопропілметокси-4PDE5, вибраний із групи, яка включає 5-[2-етоксидифторметокси-N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-бензамід 5-(4-метил-1 -піперазинілсульфоніл)феніл]-1 (рофлуміласт) або його фармацевтично прийнятну метил-3-н-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3сіль та в якій інгібітор PDE5 являє собою 2-[2d]піримідин-7-он (силденафіл), (6R,12aR)етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)феніл]-52,3,6,7,12,12a-гексагідро-2-метил-6-(3,4метил-7-пропілімідазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он метилендіоксифеніл)-піразино[2',1':6,1]піридо[3,4(варденафіл) або його фармацевтично прийнятну b]індол-1,4-діон (тадалафіл), 2-[2-етокси-5-(4сіль. етилпіперазин-1-ілсульфоніл)феніл]-5-метил-710. Фармацевтична композиція, яка містить як фікпропілімідазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (вардесовану комбінацію для перорального введення: нафіл) та фармацевтично прийнятні солі цих ре(а) ефективну кількість інгібітора PDE4 й човин. (б) ефективну кількість інгібітора PDE5 та необо15. Фармацевтична комбінація за п.14, у якій інгібів'язково тор PDE4 являє собою 3-циклопропілметокси-4 5 83041 6 дифторметокси-N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-бензамід метилендіоксифеніл)-піразино[2',1':6,1]піридо[3,4(рофлуміласт) або його фармацевтично прийнятну b]індол-1,4-діон (тадалафіл) або його фармацевсіль та в якій інгібітор PDE5 являє собою 5-[2тично прийнятну сіль. етокси-5-(4-метил-1-піперазинілсульфоніл)феніл]17. Фармацевтична комбінація за п.14, у якій інгібі1-метил-3-н-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3тор PDE4 являє собою 3-циклопропілметокси-4d]піримідин-7-он (силденафіл) або його фармацедифторметокси-N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-бензамід втично прийнятну сіль. (рофлуміласт) або його фармацевтично прийнятну 16. Фармацевтична комбінація за п.14, у якій інгібісіль та в якій інгібітор PDE5 являє собою 2-[2тор PDE4 являє собою 3-циклопропілметокси-4етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)феніл]-5дифторметокси-N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-бензамід метил-7-пропілімідазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (рофлуміласт) або його фармацевтично прийнятну (варденафіл) або його фармацевтично прийнятну сіль та в якій інгібітор PDE5 являє собою сіль. (6R,12аR)-2,3,6,7,12,12а-гексагідро-2-метил-6-(3,4 Даний винахід стосується комбінації деяких відомих активних сполук, призначених для лікувальних цілей. Сполуки, які застосовуються в комбінації, запропонованій в даному винаході, є відомими активними сполуками із класу інгібіторів фосфодіестерази 4 (PDE4) і відомими активними сполуками із класу інгібіторів фосфодіестерази 5 (PDE5). Їх спільне застосування в контексті, запропонованому в даному винаході, не описане в попередньому рівні техніки. У здорових легенях людини в стані спокою та при фізичному навантаженні завжди є ділянки з хорошою й поганою вентиляцією або з відсутністю вентиляції, розташовані поруч одна з одною (неоднорідність вентиляції). Поки не встановлений механізм приводить до того, що в капілярах, сусідніх з альвеолами, у яких вентиляція є слабкою або відсутньою, перфузія є слабкою або відсутня. Це відбувається для мінімізації неефективної перфузії на ділянках легень, які не беруть участь у газообміні. Під час фізичних вправ розподіл вентиляції змінюється (задіюються нові альвеоли) й підсилюється перфузія відповідного капілярного ложа. Навпаки, якщо внаслідок фізіологічних або патологічних процесів (обструкція дихальних шляхів) вентиляція зменшена, то потік через капіляри зменшується внаслідок звуження кровоносних судин. Це явище називається "гіпоксичним звуженням судин" (механізм Ейлера-Лільєстранда"). Якщо цей адаптаційний механізм порушений ("порушене узгодження"), то, незважаючи на достатню вентиляцію й нормальну перфузію в легенях, може відбуватися більш-менш виражений колапс газообміну, який може бути скомпенсований лише в недостатньому ступені, незважаючи на додаткове посилення вентиляції або перфузії. При цих умовах є ділянки, які не вентилюються, але в яких відбувається інтенсивна перфузія (перфузія шунтувальним потоком), і такі, які добре вентилюються, але в яких не відбувається перфузія (вентиляція "мертвого" простору). Наслідками такої неузгодженості вентиляції/перфузії є гіпоксемія (погіршення газообміну із супутнім зниженням насичення артеріальної крові киснем), непродуктивна перфузія (неекономічна перфузія ділянок, які не вентилюються) і непродуктивна вентиляція (неекономічна вентиляція ділянок з поганою перфузією). У пацієнтів із запальними й дегенеративними порушеннями легень, такими як, наприклад, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), бронхіт, бронхіальна астма, фіброз легень, емфізема, інтенстиціальні легеневі порушення й пневмонії, спостерігається частковий або глобальний розлад дихання. Причиною є неадекватна адаптація внутрішньолегеневих станів перфузії до неоднорідного розподілу вентиляції. Неузгодженість обумовлена впливом вазоактивних (запальних) медіаторів, яке переважає над механізмом фізіологічної адаптації, і частково структурними змінами капілярів легень, які розвиваються при прогресуванні захворювання. Цей ефект особливо помітний при фізичному навантаженні й при збільшенні потреби в кисні й проявляється у вигляді утруднення дихання (гіпоксії) і обмеження працездатності. Хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) є важливою проблемою суспільної охорони здоров'я, і за даними дослідження, опублікованого Світовим банком/Всесвітньою організацією охорони здоров'я [Murray CJL, Lopez AD. Evidencebased health policy - lessons from the global burden of disease study. Science, 1996, т.274, стор.740-3], до 2020p. воно можливо виявиться на п'ятому місці серед поширених в усьому світі захворювань. ХОЗЛ є патологічним станом, який характеризується обмеженням прохідності дихальних шляхів, яке не повністю оборотно, у тому числі й при лікуванні бронхорозширювальними препаратами. Обмеження прохідності дихальних шля хів звичайно є й прогресуючим, і таким, яке супроводжує аномальна запальна реакція легень на токсичні частинки й гази (наприклад, при палінні). ХОЗЛ характеризується хронічним запаленням всіх ди хальних шляхів, паренхіми й судинної системи легень. За механізмом це запалення чітко відрізняється від запалення при астмі, яке у пацієнтів зі стабільним станом захворювання з обмеженим успіхом можна лікувати кортикостероїдами. Крім того, передбачається, що в патогенезі ХОЗЛ важливу роль відіграють інші явища, тобто структурні зміни/ремоделювання дихальних шляхів, а також легеневих капілярів, що приводить до ослаблення перфузії й порушенню функції ендотелію. Дотепер відсутня терапія ХОЗЛ, яка приводить до вилікування. Застосовуються антихолінергічні лікарські 7 83041 8 препарати (іпратропій бромід, тіотропій бромід й ного артриту пацієнта приводить до підвищеної частоти серцево-судинного захворювання, виклиокситропій бромід) і агоністи b-адренорецептора короткочасної й пролонгованої дії (салметерол, каної супутньої васкулітом [Bacon, P.A. і ін. The role of endothelial cell dysfunction in the тербуталін-сульфа т). Лікування b2-агоністами моcardiovascular mortality of RA. Int. Rev. Immunol, же супроводжуватися важкими побічними ефекта2002, т.21(1), стор.1-17]. Порушення функції ендоми, такими як тахікардія, відчуття неспокою, порутелію приводить до змін у залежному від ендотешення сну й тремор. Побічними ефектами, які лію розширенні судин [Hurlimann, D. і ін. Anti-tumor спостерігаються при лікуванні тіотропій бромідом й necrosis factor-alpha treatment improves endothelial іпратропій бромідом, є розвиток сухості в роті, function in patients with rheumatoid arthritis. тремору, та хікардії й стійкого запору. При лікуванні Circulation, 2002, т.106(17), стор.2184-2187]. ЛікарХОЗЛ протизапальний вплив кортикостероїдів наські засоби, які звичайно застосовуються для лікудійно не підтверджений, оскільки їх ефективність вання PA, зменшують біль і запалення. Ослабленпри щоденному лікуванні стійкого ХОЗЛ дуже маня болю, набряку й запалення досягається ла, вони приводять лише до ослаблення симптошляхом лікування анальгетиками (наприклад, ацематики, не поліпшують виживаність і слід враховутамінофеном) і нестероїдними протизапальними вати побічні ефекти (наприклад, розвиток лікарськими препаратами (НСПЗП, наприклад, виразкового езофагіту). ібупрофеном, целекоксибом і рофекоксибом). Для Бронхіальна астма є широко поширеним хрозміни перебігу захворювання застосовують модинічним запальним захворюванням, від якого в фікуючі захворювання лікарські препарати протиусьому світі страждають 5% дорослих й 5-15% всіх ревматичні, (МЗПРП) (наприклад, препарат золота дітей. У США від астми страждають 14 мільйонів (міохристин), протималярійні препарати (плаквенчоловік, з яких щорічно 500000 госпіталізуються й тил), пеніциламін (депен)). Також застосовують понад 5000 помирають внаслідок клінічного прояву кортикостероїди, що обумовлено їх протизапальастми. При астмі запалення приводить до обменим й імунодепресивним впливом. женого надходження повітря в легені внаслідок Циклічні 3'5'-нуклеотидфосфодіестерази (PDE) гострого звуження бронхів, набряку стінок дихальявляють собою великий клас ферментів, розділених шляхів, утворення хронічної слизової пробки й ний принаймні на 11 різних гр уп, які за структурремоделювання стінок дихальних шляхів. Стр укними, біохімічними і фармакологічними характеритурно великі й дрібні ділянки дихальних шляхів стиками відрізняються один від одного. заповнені пробками, які складаються із суміші слиPDE4 відрізняються здатністю викликати селезу, сироваткових білків, запальних клітин і продукктивне, що характеризується високою спорідненістів розпаду клітин. Крім того, можна спостерігати тю гідролитичне розкладання вторинного посереінфільтрацію еозинофільних гранулоцитів і лімфодника, циклічного нуклеотиду, циклічного 3',5'цитів, гіпертрофію епітеліальних бокалоподібних аденозинмонофосфату (цАМФ). В останні роки клітин і гладеньком'язових клітин, капілярну крововідкритий цілий ряд селективних й активних інгібітечу, розриви епітелію й потовщення базальної торів PDE4, призначених для лікування ХОЗЛ й мембрани. В астматичному стані можна спостеріастми. гати значну неузгодженість вентиляції/перфузії. Огляд відомих інгібіторів PDE4 наведений у При лікуванні застосовують b2-агоністи короткочароботах Dal Piaz й ін. [DaI Piaz V й ін., European сної й пролонгованої дії. Однак описані небажані Journal of Medicinal Chemistry, 2000, т.35, с.463] й побічні ефекти, включаючи тахікардію, відчуття Wolda [Wolda SL. PDE4 Inhibitors and chronic занепокоєння, порушення сну й тремор. Для лікуobstructive pulmnonary disease. Emerging Drugs, вання дітей часто застосовують хромглікат (динаAshley Publications, Лондон, GB, т.5, No. 3,2000, трієву сіль хромгліцинової кислоти, ДНХГ). Основстор.309-319]. ними побічними ефектами, які проявляються при Compton й ін. [Comptom CH й ін., Lancet, 2001, використанні ДНХГ, є бронхоспазм, кашель, побічт.358, с.265] описали ефективне підтримуюче лікуні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту й девання пацієнтів, які страждають від ХОЗЛ, за дорматит. Залежно від пацієнта, який страждає від помогою інгібітора PDE4 циломіласту. астми, кортикостероїди використовують шляхом PDE5 відрізняються здатністю викликати селеінгаляційного, перорального й внутрішньовенного ктивне, що характеризується високою спорідненіс(при астматичному стані) введення. Залежно від тю гідролітичне розкладання вторинного посередшляху введення можуть виникати такі побічні ефеника, циклічного нуклеотиду, циклічного 3',5'кти, як остеомаляція, розвиток синдрому Кушинга, гуанозинмонофосфату (цГ МФ). З попереднього депресія, ожиріння, виникнення цукрового діабету рівня техніки відомий цілий ряд сполук, які інгібуй підвищена сприйнятливість до інфекцій. ють PDE5, і вони описані, як активні й ефективні Ревматоїдний артрит (PA) є найпоширенішим сполуки, призначені для лікування еректильної ревматичним захворюванням, від якого страждадисфункції й легеневої гіпертензії. ють 0,5% усього населення Німеччини й понад 2,1 Ghofrani й ін. [Ghofrani HA й ін., Lancet, 2002, мільйони людей у США. Проявами PA є двостот.360, с.895] описали вплив лікування силденафіроння болючість, підвищення температури, набряк лом на пацієнтів, які страждають від фіброзу лесуглобів, запалення суглобів, атома, періодична гень і легеневої гіпертензії. Ghofrani й ін. показали, гарячка, тривалий біль і тугорухливість зранку. що силденафіл селективно впливає на ділянки При PA імунна система впливає на клітини суглоблегень з хорошою вентиляцією, поліпшуючи газоної сумки, що приводить до аутоімунного запаленобмін. ня, яке називається синовітом. Крім того, місцеве запалення суглобів у страждаючого від ревматоїд 9 83041 10 McPhershon й ін. [McPhershon й ін., FEBS Іншим об'єктом даного винаходу є застосуванLetters, 1999, т.464, с.48] показали, що інгібітор ня комбінації інгібітора PDE4 й інгібітора PDE5 для PDE5 відновлює викликане ізопротеренолом поприготування лікарського засобу, призначеного рушення секреції муцину в клітинах, які за фенодля запобігання або ослаблення прояву симптомів типі подібні із клітинами, що беруть участь у кистозахворювання або лікування або зменшення тяжзному фіброзі. кості захворювання в пацієнта, який цього потреTorphy й ін. [Torphy TJ й ін. Trends in бує, при цьому захворюванні є шкідливою активPharmacological Sciences, 2000, т.21, с.157] у доність фосфодіестерази 4 (PDE4) і/або повіді на конференції повідомили, вплив інгібіторів фосфодіестерази 5 (PDE5). PDE4 при ХОЗЛ і PA обумовлений їх добре відоІншим об'єктом даного винаходу є спосіб замою здатністю пригнічувати вивільнення медіатопобігання або ослаблення прояву симптомів зарів запалення, таких як фактор некрозу пухлин й хворювання, при якому є шкідливою активність IL-12 (інтерлейкін-12), з різних запальних клітин фосфодіестерази 4 (PDE4) і/або фосфодіестерази (нейтрофілів, макрофагів). У цій же доповіді Torphy 5 (PDE5), або лікування або зменшення тяжкості й ін. описали застосування інгібіторів PDE5 для захворювання, при якому є шкідливою активність лікування еректильної дисфункції. фосфодіестерази 4 (PDE4) і/або фосфодіестерази Даний винахід стосується фармацевтичних 5 (PDE5), шляхом введення пацієнтові, який цього композицій, які включають інгібітор PDE4 у комбіпотребує, фіксованої комбінації ефективної кільконації з інгібітором PDE5, і способів запобігання або сті інгібітора PDE4 й інгібітора PDE5, і необов'язослаблення прояву симптомів захворювання, при ково фармацевтично прийнятний носій. якому є шкідливою активність фосфодіестерази 4 Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб за(PDE4) і/або фосфодіестерази 5 (PDE5). побігання або ослаблення прояву симптомів заЗокрема, він стосується композицій і способів хворювання, при якому є шкідливою активність лікування захворювань, опосередковуваних фосфосфодіестерази 4 (PDE4) і/або фосфодіестерази фодіестеразою 4 (PDE4) і/або фосфодіестеразою 5 (PDE5), або лікування або зменшення тяжкості 5 (PDE5), шляхом введення інгібітора PDE4 у комзахворювання, при якому є шкідливою активність бінації з інгібітором PDE5. фосфодіестерази 4 (PDE4) і/або фосфодіестерази У зв'язку із цим об'єктом даного винаходу є 5 (PDE5), шляхом введення пацієнтові, який цього конкретний лікарський засіб, що задовольняє напотребує, вільної комбінації ефективної кількості ступним умовам: інгібітора PDE4 і необов'язково фармацевтично - здійснює виражений протизапальний вплив й прийнятний носій і інгібітора PDE5 і необов'язково - здійснює вплив, який відновлює узгодження, фармацевтично прийнятний носій. або антиремоделюючий вплив. Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб заУ контексті даного винаходу термін "вплив, побігання або ослаблення прояву симптомів заякий відновлює узгодження", означає, що комбінохворювання, при якому є шкідливою активність ване застосування інгібітора PDE4 й інгібітора фосфодіестерази 4 (PDE4) і/або фосфодіестерази PDE5 здатне приводити до розширення судин ле5 (PDE5), або лікування або зменшення тяжкості геневого кола кровообігу й до одночасного перезахворювання, при якому є шкідливою активність розподілу кровотоку з його посиленням на ділянфосфодіестерази 4 (PDE4) і/або фосфодіестерази ках легень з хорошою вентиляцією. Внаслідок 5 (PDE5), шляхом введення пацієнтові, який цього цього зменшується викликана захворюванням потребує, одночасно ефективної кількості (1) інгібіперфузія шунтувальним потоком. Вплив, який відтора PDE4 й (2) інгібітора PDE5. новлює узгодження, приводить до поліпшення Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб загазообміну й у стані спокою, і при фізичному навапобігання або ослаблення прояву симптомів зантаженні й тим самим до поліпшення насичення хворювання, при якому є шкідливою активність артеріальної крові киснем. фосфодіестерази 4 (PDE4) і/або фосфодіестерази У контексті даного винаходу термін "антире5 (PDE5), або лікування або зменшення тяжкості моделюючий вплив" означає, що комбіноване зазахворювання, при якому є шкідливою активність стосування інгібітора PDE4 й інгібітора PDE5 здатфосфодіестерази 4 (PDE4) і/або фосфодіестерази не приводити до відновлення балансу між 5 (PDE5), шляхом введення пацієнтові, який цього проліферацією й загибеллю гладеньком'язевих потребує, одного за іншим, через короткі проміжки клітин, фібробластів й епітеліальних клітин та/або часу або тривалі проміжки часу, у будь-якому позменшувати надлишкове продукування позаклірядку, необхідному пацієнтові, який цього потретинного матриксу в судинній системі легень. бує, е фективної кількості (1) інгібітора PDE4 й (2) Відповідно до винаходу в цей час виявлено, інгібітора PDE5. що комбіноване застосування інгібітора PDE4 й Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб одеінгібітора PDE5 задовольняє вказаним вище уморжання фармацевтичної композиції, яка ефективвам. на для запобігання або ослаблення прояву симпВідповідно до цього першим об'єктом даного томів захворювання, при якому є шкідливою винаходу є комбіноване застосування інгібітора активність фосфодіестерази 4 (PDE4) і/або фосPDE4 й інгібітора PDE5 для запобігання або ослафодіестерази 5 (PDE5), або лікування або зменблення прояву симптомів захворювання або лікушення тяжкості захворювання, при якому є шкідвання або зменшення тяжкості захворювання в ливою активність фосфодіестерази 4 (PDE4) і/або пацієнта, який цього потребує, при цьому захвофосфодіестерази 5 (PDE5), цей спосіб включає рюванні є шкідливою активність фосфодіестерази змішування ефективної кількості інгібітора PDE4 й 4 (PDE4) і/або фосфодіестерази 5 (PDE5). 11 83041 12 інгібітора PDE5 з фармацевтично прийнятним носієм. Іншим об'єктом даного винаходу є фармацевтична композиція, яка включає як фіксовану комбінацію ефективну кількість інгібітора PDE4 й ефективну кількість інгібітора PDE5 і необов'язково фармацевтично прийнятний носій. Іншим об'єктом даного винаходу є фармацевтична композиція, яка включає як фіксовану комбінацію для перорального введення ефективну кількість інгібітора PDE4 й ефективну кількість інгібітора PDE5 і необов'язково фармацевтично у якій прийнятний носій. R1 й R2 означають водень або спільно утвоІншим об'єктом даного винаходу є фармацеврюють додатковий зв'язок, тична композиція, яка включає як вільну комбінаR3 означає похідне бензолу формули (а) або цію (а) ефективну кількість інгібітора PDE4 і не(b) обов'язково фармацевтично прийнятний носій й (б) ефективну кількість інгібітора PDE5 і необов'язково фармацевтично прийнятний носій. Іншим об'єктом даного винаходу є застосування фармацевтичної композиції, яка включає як фіксовану комбінацію ефективну кількість інгібітора PDE4 й ефективну кількість інгібітора PDE5 і необов'язково фармацевтично прийнятний носій для лікування ХОЗЛ, бронхіальної астми, алергічного бронхіту, хронічного бронхіту, хронічної серу якій цевої недостатності, нефриту, ревматоїдного артR4 означає С1-С4-алкоксигрупу або С 1-С4риту або емфіземи. алкоксигрупу, яка повністю або частково заміщена Іншим об'єктом даного винаходу є застосуванфтором, ня фармацевтичної композиції, яка включає як R5 означає С1-С8-алкоксигрупу, С3-С7вільну комбінацію (а) ефективну кількість інгібітора циклоалкоксигрупу, C3-C 7-циклоалкілметоксигрупу PDE4 і необов'язково фармацевтично прийнятний або С1-С4-алкоксигрупу, яка повністю або частково носій й (б) ефективну кількість інгібітора PDE5 і заміщена фтором, необов'язково фармацевтично прийнятний носій R6 означає С1-С4-алкоксигрупу, С3-С5для лікування ХОЗЛ, бронхіальної астми, алергічциклоалкоксигрупу, C3-C 5-циклоалкілметоксигрупу ного бронхіту, хронічного бронхіту, хронічної серабо С1-С4-алкоксигрупу, яка повністю або частково цевої недостатності, нефриту, ревматоїдного артзаміщена фтором, риту або емфіземи. R7 означає С1-С4-алкіл й Комбіноване лікування, яке є об'єктом даного R8 означає водень або С1-С4-алкіл, винаходу, включає введення інгібітора PDE4 з інгіабо в якій бітором PDE5 для запобігання виникнення захвоR7 й R8 спільно й із включенням двох атомів рювання, при якому є шкідливою активність фосвуглецю, з якими вони зв'язані, утворюють спірофодіестерази 4 (PDE4) і/або фосфодіестерази 5 з'єднане 5-, 6- або 7-членне вуглеводневе кільце, (PDE5). яке необов'язково включає атом кисню або атом Таким чином, даний винахід стосується комбісірки, нованого застосування інгібітора PDE4 й інгібітора R9 означає С1-С4-алкіл, -S(O)2-R10, -S(O)2PDE5 для запобігання симптомів або лікування (CH2)n-R11, -(CH 2)m-S(O)2-R12, -C(O)R13, -C(O)захворювання, при якому є шкідливою активність (CH2)n-R14, -(CH 2)m-C(O)-R15, гетарил, арил1 або фосфодіестерази 4 (PDE4) і/або фосфодіестерази арил2-(C1-C4)-алкіл, 5 (PDE5). R10 означає С1-С4-алкіл, 5Інгібітори PDE4, застосовні в даному винаході, диметиламінонафталін-1-іл, -N(R16)R17, феніл можуть являти собою будь-яку сполуку, для якої або феніл, заміщений за допомогою R18 та/або відомо, що вона інгібує фермент PDE4, або для R19, якої виявлено, що вона діє, як інгібітор PDE4, і яка R11 означає-N(R16)R17, є тільки або в основному тільки інгібітором PDE4, а R12 означає -N(R16)R17, не сполуки, для яких показано, що поряд з PDE4 R13 означає С1-С4-алкіл, гідроксикарбоніл-С1вони деякою мірою інгібують терапевтичний ефект С4-алкіл, феніл, піридил, 4-етилпіперазин-2,3-діонінших представників групи PDE. 1-іл або -N(R16)R17, Одна група інгібіторів PDE4, які можуть успішR14 означає -N(R16)R17, но застосовуватися в даному винаході [далі в даR15 означає -N(R16)R17, феніл, феніл, заміному винаході називаються "ВИБРАНІ ІНГІБІТОРИ щений за допомогою R18 та/або R19 та/або R20, PDE4"] включає сполуку формули (1) R16 й R17 незалежно один від одного означають водень, С1-С7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, С3-С7циклоалкілметил, феніл або феніл, заміщений за допомогою R18 та/або R19 та/або R20, або R16 й R17 спільно й із включенням атома азоту, з яким 13 83041 14 вони зв'язані, утворюють 4-морфолінільне, 1С1-С4-Алкоксил, який повністю або переважно піролідинільне, 1-піперидинільне, 1заміщений фтором являє собою, наприклад, гексагідроазепінове або 1-піперазинільне кільце 2,2,3,3,3-пентафторпропоксильний, перфторетокформули (с) сильний, 1,2,2-трифторетоксильний і переважно 1,1,2,2-тетрафторетоксильний, 2,2,2трифторетоксильний, трифторметоксильний і дифторметоксильний радикал, з яких переважним є дифторметоксильний радикал. У зв'язку із цим "переважно" означає, що більше половини атомів водню С 1-С4-алкоксигрупи замінені атомами фтоу якій ру. R21 означає пірид-4-іл, пірид-4-ілметил, С1-С4С3-С7-Циклоалкоксил означає циклопропілокалкілдиметиламіногрупу, диметиламінокарбонілсил, циклобутилоксил, циклопентилоксил, циклометил, N-метилпіперидин-4-іл, 4-морфоліноетил гексилоксил або циклогептилоксил, з яких переваабо тетрагідрофуран-2-ілметил, жними є циклопропілоксил, циклобутилоксил і R18 означає галоген, нітрогрупу, ціаногрупу, циклопентилоксил. карбоксил, С1-С4-алкіл, трифторметил, С1-С4С3-С7-Циклоалкілметоксил означає циклопроалкоксигрупу, С1-С4-алкоксикарбоніл, аміногрупу, пілметоксил,циклобутилметоксил, циклопентилмемоно- або ди-С1-С4-алкіламіногрупу, амінокарботоксил, циклогексилметоксил або циклогептилменіл, С1-С4-алкілкарбоніламіногрупу або моно- або токсил, з яких переважними є ди-С1-С4-алкіламінокарбоніл, циклопропілметоксил, циклобутилметоксил і цикR19 означає галоген, аміногрупу, нітрогрупу, лопентилметоксил. С1-С4-алкіл або С1-С4-алкоксигрупу, С3-С5-циклоалкоксил означає циклопропілокR20 означає галоген, сил, циклобутилоксил і циклопентилоксил. Гетарил означає піримідин-2-іл, тієно-[2,3С3-С5-циклоалкілметоксил означає циклопро(1]піримідин-4-іл, 1-метил-1H-піразоло-[3,4пілметоксил, циклобутилметоксил і циклопентилсі]піримідин-4-іл, тіазоліл, імідазоліл або фураніл, метоксил. Арил1 означає піридил, феніл або феніл, заУ контексті даного винаходу галоген означає міщений за допомогою R18 та/або R19, бром, хлор або фтор. Арил2 означає піридил, феніл, феніл, заміщеЯкі спірозв'язані 5-, 6- або 7-членні вуглеводний за допомогою R18 та/або R19, 2-оксо-2Нневі кільця, які необов'язково включають атом кисхромен-7-іл або 4-(1,2,3-тіадіазол-4-іл)феніл, ню або атом сірки, можна відзначити циклопентаn означає ціле число, яке дорівнює від 1 до 4, нове, циклогексанове, циклогептанове, m означає ціле число, яке дорівнює від 1 до 4, тетрагідрофуранове, тетрагідропіранове й тетрагіабо його фармацевтично прийнятну сіль, або його дротіофенове кільця. N-оксид або його фармацевтично прийнятну сіль. С1-С4-Алкоксикарбоніл означає карбонільну С1-С4-Алкіл означає лінійний або розгалужегруп у, з якою зв'язаний один із вказаних вище С1ний алкільний радикал, який містить від 1 до 4 С4-алкоксильних радикалів. Прикладами є метокатомів вуглецю. Прикладами є бутильний, ізобутисикарбонільний [CH3O-C(O)-] й етоксикарбонільльний, вторбутильний, трет-бутильний, ізопропіний [CH3CH2O-C(O)-] радикали. льний, етильний і метильний радикали. С1-С4-Алкілкарбоніламіновий радикал означає, С1-С4-Алкоксил означає радикал, який додатнаприклад, пропіоніламіновий [C3H7C(O)NH-] й ково до атома кисню містить лінійний або розгалуацетиламіновий радикал [CH3C(O)NH-]. жений алкільний радикал, який містить від 1 до 4 Моно- або ди-С1-С4-алкіламінові радикали доатомів вуглецю. Алкоксильні радикали, які містять датково до атома азоту містять один або два із від 1 до 4 атомів вуглецю, які можна відзначити в вказаних вище С 1-С4-алкільних радикалів. Переконтексті даного винаходу, являють собою, наприважними є ди-С1-С4-алкіламінові радикали, особклад, бутоксильний, ізобутоксильний, вторбутокливо - диметиламіновий, діетиламіновий і діізопсильний, трет-бутоксильний, пропоксильний, ізоропіламіновий радикал. пропоксильний, етоксильний і метоксильний Моно- або ди-С1-С4-алкіламінокарбонільні рарадикали. дикали додатково до карбонільної групи містять С1-С4-Алкоксил означає радикал, який додатодин або два із вказаних вище С 1-С4ково до атома кисню містить лінійний або розгалуалкіламінових радикалів. Прикладами, які можна жений алкільний радикал, який містить від 1 до 8 відзначити, є N-метильний, N,N-диметильний, Nатомів вуглецю. Алкоксильні радикали, які містять етильний, N-пропільний, N,N-диетильний- і Nвід 1 до 8 атомів вуглецю, які можна відзначити в ізопропіламінокарбонільний радикал. контексті даного винаходу, являють собою, наприСолі, які підпадають під термін "фармацевтичклад, октилоксильний, гептилоксильний, ізогептино прийнятні солі", являють собою нетоксичні солі локсильний (5-метилгексилоксильний), гексилоксполук, які звичайно одержують за реакцією вільсильний, ізогексилоксильний (4ної основи з підходящою органічною або неорганіметилпентилоксильний), неогексилоксильний (3,3чною кислотою або за реакцією кислоти з підходиметилбутоксильний), пентилоксильний, ізопендящою органічною або неорганічною основою. тилоксильний (3-метилбутоксильний), неопентилоМожна особливо відзначити фармацевтично приксильний (2,2-диметилпропоксильний), бутоксильйнятні органічні й неорганічні кислоти, які звичайно ний, ізобутоксильний, вторбутоксильний, третзастосовуються у фармацевтиці. Підходящими, бутоксильний, пропоксильний, ізопропоксильний, зокрема, є розчинні у воді й нерозчинні у воді моетоксильний і метоксильний радикали. 15 83041 16 лекулярні солі з кислотами, такими як, наприклад, яким вони зв'язані, утворюють 4-морфолінільне хлористоводнева кислота, бромистоводнева кискільце або 1-піперазинільне кільце формули (с) лота, фосфорна кислота, азотна кислота, сірчана кислота, оцтова кислота, лимонна кислота, Dглюконова кислота, бензойна кислота, 2-(4гідроксибензоїл)-бензойна кислота, масляна кислота, сульфосаліцилова кислота, малеїнова кислота, лауринова кислота, яблучна кислота, фумау якій рова кислота, янтарна кислота, щавлева кислота, R21 означає диметиламіно-С1-С4-алкіл, винна кислота, памова кислота, стеаринова кислоR18 означає галоген, нітрогрупу, С1-С4-алкіл та, толуолсульфонова кислота, метансульфонова або С1-С4-алкоксикарбоніл, кислота й 1-гідрокси-2-нафтойна кислота, причому R19 означає аміногрупу, кислоти використовують при одержанні солей R20 означає галоген, залежно від того, чи є кислота одно- або багатоосГетарил означає піримідин-2-іл, тієно-[2,3новною і залежно від того, яка сіль необхідна - у d]піримідин-4-іл або 1-метил-1H-піразоло-[3,4кількісному еквімолярному співвідношенні або в d]піримідин-4-іл, співвідношенні, яке відрізняється від нього. Як Арил1 означає феніл або феніл, заміщений за приклади солей з основами відзначаються літієві, допомогою R18, натрієві, калієві, кальцієві, алюмінієві, магнієві, Арил2 означає піридил, феніл, 2-оксо-2Нтитанові, амонієві, меглумінові й гуанідинієві солі, і хромен-7-іл або 4-(1,2,3-тіадіазол-4-іл)феніл, в цьому випадку при одержанні солей основи виn дорівнює 1 або 2, користовують у кількісному еквімолярному співвідm дорівнює 1 або 2, ношенні або в співвідношенні, яке відрізняється або її фармацевтично прийнятну сіль, або її Nвід нього. оксид або її фармацевтично прийнятну сіль. Слід розуміти, що вказані активні сполуки і їх ВИБРАНІ ІНГІБІТОРИ PDE4, які є переважнифармацевтично прийнятні солі також можуть знами, включають сполуку, вибрану із групи, яка ходитися, наприклад, у вигляді своїх фармацевтивключає чно прийнятних сольватів, зокрема, у вигляді своїх (4аS,8аR)-4-(3,4-діетоксифеніл)-2-[1-(толуол-4гідратів. сульфоніл)-піперидин-4-іл]-4а,5,8,8а-тетрагідроВИБРАНІ ІНГІБІТОРИ PDE4, які слід зазначи2Н-фталазин-1-он, ти, включають сполуку формули (1), у якій (4аS,8аR)-4-(3,4-діетоксифеніл)-2-(1R1 й R2 спільно утворюють додатковий зв'яметансульфонілпіперидин-4-іл)-4а,5,8,8азок, тетрагідро-2Н-фталазин-1-он, R3 означає похідне бензолу формули (а) або (4аS,8аR)-2-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-4-(3,4(b) діетоксифеніл)-4а,5,8,8а-тетрагідро-2Н-фталазин1-он, 5-{4-[(4аS,8аR)-4-(3,4-діетоксифеніл)-1-оксо4а,5,8,8а-тетрагідро-1Н-фталазин-2-іл]-піперидин1-іл}-5-оксопентанову кислоту, (4аS,8аR)-4-(3,4-діетоксифеніл)-2-[1-(1піридин-4-ілметаноїл)-піперидин-4-іл]-4а,5,8,8атетрагідро-2Н-фталазин-1-он, трет-бутиламід 4-[(4аS,8аR)-4-(3,4діетоксифеніл)-1-оксо-4а,5,8,8а-феніламід тетрагіу якій дро-1Н-фталазин-2-іл]-піперидин-1-карбонової R4 означає С1-С4-алкоксигрупу, кислоти, R5 означає С1-С4-алкоксигрупу, 4-[(4аS,8аR)-4-(3,4-діетоксифеніл)-1-оксоR6 означає С1-С2-алкоксигрупу, 4а,5,8,8а-тетрагідро-1Н-фталазин-2-іл]-піперидинR7 означає метил й 1-карбонової кислоти, R8 означає водень, трет-бутиламід 4-[(4аS,8аR)-4-(3,4R9 означає С1-С4-алкіл, -S(O)2-R10, -C(O)RH, диметоксифеніл)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагідро-1НC(O)-(CH2)n-R14, -(CH 2)m- C(O)фталазин-2-іл]-піперидин-1-карбонової кислоти, R15, гетарил, арил1 або арил2-(С1-С2)-алкіл, трет-бутиламід (цис)-4-[4-(7-метокси-2,2R10 означає С1-С4-алкіл, 5диметил-2,3-дигідробензофуран-4-іл)-1-оксодиметиламінонафталін-1-іл, феніл або феніл, за4а,5,8,8а-тетрагідро-1Н-фталазин-2-іл]-піперидинміщений за допомогою R18, 1-карбонової кислоти, R13 означає С1-С4-алкіл, гідроксикарбоніл-С1(4аS,8аR)-4-(3,4-диметоксифеніл)-2-[1-(5С4-алкіл, піридил, 4-етилпіперазин-2,3-діон-1-іл диметиламінонафталін-1-сульфоніл)-піперидин-4або -N(R16)R17, іл]-4а,5,8,8а-тетрагідро-2Н-фталазин-1-он, R14 означає -N(R16)R17, (4аS,8аR)-4-(3,4-диметоксифеніл)-2-[1-(4R15 означає -N(R16)R17, феніл або феніл, занітрофеніл)-піперидин-4-іл]-4а,5,8,8а-тетрагідроміщений за допомогою R18 та/або R19 та/або R20, 2Н-фталазин-1-он, R16 й R17 незалежно один від одного означа(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифеніл)-2-(1ють водень, С1-С4-алкіл, феніл або феніл, заміщепіридин-4-ілметилпіперидин-4-іл)-4а,5,8,8аний за допомогою R18 та/або R19 та/або R20, або тетрагідро-2Н-фталазин-1-он, R16 й R17 спільно й із включенням атома азоту, з 17 83041 18 (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифеніл)-2-[1(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифеніл)-2-(1(морфолін-4-карбоніл)-піперидин-4-іл]-4а,5,8,8апіридин-2-ілметилпіперидин-4-іл)-4а,5,8,8атетрагідро-2Н-фталазин-1-он, тетрагідро-2Н-фталазин-1-он, (4aS,8aR)-2-{1-[2-(4-аміно-3,5-дихлорфеніл)-22-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифеніл)-1-оксооксоетил]-піперидин-4-іл}-4-(3,4-диметоксифеніл)4а,5,8,8а-тетрагідро-1Н-фталазин-2-іл]-піперидин4а,5,8,8а-тетрагідро-2Н-фталазин-1-он, 1-іл}-ацетамід, 4-(3,4-диметоксифеніл)-2-[1-(1-метил-1Набо її фармацевтично прийнятну сіль, або її Nпіразоло[3,4-d]піримідин-4-іл)-піперидин-4-іл]оксид або її фармацевтично прийнятну сіль. 4а,5,8,8а-тетрагідро-2Н-нафталін-1-он, Одержання вибраних інгібіторів PDE4, а також (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифеніл)-2-(1їх застосування як інгібіторів фосфодіестерази тієно[2,3-d]піримідин-4-ілпіперидин-4-іл)-4а,5,8,8а(PDE) 4 описано в [WO02/064584]. тетрагідро-2Н-фталазин-1-он, Інша група інгібіторів PDE4, які успішно можна (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифеніл)-2-(1застосовувати в даному винаході, включає сполупіримідин-2-ілпіперидин-4-іл)-4а,5,8,8а-тетрагідроку, вибрану із гр упи, яка включає 2Н-фталазин-1-он, N-(3,5-дихлорпірид-4-іл)-3-циклопентилокси-4(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифеніл)-2-[1-(2-оксометоксибензамід [MHH (міжнародна непатентова2Н-хромен-7-ілметил)-піперидин-4-іл]-4а,5,8,8ана назва): ПІКЛАМІЛАСТ] і його солі; одержання тетрагідро-2Н-фталазин-1-он, цієї сполуки і її фармацевтично прийнятних солей, (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифеніл)-2-[1-(2а також їх застосування як інгібіторів PDE4 розкриморфолін-4-іл-2-оксоетил)-піперидин-4-іл]то в заявці на [міжнародний патент WO 92/12961]; 4а,5,8,8а-тетрагідро-2Н-фталазин-1-он, 3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензил]-6(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифеніл)-2-(1(етиламіно)-8-ізопропіл-3Н-пурин [Код сполуки: Vфенетилпіперидин-4-іл)-4а,5,8,8а-тетрагідро-2Н11294A]; одержання цієї сполуки і її фармацевтичфталазин-1-он, но прийнятних солей, а також їх застосування як (4aS,8aR)-4-(3,4-діетоксифеніл)-2-[1інгібіторів PDE4 розкрито в заявці на [міжнародний (морфолін-4-карбоніл)-піперидин-4-іл]-4а,5,8,8апатент WO95/00516]; тетрагідро-2Н-фталазин-1-он, N-[9-метил-4-оксо-1-феніл-3,4,6,7(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифеніл)-2-(1тетрагідропіроло[3,2,1-jk][1,4]бензо-діазепін-3(R)піридин-3-ілметилпіперидин-4-іл)-4а,5,8,8аіл]піридин-4-карбоксамід [Код сполуки: CI-1018]; тетрагідро-2Н-фталазин-1-он, одержання цієї сполуки і її фармацевтично прийн(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифеніл)-2-(1ятних солей, а також їх застосування як інгібіторів піридин-2-ілметилпіперидин-4-іл)-4а,5,8,8аPDE4 розкрито в заявці на [міжнародний патент тетрагідро-2Н-фталазин-1-он, WO 96/11690]; (4aS,8aR)-4-(3,4-діетоксифеніл)-2-[1-(23,7-дигідро-3-(4-хлорфеніл)-1-пропіл-1Нморфолін-4-ілетаноїл)-піперидин-4-іл]-4а,5,8,8апурин-2,6-діон [MHH: АРОФІЛІН]; одержання цієї тетрагідро-2Н-фталазин-1-он, сполуки і її фармацевтично прийнятних солей, а (4aS,8aR)-4-(3,4-діетоксифеніл)-2-(1-{2-[4-(2також їх застосування як інгібіторів PDE4 розкрито диметиламіноетил)-піперазин-1-іл]-етаноїл}в заявці на [Європейський патент ЕР0435811]; піперидин-4-іл)-4а,5,8,8а-тетрагідро-2Н-фталазинN-(3,5-дихлор-4-піридиніл)-2-[1-(41-он, фторбензил)-5-гідрокси-1Н-індол-3-іл]-22-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифеніл)-1-оксооксоацетамід [Код сполуки: AWD-12-281]; одер4а,5,8,8а-тетрагідро-1Н-фталазин-2-іл]-піперидинжання цієї сполуки і її фармацевтично прийнятних 1-іл}-N-ізопропілацетамід, солей, а також їх застосування як інгібіторів PDE4 (4aS,8аR)-4-(3,4-диметоксифеніл)-2-[1-(4-1,2,3розкрито в заявці на [міжнародний патент тіадіазол-4-ілбензил)-піперидин-4-іл]-4а,5,8,8аWO98/09946]; тетрагідро-2Н-фталазин-1-он, N-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-2-[5-фтор-1-(41-(1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифеніл)-1фторбензил)-1Н-індол-3-іл]-2-оксоацетамід [Код оксо-4а,5,8,8а-тетрагідро-1Н-фталазин-2-іл]сполуки: AWD-12-343]; одержання цієї сполуки і її піперидин-1-іл}-метаноїл)-4-етилпіперазин-2,3фармацевтично прийнятних солей, а також їх задіон, стосування як інгібіторів PDE4 розкрито в заявці на етиловий ефір 4-(2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4[міжнародний патент WO9 8/09946]; диметоксифеніл)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагідро-1Нтетрагідро-5-[4-метокси-3-[(1S,2S,4R)-2фталазин-2-іл]-піперидин-1-іл}-етаноїламіно)норборнилокси]феніл]-2(1Н)-піримідон [MHH: АТІбензойної кислоти, ЗОРАМ]; одержання цієї сполуки і її фармацевтич2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифеніл)-1-оксоно прийнятних солей, а також їх застосування як 4а,5,8,8а-тетрагідро-1Н-фталазин-2-іл]-піперидинінгібіторів PDE4 розкрито в заявці на [Європейсь1-іл}-ацетамід, кий патент EP 0389282]; або її фармацевтично прийнятну сіль, або її Nb-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифеніл]-1,3оксид або її фармацевтично прийнятну сіль. дигідро-1,3-діоксо-2Н-iзоіндол-2-пропанамід [Код ВИБРАНІ ІНГІБІТОРИ PDE4, які є особливо сполуки: CDC-801]; одержання цієї сполуки і її фапереважними, включають сполуку, вибрану із грурмацевтично прийнятних солей, а також їх застопи, яка включає сування як інгібіторів PDE4 розкрито в заявці на (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифеніл)-2-(1[міжнародний патент WO 97/23457]; піримідин-2-ілпіперидин-4-іл)-4а,5,8,8а-тетрагідро2-(2,4-дихлорфенілкарбоніл)-32Н-фталазин-1-он, уреїдобензофуран-6-іловий ефір метансульфонової кислоти [MHH: ЛІРИМІЛАСТ]; одержання цієї 19 83041 20 сполуки і її фармацевтично прийнятних солей, а ятних солей, а також їх застосування як інгібіторів також їх застосування як інгібіторів PDE4 розкрито PDE5 розкрито в заявці на [патент WO 94/19351]; в заявці на [Європейський патент EP 0731099]; А-02131-1: 5-[6-фтор-1-(фенілметил)-1Н3,5-дихлор-4-[8-метокси-2індазол-3-іл]-2-фуранметанол, одержання цих (трифторметил)хінолін-5-ілкарбокасмідо]-піридинсполук й їх фармацевтично прийнятних солей, а 1-оксид [Код сполуки: SCH-351591]; одержання цієї також їх застосування як інгібіторів PDE5 розкрито сполуки і її фармацевтично прийнятних солей, а в заявці на [патент EP 0667345]; також їх застосування як інгібіторів PDE4 розкрито SCH-59498: цис-2-гексил-5-метилв заявці на [міжнародний патент WO 00/26208]; 3,4,5,6а,7,8,9,9а-октагідроциклопент[4,5]імідазоцис-4-ціано-4-[3-циклопентилокси-4[2,1-b]пурин-4-он, одержання цих сполук й їх фарметоксифеніл]циклогексан-1-карбонову кислоту мацевтично прийнятних солей, а також їх застосу[MHH: циломіласт], одержання цієї сполуки і її фавання як інгібіторів PDE5 розкрито в заявці на [пармацевтично прийнятних солей, а також їх застотент WO 91/19717]; сування як інгібіторів PDE4 розкрито в заявці на Е-4010: 4-(3-хлор-4-метоксибензиламіно)-1-(4[міжнародний патент WO 93/19749]; гідроксипіперидин-1-іл)-фталазин-6-карбонітрил, 3-циклопропілметокси-4-дифторметокси-Nодержання цих сполук й їх фармацевтично прийн(3,5-дихлорпірид-4-іл)-бензамід [MHH: РОФЛУМІятних солей, а також їх застосування як інгібіторів ЛАСТ], а також його N-оксид [3PDE5 розкрито в заявці на [патент WO 96/05176]; циклопропілметокси-4-дифторметокси-N-(3,5ТАДАЛАФІЛ: (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12aдихлор-1-оксипірид-4-іл)бензамід, одержання цих гексагідро-2-метил-6-(3,4-метилендіоксифеніл)сполук й їх фармацевтично прийнятних солей, а піразино[2',1':6,1]тридо[3,4-b]індол-1,4-діон, одертакож їх застосування як інгібіторів PDE4 розкрито жання цих сполук й їх фармацевтично прийнятних в заявці на [міжнародний патент WO 95/01338]; солей, а також їх застосування як інгібіторів PDE5 сполуки з кодами сполук CDC-998, ІС-485, CCрозкрито в заявці на [патент WO 95/19978]; 1088 й KW4490; ВАРДЕНАФІЛ: 2-[2-етокси-5-(4-етилпіперазині фармацевтично прийнятні солі вказаних ви1-ілсульфоніл)феніл]-5-метил-7-пропілімідазо[5,1ще сполук. У цій другій групі інгібіторів PDE4 особf][1,2,4]триазин-4(3Н)-он, одержання цих сполук й ливо переважними є рофлуміласт, ро флуміласт-Nїх фармацевтично прийнятних солей, а також їх оксид, циломіласт й AWD-12-281. застосування як інгібіторів PDE5 розкрито в заявці Інгібітори PDE5, застосовні в даному винаході, на [патент WO 99/24433]; можуть являти собою будь-яку сполуку, для якої UK-343664: 1-етил-4-[[3-[3-етил-4,7-дигідро-7відомо, що вона інгібує фермент PDE5, або для оксо-2-(2-піридинілметил)-2Н-піразоло[4,3якої виявлено, що вона діє, як інгібітор PDE5, і яка d]піримідин-5-іл]-4-пропоксифеніл]сульфоніл]є лише або в основному лише інгібітором PDE5, а піперазин, одержання цих сполук й їх фармацевне сполуки, для яких показано, що поряд з PDE5 тично прийнятних солей, а також їх застосування вони деякою мірою інгібують терапевтичний ефект як інгібіторів PDE5 розкрито в заявці на [патент інших представників групи PDE. WO 98/49166]; Група інгібіторів PDE5, які успішно можна заT-0156: метиловий ефір 2-(2-метилпіридин-4стосовувати в даному винаході, включає сполуку, ілметил)-1-оксо-8-(2-піримідинілметокси)-4-(3,4,5вибрану із групи, яка включає триметоксифеніл)-1,2-дигідро[2,7]нафтиридин-3SY-39: 4-метил-5-(4-піридиніл)тіазол-2карбонової кислоти, одержання цих сполук й їх карбоксамід, одержання цих сполук й їх фармацефармацевтично прийнятних солей, а також їх завтично прийнятних солей, а також їх застосування стосування як інгібіторів PDE5 розкрито в заявці на як інгібіторів PDE5 розкрито в заявці на [патент EP [патент WO 00/12503]; 0199968]; DA-8159: 3-(1-метил-7-оксо-3-пропіл-6,7ДИПІРИДАМОЛ: 2,2',2'',2'''-[(4,8дигідро-1Н-тразоло[4,3-d]піримідин-5-іл)-N-[2-(1дитперидинопіримідо[5,4-(і]піримідин-2,6-діїл)метилпіролідин-2-іл)етил]-4динітрило]-тетраетанол, одержання цих сполук й пропоксибензолсульфонамід, одержання цих споїх фармацевтично прийнятних солей, а також їх лук й їх фармацевтично прийнятних солей, а також застосування як інгібіторів PDE5 розкрито в заявці їх застосування як інгібіторів PDE5 розкрито в зана [патент DE 1116676]; явці на [патент WO 00/27848]; SKF-96231: 2-(2-пропоксифеніл)пурин-6(1Н)FR-181074: 1 -(2-хлорбензил)-3-ізобутирил-2он, 2-(2-пропоксифеніл)-1,7-дигідро-5Н-пурин-6-он, пропіліндол-6-карбоксамід, одержання цих сполук одержання цих сполук й їх фармацевтично прийнй їх фармацевтично прийнятних солей, а також їх ятних солей, а також їх застосування як інгібіторів застосування як інгібіторів PDE5 розкрито в заявці PDE5 розкрито в заявці на [патент EP 0293063]; на [патент WO 96/32379]; ER-21355: 1-[6-хлор-4-(3,4FR-226807: N-(3,4-диметоксибензил)-2метилендіоксибензиламіно)хіназолін-2-іл]гідрокси-1(R)-метилетиламіно]-5-нітробензамід, піперидин-4-карбонова кислота, одержання цих одержання цих сполук й їх фармацевтично прийнсполук й їх фармацевтично прийнятних солей, а ятних солей, а також їх застосування як інгібіторів також їх застосування як інгібіторів PDE5 розкрито PDE5 розкрито в заявці на [патент WO 99/54284]; в заявці на [патент WO 93/07124]; СИЛДЕНАФІЛ: 5-[2-етокси-5-(4-метил-1SCH-51866: (+)-цис-5-метил-2-[4піперазинілсульфоніл)феніл]-1-метил-3-н-пропіл(трифторметил)бензил]-3,4,5,6а,7,8,91,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он, одеоктагідроциклопент[4,5]імідазо[2,1-b]пурин-4-он, ржання цих сполук й їх фармацевтично прийнятодержання цих сполук й їх фармацевтично прийн 21 83041 22 них солей, а також їх застосування як інгібіторів ФІЛ, UK 357903, Е8010 й ТА-1790 і фармацевтично PDE5 розкрито в заявці на [патент EP 0463756]; прийнятні солі цих сполук. KF-31327: 3-етил-8-[2-[4"Захворювання, при яких є шкідливою актив(гідроксиметил)піперидин-1-іл]бензиламіно]-2,3ність фосфодіестерази 4 (PDE4) і/або фосфодіесдигідро-1Н-імідазо[4,5-g]хіназолін-2-тіон, одержантерази 5 (PDE5)", які можна відзначити, зокрема, ня цих сполук й їх фармацевтично прийнятних являють собою гострі й хронічні захворювання солей, а також їх застосування як інгібіторів PDE5 різної етіології з фактором запалення, фактором розкрито в заявці на [патент WO 98/08848]; неузгодженості та/або фактором ремоделювання. Т-1032: метиловий ефір 2-(4-амінофеніл)-1Захворювання, які можна відзначити як приклади оксо-7-(2-піридинілметокси)-4-(3,4,5являють собою ХОЗЛ, бронхіальну астму, алергічтриметоксифеніл)-1,2-дигідроізохінолін-3ний бронхіт, хронічний бронхіт, хронічну серцеву карбонової кислоти, одержання цих сполук й їх недостатність, нефрит, ревматоїдний артрит й фармацевтично прийнятних солей, а також їх заемфізему. стосування як інгібіторів PDE5 розкрито в заявці на Вираз "фактор неузгодженості" означає фак[патент WO 98/38168]; тор захворювання, що характеризується: FR-229934: пентан-1-сульфонової кислоти [11. більш-менш вираженим колапсом функції [3-(3,4-дихлорбензил)-2-метил-3Н-бензоімідазолальвеолярного газообміну, що приводить до гіпо5-іл]-метаноїл}-амід, одержання цих сполук й їх ксемії (погіршення газообміну зі зниженням вмісту фармацевтично прийнятних солей, а також їх закисню в крові пацієнта), непродуктивної перфузії стосування як інгібіторів PDE5 розкрито в заявці на (неекономічної перфузії ділянок, які не вентилю[патент WO 99/00373]; ються) і непродуктивної вентиляції (неекономічної BMS-263504: 1-[[3-(7,8-дигідро-8-оксо-1Нвентиляції ділянок з поганою перфузією) і/або імідазо[4,5-g]хіназолін-6-іл)-42. більш-менш вираженим колапсом перфузії пропоксифеніл]сульфоніл]-4-метилпіперазин, одескелетних м'язів, що приводить до непродуктивної ржання цих сполук й їх фармацевтично прийнятперфузії м'язових груп, які не знаходяться у наних солей, а також їх застосування як інгібіторів пруженому стані, що погіршує перфузію м'язових PDE5 розкрито в заявці на [патент WO 99/64004]; груп, які знаходяться у напруженому стані. WIN-65579: 1-циклопентил-6-(3-етокси-4У контексті даного винаходу фактор неузгопіридиніл)-3-етил-1,7-дигідро-4Н-піразоло[3,4дженості захворювання приводить до обмеження d]піримідин-4-он, одержання цих сполук й їх фарпрацездатності пацієнта внаслідок недостатнього мацевтично прийнятних солей, а також їх застосунадходження кисню в м'язи в сполученні з "виснавання як інгібіторів PDE5 розкрито в заявці на [паженням" резервів серцево-судинної й дихальної тент US 5294612]; систем і це приводить до обмеження працездатUK-371800: 3-етил-5-[5-(4-етилпіперазин-1ності м'язів. Клінічними симптомами є обмеження ілсульфоніл)-2-[2-метокси-1(R)працездатності й залежні від навантаження стійке метилетокси]піридин-3-іл]-2-метил-6,7-дигідро-2Набо тимчасове утруднення дихання. піразоло[4,3-d]-піримідин-7-он, одержання цих У контексті даного винаходу регуляція "узгосполук й їх фармацевтично прийнятних солей, а дження перфузії/потреби" у скелетних м'язах за також їх застосування як інгібіторів PDE5 розкрито аналогією з легенями відбувається шляхом місцев заявці на [патент WO 99/54333]; вого виділення ендогенних судинорозширювальBF/GP-3 85: 2-( 1Н-імідазол-1-іл)-6-метокси-4них речовин (особливо NO/цГМФ). Орієнтована на (2-метоксіетиламіно)-хіназолін, одержання цих потребу перфузія відбувається переважно в м'язосполук й їх фармацевтично прийнятних солей, а вих групах, які знаходяться у напруженому стані також їх застосування як інгібіторів PDE5 розкрито (м'язова селективність), а в самих м'язових групах в заявці на [патент EP 0579496]; - переважно в типах волокон, які знаходяться в СР-248: (1 Z)-N-бензил-2-[6-фтор-2-метил-3особливо напруженому стані, (вн утрішньом'язова (3,4,5-триметоксибензиліден)-3Н-інден-1-іл]селективність). Таким чином, тип напруженого ацетамід, одержання цих сполук й їх фармацевтистану, тривалість напруженого стану й рівень начно прийнятних солей, а також їх застосування як пруженого стану при фізіологічних умовах у кожінгібіторів PDE5 розкрито в заявці на [патент WO ному випадку визначають конкретні профілі пер97/47303]; фузії. Різні запальні порушення (наприклад, ХОЗЛ) ЗАПРИНАСТ: 3,6-дигідро-5-(о-пропоксифеніл)можуть привести до неузгодженості перфу7Н-сим-триазоло[4,5-d]піримідин-7-он, одержання зії/потреби. Наслідком цього є непродуктивна цих сполук й їх фармацевтично прийнятних солей, перфузія в м'язових групах, які не знаходяться у а також їх застосування як інгібіторів PDE5 розкринапруженому стані, і погіршення перфузії в м'язото в заявці на [патент DE 2162096]; і вих гр упах, які знаходяться у напруженому стані, ВЕСНАРИНОН: 3,4-дигідро-6-[4-(3,4що приводить до обмеження працездатності м'я диметоксибензоїл)-1-піперазиніл]-2(1Н)-хінолінон, зів. одержання цих сполук й їх фармацевтично прийнВираз "ремоделюючий фактор" означає струкятних солей, а також їх застосування як інгібіторів турні зміни морфології дихальних шляхів, засноPDE5 розкрито в заявці на [патент DE 3142982]. вані на викликаній фактором росту проліферації Одна група інгібіторів PDE5, які особливо пегладеньком'язевих клітин і фібробластів в епітелії реважні для даного винаходу [далі в даному вината/або судинній системі дихальних шляхів, що ході називається "ВИБРАНІ ІНГІБІТОРИ PDE5"], приводять до гіперплазії. включає ТАДАЛАФІЛ, СИЛДЕНАФІЛ, ВАРДЕНАВираз "комбіноване застосування" (або "комбінація") включає введення інгібітора PDE4 й інгі 23 83041 24 бітора PDE5 як частини конкретного режиму лікураної комбінації можна вводити шляхом внутрішвання для забезпечення сприятливого ефекту ньовенної або підшкірної ін'єкції, а другий терапеввнаслідок спільного впливу цих терапевтичних тичний засіб комбінації можна вводити засобів. Введення цих терапевтичних засобів у перорально. Послідовність, у якій вводяться теракомбінації звичайно проводять протягом певного певтичні засоби, не є критично важливою. періоду часу (звичайно хвилин, годин, днів або Найбільш переважним шляхом введення інгітижнів залежно від вибраної комбінації). Звичайно бітора PDE4 є пероральний шлях. В іншому перене мається на увазі, що "комбіноване застосуванважному варіанті виконання інгібітор PDE4 ввоня" включає введення двох із цих терапевтичних дять шляхом внутрішньовенного вливання або засобів як частини окремих режимів монотерапії, ін'єкції. В іншому варіанті виконання інгібітор PDE4 які випадково або довільно приводять до комбінавводять шляхом внутрішньом'язової або підшкірцій, запропонованим у даному винаході. ної ін'єкції. Маються на увазі й інших шля хах ввеУ контексті даного винаходу "комбіноване задення, включаючи внутрішньоназальний і черезшстосування" або "комбінація" слід розуміти як таке, кірний шляхи й за допомогою інгаляції. що означає, що окремі компоненти можна вводити Найбільш переважним шляхом введення інгіодночасно (у вигляді комбінованого лікарського бітора PDE5 є пероральний шлях. В іншому перезасобу - "фіксованої комбінації") або більш-менш важному варіанті виконання інгібітор PDE5 ввоодночасно, або, відповідно, один за іншим (з дять шляхом внутрішньовенного вливання або окремих пакувальних одиниць - у вигляді "вільної ін'єкції. В іншому варіанті виконання інгібітор PDE5 комбінації"; безпосередньо один за іншим або ж, вводять шляхом внутрішньом'язової або підшкіральтернативно, через відносно тривалий проміжок ної ін'єкції. Маються на увазі й інші шляхи введенчасу). Наприклад, один терапевтичний засіб можня, включаючи внутрішньоназальний і черезшкірна приймати ранком й одне пізніше вдень. Або, ний шляхи й за допомогою інгаляції. при іншому режимі, один терапевтичний засіб моТерапевтичний засіб (засоби), запропоновані в жна приймати один раз на день, а інший два рази даному винаході, можна вводити різними спосона тиждень. Слід розуміти, що, якщо окремі комбами, відомими в даній галузі техніки, хоча для поненти вводять безпосередньо один за іншим, то багатьох випадків терапевтичного застосування затримка введення другого компонента не повипереважним шляхом введення фіксованої комбінна бути такою, щоб не виявився сприятливий нації інгібітора PDE4 й інгібітора PDE5, запропонотерапевтичний ефект комбінації. ваної в даному винаході, є пероральний шлях. Слід розуміти, що даний винахід включає всі Переважним шляхом введення вільної комбінації комбінації конкретних і переважних об'єктів даного інгібітора PDE4 й інгібітора PDE5, запропонованої винаходу, описаних у даній заявці. Таким чином, в даному винаході, є пероральний шлях. зрозуміло, що даний винахід стосується всіх споУ випадку фармацевтичної композиції, яка лук, вказаних у даній заявці як прикладів інгібітора призначена для перорального введення, терапевPDE4 й інгібітора PDE5, і всіх можливих комбінацітичний засіб (засоби) використовують для виготоям, які логічно випливають із цього. Зокрема, комвлення лікарських засобів способами, які відомі бінаціями, які можна відзначити як переважні присамі по собі й з якими знайомий фахівець у даній клади комбінації інгібітора PDE4 й інгібітора PDE5, галузі техніки. Терапевтичні засоби переважно є використовува ти як лікарський засіб у комбінації з комбінація силденафілу й рофлуміласту, підходящим фармацевтичним носієм у формі табкомбінація силденафілу й циломіласту, леток, таблеток з покриттям, капсул, таблеток у комбінація тадалафілу й рофлуміласту, формі капсул, емульсій, суспензій, сиропів або комбінація тадалафілу й циломіласту, розчинів, переважно, якщо вміст терапевтичного комбінація варденафілу й рофлуміласту, і засобу становить від 0,1 до 95мас.%, і при підхокомбінація варденафілу й циломіласту. дящому виборі носія можна одержати фармацевОдночасне введення можна виконати будьтичну форму для введення, яка точно придатна яким підходящим шляхом і переважно воно викодля терапевтичного засобу (засобів) і/або для ненується шляхом введення терапевтичних засобів обхідного початку впливу (наприклад, форму просуб'єктові, який цього потребує, пероральним лонгованої дії або ентеросолюбільну форму). шляхом, або внутрішньовенним шляхом, або внуФахівець у даній галузі техніки внаслідок своєї трішньом'язовим шляхом, або шляхом підшкірної підготовки знає, які носії або інертні наповнювачі є ін'єкції, при якому форма, яку вводять, має постійпідходящими для потрібних фармацевтичних комний відносний вміст кожного терапевтичного засопозицій. Додатково до розчинників, гелеутворююбу. чих речовин, інертних наповнювачів для таблеток Більш-менш одночасне введення або введенй інших носіїв активної сполуки можна використоня кожного терапевтичного засобу одного за іншим вувати, наприклад, антиоксиданти, диспергуючі можна виконати будь-яким підходящим шляхом, речовини, емульгатори, протиспінювачі, речовини, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, пеякі змінюють смак, консерванти, солюбілізатори, роральні шляхи, внутрішньовенні шляхи, внутрібарвники або речовини, які підсилюють проникшньом'язові шляхи й безпосереднє всмоктування ність, і комплексоутворюючі агенти (наприклад, через тканини слизових оболонок. Терапевтичні циклодекстрин). засоби можна вводити тими самими шляхами або Підходящі пероральні дозувальні форми рофрізними шляхами. Наприклад, обидва терапевтичлуміласту описані в заявці на [міжнародний патент ні засоби комбінації можна вводити перорально. В WO 03/070279]. іншому прикладі перший терапевтичний засіб виб 25 83041 26 Терапевтичний засіб (засоби) вводять у кіль(Pauwels R.A., і ін., Global strategy for the diagnosis, костях, які за порядком величини відповідають management, and prevention of chronic obstructive звичайним індивідуальним дозам. Імовірніше, моpulmonary disease. NHLBI/WHO Global Initiative for же виявитися, що індивідуальні впливи терапевтиChronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop чних засобів роблять взаємний позитивний вплив і summary. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001, підсилюються й тому при комбінованому введенні т.163, стор.1256-1276)] перорально вводять одну терапевтичного засобу (засобів) відповідні дози таблетку рофлуміласту (що містить 500мкг рофможна знизити в порівнянні з нормою. луміласту) на добу й один раз на добу таблетку У випадку перорального, внутрішньовенного віагри (що містить 50мг силденафілу). або підшкірного введення інгібітора PDE4 добова Приклад 2 доза, імовірно, буде знаходитися в діапазоні від Пацієнтам, які страждають від ХОЗЛ відповід0,001 до 3мг/кг маси тіла суб'єкта, який піддається но до визначення, наведеного у документі ["Global лікуванню, переважно - шляхом введення один Initiative for chronic obstructive lung disease" раз на добу. (Pauwels R.A. і ін., Global strategy for the diagnosis, У випадку перорального введення ВИБРАНИХ management, and prevention of chronic obstructive ІНГІБІТОРІВ PDE4 (4aS,8aR)-4-(3,4pulmonary disease. NHLBI/WHO Global Initiative for диметоксифеніл)-2-(1-піримідин-2-ілпіперидин-4Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop іл)-4а,5,8,8а-тетрагідро-2Н-фталазин-1-ону, summary. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001, (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифеніл)-2-(1-піридин-2т.163, стор.1256-1276)] перорально вводять одну ілметилпіперидин-4-іл)-4а,5,8,8а-тетрагідро-2Нтаблетку рофлуміласту (що містить 500мкг роффталазин-1-ону або 2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4луміласту) на добу й через день таблетку ціалісу диметоксифеніл)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагідро-1Н(що містить 10мг тадалафілу). фталазин-2-іл]-піперидин-1-іл}-ацетаміду добова Приклад 3 доза для дорослих становить від 0,1 до 10мг, пеПацієнтам, які страждають від ХОЗЛ відповідреважно - від 0,5 до 2мг. но до визначення, наведеного у документі ["Global У випадку перорального введення 3Initiative for chronic obstructive lung disease" циклопропілметокси-4-дифторметокси-N-(3,5(Pauwels R.A., і ін., Global strategy for the diagnosis, дихлорпірид-4-іл)бензаміду (РОФЛУМІЛАСТ) доmanagement, and prevention of chronic obstructive бова доза для дорослих знаходиться в діапазоні pulmonary disease. NHLBI/WHO Global Initiative for 50-1000мкг, переважно - у діапазоні 250-500мкг, Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop переважно - шляхом введення один раз на добу. summary. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001, У випадку перорального, внутрішньовенного т.163, стор.1256-1276)] перорально вводять одну або підшкірного введення інгібітора PDE5 добова таблетку рофлуміласту (що містить 500мкг рофдоза, імовірно, буде знаходитися в діапазоні від луміласту) на добу й один раз на добу таблетку 0,001 до 3мг/кг маси тіла суб'єкта, який піддається левітра (що містить 10мг варденафілу). лікуванню, переважно - шляхом введення один Внаслідок здатності інгібувати PDE4 й PDE5 раз на добу. комбінації, запропоновані в даному винаході, заТаблетки з композиціями силденафілу, тадастосовні в медицині й ветеринарії, де, наприклад, лафілу й варденафілу є в продажі під торговелькомбінації застосовні для запобігання або ослаблення прояву симптомів захворювання або лікуними назвами віаграÒ, ціалісÒ і левітраÒ відповівання або зменшення тяжкості захворювання в дно. пацієнта, який цього потребує, при цьому захвоНаявні в продажі таблетки з композиціями силденафілу містять 25, 50 або 100мг силденафілу. рюванні є шкідливою активність фосфодіестерази 4 (PDE4) і/або фосфодіестерази 5 (PDE5). Вказані Відповідно до короткого опису характеристик прозахворювання мають різну етіологію і характеридукту силденафілу при монотерапії інгібітор PDE5 зуються фактором запалення, фактором неузгосилденафіл звичайно вводять дорослим перорадженості й структурних змін морфології дихальних льно в добовій дозі, що становить 25, 50 або 100мг. шляхів (фактором ремоделювання). Таким чином, комбіноване застосування інгібітора PDE4 й інгібіНаявні в продажі таблетки з композиціями ватора PDE5, пропоноване в даному винаході, зарденафілу містять 5, 10 або 20мг варденафілу. стосовно для запобігання або ослаблення прояву Відповідно до короткого опису характеристик прозапалення або лікування або зменшення тяжкості дукту варденафілу при монотерапії інгібітор PDE5 варденафіл звичайно вводять дорослим пероразапалення, неузгодженості ремоделювання. Відповідно до винаходу несподівано було вильно в добовій дозі, що становить 5, 10 або 20мг. явлено, що комбіноване застосування інгібітора Наявні в продажі таблетки з композиціями таPDE4 й інгібітора PDE5 при лікуванні ХОЗЛ, брондалафілу містять 10 або 20мг тадалафілу. Відпохіальної астми, алергічного бронхіту, хронічного відно до короткого опису характеристик продукту тадалафілу при монотерапії інгібітор PDE5 тадабронхіту, хронічної серцевої недостатності, нефриту, ревматоїдного артриту або емфіземи приволафіл звичайно вводять дорослим перорально в дить до кращих результатів, ніж лікування за додобовій дозі, що становить 10 або 20мг. помогою інгібітора PDE4 або інгібітори PDE5, Приклади оскільки комбіноване застосування інгібітора PDE4 Введення комбінацій Приклад 1 й інгібітора PDE5 приводить до синергетичного ефекту. Синергетичний ефект являє собою мехаПацієнтам, які страждають від ХОЗЛ відповіднізм сильного взаємного впливу, який здійснюєтьно до визначення, наведеного у документі ["Global ся на патологічні прояви впливом інгібіторів PDE4 Initiative for chronic obstructive lung disease" 27 83041 28 й інгібіторів PDE5. Наприклад, імунні клітини, задіратів, коли фармацевт готує призначену пацієнтові яні в ХОЗЛ, активність яких можна пригнітити лікуфармацевтичну форму шляхом розділення об'ємванням за допомогою інгібіторів PDE4, можуть ного препарату, упаковки для пацієнта мають ту продукувати цитокіни й фактори росту, які індукуперевагу, що в розпорядженні пацієнта завжди є ють процеси структурного ремоделювання судинлисток-вкладиш, звичайно відсутній у традиційних ної системи й впливають на них. На ці процеси формах препаратів. Показано, що включення лисремоделювання також впливають інгібітори PDE5, тка-вкладиша в упаковку поліпшує дотримання для яких відомо, що вони впливають на проліфепацієнтом призначень лікаря й тому приводить до рацію. Таким чином, спільне застосування інгібітобільш успішного загалом лікування. Слід розуміти, ра PDE4 й інгібітора PDE5 для лікування ХОЗЛ, що введення комбінації, запропонованої в даному бронхіальної астми, алергічного бронхіту, хронічвинаході, за допомогою однієї упаковки для пацієного бронхіту, хронічної серцевої недостатності, нта або упаковок для пацієнта для кожної сполукинефриту, ревматоїдного артриту або емфіземи є компонента, які містять листок-вкладиш, який вкабільш ефективним, ніж лікування окремими інгібізує пацієнтові, як правильно застосовувати даний торами. Крім того, лікування ХОЗЛ, бронхіальної винахід, є переважною додатковою особливістю астми, алергічного бронхіту, хронічного бронхіту, даного винаходу. Таким чином, застосування фахронічної серцевої недостатності, нефриту, ревмармацевтичної композиції, пропонованої в даному тоїдного артриту або емфіземи за допомогою комвинаході, може допомогти пацієнтові (1) запобігти позиції, яка включає інгібітори PDE4 й PDE5, доабо ослабити прояв симптомів захворювання, при зволяє змінювати схему дозування обох інгібіторів, якому є шкідливою активність фосфодіестерази 4 щоб одержати необхідне співвідношення концент(PDE4) і/або фосфодіестерази 5 (PDE5), або рацій інгібіторів PDE4 й PDE5 з урахуванням різта/або лікувати або зменшити тяжкість захворюних фармакокінетичних характеристик цих лікарвання, при якому є шкідливою активність фосфоських препаратів. діестерази 4 (PDE4) і/або фосфодіестерази 5 Фармацевтичні композиції, запропоновані в (PDE5), шляхом застосування однієї комбінації, і даному винаході, можна призначати пацієнтові у (2) поліпшити дотримання ним режиму лікування, вигляді "упаковки для пацієнта", яка містить прещо зумовлено застосуванням "упаковки для пацієпарати для повного курсу лікування в одній упаконта". вці. У порівнянні із традиційними формами препа Комп’ютерна в ерстка О. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601