Спосіб одержання с-2, с-3 заміщених n-алкільованих індолів, а також проміжні сполуки та способи їх одержання

1. Спосіб одержання сполуки формули 1: (19) ,4 де: R1, R2, R3 та R4 кожен незалежно вибраний з групи, яка включає Н, галоген, -CN, -СНО, -CF3, OCF3, -OH, -NO 2, -С1-6 алкіл, -С1-6 алкокси, -NH2, NH(С1-6 алкіл), -N(С1-6 алкіл)2 і -NHC(O)-С1-6 алкіл; і R5 вибраний з групи, яка включає Н і -С(О)О-С1-6 алкіл, де вказану реакцію проводять в присутності основи, паладієвого каталізатора і мідного каталізатора; і UA R4 ,1 який відрізняється тим, що включає наступні стадії: а) реакцію сполук формул 2 і 3: 3 85428 b) перетворення сполуки формули 4 на сполуку формули 1. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що R1, R2, R3 і R4 кожен незалежно вибраний з групи, яка включає Н, галоген, -CF3 і -С1- 6 алкіл. 3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що R1 являє собою Н, R2 є Сl, R3 являє собою Сl і R4 є Н. 4. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що R1 являє собою -CF3, R2 є Н, R3 є Н і R4 являє собою Н. 5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що його проводять в присутності принаймні приблизно 2 еквівалентів основи. 6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що його проводять в присутності принаймні приблизно 2-4 еквівалентів основи. 7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, який відрізняється тим, що основу вибрають з групи, яка включає триалкіламін, карбонат лужного металу, бікарбонат лужного металу, карбонат лужноземельного металу і бікарбонат лужноземельного металу. 8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що основа являє собою діізопропілетиламін, триетиламін або їх комбінацію. 9. Спосіб за будь-яким з пп. 1-8, який відрізняється тим, що паладієвий каталізатор присутній в кількості від приблизно 0,5 мол. % до приблизно 1,5 мол. %. 10. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, який відрізняється тим, що мідний каталізатор присутній в кількості приблизно 5 мол. %. 11. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, який відрізняється тим, що мідний каталізатор присутній в кількості від приблизно 5 мол. % до приблизно 15 мол. %. 12. Спосіб за будь-яким з пп. 1-11, який відрізняється тим, що стадія b) додатково включає стадію реакції сполуки формули 4 з йодидом міді для одержання проміжної сполуки формули 5: R2 Cl R3 R1 O N S H O N R4 5. 13. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що стадія b) додатково включає стадію реакції сполуки формули 5 із сполукою формули 6: O O C1-6алкіл O H 6 для одержання проміжної сполуки формули 7: 4 O C1-6алкіл O R2 Cl R3 R1 O N N S H O R4 7. 14. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що сполуку формули 6 попередньо піддають очищенню шляхом: а) обробки сполуки формули 6 водним розчином метабісульфіту для одержання метабісульфітної солі сполуки формули 6а: СO 2-C1-6алкіл HO O SO2M , 6a де М являє собою Na або K, і b) обробки метабісульфітної солі сполуки формули 6а основою для одержання сполуки формули 6. 15. Спосіб за п. 13 або п. 14, який відрізняється тим, що стадія b) додатково включає стадію реакції сполуки формули 7 з основою для вилучення С1-6 алкільної групи естеру. 16. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що сполуку формули 7 не ізолюють до її реакції з основою. 17. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що сполуку формули 7 ізолюють шляхом кристалізації до реакції з основою. 18. Спосіб за будь-яким з пп. 1-17, який відрізняється тим, що додатково включає стадію рекристалізації сполуки формули 1 з розчинника, який містить спирт. 19. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що спирт являє собою етанол. 20. Спосіб за будь-яким з пп. 1-19, який відрізняється тим, що сполук у формули 2 одержують шляхом реакції 2-йод-4-хлораніліну з бензгідролом в присутності кислоти. 21. Спосіб за будь-яким з пп. 1-20, який відрізняється тим, що сполук у формули 3 одержують шляхом реакції сполуки формули 8 із сполукою формули 9: 5 R5 85428 6 Cl NH SO 2 R4 R1 R1 R3 O N NH R2 SO2 R3 R5 ,8 R2 R4 ,4 який відрізняється тим, що включає реакцію сполук формул 2 і 3: SO2 Cl ,9 в присутності основи, де R5 являє собою -С(О)ОС1-6 алкіл. 22. Сполука формули 3: R5 NH I N Cl SO2 R4 R5 ,2 N R1 SO 2 R2 R4 R1 R3 ,3 де: R1, R2, R3 і R4 кожен незалежно вибраний з групи, яка включає Н, галоген, -CN, -СНО, -CF3, -OCF3, -OH, -NO2, -С1-6 алкіл, -С1-6 алкокси, -NH2, NH(С1-6 алкіл), -N(С1-6 алкіл)2 і -NHC(O)-С1-6 алкіл; і R5 вибраний з групи, яка включає Н і -С(О)О-С1-6 алкіл. 23. Сполука за п. 22, яка відрізняється тим, що R1, R2, R3 і R4 кожен незалежно вибраний з групи, яка включає Н, галоген, -CF3 і -С1-6 алкіл. 24. Сполука за п. 23, яка відрізняється тим, що R1 являє собою Н, R2 є Сl, R3 є Сl і R4 являє собою Н. 25. Сполука за п. 23, яка відрізняється тим, що R1 являє собою -CF3, R2 є Н, R3 є Н і R4 являє собою Н. 26. Сполука за п. 22, вибрана з групи, яка включає: N-бут-3-иніл-С-(2,6диметилфеніл)метансульфонамід, N-бут-3-иніл-С-(3,4дихлорфеніл)метансульфонамід і N-бут-3-иніл-С-(2[трифторметил]феніл)метансульфонамід. 27. Спосіб одержання сполуки формули 4: R2 R ,3 де: R1, R2, R3 та R4 кожен незалежно вибраний з групи, яка включає Н, галоген, -CN, -СНО, -CF3, -OCF3, -OH, -NO2, - С1-6 алкіл, С1-6 алкокси, -NH2, NH(С1-6 алкіл), -N(С1-6 алкіл)2 і -NHC(O)-С1-6 алкіл; і R5 вибраний з групи, яка включає Н і -С(О)О-С1-6 алкіл, де вказану реакцію проводять в присутності основи, паладієвого каталізатора і мідного каталізатора. 28. Спосіб за п. 27, який відрізняється тим, що R1, R2, R3 та R4 кожен незалежно вибраний з групи, яка включає Н і галоген. 29. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що R1 являє собою Н, R2 є Сl, R3 є Сl і R4 являє собою Н. 30. Спосіб за п. 27, який відрізняється тим, що R1 являє собою -CF3, R2 є Н, R3 є Н і R4 являє собою Н. 31. Спосіб за будь-яким з пп. 27-30, який відрізняється тим, що основа присутня в кількості принаймні приблизно 2 еквівалентів. 32. Спосіб за будь-яким з пп. 27-31, який відрізняється тим, що основа вибрана з групи, яка включає триалкіламін, карбонат лужного металу, бікарбонат лужного металу, карбонат лужноземельного металу і бікарбонат лужноземельного металу. 33. Спосіб за п. 32, який відрізняється тим, що основа являє собою діізопропілетиламін, триетиламін або їх комбінацію. 3 7 85428 34. Спосіб за будь-яким з пп. 27-33, який відрізняється тим, що паладієвий каталізатор присутній в кількості від приблизно 0,5 мол. % до приблизно 1,5 мол. %. 35. Спосіб за будь-яким з пп. 27-33, який відрізняється тим, що мідний каталізатор присутній в кількості від приблизно 5 мол. % до приблизно 15 мол. %. 36. Сполука формули 4: Cl R1 NH R2 N SO2 8 R1, R2, R3 та R4 кожен незалежно вибраний з групи, яка включає Н, галоген, -CN, -СНО, -CF3, OCF3, -OH, -NO2, -С1-6 алкіл, -С1-6 алкокси, -NH2, NH(С1-6 алкіл), -N(С1-6 алкіл)2 і -NHC(O)-С1-6 алкіл; і R5 вибраний з групи, яка включає Н і -С(О)О-С1-6 алкіл. 37. Сполука за п. 36, яка відрізняється тим, що R1, R2, R3, і R4 кожен незалежно вибраний з групи, яка включає Н, галоген, -CF3 і -С1-6 алкіл. 38. Сполука за п. 37, яка відрізняється тим, що R1 являє собою Н, R2 є Сl, R3 є Сl і R4 являє собою Н. 39. Сполука за п. 37, яка відрізняється тим, що R1 являє собою -CF3, R2 є Н, R3 є H і R4 являє собою Н. R3 R5 R4 ,4 де: Даний винахід стосується способу одержання заміщених індолів, корисних як інгібітори сРLА2 та проміжних сполук у даному способі. Способи алкілування індолів в С-3 положенні добре відомі у галузі. Досліджувались ефекти впливу катіонів різних еталів, концентрації основи та каталізаторів на алкілування з переносом фази індолів в основних умовах. Алкілування індолів також можна здійснювати з каталітичними кількостями кислоти. Для одночасного алкілування та відновлення в положенні С-3 індолів використовували трифтороцтову кислоту та триетилсилан в комбінації. Однак, трифтороцтова кислота несумісна з деякими функціональними групами, чутливими до кислоти, такими як бензгідрильні групи. Відомі способи одержання N-алкільованих індолів загалом потребують дорогих матеріалів та обробки. Таким чином є потреба в ефективному та економічному способі одержання N-алкільованих індолів. Даний винахід пропонує спосіб одержання сполуки формули 1: для одержання проміжної сполуки формули 4: який включає реакцію сполук формул 2 та 3: 9 85428 де R1, R2 , R3, R4 і R5 визначені далі. Реакція відбувається в присутності основи, паладієвого каталізатора та мідного каталізатора. Сполуку формули 4 перетворюють на сполуку формули 1. Винахід крім того включає сполуки формул 3 та 4 та способи одержання сполук формул 3 та 4. Реакція сполучення сполуки формули 3, вказаної вище, з N-заміщеним 2-йод-, 4-хлоранілінами потребує різних умов реакції в залежності від ідентичності анілін- аміно-замісника. Коли амінозамісник являє собою трифторацетильну гр упу, наприклад, реакція проходить легко з відносно низькими рівнями каталізаторів (напр., приблизно 1моль% Pd каталізатора та 2моль% Cul) при помірних температурах (напр., нижче 50°С). Однак, коли аміно-замісник являє собою бензгідрильну груп у, це потребує більшої кількості Pd каталізатора (напр., приблизно 5моль% чи більше), що збільшує вартість та ускладнює синтез та очищення. Виявлено, що реакція сполучення сполук формул 2 та 3 буде проходити ефективно з одержанням сполуки формули 4 з високим виходом, коли кількість паладієвого каталізатора є зменшеною (напр., приблизно від 0,5моль% до приблизно 1,5моль%), за умови, що мідний каталізатор присутній в кількості принаймні приблизно 5моль% і приблизно 2 еквівалентів (тобто приблизно 200моль%) від основи, яку використовують. Використання меншої кількості паладієвого каталізатора робить спосіб винаходу більш ефективним та економічним. Даний винахід пропонує спосіб одержання сполуки формули 1: який включає стадії реакції сполук формул 2 та 3: 10 для одержання проміжної сполуки формули 4: де R1, R2, R3 та R4 кожен незалежно вибраний з групи, яка включає Н, галоген, -CN, -СНО, -CF3, OCF3, -ОН, -NO 2, -С1-6 алкіл, -С1-6 алкокси, -NH2, NH(С1-6 алкіл), -N(С1-6 алкілі та -NHC(O)-С1-6 алкіл, a R5 вибраний згрупи, яка включає Η та -С(О)О-С16 алкіл. Реакція відбувається в присутності основи, паладієвого каталізатора та мідного каталізатора. Сполуку формули 4 потім перетворюють на сполуку формули 1. У деяких варіантах втілення, R1, R2, R3 та R4 кожен незалежно вибраний з групи, яка включає Н, галоген, -CF3 та -С1-6 алкіл. У деяких варіантах втілення R1 являє собою Н, R2 являє собою СІ, R3 є СІ та R4 являє собою Н. У деяких варіантах втілення R1 являє собою -CF3, R2 являє собою Н, R3 являє собою Н, і R4 є Н. В реакційній суміші можуть бути присутні принаймні приблизно 2 еквіваленти основи (напр., приблизно 2-4 еквіваленти чи приблизно 3 еквіваленти). Придатні основи включають, наприклад, триалкіламіни (напр., де алкіл має 1-6 атомів вуглецю, такі як диізопропілетиламін або триетиламін), карбонати лужних металів (напр., карбонат літію, карбонат натрію або карбонат цезію), бікарбонати лужних металів (напр., бікарбонат літію, бікарбонат натрію, бікарбонат калію чи бікарбонат цезію) карбонати лужноземельних металів (напр., карбонат магнію, карбонат кальцію або карбонат барію) та бікарбонати лужноземельних металів (напр., бікарбонат магнію, бікарбонат кальцію або бікарбонат барію). Паладієвий каталізатор може бути присутній у кількості приблизно 0,5моль% - приблизно 1,5моль%. Можна використовувати будь-який паладієвий каталізатор, придатний для використання в реакціях сполучення Соногашіра, включаючи, наприклад, PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, Pd(CN)2Cl2, Pd(OAc)2 , та PdCl2 з прийнятними фосфоліновимилігандами, такими як РРh3, Р(циклогексил)3 або Р(t-бутил)2метил. Мідний каталізатор може бути присутнім в кількості принаймні 5моль% (напр., приблизно 5моль% - приблизно 15моль%, або приблизно 10моль%). Можна використовувати будь-який мідний каталізатор, придатний для використання в реакціях зв'язування типу Соногашіра, включаючи, наприклад, йодид міді (Cul). Органічні основи (напри., триалкіламіни) можна вилучити шля хом дистиляції суміші продукту, зазвичай при зниженому тиску. Для підтримання незначних кількостей розчинених домішок, коли 11 85428 осаджують сполуку формули 4 шляхом додавання анти-розчинника, такого як вода, що робить можливим уникнути потреби розділяти продукт від водорозчинних неорганічних основ (напр., карбонатів та бікарбонатів лужних та лужноземельних металів) можна додавати спирт, такий як ізопропанол. Застосовуючи спосіб винаходу можна одержати сполуку формули 4 у кількостях принаймні приблизно 90% та при чистоті принаймні приблизно 95%. Сполука формули 4 може вступати з йодидом міді для одержання сполуки формули 5: 12 шим способом, відомим у галузі) з бензгідролом у присутності кислоти, такої як органічна сульфокислота (напр., бензолсульфокислота, ртолуолсульфокислота та ін.) у придатному розчиннику (напр., ацетонітрил, толуол або ін.). У деяких варіантах втілення ця реакція проходить повільно і потребує бензгідролу до 2-йод-4хлооаніліну для досягнення хорошого виходу. Час додавання та реакції можна зменшити без зменшення виходу або чистоти продукту шляхом нагрівання реакційної суміші, наприклад, до принаймні приблизно 75°С або принаймні приблизно 80°С або нагрівати до температури кипіння розчинника зі зворотним холодильником. Одержану таким чином сполуку формули 2 можна очистити шляхом осадження та фільтрації, а потім розтирати в порошок з розчинником (напр., метанолом) для вилучення домішок. За допомогою цього способу можна одержати сполуку з чистотою принаймні приблизно 90% (напр., приблизно 98-99%). Сполуку формули 3 можна одержати шляхом реакції сполуки формули 8 зі сполукою формули 9: Сполука формули 5 може вступати зі сполукою формули 6: для одержання сполуки формули 7. Сполука формули 7 може вступати в реакцію з основою для вилучення естер С 1-6 алкільноїгрупи та одержання сполуки формули 1. Сполуку формули 7 можна виділити шляхом кристалізації до реакції з основою або, альтернативно, сполука формули 7 може вступати в реакцію з основою без попереднього очищення. Сполуку формули 1 можна очистити, наприклад, шляхом рекристалізації зі спирту, такого як етанол. Сполуку формули 2 можна одержати шляхом реакції 2-йод-4-хлорашліну (одержаного, наприклад, шляхом йодування of р-хлораніліну або ін в присутності основи, де R5 являє собою С(О)О-С1-6алкіл (такий як, наприклад, третбутоксикарбоніл). Винахід також пропонує спосіб одержання сполуки формули 4: згідно з вищеописаними способами. Винахід також пропонує сполуки формули 4. Винахід також пропонує сполуки формули 3: 13 де R1, R2, R3 та R4 кожен незалежно вибраний з групи, яка складається з Н, галогену, -CN, -СНО, -CF3, -OCF 3, -OH, -NO 2, -С1-6алкілу, -С1-6алкокси, NH2, -NH(С1-6 алкілу), -N(С1-6 алкілу)2 та -NHC(O)С1-6 алкілу, a R5 вибраний з групи, яка включає Η та -С(О)О-С1-6 алкіл. У деяких варіантах втілення R1, R2, R3 та R4 кожен незалежно вибраний з групи, яка включає Н, галоген, -CF3 та -С1-6 алкіл. У деяких варіантах втілення R1 являє собою Н, R2 є СІ, R3 є СІ і R4 являє собою Н. У деяких варіантах 85428 14 втілення R1 являє собою -СF3, R2 є Н, R3 є Η і R4 являє собою Н. В інших варіантах втілення R1 являє собою СН 3, R2 є Н, R3 є Η і R4 являє собою СН3. Приклади сполук формули 3 включають Nбут-3-иніл-С-(2,6диметилфеніл)метансульфонамід, N-бут-3-иніл-С(3,4-дихлорфеніл)метансульфонамід та N-бут-3иніл-С-(2-[трифторметил]феніл) метансульфонамід. Термін моль%, як використано тут, стосується відношення молів реагентів до молів сполуки формули 2 чи формули 3, що є меншим. Як використано тут, термін галоген стосується фтора, хлора, брому та йоду. Термін алкіл включає як алкільні групи як з прямим так і розгалуженим ланцюгом, напр., з 1 до 6 атомами вуглецю. Термін алкокси стосується -О-алкілу, де алкіл є таким, як визначено вище. Варіант втілення даного винаходу представлено на Схемі 1 нижче. 15 85428 16 В реакції між сполуками формул 2 і 3 приблизно половину паладієвого каталізатора можна комбінувати зі сполукою формули 3 у першій суміші та приблизно іншу половину можна комбінувати зі сполукою формули 2, Cul та основою в другій суміші. Потім першу суміш можна повільно додавати до другої. Сполуку формули 4 можна осаджувати та відновлювати як твердий продукт шляхом фільтрації, залишаючи велику кількість паладієвого каталізатора в маточному розчині. Якщо реакцію сполучення, яка каталізується паладієм, та реакцію циклізації індолу сполучають, паладієвий каталізатор можна вилучити під час екстракції, наприклад, за допомогою промивання шару органічного продукту водним розчином N-ацетилцистеїну, використовуючи методику, відому у галузі. Твердий осад можна також промивати, якщо є потреба в екстракції додаткового паладію. Після екстракції паладієвого каталізатора сполука формули 4 вступає в реакцію йодидом міді в апротонному розчиннику для циклізації індолу. Якщо група R5 є карбаматом (напр., третбутоксикарбонілом), вона буде вилучена під час цієї стадії. Коли ця реакція проходить при підвищеній температурі, швидкість циклізації загалом швидшою і менше домішок буде знайдено в продукті. Придатні розчинники включають DMF, DMA або ін. Реакція загалом проходить при температурі принаймні приблизно 100°С, краще - приблизно 145-155°С. Хоча реагенти можна змішува ти зразу, але краще повільно додавати сполуку формули 4 до гарячого розчину йодиду міді, особливо, коли реакцію проводять при великих кількостях реагентів. Сполуку формули 6 можна одержати за способом, відомим у галузі, наприклад, шляхом реакції відповідного алкіл 4-йодбензоату з аліловим спиртом у перемішаній суспензії бікарбонату натрію, тетрабутил-амоній броміду та паладій (II) ацетату в DMF. Сполуку формули 6 можна очистити, наприклад, шляхом утворення метабусільфітної солі 6а, як показано на Схемі 2 внизу. Наприклад, сполуку формули 6 можна розчинити в придатному органічному розчиннику (напр., толуолі) і конвертувати в метабісульфітну сіль 6а шляхом додавання водного розчину метабісульфіту. Хоча схема 2 включає метабісульфіт натрію (Na2S2O5) як реагент, можуть бути використані інші метабісульфітні солі (напр., метабісульфіт калію, мета бісульфіт кальцію). Розділення органічних шарів вилучає органічні домішки. Метабісуль фітну сіль 6а, яка залишається розчинною у водному шарі, потім можна конвертувати знову у сполуку формули 6 шляхом її реакції з основою (напр., карбонатом калію) у суміші вода-етилацетат та відділення шару етилацетату для виділення сполуки. Застосовуючи цей спосіб, можна виділили сполуку формули 6 з чистотою вище приблизно 95%. В одному з варіантів втілення винаходу сполуки формул 5 і 6 вступають в реакцію з трифторид етератом бору, тритороцтовою кислотою та триетилсиланом в метиленхлориді для одержання сполуки формули 7. Сполуку формули 7 можна перетворити в сполуку формули 1 шляхом обробки її основою (напр., сумішшю водного NaOH та THF в етанолі) з наступним зниженням рН (використовуючи, наприклад, кислоту, таку як водну оцтову кислоту) для одержання сполуки формули 1. Продукт можна осаджувати шля хом, наприклад, зниження об'єму розчинника та температури. Краще, коли сполуку формули 7 перетворюють на сполуку формули 1 без попереднього виділення сполуки формули 7. Альтернативно, сполуку формули 7 можна кристалізувати перед перетворенням, наприклад, шляхом випаровування розчинника для одержання сиропу і наступного перемішування сиропу з етером та утворенням кристалів. Сполуку можна також кристалізувати зі спирту (напр., метанолу, етанолу, ізопропанолу та ін.) або будь-якого придатного розчинника. Сполуку формули 1 можна очистити шляхом рекристалізації з цілого ряду систем розчинників, наприклад, з толуолу, сумішей толуолу/гептану, сумішей етилацетату/гептану та ін. Показано, що рекристалізація з 100% етанолу ефективно очищає сполуку, не знижуючи при цьому ви хід. Схема 3 ілюструє шлях одержання сполуки формули 3. 17 85428 Як показано на Схемі 3, сполуку формули 8 можна одержати наприклад, шляхом реакції сульфонілхлориду 10 водним або газоподібним аміаком для утворення сульфонаміду 11, який можна потім захистити як карбамат, наприклад, шляхом реакції з трет-бутоксикарбоніл ангідридом (ВОСангідрид). Реакцію можна проводити при підвищений температурі (напр., приблизно 45°С) у розчиннику, такому як толуол та в присутності 4диметиламінопіридину (DMAP) та триетиламіну (Et3N). Сполуку формули 9 можна одержати шляхом реакції 3-бутин-1-олу з 4-хлорбензолсульфоніл хлоридом в присутності триетиламіну в толуолі. В цій реакції краще підтримувати температур у реакції нижче приблизно 20°С, оскільки побічний продукт солі гідрохлорид триетиламіну осаджується і легко виділяється шляхом фільтрації. Продукт можна осаджувати з розчину, наприклад, шляхом зменшення об'єму розчинника та додавання пропанолу та холодної води. В одному прикладі згідно з винаходом реакція між сполуками 8 і 9 проходить в присутності гранул або порошку карбонату калію DMF при підвищених температурах (напр., 50-55°С). Остання 18 стадія Схеми 2-вилучення третбутоксикарбонільної (ВОС)групи є необов'язковою, оскільки будь-яка сполука може бути використана в реакції на Схемі 1. Реакція сполук формул 8 і 9 є прикладом реакції гомопропаргілування. Гомопропаргілування загалом включає реакцію SN2 з використанням попередника гомопропаргілу, який містить групу, що відходить, таку як галоген чи тозилат. Однак, відомі у галузі способи не є придатними для слабших нуклеофілів, особливо, якщо сполука включає основні чуттєві функціональні групи. Показано, що трифла тна група (CF3SO 3-) є хорошою гр упою, що відходить, але вона є доволі коштовною. Більш м'якший відомий у галузі спосіб введення гомопропаргільної групи включає реакцію типу Міцунобу з 3-бутин-1-олом та трифенілфосфіном. Ця реакція, однак, страждає від слабкої атом-економії Застосовуючи способи даного винаходу, можна досягти реакції гомопропаргілування SN2-типу у м'яких умовах шля хом використання в якості групи, що відходить, р-хлорфенілсульфонілу. Реакція гомопропаргілування представлена на Схемі 4 внизу, де Nu представляє нуклеофільну груп у. 19 85428 На додаток до переваг відносно низької вартості та м'яких умов даний спосіб також має перевагу в тому, що сполука формули 9 є твердим тілом, яку можна одержувати при високому виході і вона є стабільною для тривалого зберігання при кімнатній температурі. Селективність гомопропаргілування з використанням сполуки формули 9 ілюструється високим виходом (~90%) сполук гомопропаргілування в наведених далі прикладах, використовуючи при цьому лише невеликий (