Спосіб одержання 1-алкіл-3-фенілурацилів

1. Спосіб одержання 1-алкіл-3-фенілурацилів формули І R1 C2 2 (19) 1 3 88377 4 6, причому кожного разу змінюване рН-значення зберігають постійним до наступної зміни. 8. Спосіб одержання 1-алкіл-3-фенілурацилів формули І за одним з пунктів 1-7, який відрізняється тим, що взаємодію здійснюють у водно-органічній багатофазній системі в присутності міжфазних каталізаторів. 9. Спосіб одержання 1-алкіл-3-фенілурацилів формули І за п. 8, який відрізняється тим, що міжфазний каталізатор вибраний із групи четвертинних амонієвих солей, солей фосфонію, краунефірів і полігліколей. 10. Спосіб одержання 1-алкіл-3-фенілурацилів формули І за п. 8 або 9, який відрізняється тим, що водна фаза являє собою розчин гідроксидів, карбонатів лужних і лужноземельних металів або гідрокарбонатів лужних металів у воді. 11. Спосіб одержання 1-алкіл-3-фенілурацилів формули І за одним з пунктів 1-10, який відрізняється тим, що R2 означає С1-С4-галогеналкіл; R3 означає водень; R4 означає водень або фтор; R5 означає хлор; і R6 і R7 означають С1-С6-алкіл. Даний винахід відноситься до способу одержання 1-алкіл-3-фенілурацилів формули І N-алкілування по вільному атому азоту урацилу за допомогою взаємодії сполуки урацилу з алкілувальним агентом описані, наприклад, в US 4,943,309. Крім того, одержання 1-алкіл-3-фенілурацилів із сульфамідним бічним ланцюгом описане в РСТ/ЕР/04/013615. Однак недоліком цих методів є те, що на основі легкої здатності до алкілування сульфамідного бічного ланцюга виникають побічні реакції, такі як, наприклад, алкілування по атому азоту сульфаміду або утворення продуктів діалкілювання. Відповідно також є відомим, що діаміди сірчаної кислоти простим способом алкілуються складним діефіром сірчаної кислоти або складним ефіром аренсульфокислоти в присутності основи (наприклад, R. Sowada, J. Prakt. Chem. 25, 88, 1964). Далі, у випадку тризаміщених діамідів сірчаної кислоти відоме утворення чотирьохзаміщених діамідів сірчаної кислоти (наприклад, В. Unterhalt, Ε Seebach, Arch. Pharm. 314, 51, 1981). Точно також діаміди сірчаної кислоти, у яких амідна функція вже має ацильний залишок, можуть алкілуватися (наприклад, К. С. С. Bancroft et al., J. Heterocycl. Chem. 15, 1521, 1978; A. Martinez et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 9, 21, 3133, 1999). Таким чином, в основі даного винаходу лежить завдання, розробити простий і рентабельний спосіб одержання 1-алкіл-3-фенілурацилів формули І, завдяки якому пригнічуються небажані побічні реакції, такі як, наприклад, утворення побічних продуктів діалкілювання, і завдяки якому можуть бути одночасно досягнуті високий вихід і висока чистота продукту. Несподівано було виявлено, що це завдання вирішується за допомогою способу, при якому 3фенілурацили формули II у якій змінні мають наступне значення: R1 означає С1-С6-алкіл; R2 і R3 незалежно один від іншого означають водень, С1-С6-алкіл або С1-С6-галогеналкіл; R4 і R5 незалежно один від іншого означають водень, галоген, ціано, С1-С6-алкіл або С1-С6галогеналкіл; R6 і R7 незалежно один від іншого означають водень, С1-С6-алкіл, С1-С6-алкокси, С3-С6-алкеніл, С3-С6-алкініл, С3-С6-циклоалкіл, С3-С6циклоалкеніл, феніл або бензил; при якому 3фенілурацили формули II у якій змінні від R2 до R7 мають значення наведені вище, і алкілувальний агент формули III R1-L1 III, у якій R1 має зазначене вище значення, і L1 означає галоген, гідросульфат, С1-С6алкілсульфат, С1-С6-алкілкарбонат, С1-С6алкілсульфонілокси, С1-С6галогеналкілсульфонілокси або фенілсульфонілокси, причому фенільне кільце може мати один або декілька замісників із групи галоген, нітро, С1-С6алкіл і С1-С6-галогеналкіл; піддаються взаємодії один з одним, який відрізняється тим, що протягом загальної взаємодії рН-значення завдяки порціонному додаванню основи зберігається в межах від 1 до 6. 1-алкіл-3-фенілурацили загальної формули І є в принципі відомими із заявки WO 01/83459. їх одержання можна здійснити відповідно до наведеного в WO 01/83459 рішення. у якій змінні від R2 до R6 мають наведені вище значення, і алкілувальний агент формули III R1-L1 III, у якій R1 має зазначене вище значення, і 5 L1 означає відхідну групу, яка нуклеофільно витісняється; піддаються взаємодії один з одним, який відрізняється тим, що протягом загальної взаємодії рНзначення завдяки порціонному додаванню основи зберігається в межах від 1 до 6. Відповідно до цього даний винахід відноситься до способу одержання 1-алкіл-3-фенілурацилів формули І, що охоплює взаємодію 3фенілурацилів формули II і алкілувальних агентів формули III, який відрізняється тим, що протягом загальної взаємодії рН-значення завдяки порціонному додаванню основи зберігається в межах від 1 до 6. У відповідності зі способом відповідно до винаходу одержують 1-алкіл-3-фенілурацили формули І з високим виходом і високою чистотою. Через цей факт є несподіваним те, що використовуваний 3-фенілурацил формули II як по урацильному кільцю, так і в бічному ланцюзі має реактивну NH-групу, що може бути алкілованою. Таким чином, фахівцеві в даній галузі варто було б очікувати цілий ряд побічних реакцій, наприклад, утворення відповідних Nалкілсульфонамідів або сумішей з Nалкілсульфонамідів або N-алкіл заміщених урацилів включаючи олігомерне й полімерне утворення. 1-алкіл-3-фенілурацили формули І залежно від зразка замісника можуть містити один або кілька центрів хіральності й у такий спосіб находитися у вигляді енантіомерів або сумішей діастереомерів. Об'єктом винаходу також є спосіб одержання як чистих енантіомерів або діастереомерів, так і їх сумішей. 1-алкіл-3-фенілурацили формули І можуть також знаходитись у вигляді їх використовуваних у сільському господарстві солей, причому як правило, це не залежить від виду солі. Загалом, придатними є солі тих катіонів або кислотно-адитивні солі тих кислот, катіони, відповідно аніони, яких не мають негативного впливу на гербіцидну дію сполук І. Переважними катіонами є іони лужних металів, переважно, літію, натрію й калію, лужноземельних металів, переважно, кальцію й магнію, і перехідних металів, переважно, марганцю, міді, цинку й заліза, а також амонію, причому у цьому випадку бажано від одного до чотирьох атомів водню заміщені С1-С4-алкілом, гідрокси-С1-С4алкілом, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкілом, гідрокси-С1С4-алкокси-С1-С4-алкілом, фенілом або бензилом, переважно, амоній, диметиламоній, діізопропіламоній, тетраметиламоній, тетрабутиламоній, 2-(2гідроксиет-1-окси)ет-1-іламоній, ді(2-гідроксиет-1ил)амоній, триметилбензиламоній, і крім того, іони фосфонію, іони сульфонію, переважно, три(С1-С4алкіл)сульфоній і іони сульфоксонію, переважно, три(С1-С4-алкіл)сульфоксоній. Аніонами застосовних кислотно-адитивних солей є в першу чергу хлорид, бромід, фторид, гідросульфат, сульфат, дигідрофосфат, гідрофосфат, нітрат, гідрокарбонат, карбонат, гексафторосілікат, гексафторофосфат, бензоат, а також аніони С1-С4-алканових кислоти, переважно форміат, ацетат, пропіонат і бутират. 88377 6 Названі для замісників R1 - R7 або як залишки фенільного кільця органічні молекулярні частини являють собою збірні поняття для індивідуальних переліків окремих членів групи. Усі без винятку вуглеводневі ланцюги, отже всі алкільні, галогеналкільні, алкокси-, алкенільні й алкінільні частини можуть бути нерозгалуженими або розгалуженими. Оскільки не зазначене інше, галогеновані замісники переважно мають від одного до п'яти однакових або різних атомів галогену. Значення галоген відноситься відповідно до фтору, хлору, брому або йоду. Далі є, наприклад, що випливають значення: - С1-С4-алкіл: наприклад, метил, етил, нпропіл, 1-метилетил, н-бутил, 1-метилпропіл, 2метилпропіл і 1,1-диметилетил; - С1-С6-алкіл: С1-С4-алкіл як зазначений вище, а також, наприклад, н-пентил, 1-метилбутил, 2метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропіл, 1етилпропіл, н-гексил, 1,1-диметилпропіл, 1,2диметилпропіл, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3диметилбутил, 1-етилбутил, 2-етилбутил, 1,1,2триметилпропіл, 1-етил-1-метилпропіл і 1 -етил-3метилпропіл; - С1-С4-галогеналкіл: С1-С4-алкільний залишок наведений вище, що частково або повністю заміщений фтором, хлором, бромом і/або йодом, отже, наприклад, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорфторметил, дихлорфторметил, хлордифторметил, 2-фторетил, 2-хлоретил, 2-брометил, 2йодетил, 2,2-дифторетил, 2,2,2-трифторетил, 2хлор-2-фторетил, 2-хлор-2,2-дифторетил, 2,2дихлор-2-фторетил, 2,2,2-трихлоретил, пентафторетил, 2-фторпропіл, 3-фторпропіл, 2,2дифторпропіл, 2,3-дифторпропіл, 2-хлорпропіл, 3хлорпропіл, 2,3-дихлорпропіл, 2-бромпропіл, 3бромпропіл, 3,3,3-трифторпропіл, 3,3,3трихлорпропіл, 2,2,3,3,3-пентафторпропіл, гептафторпропіл, 1-(фторметил )-2-фторетил, 1(хлорметил)-2-хлоретил, 1-(бромметил)-2брометил, 4-фторбутил, 4-хлорбутил, 4-бромбутил і нонафторбутил; - С1-С6-галогеналкіл: С1-С4-галогеналкіл як наведений вище, а також наприклад, 5-фторпентил, 5-хлорпентил, 5-бромпентил, 5-йодпентил, ундекафторпентил, 6-фторгексил, 6-хлоргексил, 6бромгексил, 6-йодгексил і тридекафторгексил; - С3-С7-циклоалкіл: моноциклічний насичений вуглеводень із від 3 до 7 кільцевими членами, такими як, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил; - С3-С7-циклоалкеніл: моноциклічний частково ненасичений вуглеводень із від 3 до 7 кільцевими членами, такими як, наприклад, циклопроп-1-еніл, циклопроп-2-еніл, циклобут-1-еніл, циклобут-2еніл, циклобут-1,3-дієніл, циклопент-1-еніл, циклопент-2-еніл, цикло-пент-3-еніл, циклопент-2,4дієніл, циклогекс-1-еніл, циклогекс-2-еніл, циклогекс-3-еніл; циклогекс-1,3-дієніл, циклогекс-1,5дієніл, циклогекс-2,4-дієніл, або циклогекс-2,5дієніл. 7 - С3-С6-алкеніл: наприклад, 1-пропеніл, 2пропеніл, 1-метилетенил, 1-бутеніл, 2-бутеніл, 3бутеніл, 1-метил-1-пропеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1-метил-2-пропеніл, 2-метил-2-пропеніл, 1пентеніл, 2-пентеніл, 3-пентеніл, 4-пентеніл, 1метил-1-бутеніл, 2-метил-1-бутеніл, 3-метил-1бутеніл, 1-метил-2-бутеніл, 2-метил-2-бутеніл, 3метил-2-бутеніл, 1-метил-3-бутеніл, 2-метил-3бутеніл, 3-метил-3-бутеніл, 1,1-диметил-2пропеніл, 1,2-диметил-1-пропеніл, 1,2-диметил-2пропеніл, 1-етил-1-пропеніл, 1-етил-2-пропеніл, 1гексеніл, 2-гексеніл, 3-гексеніл, 4-гексеніл, 5гексеніл, 1-метил-1-пентеніл, 2-метил-1-пентеніл, 3-метил-1-пентеніл, 4-метил-1-пентеніл, 1-метил2-пентеніл, 2-метил-2-пентеніл, 3-метил-2пентеніл, 4-метил-2-пентеніл, 1-метил-3-пентеніл, 2-метил-3-пентеніл, 3-метил-3-пентеніл, 4-метил3-пентеніл, 1-метил-4-пентеніл, 2-метил-4пентеніл, 3-метил-4-пентеніл, 4-метил-4-пентеніл, 1,1-диметил-2-бутеніл, 1,1-диметил-3-бутеніл, 1,2диметил-1-бутеніл, 1,2-диметил-2-бутеніл, 1,2диметил-3-бутеніл, 1,3-диметил-1-бутеніл, 1,3диметил-2-бутеніл, 1,3-диметил-3-бутеніл, 2,2диметил-3-бутеніл, 2,3-диметил-1-бутеніл, 2,3диметил-2-бутеніл, 2,3-диметил-3-бутеніл, 3,3диметил-1-бутеніл, 3,3-диметил-2-бутеніл, 1-етил1-бутеніл, 1-етил-2-бутеніл, 1-етил-3-бутеніл, 2етил-1-бутеніл, 2-етил-2-бутеніл, 2-етил-3-бутеніл, 1,1,2-триметил-2-пропеніл, 1-етил-1-метил-2пропеніл, 1-етил-2-метил-1-пропеніл і 1 -етил-2метил-2-пропеніл; - С2-С6-алкініл: наприклад, етиніл, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1метил-2-пропинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3пентинил, 4-пентинил, 1-метил-2-бутинил, 1метил-3-бутинил, 2-метил-3-бутинил, 3-метил-1бутинил, 1,1-диметил-2-пропинил, 1-етил-2пропинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4гексинил, 5-гексинил, 1-метил-2-пентинил, 1метил-3-пентинил, 1-метил-4-пентинил, 2-метил-3пентинил, 2-метил-4-пентинил, 3-метил-1пентинил, 3-метил-4-пентинил, 4-метил-1пентинил, 4-метил-2-пентинил, 1,1-диметил-2бутинил, 1,1-диметил-3-бутинил, 1,2-диметил-3бутинил, 2,2-диметил-3-бутинил, 3,3-диметил-1бутинил, 1-етил-2-бутинил, 1-етил-3-бутинил, 2етил-3-бутинил і 1-етил-1-метил-2-пропинил; - С1-С4-алкокси: наприклад, метокси, етокси, пропокси, 1-метил-етокси, бутокси, 1метилпропокси, 2-метилпропокси й 1,1диметилетокси; - С1-С6-алкокси: С1-С4-алкокси як наведений вище, а також наприклад, пентокси, 1метилбутокси, 2-метилбутокси, 3метоксилбутокси, 1,1-диметил-пропокси, 1,2-діметилпропокси, 2,2-диметилпропокси, 1етилпропокси, гексокси, 1-метилпентокси, 2метилпентокси, 3-метилпентокси, 4метилпентокси, 1,1-ді-метилбутокси,1,2-діметилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2,2диметилбутокси, 2,3-диметилбутокси, 3,3диметилбутокси, 1-етилбутокси, 2-етилбутокси, 1,1,2-три-метилпропокси, 1,2,2-триметилпропокси, 1-етил-1-метилпропокси й 1-етил-2метилпропокси; 88377 8 В особливо переважній формі здійснення способу відповідно до винаходу змінні від R1 до R6 мають наступні значення, а саме кожний окремо або в комбінації: R1 С1-С4-алкіл, переважно метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, досить переважно метил; R2 водень, С1-С4-алкіл або С1-С4-галогеналкіл, переважно водень, метил або С1-С4галогеналкіл, досить переважно С1-С4галогеналкіл; особливо переважно дифторметил або трифторметил, винятково переважно трифторметил; R3 водень, С1-С4-алкіл або С1-С4-галогеналкіл, переважно водень, метил або трифторметил, досить переважно водень; R4 водень або галоген, переважно водень, фтор або хлор, досить переважно водень або фтор, особливо переважно фтор, R5 галоген, ціано або С1-С4-галогеналкіл, переважно фтор, хлор, ціано або трифторметил, так само переважно галоген або ціано, досить переважно фтор, хлор або ціано, особливо переважно хлор або ціано, винятково переважно хлор, R6 водень або С1-С4-алкіл, так само переважно С1-С6-алкіл, досить переважно С1-С4-алкіл, особливо переважно метил, етил, н-пропіл або ізопропіл, винятково переважно ізо-пропіл; R7 водень або С1-С4-алкіл, так само переважно С1-С6-алкіл, досить переважно С1-С4-алкіл, особливо переважно метил, етил, н-пропіл або ізопропіл, винятково переважно метил. У такій же переважній формі здійснення способу відповідно до винаходу R2 має наступні значення: R2 водень або С1-С6-галогеналкіл, переважно С1-С6-галогеналкіл, досить переважно С1-С4галогеналкіл, особливо переважно дифторметил або трифторметил, винятково переважно трифторметил. У такій же переважній формі здійснення способу відповідно до винаходу R2 має наступні значення: R2 С1-С6-алкіл або С1-С6-галогеналкіл, переважно С1-С4-алкіл або С1-С6-галогеналкіл, досить переважно С1-С4-галогеналкіл, особливо переважно дифторметил або трифторметил, винятково переважно трифторметил. У такій же переважній формі здійснення способу відповідно до винаходу R4 має наступні значення: R4 водень або галоген, переважно водень, так само переважно галоген, досить переважно фтор або хлор. В особливо переважній формі здійснення способу відповідно до винаходу можливо одержати 1алкіл-3-фенілурацили формули І.а (відповідає формулі І з R2 = CF3, R3= Η і R7 = СН3), особливо 1алкіл-3-фенілурацили від І.а.1 до І.а.24 таблиці 1, причому визначення змінних R1, R4, R5 і R6 не тільки в комбінації один з одним, але й також кожний окремо мають особливе значення для способу відповідно до винаходу. 9 88377 10 Таблиця 1 № l.a.1 І.а.2 І.а.3 І.а.4 І.а.5 І.а.6 І.а.7 І.а.8 І.а.9 І.а.10 І.а.11 І.а.12 І.а.13 І.а.14 І.а.15 І.а.16 І.а.17 І.а.18 І.а.19 І.а.20 І.а.21 І.а.22 І.а.23 І.а.24 СН3 С2Н5 СН3 С2Н5 СН3 С2Н5 СН3 С2Н5 СН3 С2Н5 СН3 С2Н5 СН3 С2Н5 СН3 С2Н5 СН3 С2Н5 СН3 С2Н5 СН3 С2Н5 СН3 С2Н5 Спосіб відповідно до винаходу включає взаємодію 3-фенілурацилів формули II і алкілувального агента формули III, який відрізняється тим, що протягом загальної взаємодії рН-значення завдяки порціонному додаванню основи зберігається в межах від 1 до 6: Група L1 в алкілувальному агенті формули III означає відхідну групу, яка нуклеофільно витісняється, переважно галоген, гідросульфат, С1-С6алкілсульфат, С1-С6-алкілкарбонат, С1-С6алкілсульфонілокси, С1-С6галогеналкілсульфонілокси або фенілсульфоніло R4 Η Η F F Η Η F F Η Η F F Η Η F F Η Η F F Η Η F F R5 Η Η Η Η СІ СІ СІ СІ Η Η Η Η СІ СІ СІ СІ Η Η Η Η СІ СІ СІ СІ R6 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 С2Н5 С2Н5 С2Н5 С2Н5 С2Н5 С2Н5 С2Н5 С2Н5 СН(СН3)2 СН(СН3)2 СН(СН3)2 СН(СН3)2 СН(СН3)2 СН(СН3)2 СН(СН3)2 СН(СН3)2 кси, причому фенільне кільце може мати один або декілька замісників із групи галоген, нітро, С1-С6алкіл і С1-С6-галогеналкіл; досить переважно означає галоген, C1-C6алкілсульфат, С1-С6-алкілсульфонілокси, С1-С6галогеналкілсульфонілокси, фенілсульфонілокси, п-толуолсульфонілокси, п-хлорфенілсульфонілокси, п-бромфенілсульфонілокси або пнітрофенілсульфонілокси; особливо переважно означає галоген, С1-С6алкілсульфат, С1-С6-алкілсульфонілокси, С1-С6галогеналкілсульфонілокси або фенілсульфонілокси; досить переважно означає С1-С6алкілсульфат; винятково переважно означає С1С4-алкілсульфат; так само особливо переважно означає хлор, бром або йод, метилсульфат, метилсульфонілокси, трифторметилсульфонілокси або фенілсульфонілокси. 3-фенілурацили формули II відомі із заявок WO 01/83459 і WO 04/39768 і можуть бути отримані відповідно до процитованих літературних джерел. Переважними алкілувальними агентами є С1С6-алкілгалогеніди, ді-С-1-С6-алкілсульфати, ді-С1С6-алкілкарбонати, С1-С6-алкілсульфокислоти, С1 11 С6-алкіловий ефір С1-С6-алкілсульфокислоти, С1С6-галогеналкілсульфокислоти, С1-С4-алкіловий ефір С1-С6-галогеналкілсульфокислоти або С1-С4алкіловий ефір фенілсульфокислоти, причому фенільне кільце може мати один або декілька замісників із групи галоген, нітро, С1-С6-алкіл і С1-С6галогеналкіл. Досить переважними алкілувальними агентами є С1-С6-алкілгалогеніди, ді-С1-С6алкілсульфати, С1-С4-алкіловий ефір С1-С6алкілсульфокислоти або С1-С4-алкіловий ефір фенілсульфокислоти. У такий же спосіб досить переважними алкілувальними агентами є С1-С6-алкілгалогеніди, ді-С1С6-алкілсульфати, ді-С1-С6-алкілкарбонати, С1-С4алкіловий ефір С1-С6-алкілсульфокислоти або С1С4-алкіловий ефір фенілсульфокислоти. Особливо переважними алкілувальними агентами є С1-С6-алкілгалогеніди й ді-С1-С6алкілсульфати; винятково переважно ді-С1-С6алкілсульфати. Так само особливо переважними алкілувальними агентами є С1-С6-алкілгалогеніди, ді-С1-С6алкілсульфати й ді-С1-С6-алкілкарбонати; досить переважно C1-C6-алкілгалогеніди й ді-С1-С6алкілсульфати; винятково переважно ді-С1-С6алкілсульфати. Особливо переважними алкілувальними агентами є метилувальні агенти або етилувальні агенти, такі як метилйодид, етилйодид, метилбромід, метилхлорид, етилбромід, етилхлорид, диметилсульфат, діетилсульфат, складний метиловий або етиловий ефір С1-С6-алкілсульфокислоти або складний метиловий або етиловий ефір наведених вище фенілсульфокислот. Так само особливо переважними алкілувальними агентами є метилувальні агенти або етилувальні агенти, такі як метилйодид, етилйодид, метилбромід, метилхлорид, етилбромід, етилхлорид, диметилсульфат, диметилкарбонат, діетилсульфат, складний метиловий або етиловий ефір С1С6-алкілсульфокислоти або складний метиловий або етиловий ефір наведених вище фенілсульфокислот. Зовсім особливо переважним метилувальним агентом є диметилсульфат. У способі відповідно до винаходу алкілувальний агент може використатися, як в еквімолярній кількості, у перерахуванні на 3-фенілурацили формули II, так і в субстехіометричній кількості або надстехіометричній кількості. Звичайно використають щонайменше еквімолярну кількість алкілувального агента III, у перерахуванні на 3-фенілурацили формули II. Молярні співвідношення для співвідношення 3фенілурацилів формули II до алкілувального агента III, як правило, знаходяться у межах від 1:1 до 1:3, переважно від 1:1 до 1:1,3. Як основи для взаємодії відповідно до винаходу придатні всі звичайні органічні й неорганічні основи. Як основи, загалом, придатні неорганічні сполуки, такі як гідроксиди лужних і лужноземельних металів, такі як гідроксид літію, гідроксид натрію, гідроксид калію й гідроксид кальцію, оксиди луж 88377 12 них і лужноземельних металів, такі як оксид літію, оксид натрію, оксид кальцію й оксид магнію, гідриди лужних і лужноземельних металів, такі як гідрид літію, гідрид натрію, гідрид калію й гідрид кальцію, фториди лужних і лужноземельних металів, такі як фторид цезію, аміди лужних металів, такі як амід літію, амід натрію й амід калію, карбонати лужних і лужноземельних металів, такі як карбонат літію, карбонат калію й карбонат кальцію, а також гідрокарбонати лужних металів, такі як гідрокарбонат натрію, металоорганічні сполуки, особливо алкіли лужних металів, такі як метиллітій, бутиллітій і феніллітій, алкілмагнійгалогеніди, такі як метилмагнійхлорид, а також алкоголяти лужних і лужноземельних металів, такі як метанолат натрію, етанолат натрію, етанолат калію, mpem-бутанолат калію, mpem-пентанолат калію й диметоксимагній, крім того, органічні основи, наприклад, аміак, первинні аміни, такі як, наприклад, метиламін, етиламін, гексиламін, анілін, вторинні аміни, такі як, наприклад, диметиламін, третинні аміни, такі як триметиламін, триетиламін, діізопропілетиламін, трибутиламін, і N-метилпіперидин, піридин, заміщені піридини, такі як колідин, лутидин і 4диметиламінопиридин, а також бициклічні аміни, такі як 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), 1,5-діазабіцикло[4.3.0]-нон-5-ен (DBN) або 1,4діазабіцикло[2.2.2]-октан (DABCO). Кращі основи, обрані серед гідроксидів лужних і лужноземельних металів, такі як гідроксид натрію, гідроксид калію й гідроксид літію, оксидів лужних і лужноземельних металів, таких як оксид кальцію, карбонатів лужних і лужноземельних металів, таких як карбонат літію, карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію, карбонат магнію, карбонат кальцію, карбонат цинку, гідрокарбонати лужних металів, такі як гідрокарбонат натрію, а також аміак або третинні аміни, такі як триетиламін; особливо переважні обрані серед гідроксидів лужних і лужноземельних металів, аміак, а також третинні аміни. Особливо переважні основи, обрані серед гідроксидів лужних і лужноземельних металів, такі як гідроксид натрію, гідроксид калію й гідроксид літію, оксидів лужних і лужноземельних металів, таких як оксид кальцію, карбонатів лужних і лужноземельних металів, таких як карбонат літію, карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію, карбонат магнію, карбонат кальцію, карбонат цинку, а також гідрокарбонатів лужних металів, таких як гідрокарбонат натрію. В особливо переважній формі здійснення способу відповідно до винаходу як основу використають гідроксид натрію або калію, карбонат натрію або калію, або гідрокарбонат натрію або калію. У дуже особливо переважній формі здійснення способу відповідно до винаходу як основу використають гідроксиди лужних і лужноземельних металів, переважно гідроксиди лужних металів. Основи, загалом, використаються в еквімолярних кількостях у перерахуванні на 3фенілурацили формули II, вони можуть також застосовуватися каталітично, у надлишку або при необхідності як розчинник. 13 Переважно використають, щонайменше, одну еквімолярну кількість основи, у перерахуванні на сполуку II. Кількість основи становить, як правило, не більш ніж 1,3 моль у перерахуванні на 1 моль сполуки II. При взаємодії відповідно до винаходу рНзначення протягом загальної взаємодії завдяки порціонному додаванню основи зберігається в межах від 1 до 6. рН-значення протягом загальної взаємодії завдяки порціонному додаванню основи переважно в межах від 2 до 6; досить переважно від 3 до 6; особливо переважно від 4 до 6. «Порціонне додавання основи» означає, що додавання основи протягом взаємодії здійснюють окремими частинами, тобто щонайменше двома частинами, або від декількох до багатьох частин, або безупинно. В особливо переважних формах здійснення способу відповідно до винаходу рН-значення протягом взаємодії може зберігатися різними способами завдяки порціонному додаванню основи в межах від 1 до 6, причому ці форми здійснення представляють як окреме, так і в комбінації один з одним особливе виконання способу відповідно до винаходу: У переважній формі здійснення способу відповідно до винаходу з початку взаємодії встановлюють рН-значення від 1 до 6, що потім протягом взаємодії зберігається постійним значенням, установленим з початку. В іншій переважній формі здійснення способу відповідно до винаходу встановлене з початку взаємодії рН-значення від 1 до б протягом взаємодії безупинно змінюється до іншого рН-значення в межах 1 до 6. В іншій переважній формі здійснення способу відповідно до винаходу безперервна зміна рНзначення протягом взаємодії повторюється, причому це повторення може відбуватися як завгодно часто В іншій переважній формі здійснення способу відповідно до винаходу з початку взаємодії насамперед рН-значення встановлюють від 1 до б, що насамперед зберігається постійним до встановленого значення. Потім воно змінюється після часткової взаємодії до іншого рН-значення в межах 1 до 6, що потім знову зберігається постійним до заново встановленого значення. Це нове встановлене рН-значення може знову змінюватися після часткової взаємодії до іншого рН-значення в межах від 1 до 6, тобто зміна встановленого рНзначення в межах 1 до 6 після часткової взаємодії може повторюватися як завгодно часто. Це означає, що встановлене з початку взаємодії рНзначення від 1 до 6 після часткової взаємодії кожного разу змінюється один або кілька разів до іншого рН-значення в межах від 1 до 6, причому кожного разу змінюване рН-значення зберігається постійним до наступної зміни. В особливо переважній формі здійснення способу відповідно до винаходу встановлене з початку взаємодії рН-значення від 1 до 6 після часткової 88377 14 взаємодії змінюється один раз до іншого рНзначення в межах 1 до 6. Як інша переважна форма здійснення можливі всі варіанти, які знаходяться серед зазначених вище переважних форм здійснення, внаслідок чого можуть також відбуватися різкі зміні рН-значення в межах від 1 до 6. Всі ці переважні форми здійснення можуть як завгодно часто комбінуватися одна з одною і/або як завгодно часто повторюватися. Установлене з початку взаємодії рН-значення від 1 до 6 може знаходитись вище, ніж рНзначення встановлене за допомогою зміни рНзначення або чим установлені рН-значення за допомогою змін рН-значення. Крім того, установлене з початку взаємодії рНзначення від 1 до 6 може знаходитись нижче, ніж рН-значення встановлене за допомогою зміни рНзначення або чим установлені рН-значення за допомогою змін рН-значення. На додаток до цьому встановлене з початку взаємодії рН-значення від 1 до 6 може знаходитись між рН-значеннями встановленими за допомогою змін рН-значення. Особливо переважно встановлене з початку взаємодії рН-значення від 1 од 6 знаходиться вище, ніж рН-значення встановлене за допомогою зміни рН-значення або чим установлені рНзначення за допомогою змін рН-значення. рН-значення може бути встановлено фахівцем у даній галузі техніки за допомогою відомих звичайних методів, наприклад, за допомогою періодичного або безперервного виміру рН-значення. Для взаємодії 3-фенілурацили формули II, алкілувальні агенти формули III і основа можуть вступати в контакт один з одним будь-яким способом, причому додавання основи відбувається порціонно. Це означає, що реагенти й основа можуть вводитися в реакційну посудину й приводитися в реакцію роздільно, одночасно або один за одним і, причому додавання основи відбувається порціонно. Переважно 3-фенілурацили формули II і алкілувальні агенти формули III поміщають у реакційній посудині, при необхідності з бажаним розчинником, і потім завдяки порціонному додаванню основи встановлюють умови реакції. Однак можливо також внесення головної кількості або загальної кількості 3-фенілурацилів формули II і алкілувальних агентів формули III, при необхідності в розчиннику, при встановленні бажаних умов реакції завдяки порціонному додаванню основи в реакційну посудину. Взаємодія 3-фенілурацилів II з алкілувальним агентом III вигідно відбувається в присутності розчинника. Як розчинники для цих взаємодій застосовують, залежно від температурного інтервалу, аліфатичні, циклоаліфатичні або ароматичні вуглеводні, такі як пентан, гексан, циклопентан, циклогексан, толуол, ксилол,хлоровані аліфатичні й ароматичні вуглеводні, такіякдихлорметан, трихлорметан, 1,2-дихлоретан, 1,1,2,2-тетрахлоретан, хлорбензол, 1,2-, 1,3- або 1,4-дихлорбензол, хлор 15 толуоли, дихлортолуоли, нециклічні прості діалкілові ефіри, такі як діетиловий ефір, ді-нпропіловий ефір, ді-ізопропіловий ефір, метилтрет-бутиловий ефір, циклічні прості ефіри, такі як тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, анізол, гліколеві ефіри, такі як диметилгліколевий ефір, діетилгліколевий ефір, діетилглікольдиметиловий ефір, діетиленглікольдіетиловий ефір, С1-С4-спирти, такі як метанол, етанол, н-пропанол, ізо-пропанол, нбутанол, аліфатичні С1-С6-алкілові ефіри карбонових кислот, такі як метилацетат, етилацетат або нбутилацетат; кетони, такі як ацетон, метил етил кетон, метилізопропілкетон, метилізобутилкетон, бутанон, карбонати, такі як діетилкарбонат і етиленкарбонат, Ν,Ν-діалкіламиди, такі як Ν,Νдиметилформамид або Ν,Ν-диметилацетамід, Nалкіллактами, такі як Ν-метилпіролідон, сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид, тетраалкілсечовини, такі як тетраметилсечовина, тетраетилсечовина, тетрабутилсечовини, диметилетиленсечовина, диметилпропіленсечовина або суміші цих розчинників. Як розчинники переважні Ν,Νдиметилформамід, N-метилпіролідон, ацетон, дихлорметан, тетрагідрофуран, толуол, хлорбензол, метилацетат, етилацетат, бутилацетат або суміші цих розчинників. Переважно алкілування 3-фенілурацилів формули II здійснюють при температурах від -5°С до 100°С, переважно при температурах від 0°С до 80°С і особливо при температурах від 20°С до 70°С, досить переважно від 20°С до 60°С. Час реакції може бути встановлено фахівцем у даній галузі звичайним способом за допомогою відомих методів, таких як тонкошарова хроматографія або ВЕРХ. Взаємодія може відбуватися безупинно або дискретно при нормальному тиску, зниженому тиску або при підвищеному тиску, при необхідності під інертним газом. Переробка реакційної суміші для одержання 1алкіл-3-фенілурацилів формули І може здійснюватися відповідно до звичайних методів. Як правило, застосовуваний розчинник видаляють звичайним способом, наприклад, дистиляцією. Потім 1-алкіл3-фенілурацили формули І можна ресуспендувати в органічному розчиннику, що не змішується з водою, видалити можливо наявні домішки за допомогою при необхідності підкисленої води, висушити й видалити розчинник при зниженому тиску. Для наступного очищення можна застосовувати звичайні способи, такі як кристалізація, осадження або хроматографія. В іншому варіанті способу відповідно до винаходу взаємодія можна здійснювати також у багатофазній системі. Цей варіант способу відповідно до винаходу є переважним. Попередньо сказане відноситься й до алкілувальних агентів, рН-значенню, основі, температурі, тиску й переробці. Як правило при застосуванні двофазної системи для переробки фази розділяють і розділені один від іншого фази переробляють відомими методами. 88377 16 Переважна взаємодія проводять у водноорганічній багатофазній системі в присутності міжфазних каталізаторів. Прикладами міжфазних каталізаторів є четвертинні амонієві солі, солі фосфонію, краун-ефіри або полігліколі. Придатні четвертинні амонієві солі включають, наприклад, фториди, хлориди, броміди, йодиди, тетрафторборати, диборати, гідросульфати, гідроксиди, перхлорати й борати тетра-(С1-С18)алкіламонію, такі як, наприклад, тетраметиламоній-фторид-тетрагідрат, тетраметиламонійфторид, тетра-бутиламонійфторид, тетрабутиламонійфторид-тригідрат, тетраметиламонійхлорид, тетраетиламонійхлорид, тетрапропіламонійхлорид, тетрабутиламонійхлорид, додецилтриметиламонійхлорид, метилтрибутиламонійхлорид, метилтриоктиламонійхлорид, метилтрикаприламоній-хлорид; тетраметиламонійбромід, тетраетиламоній-хлорид-гідрат, тетраетиламонійбромід, тетрапропіламонійбромід (ТРАВ), тетрабутиламонійбромід (ТЕАВ), тетрагексиламонійбромід, тетраоктиламонійбромід, гексадецилтриметиламонійбромід (СТАВ), додецилтриметиламонійбромід, тетраметиламоніййодид, тетрабутиламоніййодид, тетрагексиламоніййодид, тетрабутиламонійтетрафторборат, С12-С14триметиламонійдиборат, тетрабутиламонійгідросульфат (TBAHS), тетраметиламонійгідроксид (ТМАОН), тетраетиламонійгідроксид, тетрапропіламонійгідроксид, тетрабутиламонійгідроксид, тетрабутиламонійперхлорат, С12-С14алкілтриметиламоній-борат, С12-С14алкілтриметиламоній-диборат; хлориди, броміди або фториди N-бензилтри(С1-С18)-алкіламонію, такі як наприклад, бензилтриметиламонійхлорид (ВТМАС), бензилтриетиламонійхлорид (ВТЕАС), бензилтриетиламонійбромід, бензилтрибутиламонійхлорид, бензилтрибутиламонійбромід; хлориди, броміди або фториди фенілтри-(С1С18)-алкіламонію, такі як наприклад, фенілтриметиламонійхлорид (РТМАС); ароматичні амонієві солі, такі як наприклад, гексадецилпіридинійхлорид, Ν,Ν-диметилпіперидинійгідроксид, фториди, хлориди або броміди піридинію. такі як наприклад, 1-цетилпіридиній-хлорид-моногідрат, цетил-піридинійбромід; переважно тетрабутиламонійхлорид, метилтрибутиламонійхлорид, метилтриоктиламонійхлорид, тетрабутиламонійбромід, тетрагексиламонійбромід, тетраоктиламонійбромід, тетрабутиламоніййодид, тетрагексиламоніййодид, тетрабутиламонійгідросульфат і тетрабутиламонійгідроксид. Придатні солі фосфонію включають, наприклад, хлориди, броміди, ацетати C1-C18алкілтрифенілфлосфония, такі як наприклад, метилтрифенілфосфонийбромід, етилтрифенілфосфонийбромід, етилтрифенілфосфониййодид, етилтрифенілфосфонийацетат, бутилтрифенілфосфонийхлорид, бутилтрифенілфосфонийбромід, хлорид або бромід тетра-(С1С18)-алкіл-фосфонію, такий як тетрабутилфосфо 17 нийбромід, тетрафенілфосфонийхлорид або бромід, бензилтрифенілфосфонийхлорид або бромід. Придатні краун-ефіри включають наприклад, 18-краун-6, дібензо-18-краун-6. Придатні полігліколі включають наприклад, діетиленглікольдибутиловий ефір (= бутилдигліми), тетраетиленегліколь-диметиловий ефір (= тетрагліми), триетиленгліколь-диметиловий ефір (= тригліми), полиглікольдиметиловий ефір. Як правило міжфазний каталізатор використають у кількості до 20моль-%, переважно від 1 до 15моль-% і особливо від 2 до 12моль.-%, у перерахуванні на 3-фенілурацили II. Багатофазна система включає одну водну фазу й щонайменше одну органічну рідку фазу. Поряд із цим можуть також зустрічатися тверді фази Водна фаза є переважним розчином основ. Як основи для цього переважного варіанта способу відповідно до винаходу придатні всі звичайні органічні й неорганічні основи, як наведені вище, особливо наведені як переважні або особливо або досить переважні основи. Переважно як основи придатні гідроксиди лужних і лужноземельних металів, такі як гідроксид літію, гідроксид натрію, гідроксид калію й гідроксид кальцію; карбонати лужних і лужноземельних металів, такі як карбонат літію, карбонат натрію, карбонат калію й карбонат кальцію й гідрокарбонати лужних металів, такі як гідрокарбонат натрію. Особливо переважно застосовують гідроксиди лужних і лужноземельних металів, досить переважно гідроксиди лужних металів, такі як наприклад, гідроксид натрію. Основи, загалом, використають в еквімолярних кількостях у перерахуванні на 3-фенілурацили формули II, однак вони можуть також застосовуватися каталітично, у надлишку або при необхідності як розчинник. Переважно використають щонайменше одну еквімолярну кількість основи, у перерахуванні на сполуку II. Кількість основи як правило становить не більш ніж 1,3моль, у перерахуванні на 1моль сполуки II. Водна фаза є особливо переважним розчином основи, така як наприклад, гідроксиди, карбонати лужних і лужноземельних металів, гідрокарбонати лужних металів, аміак або водорозчинні первинні, вторинні або третинні аміни у воді. Водна фаза є особливо переважним розчином гідроксидів, карбонатів лужних і лужноземельних металів або гідрокарбонатів лужних металів у воді. Для органічної фази як розчинник залежно від температурного інтервалу переважно придатні аліфатичні, циклоаліфатичні або ароматичні вуглеводні, такі як пентан, гексан, циклопентан, циклогексан, толуол, ксилол, хлоровані аліфатичні й ароматичні вуглеводні такі як дихлорметан, трихлорметан, 1,2-дихлоретан, 1,1,2,2-тетрахлоретан, хлорбензол, 1,2-, 1,3-або 1,4-дихлорбензол, хлортолуоли, дихлортолуоли, нециклічні прості діалкілові ефіри, такі як діетиловий ефір, ді-нпропіловий ефір, ді-ізо-пропіловий ефір, метилтрет-бутиловий ефір, циклічні прості ефіри, такі як тетрагідрофуран (ТГФ) і анізол, аліфатичні складні 88377 18 C1-С6-алкілові ефіри карбонових кислот, такі як метилацетат, етилацетат або н-бутилацетат або суміші цих розчинників. Для органічної фази як розчинник переважно придатні етилацетат, н-бутилацетат, хлорбензол, ТГФ, толуол або суміші цих розчинників; досить переважні етилацетат, н-бутилацетат, хлорбензол і ТГФ-суміші цих розчинників, а також толуол і ТГФ-суміші толуолу. Під час взаємодії можуть зустрічатися тверді фази, коли, наприклад, 1-алкіл-3-фенілурацил формули І, 3-фенілурацил формули II, алкілувальний агент формули III, основа й/або міжфазний каталізатор не розчинені повністю. У переважній формі здійснення способу відповідно до винаходу багатофазна система як водна фаза складається з водяного розчину гідроксиду лужного металу, наприклад, розчину гідроксиду натрію, і як органічна фаза з толуолу й тетрагідрофурану, або дихлорметана й тетрагідрофурану, хлорбензолу й тетрагідрофурану, або з етилацетату або н-бутилацетату. Для взаємодії 3-фенілурацили формули II, алкілувальні агенти формули III, основа й при необхідності міжфазний каталізатор можуть бути уведені в контакт один з одним будь-яким способом, причому додавання основи відбувається порціонно. Реагенти, основа й при необхідності міжфазний каталізатор можуть міститися в реакційну посудину й приводитися в реакцію роздільно, одночасно або один за одним і, причому додавання основи відбувається порціонно. Наприклад, 3-фенілурацили формули II можуть бути представлені у вигляді розчинів в одному з вищевказаних органічних розчинників або суміші розчинників. Відповідно до цим водяний розчин основи, алкілувальний агент III і при необхідності міжфазний каталізатор додають порціонно при перемішуванні. Переважно 3-фенілурацили формули II і алкілувальні агенти формули III, а також міжфазний каталізатор поміщають у реакційній посудині з бажаним розчинником, і потім завдяки порціонному додаванню основи встановлюють бажані умови реакції. Однак також можливо вводити в реакційну посудину головна кількість або загальна кількість 3фенілурацилів формули II і алкілувальні агенти формули III, а також при необхідності міжфазний каталізатор, при необхідності в розчиннику, при встановленні бажаних умов реакції завдяки порціонному додаванню основи. Наступні приклади служать для пояснення винаходу. Зокрема, було визначене співвідношення цільових 3-фенілурацилів І до відповідних діалкілированих побічних продуктів А: 19 88377 1. Взаємодія відповідно до винаходу при різних постійних значеннях рН 12,5м (24,5ммоль)2хлор-5-[3,6-дигідро-2,б-діоксо-4-(трифторметил)1(2Н)-піримідиніл]4-фтор-N-{[метил-(1метилетил)аміно]сульфоніл}-бензаміду, 0,8м (2,5ммоль) тетрабутиламонійброміду (= ТБАБ) і 3,7м (29,7ммоль) диметилсульфату при 25°С розчиняли в суміші з толуолу, води й ТГФ і вихідну суміш нагрівали протягом 6 годин до 40°С. Потім за допомогою додавання водного 10%-ого розчину NaOH у реакційній суміші встановлювали бажане рН-значення. 20 Далі, протягом усього часу реакції додавали водний 10%-ий розчин NaOH, так що рН-значення протягом загального ходу реакції було постійним при встановленому попередньо рН-значенні. Після закінчення реакції фази розділяли, органічну фазу висушували й видаляли розчинник. Вихід, а також співвідношення цільового 3фенілурацилу І до небажаного продукту діалкілування А було визначено кількісною ВЕРХ (HPLC) (Symmetry C18 5мкм 250 x 4,6мм фірми Waters; довжина хвилі: 205нм; розчинник: градієнт із А (0,1 про-% Н3РО4 в Н2О) і В (0,1 про-% Н3РО4 в CH3CN); В за 25хв.. з 35% до 100% підвищений, потім через 2хв.. назад до 35%; швидкість елюювання: 1мл/хв.) або якісної ВЕРХ (HPLC) (Symmetry C18 5мкм 250 x 4,6мм фірми Waters; довжина хвилі 220нм; розчинник: 40мас-% ацетонітрил / 60мас-% вода/ 0,1мас-% 85%-ої Н3РО4; швидкість елюирования: 1,5мл/хв.). Вихід 1-алкіл-3-фенілурацилу l.a.23 (RT: 12,0хв.; Rедукт: 10,0хв.), а також співвідношення цільового 3-фенілурацилу І до небажаного продукту діалкілування А з R1 = СН3, R2 = CF3, R3 = Η, R4 = F, R5 = СІ, R6 = CH(CH3)2, R7 = CH3; надалі «продукт діалкілування A.a.23» (RT: 13,4хв.) при різних константних значеннях рН можуть бути взяті з таблиці 2: Таблиця 2 № рН-значення Вихід [%] 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 4 4,5 5 5,5 6 6,5 8 95 94 95 81 31 Співвідношення [%] 1-алкіл-3-фенілурацил І а.23 Продукт діалкілування А.а.23 99,0 0,9 99,0 1,1 98,3 1,6 96,8 3,1 97,0 3,2 90,5 9,4 51,9 48,1 2. Взаємодія відповідно до винаходу при змінному рН-значенні 40,0м (0,0785моль) 2-хлор-5-[3,6-дигідро-2,6діоксо-4-(трифторметил)-1(2Н)-піримідиніл]4-фторN-{[метил-(1-метилетил)аміно]сульфоніл}бензаміду, 2,5м (0,0078моль) тетрабутиламонійброміду (= ТБАБ) і 12,1м (0,0957моль) диметилсульфату при 25°С розчиняли в суміші з толуолу, води й ТГФ і вихідну суміш нагрівали до 40°С. Потім за допомогою додавання водного 10%-ого розчину NaOH у реакційній суміші встановлювали рНзначення в 5,3-5,5. Вихідну суміш перемішували протягом 1 години при 40°С, далі при цьому додавали водний 10%-ий розчин NaOH, так що рН значення було постійним при встановленому попередньо рН-значенні. Через 1 годину додавання водного 10%-ого розчину NaOH було припинено, після чого рН-значення знизилося до 4,4-4,5. Додавали наступні 0,9м (0,0071моль) диметилсульфату й перемішували протягом 10 годин при рНзначення в 4,4 - 4,5 і 40°С. Після закінчення реакції фази розділяли, органічну фазу висушували й видаляли розчинник. Вихід, а також співвідношення цільового 1алкіл-3-фенілурацилу І.а.23 до небажаного продукту діалкілування А.а.23 при змінному рН-значенні були визначені як і в експерименті 1, і можуть бути взяті з таблиці 3: Таблиця 3 № 3.1 3.2 Час реакції [година] 1 10 Вихід [%] 92,3 Співвідношення [%] 1-алкіл-3-фенілурацил І.а.23 Продукт діалкілування А.а.23 99,5 0,5 98,1 1,9 3. Порівняльне дослідження: однократне додавання основи з початку взаємодії 12,5м (24,5ммоль) 2-хлор-5-[3,6-дигідро-2,6-діоксо-4(трифторметил)-1(2Н)-піримідиніл]4-фтор-N 21 88377 {[метил-(1-метилетил)аміно]сульфоніл}-бензаміду, 0,8м (2,5ммоль) тетрабутиламонійброміду (= ТБАБ) і 3,7м (29,7ммоль) диметилсульфату, а також 11,6г (2,9ммоль) NaOH розчиняли при 25°С у суміші з толуолу, води й ТГФ і вихідну суміш нагрівали протягом 6 годин до 40°С. рН-значення на початку взаємодії становило 6,3 і наприкінці 4,2. 22 Послу закінчення реакції фази розділяли, органічну фазу висушували й видаляли розчинник. Вихід, а також співвідношення цільового 1алкіл-3-фенілурацилу І.а.23 до небажаного продукту діалкілування А.а.23 при однократному додаванні основи з початку взаємодії визначали, як зазначено для дослідження 1, і можуть бути взяті з таблиці 4: Таблиця 4 № Вихід [%] 4.1 4 Співвідношення [%] 1-алкіл-3-фенілурацил І.а.23 Продукт діалкілування А.а.23 94,4 5,5 4. Взаємодія відповідно до винаходу з різними розчинниками 12,5м (24,5ммоль) 2-хлор-5-[3,6дигідро-2,6-діоксо-4-(трифторметил)-1(2Н)піримідиніл]4-фтор-N-{[метил-(1метилетил)аміно]сульфоніл}-бензаміду, 0,8м (2,5ммоль) тетрабутиламонійброміду (= ТБАБ) і 3,7м (29,7ммоль) диметилсульфату при 25°С розчиняли в розчиннику або суміші розчинників і вихідну суміш нагрівали до 40°С. Потім за допомогою додавання водного 10%-ого розчину NaOH у реакційній суміші встановлювали рН-значення в 5,3 5,5. Далі, протягом усього часу реакції додавали водний 10%-ий розчин NaOH, так що рН-значення протягом загального ходу реакції було постійним при встановленому попередньо рН-значенні. Після закінчення реакції фази розділяли, органічну фазу висушували й видаляли розчинник. Співвідношення цільового 1-алкіл-Зфенілурацилу І.а.23 до небажаного продукту діалкілування А.а.23 при різних розчинниках визначали як зазначені для дослідження 1, і може бути взяте з таблиці 5: Таблиця 5 Співвідношення [%] № Розчинник Час реакції [год] 1-алкіл-3-фенілурацил І.а.23 5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 5.6 5.7 5.8 5.9 5.10 5.11 5.12 5.13 5.14 5.15 5.16 н-бутилацетат / Н2О метилацетат / Н2О етилацетат / Н2О метиленхлорид / Н2О етилформиат / Н2О гексилацетат / Н2О ДМСО / Н2О 2-метил-ТГФ / Н2О ДМФ / Н2О1 толуол / ДМФ/Н2О толуол / ДМФ / Н2О хлорбензол / ТГФ / Н2О хлорбензол / ТГФ / Н2О хлорбензол / ТГФ / Н2О толуол /H2O2,3 ТГФ / Н2О2 6 18 23 6,5 20 22 23 20 41 20 51 18 20 32 22 48 97,3 98,3 97,2 95,5 99,4 98,4 99,5 98,1 92,6 97,3 96,7 94,0 95,0 97,2 91,9 97,9 Продукт діалкілування А.а.23 2,6 1,6 2,8 4,5 0,6 1,6