N-ацилсульфонамідні промотори апоптозу

Реферат: Даний винахід стосується сполук формули (І) BRUNCKO, MILAN ET AL: "Studies Leading to Potent, Dual Inhibitors of Bcl-2 and Bcl-xL", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 50, no. 4, 2007, pages 641-662 WENDT, MICHAEL D. ET AL: "Discovery and Structure-Activity Relationship of Antagonists of BCell Lymphoma 2 Family Proteins with Chemopotentiation Activity in Vitro and in Vivo", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 49, no. 3, 2006, pages 1165-1181 WO 2005/049594 A1 (ABBOTT LAB [US]; BRUNCKO MILAN [US]; DING HONG [US]; ELMORE STEVEN [US]), 02.06.2005 WO 2007/040650 A2 (ABBOTT LAB [US]; BRUNCKO MILAN [US]; DING HONG [US]; ELMORE STEVEN [US]), 12.04.2007 WO 2009/036035 A1 (CURIS INC [US]; ZHAI HAIXIAO [US]; CAI XIONG [US]), 19.03.2009 WO 2010/065865 A2 (ABBOTT LAB [US]; BRUNCKO MILAN [US]; DING HONG [US]; DOHERTY GEORGE), 10.06.2010 WO 2008/061208 A2 (GENENTECH INC [US]; INST MEDICAL W & E HALL [AU]; BAELL JONATHAN BAYLD), 22.05.2008 US 2002/086887 A1 (AUGERI DAVID J [US] ET AL.), 04.07.2002 WO 02/24636 A2 (ABBOTT LAB [US]), 28.03.2002 UA 110943 C2 (12) UA 110943 C2 R 2 H N S H N O S O O N R 3 R 4 N R 1 Cl Формула (І) та їх солей, фармацевтичних композицій, їх застосування та способів їх одержання. Ці сполуки інгібують активність Bcl-2 і/або Bcl-XL і можуть застосовуватися для лікування раку. UA 110943 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ [0001] За даною заявкою запитується пріоритет за попередньою заявкою на патент США, реєстраційний номер 61/371648, що подана 6 серпня 2010; і за попередньою заявкою на патент США, реєстраційний номер 61/384170, що подана 17 вересня 2010, повне розкриття кожної із яких включено в дану заявку за допомогою посилання. ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ ВІДНОСИТЬСЯ ВИНАХІД [0002] Даний винахід відноситься до нових сполук, їх фармацевтичних композицій, та способів їх застосування. Крім того, даний винахід відноситься до терапевтичних способів лікування і запобігання різних типів раку і до застосуванню таких сполук для виготовлення лікарських засобів для застосування для лікування і запобігання різних типів раку. ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ [0003] Апоптоз є процесом, завдяки якому клітина зазнає запрограмованої загибелі у відповідь на недостатність харчування, сигнали стресу, сигналізацію рецептора смерті, ушкодження ДНК, лікування новими агентами спрямованої дії або цитотоксичними агентами або інші фактори зовнішнього середовища, що викликають ураження. Були визначені дві форми апоптозу: внутрішній або мітохондріальний шлях, що залучає члени родини BCL2 білків і "тільки-ВН3" білки, та зовнішній шлях, де сигнали від рецепторів, що містять домени смерті, запускають активацію каспазного каскаду через регуляцію членів родини білків - інгібіторів апоптозу (IAP). [0004] BCL2 родина білків, що містять BH-3, яка включає Bcl-2, Bcl-XL, MCL-1, Bcl-w і Bcl-A1 (також відомий як Bfl-1), є родиною адаптерних молекул, залучених у регулювання контролю мітохондріального апоптозу в множині різних типів клітин (огляд в (1)). Членів BCL2 родини звичайно вважають антиапоптотичними, тому що вони зв'язуються з проапоптотичними членами родини "тільки-ВН3", в тому числі Bim, tBid, та Puma, та багатодоменними ефекторними білками Bak і Bax, і протидіють їх активності. Bim і tBid, у свою чергу, сприяють олігомеризації і активації Bak і Bax з утворенням пор в зовнішній мітохондріальній мембрані, через які Smac і цитохром с вивільняються в цитозоль. Вивільнення цитохрому с запускає активацію каспазного каскаду через утворення комплексу з Apaf-1, що називається апоптосома, в кінцевому рахунку приводячи до апоптотичної смерті клітин. Інша група "тільки-ВН3", "сигнальні білки", підвищувально регулюються за допомогою множини транскрипційних і посттрансляційних механізмів у відповідь на проапоптотичні запуски, згадані вище. Ці білки, включаючи Noxa, Bmf, Bad, Bik і Hrk, селективно зв'язуються з визначеними членами BCL2 родини і змінюють баланс вільних і зв'язаних проапоптотичних членів, за допомогою процесу сенсибілізації (зв'язування з антиапоптотичними членами BCL2 родини) і пригнічення (витиснення зв'язаного Bim, tBid, Bak і Bax), що робить можливим пермеабілізацію зовнішньої мітохондріальної мембрани (MOMP). В здорових клітинах, баланс про- і антиапоптотичних білків забезпечує здійснення контролю над апоптозом, поки в ньому немає потреби. [0005] Антиапоптотичні члени BCL2 родини часто виявляються підвищувально регульованими при різних типах раку і пов'язані як зі стадією захворювання, так і прогнозом. Надекспресія Bcl-2, Bcl-XL і MCL-1 була пов’язана зі стійкістю до загальних лікарських засобів, й стратегії, які націлені на члени BCL2 родини, можуть відновити чутливість до цитотоксичних засобів шляхом відновлення здатності пухлинних клітин зазнавати апоптозу. Транслокація t(14;18)(q32;q31) за участю Bcl2 і IGH приводить до надекспресії Bcl-2 білка і звичайно виявляється в пухлинах гематологічного походження, включаючи неходжкінські лімфоми (2-4). Навіть за відсутності транслокації, експресія BCL2 родини часто є нерегульованою (2,3,5-8). Ампліфікація Bcl-XL і MCL-1 також звичайно спостерігається в багатьох типах пухлин (9-11), наприклад шляхом активації NFkB або пригнічення певних мікроРНК (12). [0006] В ряді пухлин, включаючи хронічний лімфоцитарний лейкоз (CLL) (4,13-15), дрібноклітинний рак легені (SCLC) (16), та рак передміхурової залози (17), експресія Bcl-2 є незалежним індикатором несприятливого прогнозу. В інших типах пухлин, таких як колоректальний рак Bcl-XL, експресія пов'язана зі ступенем і стадією (18), а при гепатоцелюлярному раку експресія Bcl-XL є незалежним маркером поганої загальної виживаності і виживаності без ознак захворювання (19). Експресія MCL-1 також була пов’язана зі стадією CLL і прогнозом, наприклад, при мієломі, меланомі, пухлинах яєчників і шлунка (2022). [0007] Зайва кількість була помічена серед членів BCL2 родини й, як вважають, вона принаймні частково є причиною стійкості до BH3-міметичних сполук, які націлені на Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-w, та Bcl-A1, але не MCL-1 (23-26). Таким чином, для багатьох видів раку, комбінування селективного BH-3 міметика з іншим засобом, який націлений на Bim/Noxa/MCL-1 вісь, може бути бажаним для забезпечення індукції апоптозу і регресії пухлини. Приклади таких засобів 1 UA 110943 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 включають, але не обмежуються перерахованим, цитотоксичні хіміотерапевтичні препарати, інгібітори протеасоми, інгібітори EGFR, та інгібітори шляху MEk/ERK. (1) Chipuk JE, Moldoveanu T, Llambi F, Parsons MJ, Green DR. The BCL-2 family reunion. Mol.Cell 2010 Лютий 12;37(3):299-310. (2) Majid A, Tsoulakis O, Walewska R, Gesk S, Siebert R, Kennedy DB, й ін. BCL2 expression in chronic lymphocytic leukemia: lack of association with the BCL2 938A>C promoter single nucleotide polymorphism. Blood 2008 Січ. 15;111(2):874-877. (3) Otake Y, Soundararajan S, Sengupta TK, Kio EA, Smith JC, Pineda-Roman M, й ін. Overexpression of nucleolin in chronic lymphocytic leukemia cells induces stabilization of bcl2 mRNA. Blood 2007 Квіт. 1;109(7):3069-3075. (4) Nagy B, Lundan T, Larramendy ML, Aalto Y, Zhu Y, Niini T, й ін. Abnormal expression of apoptosis-related genes in haematological malignancies: overexpression of MYC is poor prognostic sign in mantle cell lymphoma. Br.J.Haematol. 2003 Лют.;120(3):434-441. (5) Dierlamm J. Murga Penas EM. Bentink S. Wessendorf S. Berger H. Hummel M. Klapper W. Lenze D. Rosenwald A. Haralambieva E. Ott G. Cogliatti SB. Moller P. Schwaenen C. Stein H. Loffler M. Spang R. Trumper L. Siebert R. Deutsche Krebshilfe Network Project "Molecular Mechanisms in Malignant Lymphomas". Gain of chromosome region 18q21 including the MALT1 gene is associated with the activated B-cell-like gene expression subtype and increased BCL2 gene dosage and protein expression in diffuse large B-cell lymphoma. Haematologica 2008 Трав.;93(5):688-696. (6) Gascoyne RD, Adomat SA, Krajewski S, Krajewska M, Horsman DE, Tolcher AW, й ін. Prognostic significance of Bcl-2 protein expression and Bcl-2 gene rearrangement in diffuse aggressive non-Hodgkin's lymphoma. Blood 1997 Липень 1;90(1):244-251. (7) Iqbal J, Neppalli VT, Wright G, Dave BJ, Horsman DE, Rosenwald A, й ін. BCL2 expression is a prognostic marker for the activated B-cell-like type of diffuse large B-cell lymphoma. Journal of Clinical Oncology 2006 Лютий 20;24(6):961-968. (8) Kramer MH, Hermans J, Wijburg E, Philippo K, Geelen E, van Krieken JH, й ін. Clinical relevance of BCL2, BCL6, and MYC rearrangements in diffuse large B-cell lymphoma. Blood 1998 Листопад 1;92(9):3152-3162. (9) Largo C, Alvarez S, Saez B, Blesa D, Martin-Subero J, Gonzalez-Garcia I, й ін. Identification of overexpressed genes in frequently gained/amplified chromosome regions in multiple myeloma. Haematologica 2006 Лютий 1;91(2):184-191. (10) Lombardi L, Poretti G, Mattioli M, Fabris S, Agnelli L, Bicciato S, й ін. Molecular characterization of human multiple myeloma cell lines by integrative genomics: Insights into the biology of the disease. Genes, Chromosomes and Cancer 2007;46(3):226-238. (11) Beroukhim R, Mermel CH, Porter D, Wei G, Raychaudhuri S, Donovan J, й ін. The landscape of somatic copy-number alteration across human cancers. Nature 2010 Лютий 18;463(7283):899-905. (12) Calin GA, Cimmino A, Fabbri M, Ferracin M, Wojcik SE, Shimizu M, й ін. MiR-15a and miR16-1 cluster functions in human leukemia. Proc.Natl.Acad.Sci.США 2008 Квіт. 1;105(13):5166-5171. (13) Aalto Y, El-Rifa W, Vilpo L, Ollila J, Nagy B, Vihinen M, й ін. Distinct gene expression profiling in chronic lymphocytic leukemia with 11q23 deletion. Leukemia 2001 Листопад;15(11):1721-1728. (14) Faderl S, Keating MJ, Do KA, Liang SY, Kantarjian HM, O'Brien S, й ін. Expression profile of 11 proteins and their prognostic significance in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL). Leukemia 2002 Червень;16(6):1045-1052. (15) Robertson LE, Plunkett W, McConnell K, Keating MJ, McDonnell TJ. Bcl-2 expression in chronic lymphocytic leukemia and its correlation with the induction of apoptosis and clinical outcome. Leukemia 1996 Березень;10(3):456-459. (16) Ilievska Poposka B, Smickova S, Jovanovska Crvenkovska S, Zafirovska Ivanovska B, Stefanovski T, Petrusevska G. Bcl-2 as a prognostic factor for survival in small-cell lung cancer. Makedonska Akademija na Naukite i Umetnostite Oddelenie Za Bioloshki i Meditsinski Nauki Prilozi 2008 Груд.;29(2):281-293. (17) Szende B, Romics I, Torda I, Bely M, Szegedi Z, Lovasz S. Apoptosis, mitosis, p53, bcl(2), Ki-67 and clinical outcome in prostate carcinoma treated by androgen ablation. Urol.Int. 1999;63(2):115-119. (18) Zhang YL, Pang LQ, Wu Y, Wang XY, Wang CQ, Fan Y. Significance of Bcl-xL in human colon carcinoma. World J.Gastroenterol. 2008 Травень 21;14(19):3069-3073. (19) Nardone G, Rocco A, Vaira D, Staibano S, Budillon A, Tatangelo F, й ін. Expression of COX2, mPGE-synthase1, MDR-1 (P-gp), and Bcl-xL: a molecular pathway of H pylori-related gastric carcinogenesis. J.Pathol. 2004 Березень;202(3):305-312. (20) Wacheck V, Cejka D, Sieghart W, Losert D, Strommer S, Crevenna R, й ін. Mcl-1 is a relevant molecular target for antisense oligonucleotide strategies in gastric cancer cells. Cancer 2 UA 110943 C2 5 10 15 20 25 Biology & Therapy 2006 Жовт.;5(10):1348-1354. (21) Legartova S, Krejci J, Harnicarova A, Hajek R, Kozubek S, Bartova E. Nuclear topography of the 1q21 genomic region and Mcl-1 protein levels associated with pathophysiology of multiple myeloma. Neoplasma 2009;56(5):404-413. (22) Shigemasa K, Katoh O, Shiroyama Y, Mihara S, Mukai K, Nagai N, й ін. Increased MCL-1 expression is associated with poor prognosis in ovarian carcinomas. Jap.J.Cancer Res. 2002 Травень;93(5):542-550. (23) Hauck P, Chao BH, Litz J, Krystal GW. Alterations in the Noxa/Mcl-1 axis determine sensitivity of small cell lung cancer to the BH3 mimetic ABT-737. Molecular Cancer Therapeutics 2009 Квітень;8(4):883-892. (24) Miller LA, Goldstein NB, Johannes WU, Walton CH, Fujita M, Norris DA, й ін. BH3 mimetic ABT-737 and a proteasome inhibitor synergistically kill melanomas through Noxa-dependent apoptosis. J.Invest.Dermatol. 2009 Квітень;129(4):964-971. (25) Lin X, Morgan-Lappe S, Huang X, Li L, Zakula DM, Vernetti LA, й ін. 'Seed' analysis of offtarget siRNAs reveals an essential role of Mcl-1 in resistance to the small-molecule Bcl-2/Bcl-XL inhibitor ABT-737. Oncogene 2007 Червень 7;26(27):3972-3979. (26) Tahir SK, Yang X, Anderson MG, Morgan-Lappe SE, Sarthy AV, Chen J, й ін. Influence of Bcl-2 family members on the cellular response of small-cell lung cancer cell lines to ABT-737. Cancer Res. 2007 Лютий 1;67(3):1176-1183. СТИСЛИЙ ВИКЛАД СУТІ ВИНАХОДУ [0008] Даний винахід відноситься до сполук формули (I): Формула (I) і/або до їх фармацевтично-прийнятних солей. [0009] В окремих варіантах здійснення, сполуки, забезпечені даним винаходом, мають структуру, визначену в Формулах (I-a) і/або (I-b): 3 UA 110943 C2 1, 5 10 15 20 25 30 35 40 2 3 4 і/або являють їх фармацевтично-прийнятні соли, де кожний із R R , R , та R приймає значення, визначені для сполук формули (I) і в класах і підкласах, описаних в даному документі. [00010] В деяких варіантах здійснення, даний винахід забезпечує сполуку формули (I-a), як 1, 2 3 4 зображено вище, або її фармацевтично-прийнятну сіль, де кожний R R , R , та R приймає значення, визначені для сполук формули (I) і в класах і підкласах, описаних в даному документі. [00011] В деяких варіантах здійснення, даний винахід забезпечує сполуку формули (I-b), як 1, 2 3 4 зображено вище, або її фармацевтично-прийнятну сіль, де кожний R R , R , та R приймає значення, визначені для сполук формули (I) і в класах і підкласах, описаних в даному документі. [00012] Сполуки формул (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) і/або (I-e) мають вигідні ефективні, метаболічні, фармакокінетичні, і/або фармакодинамічні властивості. Сполуки формул (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) і/або (I-e) придатні для інгібування активності Bcl-2 і Bcl-XL і, відповідно, також придатні для лікування захворювань або медичних станів, опосередкованих виключно або частково BCL2 родиною. Було встановлено, що для визначених енантіомерів даного винаходу, можуть спостерігатися розходження в одній або декількох біологічних і або фізіологічних властивостях, які можуть бути вигідними. [00013] Зокрема, сполуки формул (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) і/або (I-e) можуть застосовуватися для лікування раку, включаючи солідні пухлини, такого як: рак сечового міхура; рак молочної залози; рак обідкової кишки; рак яєчників; AML; дифузійна В-великоклітинна лімфома (DLBCL); CLL; дрібноклітинний рак легені (SCLC), недрібноклітинний рак легені (NSCLC), включаючи неплоскоклітинний і плоскоклітинний підтипи; дрібноклітинний рак легені; рак підшлункової залози; фолікулярна лімфома (FL), та рак передміхурової залози. [00014] Винахід також відноситься до способів одержання зазначених сполук, до фармацевтичних композицій, що їх містять, та до їх застосування для виготовлення лікарських засобів для застосування для вироблення антипроліферативної і/або проапоптотичної дії у теплокровних тварин, таких як людина. Також відповідно до даного винаходу, забезпечуються способи застосування зазначених сполук або їх фармацевтично-прийнятних солей для лікування раку. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ 1. ВИЗНАЧЕННЯ [00015] “АЛКІЛ”: В даному контексті термін “алкіл” відноситься до насичених вуглеводневих радикалів й з прямим й з розгалуженим ланцюгом, що містять зазначене число атомів вуглецю. Посилання на окремі алкільні групи, такі як “пропіл”, є характерними тільки для варіанта з прямим ланцюгом, а посилання на окремі алкільні групи з розгалуженим ланцюгом, такі як ‘ізопропіл’, є характерними тільки для варіанта з розгалуженим ланцюгом. В одному аспекті, "алкіл" може являти собою “C1-4алкіл.” В іншому аспекті, “алкіл” і “C1-4алкіл” можуть являти собою “C1-3алкіл.” В іншому аспекті, “алкіл,” “C1-4алкіл,” і “C1-3алкіл,” можуть являти собою метил. В деяких варіантах здійснення, термін “C1АЛКІЛ” відноситься до насиченого вуглеводневого радикала, що містить один атом вуглецю. В деяких варіантах здійснення, термін “C2АЛКІЛ” відноситься до насичених вуглеводневих радикалів, що містять два атома вуглецю. В деяких варіантах здійснення, термін “C3АЛКІЛ” відноситься до насичених вуглеводневих радикалів й з прямим й з розгалуженим ланцюгом, що містять один, два, або три атома вуглецю. В деяких варіантах здійснення, термін “C4АЛКІЛ” відноситься до насичених вуглеводневих радикалів й з 4 UA 110943 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 прямим й з розгалуженим ланцюгом, що містять один, два, три або чотири атома вуглецю. [00016] “C1-4АЛКІЛ”: В даному контексті термін “C1-4алкіл” відноситься до насичених вуглеводневих радикалів й з прямим й розгалуженим ланцюгом, що містять один, два, три, або чотири атома вуглецю. В деяких варіантах здійснення, “C1-4алкіл” являє собою “C1алкіл”. В деяких варіантах здійснення, “C1-4алкіл” являє собою “C2алкіл”. В деяких варіантах здійснення, “C1-4алкіл” являє собою “C3алкіл”. В деяких варіантах здійснення, “C1-4алкіл” являє собою “C4алкіл”. [00017] “C1-3АЛКІЛ”: В даному контексті термін “C1-3алкіл” відноситься до насичених вуглеводневих радикалів й з прямим й з розгалуженим ланцюгом, що містять один, два, або три атома вуглецю. В деяких варіантах здійснення, “C1-3алкіл” являє собою “C1алкіл”. В деяких варіантах здійснення, “C1-3алкіл” являє собою “C2алкіл”. В деяких варіантах здійснення, “C13алкіл” являє собою “C3алкіл”. [00018] “C1-2АЛКІЛ”: В даному контексті термін “C1-2алкіл” відноситься до насичених вуглеводневих радикалів й з прямим й з розгалуженим ланцюгом, що містять один або два атомів вуглецю. В деяких варіантах здійснення, “C1-2алкіл” являє собою “C1алкіл”. В деяких варіантах здійснення, “C1-2алкіл” являє собою “C2алкіл”. [00019] “ЕФЕКТИВНА КІЛЬКІСТЬ”: В даному контексті, фраза “ефективна кількість” означає кількість сполуки або композиції, якої достатньо для істотної і позитивної модифікації симптомів і/або станів, що піддають лікуванню (наприклад, забезпечує позитивну клінічну реакцію відповіді). Ефективна кількість активного компонента для застосування в фармацевтичній композиції буде змінюватися в залежності від конкретного стану, що піддають лікуванню, важкості стану, тривалості лікування, природи супутньої терапії, конкретного(-их) застосовуваного(-их) активного(-их) компонента(-ів), конкретного(-их) використовуваного(-их) фармацевтично-прийнятного(-их) допоміжної(-их) речовини(речовин)/носія(-їв), та подібних факторів, що знаходяться в компетенції знань й досвіду лікуючого лікаря. [00020] Зокрема, ефективна кількість сполуки формул (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) і/або (I-e) для застосування для лікування раку являє собою кількість, достатню для симптоматичного полегшення у теплокровної тварини, такої як людина, симптомів раку, для уповільнення прогресування раку, або для зменшення у пацієнтів з симптомами раку ризику погіршення. [00021] “ГАЛОГЕН”: Термін “галоген” в даному контексті, відноситься до фтору, хлору, брому і йоду. В окремих варіантах здійснення, термін “галоген” може відноситься до фтору, хлору, та брому. В окремих варіантах здійснення, термін “галоген” може відноситься до фтору і хлору. В окремих варіантах здійснення, термін “галоген” може відноситься до фтору. В окремих варіантах здійснення, термін “галоген” може відноситься до хлору. В окремих варіантах здійснення, термін “галоген” може відноситься до брому. [00022] “5- або 6-ЧЛЕННЕ ГЕТЕРОЦИКЛІЧНЕ КІЛЬЦЕ” Термін “5- або 6-членне гетероциклічне кільце” відноситься до насиченого або частково насиченого моноциклічного кільцю, що містить 5 або 6 кільцевих атомів, із яких один кільцевий атом є атомом азоту, зазначеним стрілкою нижче в Формулах (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) і/або (I-e): Формула (I) 5 UA 110943 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 [00023] Кільце може включати, на додаток до показаного азоту, один або декілька гетероатомів, вибраних із азоту, сірки, та кисню. Одна або декілька -CH2- груп необов’язково може бути замінена на відповідне число -C(O)- груп. Кільцеві атоми сірки необов’язково можуть бути окиснені з утворенням S-оксидів. Ілюстративні приклади “5- або 6-членого гетероциклічного кільця” включають азетидиніл, імідазолін-1-іл, імідазолідин-1-іл, піразолідин-1іл, піперазин-1-іл, піперидин-1-іл, піролідин-1-іл, морфоліно, та тіморфоліно. [0024] Якщо не зазначено окремо, зв’язуючим атомом групи може бути будь-який придатний атом такої групи; наприклад, пропіл включає проп-1-іл і проп-2-іл. [0025] “ВІДХІДНА ГРУПА”: В даному контексті, фраза “відхідна група” відноситься до груп, які легко заміщаються нуклеофілом, таким як аміновий нуклеофіл і спиртовий нуклеофіл, або тіольний нуклеофіл. Приклади придатних відхідних груп включають галоген, такий як хлор, фтор, йод, та бром, та сульфонілокси групу, таку як метансульфонілокси і толуол-4сульфонілокси. [00026] “НЕОБОВ’ЯЗКОВО ЗАМІЩЕНИЙ”: В даному контексті, фраза “необов’язково заміщений” вказує на те, що заміщення є необов'язковим і, відповідно, є можливим для позначеної групи бути заміщеною або незаміщеною. У випадку, коли заміщення є бажаним, то будь-яке число атомів водню в зазначеній групі може бути замінено групою, що вибрана із зазначених замісників, за умови, що не перевищується нормальна валентність атомів на конкретному заміснику, та що заміщення приводить до стабільної сполуки. [00027] В одному аспекті, коли конкретна група позначається як необов’язково заміщена “одним або декількома” замісниками, то кращим є незаміщений варіант. В іншому аспекті, конкретна група може нести один замісник. В іншому аспекті, конкретний замісник може нести два замісника. В ще одному аспекті, конкретна група може нести три замісника. В ще іншому аспекті, конкретна група може нести чотири замісника. В подальшому аспекті, конкретна група може нести один або два замісника. В ще одном подальшому аспекті, конкретна група може бути незаміщеною, або може нести один або два замісника. [00028] “ФАРМАЦЕВТИЧНО-ПРИЙНЯТНИЙ”: В даному контексті, термін “фармацевтичноприйнятний” відноситься до тих сполук, речовин, композицій, і/або дозованих форм, які, за результатами ретельного медичного клінічного оцінювання, придатні для застосування для контактування з тканинами людини і тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції у відповідь, або інших проблем або ускладнень, порівнянних з обґрунтованим співвідношенням користь/ризик. [00029] Приклади фармацевтично-прийнятних кислотно-адитивних солей включають ацетат, адипат, аскорбат, бензоат, бензолсульфонат, бікарбонат, бісульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, холін, цитрат, циклогексил сульфамат, діетилендіамін, етансульфонат, форміат, фумарат, глутамат, гліколят, гемісульфат, 2-гідроксіетилсульфонат, гептаноат, гексаноат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, гідроксималеат, лактат, малат, малеат, метансульфонат, меглюмін, 2-нафталінсульфонат, нітрат, оксалат, памоат, персульфат, фенілацетат, фосфат, дифосфат, пікрат, півалат, пропіонат, хінат, саліцилат, стеарат, сукцинат, сульфамат, сульфанілат, сульфат, тартрат, тозилат (п-толуолсульфонат), трифторацетат і ундеканоат. [00030] Приклади фармацевтично-прийнятних солей з основами включають солі амонію; солі лужних металів, такі як солі натрію, літію і калію; солі лужноземельних металів, такі як солі алюмінію, кальцію і магнію; солі з органічними основами, такі як солі дициклогексиламіну і N 6 UA 110943 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 метил-D-глюкаміну; і солі з амінокислотами, такими як аргінін, лізин, орнітин, й т.п. Крім того, групи, що містять основной азот, можуть бути кватернізовані такими агентами, як: нижчі алкілгалогеніди, такі як метил-, етил-, пропіл- і бутилгалогеніди; діалкілсульфати, такі як диметил-, діетил-, дибутил-, діамілсульфати; галогеніди з довгим ланцюгом, такі як децил-, лаурил-, міристил- і стеарилгалогеніди; арилалкілгалогеніди, такі як бензилбромід і інші. Нетоксичні фізіологічно-прийнятні солі є кращими, хоча інші солі можуть бути придатними, як наприклад, для виділення або очистки продукту. [00031] “ЗАХИСНА ГРУПА”: В даному контексті, термін “захисна група” відноситься до тих груп, які використовують для захисту вибраних реакційно-здатних груп (таких як карбокси, аміно, гідрокси і меркапто групи) від здійснення небажаних реакцій. [00032] Ілюстративні приклади придатних захисних груп для гідрокси групи включають, але не обмежуються перерахованими, ацильні групи; алканоїльні групи, такі як ацетил; ароїльні групи, такі як бензоїл; силільні групи, такі як триметилсиліл; і арилметильні групи, такі як бензил. Умови зняття захисту для вищеописаних гідрокси захисних груп обов'язково будуть залежати від вибору захисної групи. Таким чином, наприклад, ацильні групи, такі як алканоїльна або ароїльна група, можуть бути видалені, наприклад, шляхом гідролізу придатною основою, такою як гідроксид лужного металу, наприклад гідроксид літію або натрію. Альтернативно, силільна група, така як триметилсиліл, може бути видалена, наприклад, за допомогою фторида або водной кислоти; або арилметильная група, така як бензильная група, може бути видалена, наприклад, шляхом гідрування за присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі. [00033] Ілюстративні приклади придатних захисних груп для аміногрупи включають, але не обмежуються перерахованими, ацильні групи; алканоїльні групи, такі як ацетил; алкоксикарбонільні групи, такі як метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, та трет-бутоксикарбоніл; арилметоксикарбонільні групи, такі як бензилоксикарбоніл; і ароїльні групи, такі як бензоїл. Умови зняття захисту для вищеописаних аміно-захисних груп обов’язково будуть залежати від вибору захисної групи. Таким чином, наприклад, ацильні групи, такі як алканоїльна або алкоксикарбонільна група або ароїльна група можуть бути видалені, наприклад, шляхом гідролізу придатною основою, такою як гідроксид лужного металу, наприклад гідроксид літію або натрію. Альтернативно, ацильні групи, такі як трет-бутоксикарбонільна група, можуть бути видалені, наприклад, шляхом обробки придатною кислотою, такою як соляна, сірчана, фосфорна кислота або трифтороцтова кислота, а арилметоксикарбонільна група, така як бензилоксикарбонільна група, може бути видалена, наприклад, шляхом гідрування над каталізатором, таким як паладій на вугіллі, або шляхом обробки кислотою Льюїса, наприклад трихлоридом бору. Придатними альтернативними захисними групами для первинної аміногрупи є, наприклад, фталоїльна група, яка може бути видалена шляхом обробки алкіламіном, наприклад, диметиламінопропіламіном або 2-гідроксіетиламіном, або гідразином. Іншою придатною захисною групою для аміну є, наприклад, циклічний простий ефір, такий як тетрагідрофуран, який може бути видалений шляхом обробки придатною кислотою, такою як трифтороцтова кислота. [00034] Захисні групи можуть бути видалені на будь-якій придатній стадії синтезу, використовуючи загальноприйняті методики, добре відомі в галузі хімії, або вони можуть бути видалені на більш пізній реакційной стадії або обробці. [00035] Відносно замісника “R”: для ілюстративних цілей, наступні визначення замісників відносяться до зазначених структур: [00036] “ПО СУТІ ВИДІЛЕНИЙ”: В даному контексті, термін “по суті виділений” означає, що визначений стереоізомер, й це є вигідним, забезпечується (або шляхом розділення, хірального синтезу, або іншими методами) по суті в окремій формі від інших стереоізомерів тієї ж самої 7 UA 110943 C2 5 10 15 20 сполуки. В одному аспекті, суміш, що містить окремий стереоізомер сполуки формул (I), (I-a), (Ib), (I-c), (I-d) і/або (I-e) може містити менше ніж 30%, зокрема, менше ніж 20%, й більш краще, менше ніж 10 мас.% іншого стереоізомера(-ів) тієї ж самої сполуки. В іншому аспекті, суміш, що містить окремий стереоізомер сполуки формул (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) і/або (I-e) може містити менше ніж 6%, зокрема, менше ніж 3%, й більш краще, менше ніж 2 мас.% іншого стереоізомера(-ів) сполуки. В іншому аспекті, суміш, що містить окремий стереоізомер сполуки формул (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) і/або (I-e) може містити менше ніж 1%, зокрема, менше ніж 0.5%, й більш краще, менше ніж 0.3%, та ще більш краще менше ніж 0.1 мас.% іншого стереоізомера(ів) сполуки. [00037] “ЛІКУВАТИ” АБО “ЛІКУВАННЯ”: Терміни “лікувати” або “лікування” включають введення терапевтично ефективної кількості сполуки, достатньої для послаблення або усунення принаймні одного симптому стану, захворювання або розладу, наприклад, пов'язаних з Bcl-2 умов і захворювань, наприклад, раку. II. ЗАГАЛЬНІ МЕТОДИ ОДЕРЖАННЯ [00038] Даний винахід забезпечує методики синтезу для одержання сполук формул (I), (I-a), і/або (I-b), що включають сполучення сполуки – карбонової кислоти формули (1-f) з сульфонамідною сполукою формули (1-g) за присутності придатного реагенту сполучення і основи. В окремих варіантах здійснення, сполуки формул (I), (I-a), і/або (I-b) додатково очищаютьь. [00039] В окремих варіантах здійснення, сполуки формули (I), (I-a), і/або (I-b) звичайно одержують згідно зі стадіями, що зображені на СХЕМІ 1, наведеній нижче. СХЕМА 1 1 25 30 35 2 3 4 [00040] В СХЕМІ 1 вище, R , R , R , та R визначені в класах і підкласах, описаних в даному документі. [00041] Сполука - карбонова кислота (1-f) і сульфонамідна сполука (1-g) можуть вступати у взаємодію за присутності придатного розчинника, приклади якого включають, але не обмежуються перерахованим, дихлорметан, 1,2-дихлоретан, N,N-диметилформамід. Реакцію проводять за присутності придатного агента сполучення, такого як EDC. Реакція може успішно протікати за присутності придатної основи, приклади якої включають DMAP, DIPEA і TEA, або їх комбінації. Реакція може здійснюватися або при кімнатній температурі, або при нагріванні. В деяких варіантах здійснення, реакцію здійснюють при кімнатній температурі. В деяких варіантах здійснення, реакцію здійснюють при 40 °C. [00042] Сполука - карбонова кислота формули (1-f-i) і формули (1-f-ii) може бути одержана відповідно до СХЕМИ 2, що зображена нижче: 8 UA 110943 C2 СХЕМА 2 1 5 10 15 20 25 [00043] В СХЕМІ 2 вище, R визначений в класах і підкласах, описаних в даному документі. [00044] Як зображено на СХЕМІ 2 вище, сполуку боронової кислоти формули (2-a) вводять у реакцію з дигалогенованою бензольною сполукою формули (2-b) за умов реакції Сузукі, відомих спеціалісту в даній галузі техніки з утворенням біфенільної сполуки формули (2-c). [00045] Біфенільну сполуку формули (2-c) перетворюють на відповідне ариллітієву сполуку, використовуючи придатний алкіллітієвий реагент. В деяких варіантах здійснення, алкіллітієвий реагент являє собою n-BuLi. В деяких варіантах здійснення, алкіллітієвий реагент являє собою т-BuLi. Альтернативно, біфенільна сполука формули (2-c) може бути перетворена на відповідний магнієорганічний реагент Гриньяра (див. Grignard reagent, Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 3333), використовуючи придатний комплекс бромід алкілмагнію - хлорид літію. В деяких варіантах здійснення, придатним комплексом бромід алкілмагнію - хлорид літію є ізо-PrMgBr LiCl. [00046] Сполуку формули (2-e) у вигляді суміші енантіомерів одержують за допомогою in situ реакції або ариллітієвої сполуки, або відповідного магнієорганічного реагенту Гриньяра з Nзахищеною карбоксилатною сполукою формули (2-d). Подальше зняття захисту зі сполуки формули (2-d) може бути виконано з використанням придатної кислоти. В деяких варіантах здійснення, кислота являє собою ТФО. В деяких варіантах здійснення, кислота являє собою HCL. [00047] Сполуку формули (2-f) у вигляді суміші енантіомерів одержують за допомогою виконання реакції заміщення, використовуючи сполуку формули (2-e) і пара-заміщену бензоатну сполуку за присутності придатного розчинника і придатної основи. В деяких варіантах здійснення, придатною основою є триетиламін. В деяких варіантах здійснення, придатною основою є DIPEA. В деяких варіантах здійснення, придатною основою є K 2CO3. В деяких варіантах здійснення, придатною основою є Cs2CO3. В деяких варіантах здійснення, придатною пара-заміщеною бензоатною сполукою є галогенована бензоатна сполука. В деяких варіантах здійснення, придатною галогенованою бензоатною сполукою є п-F-C6H4COOEt. 9 UA 110943 C2 5 10 [00048] Альтернативно, сполуку формули (2-f) одержують з використанням Pdкаталізованого амінування (див. Chem. Sci. 2011, 2, 27 і наведені в ній посилання), використовуючи придатний пара-заміщений бензоат і подальше розділення двох енантіомерів (антиподів), використовуючи умови, подібні описаним в ПРИКЛАДАХ нижче, з утворенням сполук формул (2-g) і (2-h). [00049] Сполуку - карбонову кислоту формули (1-f-i) і/або (1-f-ii) одержують шляхом виконання складноефірного гідролізу на сполуках - складних ефірах формул (2-g) і/або (2-h), використовуючи стандартні умови, відомі середньому спеціалісту в даній галузі техніки, у вигляді суміші енантіомерів, або у вигляді одного енантіомеру. [00050] Як альтернативний варіант, сполука - карбонова кислота формули (1-f-i) і/або (1-f-ii) може бути одержана відповідно до СХЕМИ 3, що зображена нижче: СХЕМА 3 1 15 20 25 30 35 [00051] В СХЕМІ 3 вище, R визначений в класах і підкласах, описаних в даному документі. [00052] Альтернативно, ариллітієву сполуку або відповідний магнієорганічний реагент Гриньяра, описаний В СХЕМІ 2 вище, можна ввести у реакцію з N-захищеною сполукою формули (3-a) із забезпеченням сполуки формули (3-b). Подальшу реакцію заміщення, з використанням сполуки формули (3-b) і пара-заміщеної бензоатної сполуки за присутності придатного розчинника і придатної основи, здійснюють, використовуючи умови, подібні описаним вище для утворення сполуки формули (3-c). [00053] Виконання енантіоселективного відновлення сполуки формули (3-c): (a) за CBS-умов (Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1986); або (b) за умов асиметричного гідрування Нойорі (Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis; John Wiley & Sons: Нью-Йорк, 1993, 56–82.) забезпечить енантіо-збагачені суміші або сполуки формули (2-g), або сполуки формули (2-h). Енантіомерна чистота може бути покращена після перекристалізації із придатного(-их) розчинника(-ів). [00054] Для енантіоселективного відновлення, перетворення із сполуки формули (3-c) на сполуку формули (2-g) або (2-g) може здійснюватися з використанням придатного каталізатора за присутності придатного борану і придатного розчинника при температурах від приблизно -30 °C до приблизно 60° C. В деяких варіантах здійснення, придатним каталізатором є (R)-(+)-2метил-CBS-оксазаборолідин. В деяких варіантах здійснення, придатним каталізатором є (S)-(-)2-метил-CBS-оксазаборолідин. В деяких варіантах здійснення, придатним бораном є комплекс боран-тетрагідрофуран. В деяких варіантах здійснення, придатним бораном є комплекс борандиметилсульфід. В деяких варіантах здійснення, придатним розчинником є ТГФ. [00055] Альтернативно, перетворення сполуки формули (3-c) на сполуки формули (2-g) або (2-g) може бути виконано з використанням асиметричного гідрування Нойорі. Асиметричне гідрування може здійснюватися з використанням придатного каталізатора і основи за 10 UA 110943 C2 5 10 15 20 25 30 35 присутності придатної суміші розчинників в атмосфері водню. В деяких варіантах здійснення, придатною основою є t-BuOK. В деяких варіантах здійснення, придатною сумішшю розчинників є ізо-PrOH і ДМФА. [00056] В деяких варіантах здійснення, придатним каталізатором є Ru(хіральний дифосфін)(хіральний амін)Cl2, де хіральна дифосфінова частина каталізатора може бути вибрана, без обмеження перерахованим, із S-ClMeOBIPHEP, R-ClMeOBIPHEP, S-Segphos, RSegphos, R-CTH-Pphos, S-CTH-Pphos, S-BINAP, та R-BINAP; і де хіральна амінна частина каталізатора може бути вибрана, без обмеження перерахованим, із S-Daipen, R-Daipen, S,SDACH, та R,R-DACH. В деяких варіантах здійснення, хіральна дифосфінова частина каталізатора являє собою S-ClMeOBIPHEP. В деяких варіантах здійснення, хіральна дифосфінова частина каталізатора являє собою R-ClMeOBIPHEP. В деяких варіантах здійснення, хіральна дифосфінова частина каталізатора являє собою S-Segphos. В деяких варіантах здійснення, хіральна дифосфінова частина каталізатора являє собою R-Segphos. В деяких варіантах здійснення, хіральна дифосфінова частина каталізатора являє собою S-CTHPphos. В деяких варіантах здійснення, хіральна дифосфінова частина каталізатора являє собою R-CTH-Pphos. В деяких варіантах здійснення, хіральна дифосфінова частина каталізатора являє собою S-BINAP. В деяких варіантах здійснення, хіральна дифосфінова частина каталізатора являє собою R-BINAP. В деяких варіантах здійснення хіральна амінна частина каталізатора являє собою S-Daipen. В деяких варіантах здійснення хіральна амінна частина каталізатора являє собою R-Daipen. В деяких варіантах здійснення хіральна амінна частина каталізатора являє собою S,S-DACH. В деяких варіантах здійснення хіральна амінна частина каталізатора являє собою R,R-DACH. [00057] Сполуку - карбонову кислоту формули (1-f-i) і/або (1-f-ii) одержують шляхом виконання складноефірного гідролізу на сполуках – складних ефірах формул (2-g) і/або (2-h), використовуючи стандартні умови, відомі середньому спеціалісту в даній галузі техніки, у вигляді суміші енантіомерів, або у вигляді одного енантіомеру. [00058] Сульфонамідна сполука (1-i) може бути одержана за допомогою методу, розкритого в даному документі, наприклад, відповідно до СХЕМИ 4, що представлена нижче. СХЕМА 4 2 3 4 [00059] Як зображено на СХЕМІ 4 вище, X, L1, R , R , та R визначені в класах і підкласах, описаних в даному документі. [00060] Сполука формули (4-3) може бути одержана шляхом циклізації доступної для придбання N-захищеної янтарної кислоти, наприклад, сполуки формули (4-1), та придатного ангідриду кислоти, наприклад, сполуки формули (4-2), використовуючи умови, відомі 11 UA 110943 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 середньому спеціалісту в даній галузі техніки. Хемоселективне відновлення сполуки формули (4-3), використовуючи методи, відомі середньому спеціалісту в даній галузі техніки, забезпечить відповідну N-захищену кислоту - сполуку формули (4-4). Лактонову сполука формули (4-a) одержують шляхом обробки відповідної N-захищеної кислоти - сполуки формули (4-4) придатною органічною кислотою в придатному розчиннику в придатних умовах. В деяких варіантах здійснення, органічна кислота являє собою п-TsOH. В деяких варіантах здійснення, органічна кислота являє собою камфорсульфонову кислоту. В деяких варіантах здійснення, придатним розчинником є толуол. В деяких варіантах здійснення, дистилляцію здійснюють з використанням умов Діна-Старка. [00061] Розкриття кільця здійснюють шляхом реакції лактонової сполуки формули (4-a) за присутності придатного спирту із забезпеченням відповідної складноефірної сполуки (наприклад, коли X = OMe), використовуючи умови, відомі середньому спеціалісту в даній галузі техніки. В деяких варіантах здійснення, придатним спиртом є метанол. Альтернативно, розкриття кільця може бути виконано за присутності придатної амінної сполуки (наприклад, HN(R3R4)) з утворенням відповідного аміду, зображеного у вигляді сполуки формули (4-b) В СХЕМІ 4. [00062] Сполука формули (4-c) може бути одержана шляхом реакції сполуки формули (4-b) за умов реакції Міцунобу за присутності сполуки тіофенолу, придатної фосфінової сполуки, азодикарбонільного реагенту, придатного розчинника, при температурі від приблизно 0 до приблизно 23 °C. В деяких варіантах здійснення, придатним фосфіновою сполукою є триалкілфосфін або триарилфосфін. Ілюстративні триалкілфосфінові сполуки включають, але не обмежуються перерахованим, трибутилфосфін. Ілюстративні триарилфосфінові сполуки включають, але не обмежуються перерахованим, трифенілфосфін. В деяких варіантах здійснення, придатний азодикарбонільний реагент включає, без обмеження перерахованим, діізопропілазодикарбоксилат. В деяких варіантах здійснення, придатним розчинником є N,Nдиметилформамід. В деяких варіантах здійснення, придатним розчинником є дихлорметан. [00063] Ззахист зі сполуки формули (4-c) знімають, використовуючи придатну кислоту з утворенням сполуки формули (4-d). В деяких варіантах здійснення, придатною кислотою є ТФО. В деяких варіантах здійснення, придатною кислотою є HBr в оцтовій кислоті. [00064] Сполуку формули (4-d) далі сполучають з амінною сполукою формули (4-5) за присутності придатної основи і придатного розчинника з утворенням сульфонамідної сполуки формули (4-e), наприклад, де X = -OAlk, при температурі від приблизно 50 °C до приблизно 70 °C. В деяких варіантах здійснення, реакцію здійснюють при температурі приблизно 50 °C. Придатна основа включає, без обмеження перерахованим, DIPEA, триетиламін, Nметилморфолін, або карбонат калію. В деяких варіантах здійснення, придатною основою є триетиламін. В деяких варіантах здійснення, придатною основою є карбонат калію. Придатний розчинник включає, без обмеження перерахованим, N,N-диметилформамід. [00065] Коли у сполуці формули (4-e) X= N(R3R4), відновлення аміду здійснюють з використанням придатного відновника в умовах, відомих середньому спеціалісту в даній галузі техніки з утворенням сполуки формули (1-i). В деяких варіантах здійснення, придатним відновником є комплекс боран-тетрагідрофуран. [00066] Коли у сполуці формули (4-e) X = -Oalk, реакцію відновлення здійснюють з утворенням відповідної альдегідної сполуки формули (4-f), в умовах, відомих середньому спеціалісту в даній галузі техніки. Відновне амінування сполуки формули (4-f) за присутності аміну HNR3R4 з використанням придатного відновника, здійснюють в умовах, відомих середньому спеціалісту в даній галузі техніки з утворенням амінної сполуки формули (1-i). Придатні відновники включають, але не обмежуються перерахованим, ацетоксиборогідрид натрію. СХЕМА 4A [00067] Альтернативним методом одержання сполуки формули (4-e), як зображено на СХЕМІ 4 вище, є одержання сполуки формули M за допомогою методу, розкритого в даному документі, наприклад, відповідно до СХЕМИ 4A, що представлена нижче. [00068] 12 UA 110943 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 [00069] Як зображено на СХЕМІ 4A, D-аспарагінову кислоту (J) перетворюють на N-Boc захищену сполуку складного метилового ефіру формули (K) шляхом каталізованої кислотою естерифікації за присутності придатного спиртового розчинника з наступним тбутилкарбоксизахистом вільної групи NH 2. В деяких варіантах здійснення, придатним спиртовим розчинником є метанол. Стадію 1) проводять за присутності придатного кислотного реагенту при температурі від приблизно -10 °C до приблизно 23° C. В деяких варіантах здійснення, придатний кислотний реагент являє собою тіонілхлорид. В деяких варіантах здійснення, придатним кислотним каталізатором є безводна HCL. В деяких варіантах здійснення, придатним кислотним каталізатором є безводна сірчана кислота. N-Boc захист проводять за присутності ди-трет-бутил дикарбонату (Boc2O) за присутності придатної основи, такої як карбонат калію, та за присутності придатної суміші розчинників. Ілюстративні суміші розчинників включають, але не обмежуються перерахованим, суміші етилацетат/вода, діоксан/вода, або тетрагідрофуран/вода. В деяких варіантах здійснення, реакційна температура введення N-Boc захисту становить приблизно від 0° C до приблизно 23° C. В деяких варіантах здійснення, придатною основою є бікарбонат натрію. В деяких варіантах здійснення, придатною основою є карбонат натрію. [00070] N-Boc захищений складний алкіловий ефір (K) перетворюють на первинний спирт (L) шляхом перетворення кислотного фрагмента (K) в змішаний ангідрид і наступного відновлення до відповідного спирту. Перетворення (K) на змішаний ангідрид проводять за присутності придатної основи. В деяких варіантах здійснення, придатною основою є N-метилморфолін. В деяких варіантах здійснення, придатним алкілхлорформіатом є ізобутилхлорформіат. В деяких варіантах здійснення, придатна температура становить від приблизно -20 °C до приблизно 0 °C. В деяких варіантах здійснення, придатним розчинником є тетрагідрофуран. В деяких варіантах здійснення, придатним розчинником є 1,2-диметоксіетан або діетиловий ефір. В деяких варіантах здійснення, використовують придатну основу, таку як триетиламін або N,Nдіізопропілетиламін. В деяких варіантах здійснення, придатним алкілхлорформіатом є етилхлорформіат. В деяких варіантах здійснення, придатним ацилхлоридом є півалоїлхлорид. Відновлення змішаного ангідриду проводять шляхом додавання придатного відновника, такого як борогідрид натрію, використовуючи придатний співрозчинник, такий як метанол, при температурі від приблизно -10 до приблизно 0 °C. В деяких варіантах здійснення придатний співрозчинник являє собою воду. В деяких варіантах здійснення придатний співрозчинник являє собою етанол. В деяких варіантах здійснення, кислоту перетворюють безпосередньо на спирт, використовуючи придатний реагент, такою як комплекс боран-тетрагідрофуран в тетрагідрофурані при температурі, такій як від 0 до 23 °C. [00071] Спирт (L) перетворюють на сульфонамід (M), використовуючи умови реакції Міцунобу з наступним видаленням Boc захисної групи за кислотних умов і наступним додаванням до арилфториду (N). Реакцію Міцунобу проводять за присутності тіофенолу, придатного триалкіл- або триарилфосфіну, такого як трибутилфосфін, та придатного азодикарбонільного реагенту, такого як азодикарбонілдипіперидин при температурі від приблизно 0 до приблизно 23 °C, використовуючи придатний розчинник, такий як тетрагідрофуран. В деяких варіантах здійснення, придатним триарилфосфіном є трифенілфосфін. В деяких варіантах здійснення, придатним азодикарбонільний реагент являє собою діізопропілазодикарбоксилат. В деяких варіантах здійснення, придатним розчинником є ефір, N,N-диметилформамід, або дихлорметан. Видалення Boc захисної групи проводять з використанням придатної кислоти, такою як трифтороцтова кислота, сірчана кислота або соляна кислота, в придатному розчиннику, такому як дихлорметан, діоксан, або вода при 23 °C. В деяких варіантах здійснення, реакцію зняття захисту проводять при температурі от 0 до 23 °C. Сиру речовину, позбавлену захисту, потім додають безпосередньо до арилфториду (N) за 13 UA 110943 C2 5 присутності придатної основи, такої як N,N-діізопропіламін, за присутності придатного розчинника, такого як N,N-диметилформамід при температурі, такою як 50 °C. В деяких варіантах здійснення, придатною основою є триетиламін або карбонат калію. В деяких варіантах здійснення, придатна температура становить від 50 до 70 °C. [00072] Карбонова кислота формул (5-i-i) і/або (5-i-ii) може бути одержана за допомогою методу, розкритого в даному документі, наприклад, відповідно до СХЕМИ 5, що представлена нижче. СХЕМА 5 10 15 20 25 [00073] Альдегід (5-a) перетворюють на сульфінілімін (5-b), використовуючи рацемічну 2метилпропан-2-сульфінамідну допоміжну групу і придатний кислотний каталізатор в придатному розчиннику (Acc. Chem. Res. 2002, 35, 984). В деяких варіантах здійснення, допоміжна група являє собою (S)-2-метилпропан-2-сульфінамід. В деяких варіантах здійснення, допоміжна група являє собою (R)-2-метилпропан-2-сульфінамід. В деяких варіантах здійснення придатний кислотний каталізатор являє собою безводний сульфат міді(II). В деяких варіантах здійснення, придатним кислотним каталізатором є етилат титану (IV). Перетворення здійснювали при температурі від приблизно 0 до приблизно 60 °C, використовуючи придатний розчинник. В деяких варіантах здійснення, придатний розчинник являє собою дихлорметан. В деяких варіантах здійснення, придатний розчинник являє собою тетрагідрофуран. [00074] Сульфінілімін (5-b) вводять у реакцію з реагентом Гриньяра, утвореним відповідно до методики, що описана в Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 3333, при температурі від приблизно -20 °C до приблизно 0 °C, в придатному розчиннику (наприклад, тетрагідрофурані) із забезпеченням сульфінамідної сполуки формули (5-c) і/або (5-d). [00075] Сполуку формули (5-e-i) і/або (5-e-ii) одержують шляхом виконання реакції Сузукі на сполуці формул (5-c) і/або (5-d) в умовах, відомих середньому спеціалісту в даній галузі техніки 14 UA 110943 C2 5 10 15 20 25 (див. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 4685; і Nature Protocols 2007, 2, 3115. Aldrichimica Acta 2006, 39, 17). В деяких варіантах здійснення, придатним лігандом для реакції є дициклогексилфосфіно-2’,6’-диметоксибіфеніл. В деяких варіантах здійснення, придатним джерелом паладію є трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0). В деяких варіантах здійснення придатною основою є трикалій фосфат. [00076] Сполуку формули (5-f-i) і/або (5-f-ii) одержують шляхом хемоселективного видалення Boc групи сполуки формули (5-e-i) і/або (5-e-ii) за присутності кислотонестійкої t-Bu сульфінамідної групи. В деяких варіантах здійснення, перетворення проводять за присутності придатної кислоти, такої як ТФО, в придатному розчиннику, такому як дихлорметан, при температурі, що змінюється від приблизно 0 до приблизно 23 °C. [00077] Сполуку формули (5-h-i) і/або (5-h-ii) одержують шляхом виконання Pd-каталізованої реакції амінування на сполуці формули (5-f-i) і/або (5-f-ii) за присутності сполуки формули (5-g) в умовах, відомих середньому спеціалісту в даній галузі техніки (див. Chem. Sci. 2011, 2, 27, та наведені в ній посилання). В деяких варіантах здійснення, використовують придатний попередньо утворений аддукт каталізатор : ліганд, такий як аддукт хлор(2-дициклофосфіно2’,6’-діізопропокси-1,1’-біфеніл)[2-(2-аміноетилфеніл)]Pd(II) метилбутил. В деяких варіантах здійснення, додають додатковий дициклогексил(2’6’-діізопропоксибіфеніл-2-іл)фосфін. В деяких варіантах здійснення використовують придатну основу, в тому числі, але не обмежуючись, карбонатцезію. Перетворення здійснюють при температурах, що змінюються від приблизно 80 до приблизно 120 °C. [00078] Сполуку формули (5-i-i) і/або (5-i-ii) одержують шляхом виконання складноефірного гідролізу на сполуці формули (5-h-i) і/або (5-h-ii), використовуючи стандартні умови, відомі середньому спеціалісту в даній галузі техніки, у вигляді суміші діастереоізомерів, або у вигляді одного діастереоізомера. [00079] В окремих варіантах здійснення, карбонову кислоту (6-f), (6-i) і (6-j) одержують відповідно до СХЕМИ 6. СХЕМА 6 15 UA 110943 C2 Boc N Boc N NC NC Br B(OH)2 L 6-c 6-a Cl Реакція Сузукі Cl NC Алкілування 2-a Cl 6-b O OEt N Умови B O Хіральне розділення NC OEt O N NC Cl 6-e Cl 6-g Складноефірний гідроліз O OEt O OH O N NC NC Cl 6-f OH N NC Cl 10 6-h Складноефірний гідроліз N 5 OEt N NC Cl 6-d Cl 6-i 6-j III. СПОЛУКИ ДАНОГО ВИНАХОДУ [00080] Сполуки, забезпечені даним винаходом, включають сполуки, описані загалом вище, та додатково ілюструються усіма класами, підкласами і типами кожної із цих сполук, розкритих в цьому документі. [00081] Даний винахід відноситься до сполук формули (I): Формула (I) і/або їх фармацевтично-прийнятних солей, де: 1 1a 1a R вибирають із -CN, -OR , та -N(R )2; 16 UA 110943 C2 1a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R у кожному випадку незалежно вибирають із H, C1-4алкілу, -C(O)CH2NH2, 1 1a 1a -C(O)CH2NHCH3, й коли R означає -OR , то R додатково вибирають із -P(=O)(OH)(OCH3), -P(=O)(OCH2CH3) 2, -CH2OP(=O)(OH)[OC(CH3)3] та -CH2OP(=O)[OC(CH3)3]2; 2 R вибирають із -N(O)2 і -S(O)2CF3; 3 R вибирають із H і C1-4алкілу, де згаданий C1-4алкіл необов’язково заміщений одним або 40 декількома R ; 4 R вибирають із H і C1-4алкілу, де згаданий C1-4алкіл необов’язково заміщений одним або 40 декількома R ; 3 4 або R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, де i) згадане 5- або 6-членне гетероциклічне кільце необов’язково заміщене за вуглецем 40 одним або декількома R ; та ii) якщо згадане 5- або 6-членне гетероциклічне кільце містить азот, то азот необов’язково 40* заміщений за допомогою R з утворенням третинного аміну; 40* R означає C1-4алкіл і –(CH2)2OP(=O)(OH)2, де згаданий C1-4алкіл необов’язково заміщений a одним або декількома R ; 40 40a 40a 5a 5a R у кожному випадку вибирають із -OR , -N(R )2, -CH2OR , -CH2N(R )2, -OP(=O)(OH)2, та -OP(=O)[OC(CH3)3]2; 5a R у кожному випадку вибирають із H і C1-3алкілу; 40a R у кожному випадку незалежно вибирають із H і C1-4алкілу; та a m m R вибирають із галогену, -OR , та -N(R )2; та m R у кожному випадку незалежно вибирають із H і C 1-4алкілу. [00082] Додатковими варіантами здійснення винаходу є наступні. Ці додаткові варіанти здійснення відносяться до сполук формул (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) і/або (I-e) і їх фармацевтичноприйнятних солей. Такі окремі замісники можуть використовуватися, в відповідних випадках, з будь-яким із визначень, пунктів формули винаходу або варіантів здійснення, визначених вище або нижче. [00083] В деяких варіантах здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (I), і/або їх фармацевтично-прийнятних солей, де: 1 1a 1a R вибирають із -CN, -OR , та -N(R )2; 1a R у кожному випадку незалежно вибирають із H, C1-4алкілу, -C(O)CH2NH2, та -C(O)CH2NHCH3; 2 R вибирають із -N(O)2 і -S(O)2CF3; 3 R вибирають із H і C1-4алкілу, де згаданий C1-4алкіл необов’язково заміщений одним або 40 декількома R ; 4 R вибирають із H і C1-4алкілу, де згаданий C1-4алкіл необов’язково заміщений одним або 40 декількома R ; 3 4 або R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, де i) згадане 5- або 6-членне гетероциклічне кільце необов’язково заміщене за вуглецем 40 одним або декількома R ; та ii) якщо згадане 5- або 6-членне гетероциклічне кільце містить азот, то азот необов’язково 40* заміщений за допомогою R з утворенням третинного аміну; 40* R означає C1-4алкіл, де згаданий C1-4алкіл необов’язково заміщений одним або декількома a R; 40 40a 40a 5a 5a R у кожному випадку вибирають із -OR , -N(R )2, -CH2OR , -CH2N(R )2; 5a R у кожному випадку вибирають із H і C1-3алкілу; 40a R у кожному випадку незалежно вибирають із H і C1-4алкілу; та a m m R вибирають із галогену, -OR , та -N(R )2; та m R у кожному випадку незалежно вибирають із H і C 1-4алкілу. [00084] В деяких варіантах здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (I), і/або їх фармацевтично-прийнятних солей, де: 1 1a 1a R вибирають із -CN, -OR , та -N(R )2; 1a R у кожному випадку незалежно вибирають із H, C1-4алкілу, -C(O)CH2NH2, 1 1a 1a -C(O)CH2NHCH3, й коли R означає -OR , то R додатково вибирають із -P(=O)(OH)(OCH3), -P(=O)(OCH2CH3)2, -CH2OP(=O)(OH)[OC(CH3)3] та -CH2OP(=O)[OC(CH3)3]2; 2 R вибирають із -N(O)2 і -S(O)2CF3; 3 R вибирають із H і C1-4алкілу, де згаданий C1-4алкіл необов’язково заміщений одним або 17 UA 110943 C2 40 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 декількома R ; 4 R вибирають із H і C1-4алкілу, де згаданий C1-4алкіл необов’язково заміщений одним або 40 декількома R ; 3 4 або R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, де i) згадане 5- або 6-членне гетероциклічне кільце необов’язково заміщене за вуглецем 40 одним або декількома R ; та ii) якщо згадане 5- або 6-членне гетероциклічне кільце містить азот, то азот необов’язково 40* заміщений за допомогою R з утворенням третинного аміну; 40* R вибирають із C1-4алкілу і –(CH2)2OP(=O)(OH)2, де згаданий C1-4алкіл необов’язково a заміщений одним або декількома R ; 40 40a 40a 5a 5a R у кожному випадку вибирають із -OR , -N(R )2, -CH2OR , -CH2N(R )2, -OP(=O)(OH)2, та -OP(=O)[OC(CH3)3]2; 5a R у кожному випадку вибирають із H і C1-3алкілу; 40a R у кожному випадку незалежно вибирають із H і C1-4алкілу; та a m m R вибирають із галогену, -OR , та -N(R )2; та m R у кожному випадку незалежно вибирають із H і C 1-4алкілу; 1 3 4 й де принаймні один R , R , або R , містить групу -P(=O)-. [00085] В деяких варіантах здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (I), і/або їх фармацевтично-прийнятних солей, де: 1 1a 1a R вибирають із -CN, -OR , та -N(R )2; 1a R у кожному випадку незалежно вибирають із H, C1алкілу, -C(O)CH2NH2, та -C(O)CH2NHCH3; 2 R вибирають із -N(O)2 і -S(O)2CF3; 3 R вибирають із C1-2алкілу, де згаданий C1-2алкіл необов’язково заміщений одним або 40 декількома R ; 4 R вибирають із C1-2алкілу, де згаданий C1-2алкіл необов’язково заміщений одним або 40 декількома R ; 3 4 або R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, де i) згадане 5- або 6-членне гетероциклічне кільце необов’язково заміщене за вуглецем 40 одним або декількома R ; та ii) якщо згадане 5- або 6-членне гетероциклічне кільце містить азот, то азот необов’язково 40* заміщений за допомогою R з утворенням третинного аміну; 40* R вибирають із C2-3алкілу, де зазначений C2-3алкіл необов’язково заміщений одним або a декількома R ; 40 40a 5a 5a R у кожному випадку вибирають із -OR , -CH2OR , та -CH2N(R )2; 5a R у кожному випадку вибирають із H і C2алкілу; 40a R у кожному випадку незалежно означає H; та a m R вибирають із галогену і -OR ; та m R у кожному випадку незалежно означає H. [00086] В деяких варіантах здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (I), і/або їх фармацевтично-прийнятних солей, де: 1 1a R означає -OR ; 1a R у кожному випадку незалежно вибирають із H, та -P(=O)(OH)(OCH3), -P(=O)(OCH2CH3)2, -CH2OP(=O)(OH)[OC(CH3)3] і -CH2OP(=O)[OC(CH3)3]2; 2 R означає -S(O)2CF3; 3 R означає C1-2алкіл, де згаданий C1-2алкіл необов’язково заміщений одним або декількома 40 R ; 4 R означає C1-2алкіл, де згаданий C1-2алкіл необов’язково заміщений одним або декількома 40 R ; 3 4 або R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, де i) згадане 5- або 6-членне гетероциклічне кільце необов’язково заміщене за вуглецем 40 одним або декількома R ; та ii) якщо згадане 5- або 6-членне гетероциклічне кільце містить азот, то азот необов’язково 40* заміщений за допомогою R з утворенням третинного аміну; 40* R означає –(CH2)2OP(=O)(OH)2; 40 5a R у кожному випадку вибирають із -OP(=O)(OH)2 і -CH2N(R )2; 5a R у кожному випадку вибирають із H і C2алкілу; 18 UA 110943 C2 a 5 10 15 20 25 30 35 m m R вибирають із галогену, -OR , та -N(R )2; та m R у кожному випадку незалежно вибирають із H і C 1-4алкілу. [00087] В деяких варіантах здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (I), і/або їх фармацевтично-прийнятних солей, де: 1 R означає –OH; 2 R означає -S(O)2CF3; 3 R означає C1-2алкіл, де згаданий C1-2алкіл необов’язково заміщений одним або декількома 40 R ; 4 R означає C1-2алкіл, де згаданий C1-2алкіл необов’язково заміщений одним або декількома 40 R ; 40 40a R у кожному випадку вибирають із -OR і -OP(=O)(OH)2; та 40a R означає H. [00088] В окремих варіантах здійснення, даний винахід забезпечує сполуку формули (I): Формула (I) і/або її фармацевтично-прийнятні солі, де: 1 1a 1a R вибирають із -CN, -OR , та -N(R )2; 1a R у кожному випадку незалежно вибирають із H і C1-4алкілу; 2 R вибирають із -N(O)2 і -S(O)2CF3; 3 R вибирають із H і C1-4алкілу, де згаданий C1-4алкіл необов’язково заміщений одним або 40 декількома R ; 4 R вибирають із H і C1-4алкілу, де згаданий C1-4алкіл необов’язково заміщений одним або 40 декількома R ; 3 4 або R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, де: i) згадане 5- або 6-членне кільце не являє собою морфоліно; ii) згадане 5- або 6-членне гетероциклічне кільце необов’язково заміщене за вуглецем 40 одним або декількома R ; та iii) якщо згадане 5- або 6-членне гетероциклічне кільце містить фрагмент 40* -NH-, то азот необов’язково заміщений за допомогою R ; 40* R означає C1-4алкіл, де згаданий C1-4алкіл необов’язково заміщений одним або декількома a R; 40 40a 40a R вибирають із -OR і -N(R )2; 40a R у кожному випадку незалежно вибирають із H і C1-4алкілу; та a m m R вибирають із галогену, -OR , та -N(R )2; та m R у кожному випадку незалежно вибирають із H і C 1-4алкілу. [00089] В окремих варіантах здійснення, даний винахід забезпечує сполуку формули (I-c): 19 UA 110943 C2 5 10 Формула (I-c) і/або її фармацевтично-прийнятні солі, де: 1 1a 1a R вибирають із -CN, -OR , та -N(R )2; 1a R у кожному випадку незалежно вибирають із H і C1-3алкілу; 2 R вибирають із -N(O)2 і -S(O)2CF3; 3 3a 3a R вибирають із -CH2OR і -CH2N(R )2; та 3a R вибирають із H і C1-3алкілу. [00090] В окремих варіантах здійснення, сполуки, забезпечені даним винаходом, мають структуру, визначену в Формулах (I-d) і/або (I-e): 1, 15 20 25 30 2 3 і/або являють їх фармацевтично-прийнятні солі, де кожний із R R , та R визначений і описаний в класах і підкласах в даному документі. 1 [00091] ВАРІАНТИ ЗДІЙСНЕННЯ R 1 1a [00092] Як загалом визначено в даному документі, R вибирають із -CN, -OR , та 1a -N(R )2. 1 [00093] В одному аспекті, R вибирають із -OH і –CN. 1 1 [00094] В деяких варіантах здійснення, R означає -OH. В деяких варіантах здійснення, R 1 1 означає -CN. В деяких варіантах здійснення R означає –NH2. В деяких варіантах здійснення R 1 означає -CH2OP(=O)[OC(CH3)3]2. В деяких варіантах здійснення R означає 1 CH2OP(=O)(OH)[OC(CH3)3]. В деяких варіантах здійснення R означає -P(=O)(OCH2CH3)2. В 1 1 деяких варіантах здійснення R означає -P(=O)(OH)(OCH3). В деяких варіантах здійснення R 1 означає -NHC(O)CH2NHCH3. В деяких варіантах здійснення R означає -NHC(O)CH2NH2. В 1 деяких варіантах здійснення R означає –N(CH3)2. 2 [00095] ВАРІАНТИ ЗДІЙСНЕННЯ R 2 [00096] Як загалом визначено вище, R вибирають із -NO2 і -SO2CF3. 2 2 [00097] В деяких варіантах здійснення, R означає -N(O)2. В деяких варіантах здійснення, R означає -S(O)2CF3. 3 [00098] ВАРІАНТИ ЗДІЙСНЕННЯ R 3 [00099] Як загалом визначено вище, R вибирають із H і C1-4алкілу, де згаданий C1-4алкіл 40 необов’язково заміщений одним або декількома R . 20 UA 110943 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 3 50 3a 3a [000100] В одному аспекті, R вибирають із -CH2OR і -CH2N(R )2. 3 3a [000101] В деяких варіантах здійснення, R вибирають із -CH2OH і -CH2N(R )2. В деяких 3 3 варіантах здійснення R означає метил. В деяких варіантах здійснення R означає метил, 40 3 необов’язково заміщений одним або декількома R . В деяких варіантах здійснення R означає 40 3 етил, необов’язково заміщений одним або декількома R . В деяких варіантах здійснення R 3 означає етил. В деяких варіантах здійснення R означає -CH2CH2OH. В деяких варіантах 3 здійснення R означає -CH2CH2OP(=O)(OH)2. 3a [000102] ВАРІАНТИ ЗДІЙСНЕННЯ R 3a В одному аспекті, R у кожному випадку незалежно вибирають із H і C1-3алкілу. В деяких 3a варіантах здійснення, R означає етил. 4 [000103] ВАРІАНТИ ЗДІЙСНЕННЯ R 4 [000104] Як загалом визначено вище, R вибирають із H і C1-4алкілу, де згаданий C1-4алкіл 40 необов’язково заміщений одним або декількома R . 4 4 [000105] В деяких варіантах здійснення, R означає H. В деяких варіантах здійснення R 4 означає метил. В деяких варіантах здійснення R означає метил, необов’язково заміщений 40 4 одним або декількома R . В деяких варіантах здійснення R означає етил, необов’язково 40 4 заміщений одним або декількома R . В деяких варіантах здійснення R означає етил. В деяких 4 4 варіантах здійснення R означає -CH2CH2OH. В деяких варіантах здійснення R означає CH2CH2OP(=O)(OH)2. 3 4 [000106] ВАРІАНТИ ЗДІЙСНЕННЯ R і R 3 [000107] В одному аспекті, R означає C1-4алкіл, де згаданий C1-4алкіл необов’язково 40 4 заміщений одним або декількома R ; R означає C1-4алкіл, де згаданий C1-4алкіл необов’язково 40 40 заміщений одним або декількома R ; і R означає -OH. 3 [000108] В іншому аспекті, R вибирають із метилу і етилу, де згаданий метил та 40 4 етил необов’язково заміщені одним або декількома R ; R означає етил, де згаданий етил, 40 40 необов’язково заміщений одним або декількома R ; і R означає -OH. 3 4 [000109] В іншому аспекті, R вибирають із метилу, етилу, та 2-гідроксіетилу; і R вибирають із метилу і 2-гідроксіетилу. 3 4 [000110] В іншому аспекті, R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, де: i) згадане 5- або 6-членне кільце не являє собою морфоліно; ii) якщо згадане 5- або 6-членне гетероциклічне кільце містить фрагмент -NH-, то азот 40* 40* необов’язково заміщений за допомогою R ; R означає C1-4алкіл, де згаданий C1-4алкіл a a необов’язково заміщений одним або декількома R ; і R у кожному випадку незалежно вибирають із галогену і -OH. 3 4 [000111] В іншому аспекті, R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піперазин-1-ільне кільце, де згадане піперазин-1-ільне кільце необов’язково заміщене за азотом 40* 40* за допомогою R ; R означає C1-4алкіл, де згаданий C1-4алкіл необов’язково заміщений одним a a або декількома R ; і R у кожному випадку незалежно вибирають із галогену і -OH. 3 4 [000112] В іншому аспекті, R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піперазин-1-ільне кільце, де згадане піперазин-1-ільне кільце необов’язково заміщене за азотом 40* 40* за допомогою R ; R вибирають із етилу і пропілу, де згаданий етил і пропіл необов’язково a a заміщені одним або декількома R ; і R у кожному випадку незалежно вибирають із фтору і -OH. 3 4 [000113] В іншому аспекті, R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють член, вибраний із 4-(3-фтор-2-гідроксипропіл)піперазин-1-ілу і 4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-ілу. 3 4 [000114] В деяких варіантах здійснення R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-(3-фтор-2-гідроксипропіл)піперазин-1-іл. В деяких варіантах здійснення 4 R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють В деяких 3 4 варіантах здійснення R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3 4 В деяких варіантах здійснення R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3 4 . В деяких варіантах здійснення R і R разом з атомом 21 UA 110943 C2 3 азоту, до якого вони приєднані, утворюють . В деяких варіантах здійснення R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3 4 . В деяких варіантах здійснення R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3 4 варіантах здійснення R і R разом з атомом азоту, до якого вони 5 10 15 20 25 30 35 40 45 утворюють 3 4 . В деяких приєднані, 4 . В деяких варіантах здійснення R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють . 1 2 3 [000115] ВАРІАНТИ ЗДІЙСНЕННЯ R , R , та R 1 2 [000116] В одному аспекті, R вибирають із -OH і -CN; R вибирають із -NO2 і 3 3a 3a 3a -SO2CF3; R вибирають із -CH2OR і -CH2N(R )2; і R у кожному випадку незалежно вибирають із H і C1-3алкілу. 1 2 [000117] В іншому аспекті, R вибирають із -OH і -CN; R вибирають із -NO2 і 3 3a 3a -SO2CF3; R вибирають із -CH2OH і -CH2N(R )2; і R означає етил. 1 2 3 4 [000118] ВАРІАНТИ ЗДІЙСНЕННЯ R , R , R , та R 1 2 3 [000119] В одному аспекті, R означає -OH; R вибирають із -N(O)2 і -S(O)2CF3; R означає C140 4 4алкіл, де згаданий C1-4алкіл необов’язково заміщений одним або декількома R ; R означає C140 3 4 4алкіл, де згаданий C1-4алкіл необов’язково заміщений одним або декількома R ; або R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, де: i) згадане 5- або 6-членне кільце не являє собою морфоліно; ii) якщо згадане 5- або 6-членне гетероциклічне кільце містить фрагмент 40* -NH-, то азот необов’язково заміщений за допомогою R ; 40* R означає C1-4алкіл, де згаданий C1-4алкіл необов’язково заміщений одним або декількома a 40 a R ; R означає -OH; і R у кожному випадку незалежно вибирають із галогену і -OH. 1 2 3 [000120] В іншому аспекті, R означає -OH; R вибирають із -N(O)2 і -S(O)2CF3; R вибирають 4 із метилу, етилу, та 2-гідроксіетилу; R вибирають із метилу і 2-гідроксіетилу; 3 4 або R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піперазин-1-ільне кільце, де згадане піперазин-1-ільне кільце необов’язково заміщене за азотом за допомогою 40* 40* R ; R вибирають із етилу і пропілу, де згаданий етил і пропіл необов’язково заміщені одним a a або декількома R ; і R у кожному випадку незалежно вибирають із фтору і -OH. 1 2 3 [000121] В деяких варіантах здійснення, R означає -OH; R означає -S(O)2CF3; R означає 4 метил; і R означає -CH2CH2OH. 1 2 3 [000122] В деяких варіантах здійснення, R означає -OH; R означає -S(O)2CF3; R означає 4 етил; і R означає -CH2CH2OH. 1 2 3 [000123] В деяких варіантах здійснення, R означає -OH; R означає -S(O)2CF3; R означає 4 CH2CH2OP(=O)(OH)2; і R означає етил. 1 2 3 [000124] В деяких варіантах здійснення, R означає -OH; R означає -S(O)2CF3; R означає 4 CH2CH2OP(=O)(OH)2; і R означає метил. [000125] В одному аспекті забезпечують сполуку, вибрану із: [000126] 4-(4-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-(4-(2гідроксіетил)піперазин-1-іл)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензаміду; [000127] 4-(4-((4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4(диметиламіно)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3-нітрофенілсульфоніл)бензаміду; [000128] 4-(4-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-((2гідроксіетил)(метил)аміно)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензаміду; 22 UA 110943 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [000129] 4-(4-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-(етил(2гідроксіетил)аміно)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3-(трифторметилсульфоніл) фенілсульфоніл)бензаміду; [000130] N-(4-4-(біс(2-гідроксіетил)аміно)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)-4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)бензаміду; та [000131] 4-(4-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((2R)-4-(4-(3-фтор-2гідроксипропіл)піперазин-1-іл)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензаміду; і/або її фармацевтично-прийнятну сіль. [000132] В іншому аспекті, забезпечують сполуку, вибрану із: [000133] 4-{4-[(S)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил]піперидин-1-іл}-N-[(4-{[(2R)-4(морфолін-4-іл)-1-(фенілсульфаніл)бутан-2-іл]аміно}-3[(трифторметил)сульфоніл]феніл)сульфоніл]бензаміду; [000134] 4-{4-[(R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил]піперидин-1-іл}-N-[(4-{[(2R)-4(морфолін-4-іл)-1-(фенілсульфаніл)бутан-2-іл]аміно}-3[(трифторметил)сульфоніл]феніл)сульфоніл]бензаміду; [000135] 4-{4-[(S)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил]піперидин-1-іл}-N-[(4-{[(2R)-4(морфолін-4-іл)-1-(фенілсульфаніл)бутан-2-іл]аміно}-3-нітрофеніл)сульфоніл]бензаміду; [000136] 4-{4-[(R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил]піперидин-1-іл}-N-[(4-{[(2R)-4(морфолін-4-іл)-1-(фенілсульфаніл)бутан-2-іл]аміно}-3-нітрофеніл)сульфоніл]бензаміду; [000137] 4-{4-[(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(ціано)метил]піперидин-1-іл}-N-[(4-{[(2R)-4-(морфолін-4іл)-1-(фенілсульфаніл)бутан-2-іл]аміно}-3[(трифторметил)сульфоніл]феніл)сульфоніл]бензаміду; [000138] 4-{4-[(S)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(ціано)метил]піперидин-1-іл}-N-[(4-{[(2R)-4-(морфолін4-іл)-1-(фенілсульфаніл)бутан-2-іл]аміно}-3[(трифторметил)сульфоніл]феніл)сульфоніл]бензаміду; [000139] 4-{4-[(R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(ціано)метил]піперидин-1-іл}-N-[(4-{[(2R)-4-(морфолін4-іл)-1-(фенілсульфаніл)бутан-2-іл]аміно}-3[(трифторметил)сульфоніл]феніл)сульфоніл]бензаміду; [000140] 4-{4-[(S)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил]піперидин-1-іл}-N-[(4-{[(2R)-4-[(3S)-3{[діетиламіно]метил}морфолін-4-іл]-1-(фенілсульфаніл)бутан-2-іл]аміно}-3[(трифторметил)сульфоніл]феніл)сульфоніл]бензаміду; [000141] 4-{4-[(R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил]піперидин-1-іл}-N-[(4-{[(2R)-4-[(3S)-3{[діетиламіно]метил}морфолін-4-іл]-1-(фенілсульфаніл)бутан-2-іл]аміно}-3[(трифторметил)сульфоніл]феніл)сульфоніл]бензаміду; [000142] 4-{4-[(S)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил]піперидин-1-іл}-N-[(4-{[(2R)-4-[(3R)-3{[діетиламіно]метил}морфолін-4-іл]-1-(фенілсульфаніл)бутан-2-іл]аміно}-3[(трифторметил)сульфоніл]феніл)сульфоніл]бензаміду; [000143] 4-{4-[(R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил]піперидин-1-іл}-N-[(4-{[(2R)-4-[(3R)-3{[діетиламіно]метил}морфолін-4-іл]-1-(фенілсульфаніл)бутан-2-іл]аміно}-3[(трифторметил)сульфоніл]феніл)сульфоніл]бензаміду; [000144] 4-{4-[(S)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил]піперидин-1-іл}-N-[(4-{[(2R)-4-[(2R)-2(гідроксиметил)морфолін-4-іл]-1-(фенілсульфаніл)бутан-2-іл]аміно}-3[(трифторметил)сульфоніл]феніл)сульфоніл]бензаміду; [000145] 4-{4-[(R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил]піперидин-1-іл}-N-[(4-{[(2R)-4-[(2R)-2(гідроксиметил)морфолін-4-іл]-1-(фенілсульфаніл)бутан-2-іл]аміно}-3[(трифторметил)сульфоніл]феніл)сульфоніл]бензаміду; [000146] 4-{4-[(S)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил]піперидин-1-іл}-N-[(4-{[(2R)-4-[(2S)-2(гідроксиметил)морфолін-4-іл]-1-(фенілсульфаніл)бутан-2-іл]аміно}-3[(трифторметил)сульфоніл]феніл)сульфоніл]бензаміду; [000147] 4-{4-[(R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил]піперидин-1-іл}-N-[(4-{[(2R)-4-[(2S)-2(гідроксиметил)морфолін-4-іл]-1-(фенілсульфаніл)бутан-2-іл]аміно}-3[(трифторметил)сульфоніл]феніл)сульфоніл]бензаміду; [000148] 4-{4-[(S)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил]піперидин-1-іл}-N-[(4-{[(2R)-4-[(3R)-3(гідроксиметил)морфолін-4-іл]-1-(фенілсульфаніл)бутан-2-іл]аміно}-3[(трифторметил)сульфоніл]феніл)сульфоніл]бензаміду; [000149] 4-{4-[(R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил]піперидин-1-іл}-N-[(4-{[(2R)-4-[(3R)-3(гідроксиметил)морфолін-4-іл]-1-(фенілсульфаніл)бутан-2-іл]аміно}-3[(трифторметил)сульфоніл]феніл)сульфоніл]бензаміду; 23 UA 110943 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [000150] 4-{4-[(S)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил]піперидин-1-іл}-N-[(4-{[(2R)-4-[(3S)-3(гідроксиметил)морфолін-4-іл]-1-(фенілсульфаніл)бутан-2-іл]аміно}-3[(трифторметил)сульфоніл]феніл)сульфоніл]бензаміду; [000151] 4-{4-[(R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил]піперидин-1-іл}-N-[(4-{[(2R)-4-[(3S)-3(гідроксиметил)морфолін-4-іл]-1-(фенілсульфаніл)бутан-2-іл]аміно}-3[(трифторметил)сульфоніл]феніл)сульфоніл]бензаміду; [000152] 4-{4-[(S)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил]піперидин-1-іл}-N-[(4-{[(2R)-4-{(2S)-2[(діетиламіно)метил]морфолін-4-іл}-1-(фенілсульфаніл)бутан-2-іл]аміно}-3[(трифторметил)сульфоніл]феніл)сульфоніл]бензаміду; [000153] 4-{4-[(R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил]піперидин-1-іл}-N-[(4-{[(2R)-4-{(2S)-2[(діетиламіно)метил]морфолін-4-іл}-1-(фенілсульфаніл)бутан-2-іл]аміно}-3[(трифторметил)сульфоніл]феніл)сульфоніл]бензаміду; [000154] 4-{4-[(S)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил]піперидин-1-іл}-N-[(4-{[(2R)-4-{(2R)-2[(діетиламіно)метил]морфолін-4-іл}-1-(фенілсульфаніл)бутан-2-іл]аміно}-3[(трифторметил)сульфоніл]феніл)сульфоніл]бензаміду; та [000155] 4-{4-[(R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил]піперидин-1-іл}-N-[(4-{[(2R)-4-{(2R)-2[(діетиламіно)метил]морфолін-4-іл}-1-(фенілсульфаніл)бутан-2-іл]аміно}-3[(трифторметил)сульфоніл]феніл)сульфоніл]бензаміду, і/або її фармацевтично-прийнятну сіль. [000156] В іншому аспекті, забезпечують сполуку, вибрану із: [000157] 4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-(4-(2гідроксіетил)піперазин-1-іл)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензаміду; [000158] 4-(4-((S)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((S)-4-((2гідроксіетил)(метил)аміно)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензаміду; [000159] 4-(4-((S)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-((2гідроксіетил)(метил)аміно)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензаміду; [000160] 4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((S)-4-((2гідроксіетил)(метил)аміно)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензаміду; [000161] 4-(4-((S)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((S)-4-(етил(2гідроксіетил)аміно)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензаміду; [000162] 4-(4-((S)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-(етил(2гідроксіетил)аміно)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензаміду; [000163] 4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((S)-4-(етил(2гідроксіетил)аміно)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензаміду; [000164] N-(4-((R)-4-(біс(2-гідроксіетил)аміно)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)-4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)бензаміду; [000165] 4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-(4-((R)-3фтор-2-гідроксипропіл)піперазин-1-іл)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензаміду; [000166] 4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-(4-((S)-3фтор-2-гідроксипропіл)піперазин-1-іл)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензаміду; [000167] 2,2'-((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1іл)бензоїл)сульфамоїл)-2-(трифторметилсульфоніл)феніламіно)-4(фенілтіо)бутилазандііл)біс(етан-2,1-дііл) біс(дигідрофосфату); [000168] 2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1іл)бензоїл)сульфамоїл)-2-(трифторметилсульфоніл)феніламіно)-4(фенілтіо)бутил)(етил)аміно)етилдигідрофосфату; [000169] 2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1іл)бензоїл)сульфамоїл)-2-(трифторметилсульфоніл)феніламіно)-4(фенілтіо)бутил)(етил)аміно)етилдигідрофосфату; [000170] 2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1 24 UA 110943 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 іл)бензоїл)сульфамоїл)-2-(трифторметилсульфоніл)феніламіно)-4(фенілтіо)бутил)(етил)аміно)етилдигідрофосфату; [000171] 2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1іл)бензоїл)сульфамоїл)-2-(трифторметилсульфоніл)феніламіно)-4(фенілтіо)бутил)(етил)аміно)етилдигідрофосфату; [000172] 2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1іл)бензоїл)сульфамоїл)-2-(трифторметилсульфоніл)феніламіно)-4(фенілтіо)бутил)(метил)аміно)етилдигідрофосфату; [000173] 2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1іл)бензоїл)сульфамоїл)-2-(трифторметилсульфоніл)феніламіно)-4(фенілтіо)бутил)(метил)аміно)етилдигідрофосфату; [000174] 2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1іл)бензоїл)сульфамоїл)-2-(трифторметилсульфоніл)феніламіно)-4(фенілтіо)бутил)(метил)аміно)етилдигідрофосфату; [000175] 2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1іл)бензоїл)сульфамоїл)-2-(трифторметилсульфоніл)феніламіно)-4(фенілтіо)бутил)(метил)аміно)етилдигідрофосфату; [000176] 4-(4-((R)-аміно(4'-хлорбіфеніл-2-іл)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-((2гідроксіетил)(метил)аміно)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензаміду; [000177] 4-(4-((R)-аміно(4'-хлорбіфеніл-2-іл)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-(етил(2гідроксіетил)аміно)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензаміду; [000178] 4-(4-((R)-аміно(4'-хлорбіфеніл-2-іл)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-(4-(2гідроксіетил)піперазин-1-іл)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензаміду; [000179] 4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(ціано)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-морфоліно-1(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3-(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензаміду; [000180] 4-(4-((S)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(ціано)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-морфоліно-1(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3-(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензаміду; [000181] 4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-((R)-2(гідроксиметил)морфоліно)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензаміду; [000182] 4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-((S)-2(гідроксиметил)морфоліно)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензаміду; [000183] 4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-((R)-3(гідроксиметил)морфоліно)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензаміду; [000184] 4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-((S)-3(гідроксиметил)морфоліно)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензаміду; [000185] (R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(1-(4-(4-((R)-4-морфоліно-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфонілкарбамоїл)феніл)піперидин-4-іл)метил діетилфосфату; [000186] (R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(1-(4-(4-((R)-4-морфоліно-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфонілкарбамоїл)феніл)піперидин-4іл)метилметилгідрофосфату; [000187] 4-(4-((R)-аміно(4'-хлорбіфеніл-2-іл)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-морфоліно-1(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3-(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензаміду; [000188] 4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(2-(метиламіно)ацетамідо)метил)піперидин-1-іл)-N-(4((R)-4-морфоліно-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензаміду; [000189] 4-(4-((R)-(2-аміноацетамідо)(4'-хлорбіфеніл-2-іл)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4морфоліно-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3-(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензаміду; [000190] 4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(диметиламіно)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4морфоліно-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3-(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензаміду; і/або її фармацевтично-прийнятну сіль. [000191] Ілюстративні сполуки даного винаходу включають: [000192] 4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-(4-(2 25 UA 110943 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гідроксіетил)піперазин-1-іл)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензамід, сіль мурашиної кислоти; [000193] 4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4(диметиламіно)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3-нітрофенілсульфоніл)бензамід; [000194] 4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-((2гідроксіетил)(метил)аміно)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензамід; [000195] 4-(4-((S)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((S)-4-((2гідроксіетил)(метил)аміно)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензамід; [000196] 4-(4-((S)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-((2гідроксіетил)(метил)аміно)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензамід; [000197] 4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((S)-4-((2гідроксіетил)(метил)аміно)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензамід; [000198] 4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-((2гідроксіетил)(метил)аміно)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензамід, сіль мурашиної кислоти; [000199] 4-(4-((S)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((S)-4-((2гідроксіетил)(метил)аміно)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензамід, сіль мурашиної кислоти; [000200] 4-(4-((S)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-((2гідроксіетил)(метил)аміно)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензамід, сіль мурашиної кислоти; [000201] 4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((S)-4-((2гідроксіетил)(метил)аміно)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензамід, сіль мурашиної кислоти; [000202] 4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-(етил(2гідроксіетил)аміно)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензамід; [000203] 4-(4-((S)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((S)-4-(етил(2гідроксіетил)аміно)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензамід; [000204] 4-(4-((S)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-(етил(2гідроксіетил)аміно)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензамід; [000205] 4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((S)-4-(етил(2гідроксіетил)аміно)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензамід; [000206] 4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-(етил(2гідроксіетил)аміно)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензамід, сіль мурашиної кислоти; [000207] 4-(4-((S)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((S)-4-(етил(2гідроксіетил)аміно)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензамід, сіль мурашиної кислоти; [000208] 4-(4-((S)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-(етил(2гідроксіетил)аміно)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензамід, сіль мурашиної кислоти; [000209] 4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((S)-4-(етил(2гідроксіетил)аміно)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензамід, сіль мурашиної кислоти; [000210] N-(4-((R)-4-(біс(2-гідроксіетил)аміно)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)-4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)бензамід, сіль мурашиної кислоти; [000211] 4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-(4-((R)-3фтор-2-гідроксипропіл)піперазин-1-іл)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензамід, сіль мурашиної кислоти; [000212] 4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-(4-((R)-3фтор-2-гідроксипропіл)піперазин-1-іл)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3 26 UA 110943 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензамід, сіль мурашиної кислоти; [000213] 4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-(4-((S)-3фтор-2-гідроксипропіл)піперазин-1-іл)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензамід, сіль мурашиної кислоти, суміш діастереоізомерів; [000214] 4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-(4-((S)-3фтор-2-гідроксипропіл)піперазин-1-іл)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензамід; [000215] 4-(4-((R)-аміно(4'-хлорбіфеніл-2-іл)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-((2гідроксіетил)(метил)аміно)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензамід, сіль мурашиної кислоти; [000216] 4-(4-((R)-аміно(4'-хлорбіфеніл-2-іл)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-(етил(2гідроксіетил)аміно)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензамід, сіль мурашиної кислоти; [000217] 4-(4-((R)-аміно(4'-хлорбіфеніл-2-іл)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-(4-(2гідроксіетил)піперазин-1-іл)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензамід, сіль мурашиної кислоти; [000218] 4-(4-((S)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-морфоліно1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3-(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензамід; [000219] 4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-морфоліно1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3-(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензамід; [000220] 4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-морфоліно1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3-нітрофенілсульфоніл)бензамід; [000221] 4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(ціано)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-морфоліно-1(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3-(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензамід; [000222] 4-(4-((S)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(ціано)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-морфоліно-1(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3-(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензамід; [000223] 4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(ціано)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-морфоліно-1(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3-(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензамід; [000224] 4-(4-((S)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(ціано)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-морфоліно-1(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3-(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензамід; [000225] 4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-((S)-3((діетиламіно)метил)морфоліно)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензамід; [000226] 4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-((R)-3((діетиламіно)метил)морфоліно)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензамід; [000227] 4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-((R)-2(гідроксиметил)морфоліно)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензамід, сіль мурашиної кислоти; [000228] 4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-((S)-2(гідроксиметил)морфоліно)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензамід, сіль мурашиної кислоти; [000229] 4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-((R)-3(гідроксиметил)морфоліно)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензамід, сіль мурашиної кислоти; [000230] 4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-((S)-3(гідроксиметил)морфоліно)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензамід, хлористоводневу сіль; [000231] 4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((2R)-4-(2S)((діетиламіно)метил)морфоліно)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензамід; [000232] 4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((2R)-4-(2R)((діетиламіно)метил)морфоліно)-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензамід; [000233] 4-(4-((R)-аміно(4'-хлорбіфеніл-2-іл)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4-морфоліно-1(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3-(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензамід, сіль мурашиної кислоти; [000234] 4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(2-(метиламіно)ацетамідо)метил)піперидин-1-іл)-N-(4((R)-4-морфоліно-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3 27 UA 110943 C2 5 10 15 20 25 30 35 4045 50 55 60 (трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензамід, хлористоводневу сіль; [000235] 4-(4-((R)-(2-аміноацетамідо)(4'-хлорбіфеніл-2-іл)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4морфоліно-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3-(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензамід, хлористоводневу сіль; та [000236] 4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(диметиламіно)метил)піперидин-1-іл)-N-(4-((R)-4морфоліно-1-(фенілтіо)бутан-2-іламіно)-3-(трифторметилсульфоніл)фенілсульфоніл)бензамід, хлористоводневу сіль. [000237] Ілюстративні сполуки даного винаходу включають: [000238] 2,2'-((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1іл)бензоїл)сульфамоїл)-2-(трифторметилсульфоніл)феніламіно)-4(фенілтіо)бутилазандііл)біс(етан-2,1-дііл) біс(дигідрофосфат), хлористоводневу сіль; [000239] 2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1іл)бензоїл)сульфамоїл)-2-(трифторметилсульфоніл)феніламіно)-4(фенілтіо)бутил)(етил)аміно)етилдигідрофосфат, хлористоводневу сіль; [000240] 2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1іл)бензоїл)сульфамоїл)-2-(трифторметилсульфоніл)феніламіно)-4(фенілтіо)бутил)(етил)аміно)етилдигідрофосфат, хлористоводневу сіль; [000241] 2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1іл)бензоїл)сульфамоїл)-2-(трифторметилсульфоніл)феніламіно)-4(фенілтіо)бутил)(етил)аміно)етилдигідрофосфат, хлористоводневу сіль; [000242] 2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1іл)бензоїл)сульфамоїл)-2-(трифторметилсульфоніл)феніламіно)-4(фенілтіо)бутил)(етил)аміно)етилдигідрофосфат, хлористоводневу сіль; [000243] 2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1іл)бензоїл)сульфамоїл)-2-(трифторметилсульфоніл)феніламіно)-4(фенілтіо)бутил)(етил)аміно)етилдигідрофосфат; [000244] 2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1іл)бензоїл)сульфамоїл)-2-(трифторметилсульфоніл)феніламіно)-4(фенілтіо)бутил)(етил)аміно)етилдигідрофосфат; [000245] 2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1іл)бензоїл)сульфамоїл)-2-(трифторметилсульфоніл)феніламіно)-4(фенілтіо)бутил)(етил)аміно)етилдигідрофосфат; [000246] 2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1іл)бензоїл)сульфамоїл)-2-(трифторметилсульфоніл)феніламіно)-4(фенілтіо)бутил)(етил)аміно)етилдигідрофосфат; [000247] 2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1іл)бензоїл)сульфамоїл)-2-(трифторметилсульфоніл)феніламіно)-4(фенілтіо)бутил)(метил)аміно)етилдигідрофосфат, хлористоводневу сіль; [000248] 2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1іл)бензоїл)сульфамоїл)-2-(трифторметилсульфоніл)феніламіно)-4(фенілтіо)бутил)(метил)аміно)етилдигідрофосфат, хлористоводневу сіль; [000249] 2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1іл)бензоїл)сульфамоїл)-2-(трифторметилсульфоніл)феніламіно)-4(фенілтіо)бутил)(метил)аміно)етилдигідрофосфат, хлористоводневу сіль; [000250] 2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1іл)бензоїл)сульфамоїл)-2-(трифторметилсульфоніл)феніламіно)-4(фенілтіо)бутил)(метил)аміно)етилдигідрофосфат, хлористоводневу сіль; [000251] 2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1іл)бензоїл)сульфамоїл)-2-(трифторметилсульфоніл)феніламіно)-4(фенілтіо)бутил)(метил)аміно)етилдигідрофосфат; [000252] 2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1іл)бензоїл)сульфамоїл)-2-(трифторметилсульфоніл)феніламіно)-4(фенілтіо)бутил)(метил)аміно)етилдигідрофосфат; [000253] 2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1іл)бензоїл)сульфамоїл)-2-(трифторметилсульфоніл)феніламіно)-4(фенілтіо)бутил)(метил)аміно)етилдигідрофосфат; [000254] 2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1іл)бензоїл)сульфамоїл)-2-(трифторметилсульфоніл)феніламіно)-4(фенілтіо)бутил)(метил)аміно)етилдигідрофосфат; [000255] 2-(4-((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-хлорбіфеніл-2-іл)(гідрокси)метил)піперидин-1 28