Дигідропіримідинізохінолінони і фармацевтичні композиції, які їх містять, для лікування запальних порушень

Реферат: Сполука відповідно до формули Іа: O O O R 1 N O N L1 G , (Іа) UA 111767 C2 (12) UA 111767 C2 1 де значення L1, G і R описані в даному документі. Даний винахід стосується нових сполук відповідно до формули І, які антагоністично впливають на сполучений з G-білком рецептор GPR84, що залучений у запальні стани, і способів одержання зазначених нових сполук, фармацевтичних композицій, які містять зазначені сполуки, і способів профілактики і/або лікування запальних станів (наприклад, запальних захворювань кишечнику (IBD), ревматоїдного артриту, васкуліту, захворювань легень (наприклад, хронічної обструктивної хвороби легень (COPD) і інтерстиціальних захворювань легень (наприклад, ідіопатичного легеневого фіброзу (IPF))), нейрозапальних станів, інфекційних захворювань, аутоімунних захворювань, ендокринних і/або метаболічних захворювань і/або захворювань із порушенням функцій клітин імунної системи за допомогою введення сполуки згідно із даним винаходом. UA 111767 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Даний винахід стосується нових сполук, які антагоністично впливають на сполучений з Gбілком рецептор GPR84, який залучений у запальні стани. Даний винахід також стосується способів одержання зазначених нових сполук, фармацевтичних композицій, які містять їх, і способів профілактики і/або лікування запальних станів (наприклад, запальних захворювань кишечнику (IBD), ревматоїдного артриту, васкуліту, захворювань легень (наприклад, хронічної обструктивної хвороби легень (COPD) і інтерстиціальних захворювань легень (наприклад, ідіопатичного легеневого фіброзу (IPF))), нейрозапальних станів, інфекційних захворювань, аутоімунних захворювань, ендокринних і/або метаболічних захворювань і/або захворювань із порушенням функцій клітин імунної системи за допомогою введення сполуки згідно із даним винаходом. Передумови створення даного винаходу GPR84 був недавно виділений з В-клітин людини й охарактеризований (Wittenberger et al., 2001, J Mol Biol, 307, 799-813) як результат стратегії аналізу даних із використанням маркерних експресованих послідовностей, а також з використанням підходу до проведення полімеразної ланцюгової реакції зі зворотною транскриптазою (RT-PCR) з виродженими праймерами, націленого на визначення нових хемокінових рецепторів, експресованих на нейтрофілах (Yousefi S et al. 2001 J Leukoc Biol; 69, 1045-52). GPR84 (також відомий, як EX33) залишався GPCR-рецептором-«сиротою" до ідентифікації середньоланцюжкових FFA з довжиною вуглецевого ланцюга від 9 до 14 як лігандів цього рецептора (Wang et al. (2006) J. Biol. Chem. 281:3457-64). Було описано, що GPR84 активується каприновою кислотою (C10:0), ундекановою кислотою (C11:0) і лауриновою кислотою (C12:0) зі значеннями активності, які дорівнюють 5 мкМ, 9 мкМ і 11 мкМ відповідно. Також були описані дві малі молекули, які мають деяку агоністичну активність відносно GPR84: 3,3' дііндолілметан (DIM) (Wang et al. (2006) J. Biol. Chem. 281:3457-64) і ембелін (WO 2007/027661). Було показано, що GPR84 експресується на імунних клітинах, щонайменше, без обмеження на поліморфоядерних лейкоцитах (PMN), нейтрофілах, моноцитах, Т-клітинах, В-клітинах. (Wang et al., 2006, The Journal of Biological Chemistry, 281, 45, 3457-3464, Yousefi et al., 2001, Journal of Leukocyte Biology, 69, 1045-1052, Venkataraman and Kuo, 2005, Immunology Letters, 101, 144-153, WO 2007/027661 A2). Більш високі порівняно з Т-клітинами і В-клітинами рівні GPR84 були обмірювані в нейтрофілах і еозинофілах. Експресія GPR84 була продемонстрована в тканинах, які можуть брати участь у розвитку запальної відповіді, таких, як легені, селезінка, кістковий мозок. Наприклад, у недавньому огляді Du Bois описав поточний стан способів лікування легеневих інтерстиціальних захворювань, таких, як ідіопатичний легеневий фіброз (IPF). Існує майже 300 різних травматичних або запальних причин інтерстиціального захворювання легень, що може приводити до дифузійного рубцювання легень, і в початкових стадіях IPF, очевидно, бере участь запалення (Du Bois, 2010, Nat Rev Drug Discovery, 9, 129), і з успіхом можуть бути використані комбіновані види лікування із залученням протизапальної терапії. Експресія GPR84 істотно активувалася в моноцитах/макрофагах після LPS стимуляції (Wang et al., 2006, The Journal of Biological Chemistry, 281, 45, 3457-3464). Нокаутні (KO) по GPR84 миші життєздатні і не відрізняються від одноприплідних контрольних тварин дикого типу (Venkataraman and Kuo, 2005, Immunology Letters, 101, 144153). Повідомлялося, що проліферація T- і B-клітин у відповідь на різні мітогени залишається нормальною в мишей, дефіцитних по GPR84 (Venkataraman and Kuo, 2005, Immunology Letters, 101, 144-153). Диференційовані Т-хелпери 2 (Th2) від нокаутних по GPR84 мишей секретували більш високі рівні трьох основних Th2 цитокінов - IL-4, IL-5, IL-13 - порівняно з одноприплідними контрольними тваринами дикого типу. Навпаки, продукція Th1 цитокіну INFγ диференційованими Th1 Т-клітинами від нокаутних по GPR84 і одноприплідних контрольних тварин дикого типу була подібна (Venkataraman and Kuo, 2005, Immunology Letters, 101, 144153). Крім того, капринова кислота, ундеканова кислота і лауринова кислота залежно від дози збільшували секрецію субодиниці p40 інтерлейкіну-12 (IL-12 p40) у макрофагоподібних клітинах мишей RAW264.7, стимульованих LPS. Прозапальний цитокін IL-12 відіграє ключову роль у посиленні клітинно-опосередкованого імунітету для знищення патогенів шляхом індукції і підтримки реакцій Т-хелперів 1 (Th1) і інгібування реакцій Т-хелперів 2 (Th2). Середньоланцюжкові FFA можуть впливати на баланс T h1/Th2 за допомогою їхніх прямих впливів на GPR84. Berry et al. знайшли в цільній крові транскрипційну сигнатурну послідовність з 393 генів для активного туберкульозу (ТВ) (Berry et al., 2010, Nature, 466, 973-979). GPR84 був частиною такої 1 UA 111767 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 транскрипційної сигнатурної послідовності з 393 генів для активного ТВ, що вказує на можливу роль GPR84 в інфекційних захворюваннях. Експресія GPR84 також була описана в мікроглії, первинних імунних ефекторних клітинах центральної нервової системи (ЦНС) мієломоноцитарного походження (Bouchard et al., 2007, Glia, 55:790-800). Відповідно до спостережень на периферичних імунних клітинах експресія GPR84 у мікроглії була високо індукована в умовах запалення, наприклад, при обробці TNFα і IL-1, але також помітна при ендотоксемії й експериментальному аутоімунному енцефаломієліті (EAE), що передбачає роль у нейрозапальних процесах. Такі результати наводять на думку, що GPR84 був би активований у ЦНС не тільки при ендотоксемії і розсіяному склерозі, а також і при всіх неврологічних станах, при яких продукуються прозапальні цитокіни TNFα або IL-1b, включаючи ушкодження головного мозку, інфекцію, хворобу Альцгеймера (AD), хворобу Паркінсона (PD). Експресія GPR84 також спостерігалася в адипоцитах, і було показано, що вона підсилюється запальними стимулами (Nagasaki et al., 2012). Такі результати наводять на думку, що GPR84 виникає в адипоцитах у відповідь на продукований інфільтруючими макрофагами TNFα і посилює порочне коло між ожирінням і діожирінням, а тому інгібування активності GPR84 може бути корисне для лікування ендокринних і/або метаболічних захворювань. Таким чином, даний винахід стосується нових сполук, методик їхнього приготування і використання їх при приготуванні лікарського засобу для лікування запальних станів (наприклад, запальних захворювань кишечнику (IBD), ревматоїдного артриту, васкуліту, захворювань легень (наприклад, хронічної обструктивної хвороби легень (COPD) і інтерстиціальних захворювань легень (наприклад, ідіопатичного легеневого фіброзу (IPF))), нейрозапальних станів, інфекційних захворювань, аутоімунних захворювань, ендокринних і/або метаболічних захворювань і/або захворювань із порушенням функцій клітин імунної системи. Короткий опис суті винаходу Даний винахід стосується нових дигідропіримідинізохінолінонових сполук, які антагоністично впливають на GPR84 і які потенційно застосовні для лікування запальних станів (наприклад, запальних захворювань кишечнику (IBD), ревматоїдного артриту, васкуліту, захворювань легень (наприклад, хронічної обструктивної хвороби легень (COPD) і інтерстиціальних захворювань легень (наприклад, ідіопатичного легеневого фіброзу (IPF))), нейрозапальних станів, інфекційних захворювань, аутоімунних захворювань, ендокринних і/або метаболічних захворювань і/або захворювань із порушенням функцій клітин імунної системи. Даний винахід також стосується способів одержання зазначених сполук, фармацевтичних композицій, які містять зазначені сполуки, і способів лікування запальних станів (наприклад, запальних захворювань кишечнику (IBD), ревматоїдного артриту, васкуліту, захворювань легень (наприклад, хронічної обструктивної хвороби легень (COPD) і інтерстиціальних захворювань легень (наприклад, ідіопатичного легеневого фіброзу (IPF))), нейрозапальних станів, інфекційних захворювань, аутоімунних захворювань, ендокринних і/або метаболічних захворювань і/або захворювань із порушенням функцій клітин імунної системи. Відповідно, згідно з першим аспектом даного винаходу, розкрита сполука згідно із даним винаходом, яка характеризується формулою Ia: , 45 де 1 R являє собою H, Me або галоген; 4a L1 відсутній або являє собою -O-, -S- або -NR -; G являє собою 2 R, 2 -W-L2-R або 3 -W-L3-R ; 2 UA 111767 C2 W являє собою C1-4алкілен, C2-4алкенілен, що містить один подвійний зв'язок, або C2що містить один потрійний зв'язок; L2 відсутній або являє собою -O-; 2 R являє собою - H, - C1-8алкіл, необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з OH, галогену, CN, C1-6алкокси, C3-7циклоалкілу, 4-6-членного гетероциклоалкілу, що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з S і O, 5-6-членного гетероарилу, що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, S і O, і фенілу, - C4-7циклоалкеніл, що містить один подвійний зв'язок, - 5-7-членний гетероциклоалкеніл, що містить один подвійний зв'язок і від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, O і S, 5 - C3-7циклоалкіл, необов'язково заміщений одним або декількома незалежно вибраними R групами, - 4-10-членний гетероциклоалкіл, що містить від одного до двох гетероатомів, незалежно 5 вибраних з S і O, необов'язково заміщений однією-трьома незалежно вибраними R групами, - 5-10-членний гетероарил, що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно 6 вибраних з N, S і O, необов'язково заміщений однією-трьома незалежно вибраними R групами, або 6 - C6-10арил, необов'язково заміщений однією або декількома незалежно вибраними R групами; 4b L3 являє собою -NR -; 3 R являє собою - C1-4алкіл, заміщений 7 C6-10арилом, необов'язково заміщеним однією або декількома незалежно вибраними R групами, або 5-10-членним гетероарилом, що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно 7 вибраних з N, S і O, необов'язково заміщеним однією або декількома незалежно вибраними R групами, - 5-10-членний гетероарил, що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно 7 вибраних з N, S і O, необов'язково заміщений однією або декількома незалежно вибраними R групами, або 7 - C6-10арил, необов'язково заміщений однією або декількома незалежно вибраними R групами; 4a 4b кожну R і R незалежно вибирають з H, C1-4алкілу і C3-7циклоалкілу; 5 6 R являє собою оксо або R ; 6 R являє собою - OH, - галоген, - -NO2, - C1-6алкіл, необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з галогену і OH, - C1-6алкокси, необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з галогену і OH, - C3-7циклоалкіл, 8 - -C(=O)OR , 9 10 - -C(=O)NR R , - -NHC(=O)-C1-4алкіл, - -CN, - феніл, - -O-феніл, - 4-7-членний гетероциклоалкіл, що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, O і S, або 4алкінілен, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3 UA 111767 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - 5-6-членний гетероарил, що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, O і S, необов'язково заміщений одним або декількома незалежно вибраними C1-4алкілами, 11 C1-4алкокси, CN, галогенами і -C(=O)OR ; 7 R являє собою C1-4 алкіл або галоген, і 8 9 10 11 кожну з R , R , R і R незалежно вибирають з H і C1-4алкілу. Відповідно до іншого аспекту даний винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять сполуку згідно із даним винаходом і фармацевтичний носій, наповнювач або розріджувач. Крім того, сполука згідно із даним винаходом застосовна у фармацевтичних композиціях і способах лікування, розкритих у даному документі, є фармацевтично прийнятною у приготуванні і використанні. Відповідно до цього аспекту даного винаходу, фармацевтична композиція може додатково містити інші активні інгредієнти, які підходять для застосування в поєднанні зі сполукою згідно із даним винаходом. Відповідно до іншого аспекту даного винаходу, даний винахід стосується нових сполук згідно з даним винаходом для застосування в терапії. Відповідно до іншого аспекту даного винаходу, даний винахід стосується способу лікування ссавця, сприйнятливого до стану або такого, що страждає від стану, з числа перерахованих у даному документі, і особливо від стану, що міг би бути асоційований з аберантною активністю GPR84 і/або аберантною експресією GPR84 і/або аберантним розподілом GPR84, наприклад, від запальних станів (наприклад, запальних захворювань кишечнику (IBD), ревматоїдного артриту, васкуліту, захворювань легень (наприклад, хронічної обструктивної хвороби легень (COPD) і інтерстиціальних захворювань легень (наприклад, ідіопатичного легеневого фіброзу (IPF))), нейрозапальних станів, інфекційних захворювань, аутоімунних захворювань, ендокринних і/або метаболічних захворювань і/або захворювань із порушенням функцій клітин імунної системи, де такий спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки згідно із даним винаходом або однієї або декількох фармацевтичних композицій, описаних у даному документі. Відповідно до додаткового аспекту, даний винахід стосується сполуки згідно із даним винаходом для використання при лікуванні або профілактиці стану з числа перерахованих у даному документі, зокрема, від стану, що міг би бути асоційований з аберантною активністю GPR84 і/або аберантною експресією GPR84 і/або аберантним розподілом GPR84, наприклад, запальних станів (наприклад, запальних захворювань кишечнику (IBD), ревматоїдного артриту, васкуліту, захворювань легень (наприклад, хронічної обструктивної хвороби легень (COPD) і інтерстиціальних захворювань легень (наприклад, ідіопатичного легеневого фіброзу (IPF))), нейрозапальних станів, інфекційних захворювань, аутоімунних захворювань, ендокринних і/або метаболічних захворювань і/або захворювань із порушенням функцій клітин імунної системи. Відповідно до додаткових аспектів, даний винахід стосується способів синтезу сполуки згідно із даним винаходом з типовими протоколами і шляхами синтезу, розкритими в даному документі. Відповідно, основною метою даного винаходу є забезпечення сполукою згідно із даним винаходом, яка може модифікувати активність GPR84 і попереджати або лікувати, тим самим, будь-які стани, причина яких могла би бути позв'язана з такою активністю. Додатковою метою даного винаходу є забезпечення сполукою згідно із даним винаходом, яка може лікувати або полегшувати стани або захворювання або їхні симптоми, такі, як запальні стани (наприклад, запальні захворювання кишечнику (IBD), ревматоїдний артрит, васкуліт, захворювання легень (наприклад, хронічна обструктивна хвороба легень (COPD) і інтерстиціальні захворювання легень (наприклад, ідіопатичний легеневий фіброз (IPF))), нейрозапальні стани, інфекційні захворювання, аутоімунні захворювання, ендокринні і/або метаболічні захворювання і/або захворювання з порушенням функцій клітин імунної системи, причина яких могла би бути позв'язана з активністю і/або експресією і/або розподілом GPR84. Ще однією метою даного винаходу є забезпечення фармацевтичними композиціями, які могли би бути використані для лікування або профілактики різних хворобливих станів, включаючи захворювання, асоційовані з аберантною активністю GPR84 і/або аберантною експресією GPR84 і/або аберантним розподілом GPR84, таких, як запальні стани (наприклад, запальні захворювання кишечнику (IBD), ревматоїдний артрит, васкуліт, захворювання легень (наприклад, хронічна обструктивна хвороба легень (COPD) і інтерстиціальні захворювання легень (наприклад, ідіопатичний легеневий фіброз (IPF))), нейрозапальні стани, інфекційні захворювання, аутоімунні захворювання, ендокринні і/або метаболічні захворювання і/або захворювання з порушенням функцій клітин імунної системи. Інші цілі і переваги стануть очевидні фахівцям у даній галузі техніки з розгляду наступного докладного опису. 4 UA 111767 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Докладний опис даного винаходу Визначення Передбачається, що наступні терміни мають значення, представлені нижче разом з ними, і застосовні для розуміння опису і визначеного об'єму даного винаходу. Якщо не зазначене інше, то при описі даного винаходу, який може включати сполуки, фармацевтичні композиції, що містять такі сполуки, і способи застосування таких сполук і композицій, наступні терміни, якщо присутні, характеризуються наступними значеннями. Також варто розуміти, що при описі в даному документі будь-який із фрагментів, визначений нижче в даному документі, може бути заміщений цілим рядом замісників, і що мається на увазі, що відповідні визначення містять у собі такі заміщені фрагменти в межах їхнього об'єму, як викладено нижче. Якщо не визначене інше, то термін "заміщений" підлягає визначенню, як викладено нижче. Крім того, варто розуміти, що при використанні в даному документі терміни "групи" і "радикали" можуть розглядатися як взаємозамінні. Форми однини можуть використовуватися в даному документі стосовно одного або більш ніж одного (тобто, щонайменше, одного) із граматичних об'єктів заявки. Як приклад, "аналог" означає один аналог або більше, ніж один аналог. "Алкіл" означає нерозгалужений або розгалужений аліфатичний вуглеводень, що містить зазначену кількість атомів вуглецю. Конкретні алкільні групи містять від 1 до 6 атомів вуглецю або від 1 до 4 атомів вуглецю. "Розгалужений" означає, що одна або декілька алкільних груп, таких, як метил, етил або пропіл, приєднані до нерозгалуженого алкільного ланцюга. Конкретні алкільні групи являють собою метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, н-гексил і 1,2-диметилбутил. Конкретні алкільні групи містять від 1 до 4 атомів вуглецю. "Алкілен" стосується двовалентних алканових радикалів, що містять зазначену кількість атомів вуглецю, зокрема, від 1 до 6 атомів вуглецю, і більш конкретно, від 1 до 4 атомів вуглецю, що можуть бути нерозгалуженими або розгалуженими. Прикладами цього терміна є такі групи, як метилен (-CH2-), етилен (-CH2-CH2-), ізомери пропілену (наприклад, -CH2-CH2-CH2і -CH(CH3)-CH2-) і т. п. "Алкенілен" стосується двовалентних алкенових радикалів, що містять зазначену кількість атомів вуглецю і зазначену кількість подвійних зв'язків, зокрема, від 2 до 6 атомів вуглецю, і більш конкретно, від 2 до 4 атомів вуглецю, що можуть бути нерозгалуженими або розгалуженим. Прикладами цього терміна є такі групи, як -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -C(CH3)=CH-CH2-, -C(CH3)=C(CH3)- і -CH2-C(CH3)=CH-. "Алкінілен" стосується двовалентних алкінових радикалів, що містять зазначену кількість атомів вуглецю і зазначену кількість потрійних зв'язків, зокрема, від 2 до 6 атомів вуглецю, і більш конкретно, від 2 до 4 атомів вуглецю, що можуть бути нерозгалуженими або розгалуженими. Прикладами цього терміна є такі групи, як -C≡C-, -CH2-C≡C- і -C(CH3)H-C≡CH-. "Алкокси" стосується групи O-алкіл, де алкільна група містить зазначену кількість атомів вуглецю. Зокрема, термін стосується групи -O-C1-C6алкіл. Конкретні алкоксигрупи являють собою метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, нпентокси, н-гексокси і 1,2-диметилбутокси. Конкретні алкоксигрупи являють собою нижчі алкокси, тобто такі, що містять від 1 до 6 атомів вуглецю. Додаткові конкретні алкоксигрупи містять від 1 до 4 атомів вуглецю. "Аміно" стосується радикала -NH2. "Арил" стосується одновалентної ароматичної вуглеводневої групи, отриманої шляхом видалення одного атома водню від одного атома вуглецю вихідної ароматичної кільцевої системи. Зокрема, арил стосується ароматичної кільцевої структури, моноциклічної або поліциклічної, яка містить у собі зазначену кількість кільцевих атомів. Конкретні арильні групи містять від 6 до 10 кільцевих атомів. Якщо арильна група являє собою моноциклічну кільцеву систему, то переважно вона містить 6 атомів вуглецю. Конкретні арильні групи містять у собі феніл, нафтил, інденіл і тетрагідронафтил. "Карбокси" стосується радикала -C(O)OH. "Циклоалкіл" стосується циклічних неароматичних гідрокарбільних груп, що містять зазначену кількість атомів вуглецю. Конкретні циклоалкільні групи містять від 3 до 7 атомів вуглецю. Як приклад, такі циклоалкільні групи містять у собі моноциклічні структури, такі, як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. "Ціано" стосується радикала -CN. "Галоїд" або "галоген" стосується фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) і йоду (I). Конкретні галогенові групи являють собою або фтор, або хлор. 5 UA 111767 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 "Гетеро", використовуваний при описі сполуки або присутньої в сполуці групи, означає, що один або кілька атомів вуглецю в сполуці або групі були замінені гетероатомом азоту, кисню або сірки. "Гетеро" може застосовуватися відносно будь-якої з описаних вище гідрокарбільних груп, таких, як алкіл, наприклад, гетероалкіл, циклоалкіл, наприклад, гетероциклоалкіл, арил, наприклад, гетероарил, і т. п., що містять від 1 до 5 і, зокрема, від 1 до 3 гетероатомів. "Гетероарил" означає ароматичну кільцеву структуру, моноциклічну або поліциклічну, яка містить у собі один або декілька гетероатомів і зазначену кількість кільцевих атомів. Конкретні гетероарильні групи містять від 5 до 10 кільцевих атомів або 5 або 6 кільцевих атомів. Гетероарильна група може являти собою, наприклад, п'ятичленне або шестичленне моноциклічне кільце або біциклічну структуру, утворену конденсованими п'яти- і шестичленними кільцями або двома конденсованими шестичленними кільцями, або, як додатковий приклад, двома конденсованими п'ятичленними кільцями. Кожне кільце може містити до чотирьох гетероатомів, які звичайно вибираються з азоту, сірки і кисню. Як правило, гетероарильне кільце буде містити до 4 гетероатомів, більш типово до 3 гетероатомів, більш звичайно до 2 гетероатомів, наприклад, один гетероатом. Відповідно до одного варіанта здійснення, гетероарильне кільце містить, щонайменше, один кільцевий атом азоту. Атоми азоту в гетероарильних кільцях можуть бути основними, як, наприклад, у випадку імідазолу або піридину, або, власне кажучи, неосновними, як, наприклад, у випадку азоту індолу або піролу. Кількість основних атомів азоту, які є присутніми у гетероарильній групі, включаючи будь-які амінозамісники в кільці, буде менше п'яти. Приклади п'ятичленних моноциклічних гетероарильних груп містять у собі без обмеження пірольні, фуранові, тіофенові, імідазольні, фуразанові, оксазолові, оксадіазолові, оксатриазолові, ізоксазолові, тіазольні, ізотіазольні, піразольні, триазольні і тетразольні групи. Приклади шестичленних моноциклічних гетероарильних груп містять у собі без обмеження піридин, піразин, піридазин, піримідин і триазин. Конкретні приклади біциклічних гетероарильних груп, що містять п'ятичленне кільце, конденсоване з іншим п'ятичленним кільцем, містять у собі без обмеження імідазотіазол і імідазоімідазол. Конкретні приклади біциклічних гетероарильних груп, що містять шестичленне кільце, конденсоване з п'ятичленним кільцем, містять у собі без обмеження бензофуранові, бензтіофенові, бензімідазолові, бензоксазолові, ізобензоксазолові, бензоізоксазолові, бензотіазолові, бензоізотіазолові, ізобензофуранові, індолові, ізоіндолові, ізоіндолонові, індолізинові, індолінові, ізоіндолінові, пуринові (наприклад, аденінові, гуанінові), індазолові, піразолопіримідинові, триазолопіримідинові, бензодіоксолові і піразолопіридинові групи. Конкретні приклади біциклічних гетероарильних груп, що містять два конденсовані шестичленні кільця, містять у собі без обмеження хінолінові, ізохінолінові, хроманові, тіохроманові, хроменові, ізохроменові, хроманові, ізохроманові, бензодіоксанові, хінолізинові, бензоксазинові, бензодіазинові, піридопіридинові, хіноксалінові, хіназолінові, цинолінові, фталазинові, нафтиридинові і птеридинові групи. Конкретні гетероарильні групи являють собою групи, отримані з тіофену, піролу, бензотіофену, бензофурану, індолу, піридину, хіноліну, імідазолу, оксазолу і піразину. Приклади типових гетероарилів містять у собі наступне: , де кожен Y вибирають із >C=O, NH, O і S. Використовуваний у даному документі термін "гетероциклоалкіл" стосується стабільного гетероциклічного неароматичного кільця і/або кілець, що містять один або декілька гетероатомів, незалежно вибраних із N, O і S, конденсованих з ними, причому група містить зазначену кількість кільцевих атомів. Конкретні гетероциклоалкільні групи містять від 4 до 10 кільцевих атомів, або від 5 до 7 кільцевих атомів, або 5 або 6 кільцевих атомів. 6 UA 111767 C2 5 10 15 Гетероциклоалкільна група може являти собою, наприклад, п'ятичленне або шестичленне моноциклічне кільце або біциклічну структуру, утворену конденсованими п'яти- і шестичленними кільцями або двома конденсованими шестичленними кільцями, або, як додатковий приклад, двома конденсованими п'ятичленними кільцями. Кожне кільце може містити до чотирьох гетероатомів, які звичайно вибираються з азоту, сірки і кисню. Як правило, гетероциклоалкільне кільце буде містити до 4 гетероатомів, більш типово до 3 гетероатомів, більш звичайно до 2 гетероатомів, наприклад, один гетероатом. Відповідно до одного варіанта здійснення, гетероциклоалкільне кільце містить, щонайменше, один кільцевий атом азоту. Конденсована гетероциклічна кільцева система може містити в собі карбоциклічні кільця і повинна містити в собі тільки одне гетероциклічне кільце. Приклади гетероциклічних кілець містять у собі без обмеження морфолін, піперидин (наприклад, 1-піперидиніл, 2-піперидиніл, 3-піперидиніл і 4піперидиніл), піролідин (наприклад, 1-піролідиніл, 2-піролідиніл і 3-піролідиніл), піролідон, піран (2H-піран або 4H-піран), дигідротіофен, дигідропіран, дигідрофуран, дигідротіазол, тетрагідрофуран, тетрагідротіофен, діоксан, тетрагідропіран (наприклад, 4-тетрагідропіраніл), імідазолін, імідазолідинон, оксазолін, тіазолін, 2-піразолін, піразолідин, піперазин і Nалкілпіперазини, такі, як N-метилпіперазин. Додаткові приклади містять у собі тіоморфолін і його S-оксид і S, S-діоксид (зокрема, тіоморфолін). Інші додаткові приклади містять у собі азетидин, піперидон, піперазон і N-алкілпіперидини, такі, як N-метилпіперидин. Конкретні приклади гетероциклоалкільних груп представлені в наступних ілюстративних прикладах: 20 25 30 35 40 45 , де кожен W вибирають із CH2, NH, O і S; і кожен Y вибирають із NH, O, CO, SO2 і S. "Гідрокси" стосується радикала -OH. "Нітро" стосується радикала -NO2. "Заміщений" стосується групи, у якій один або кілька атомів водню незалежно замінені однаковим(и) або різним(и) замісником(ами). "Тіол" стосується групи -SH. 10 10 "Тіоалкокси" стосується групи -SR , де R являє собою алкільну групу з зазначеною 10 кількістю атомів вуглецю. Зокрема, тіоалкоксигрупи, де R являє собою C1-C6алкіл. Конкретні тіоалкоксигрупи являють собою тіометокси, тіоетокси, н-тіопропокси, тіоізопропокси, нтіобутокси, трет-тіобутокси, втор-тіобутокси, н-тіопентокси, н-тіогексокси і 1,2диметилтіобутокси. Конкретні тіоалкоксигрупи являють собою нижчі тіоалкокси, тобто такі, що містять від 1 до 6 атомів вуглецю. Додаткові конкретні тіоалкоксигрупи містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Використовуваний у даному документі термін "заміщений одним або декількома" стосується одного-чотирьох замісників. Відповідно до одного варіанта здійснення, він стосується одноготрьох замісників. Відповідно до додаткових варіантів здійснення, він стосується одного-двох замісників. Відповідно до додаткового варіанта здійснення, він стосується одного замісника. Середньому фахівцю в галузі органічного синтезу варто розуміти, що максимальна кількість гетероатомів у стабільному хімічно здійсненному гетероциклічному або ароматичному або неароматичному кільці визначається розміром кільця, ступенем ненасичення і валентністю гетероатомів. У загальному випадку гетероциклічне кільце може містити від одного до чотирьох гетероатомів, оскільки гетероароматичне кільце є хімічно здійсненним і стабільним. "Фармацевтично прийнятний" означає схвалені або гідні схвалення контрольним органом федерального або державного уряду або відповідним органом у відмінних від США країнах, або перераховані у Фармакопеї США або іншій загальновизнаній фармакопеї, для застосування відносно тварин і, більш конкретно, людей. "Фармацевтично прийнятна сіль" стосується солі сполуки, яка є фармацевтично прийнятною і яка має бажану фармакологічну активність вихідної сполуки. Зокрема, такі солі є нетоксичними 7 UA 111767 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 і можуть являти собою кислотно-адитивні солі неорганічних або органічних кислот і основноадитивні солі. Зокрема, такі солі містять у собі: (1) кислотно-адитивні солі, утворені з неорганічними кислотами, такими, як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і т. п.; або утворені з органічними кислотами, такими, як оцтова кислота, пропіонова кислота, гексанова кислота, циклопентанпропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, молочна кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, 3-(4-гідроксибензоїл)бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, 1,2етандисульфонова кислота, 2-гідроксіетансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, 4хлорбензолсульфонова кислота, 2-нафталінсульфокислота, 4-толуолсульфонова кислота, камфорсульфокислота, 4-метилбіцикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбонова кислота, глюкогептонова кислота, 3-фенілпропіонова кислота, триметилоцтова кислота, третинна капронова кислота, лаурилсірчана кислота, глюконова кислота, глутамінова кислота, гідроксинафтойна кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, муконова кислота і т. п.; або (2) солі, утворені, якщо кислий протон у вихідній сполуці або заміщений іоном металу, наприклад, іоном лужного металу, іоном лужноземельного металу або іоном алюмінію, або утворює координаційний зв'язок з органічною основою, такою, як етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, Nметилглюкамін і т. п. Солі додатково містять у собі, як приклад, солі натрію, калію, кальцію, магнію, амонію, тетраалкіламонію і т. п.; і якщо сполука містить основні функціональні групи, то солі нетоксичних органічних або неорганічних кислот, такі, як гідрохлорид, гідробромід, тартрат, мезилат, ацетат, малеат, оксалат і т. п. Термін "фармацевтично прийнятний катіон" стосується прийнятного катіону-протиіону кислої функціональної групи. Прикладами таких катіонів є катіони натрію, калію, кальцію, магнію, амонію, тетраалкіламонію і т. п. "Фармацевтично прийнятний носій" стосується розріджувача, допоміжного засобу, наповнювача або носія, з яким вводять сполуку згідно із даним винаходом. "Проліки" стосуються сполук, які включають у себе похідні сполук згідно із даним винаходом, що містять групи, які розщеплюються, і стають у результаті сольволізу й у фізіологічних умовах сполуками згідно із даним винаходом, фармацевтично активними in vivo. Такі приклади містять у собі без обмеження складноефірні похідні холіну і т. п., складні ефіри N-алкілморфоліну і т. п. "Сольват" стосується форм сполуки, що зв'язані з розчинником, звичайно шляхом реакції сольволізу. Така фізична асоціація містить у собі водневе зв'язування. Традиційні розчинники містять у собі воду, етанол, оцтову кислоту і т. п. Сполуки згідно із даним винаходом можуть бути отримані, наприклад, у кристалічній формі і можуть бути сольватовані або гідратовані. Придатні сольвати містять у собі фармацевтично прийнятні сольвати, такі, як гідрати, і додатково містять у собі стехіометричні сольвати і нестехіометричні сольвати. У деяких випадках буде можливо виділити сольват, наприклад, якщо до складу кристалічної решітки кристалічної твердої речовини включені одна або кілька молекул розчинника. "Сольват" охоплює як фазу розчину, так і ізольовані сольвати. Типові сольвати містять у собі гідрати, етаноляти і метаноляти. Термін "суб'єкт" містить у собі людей. Терміни "людин", "пацієнт" і "суб'єкт" використовуються взаємозамінно в даному документі. Термін "ефективна кількість" означає кількість сполуки згідно із даним винаходом, яка при введенні суб'єкту для лікування захворювання є достатньою для впливу такого лікування на таке захворювання. "Ефективна кількість" може варіювати залежно від сполуки, захворювання і його важкості, і віку, ваги і т. п. суб'єкта, що підлягає лікуванню. Термін "запобігати" або "запобігання" стосується зниження ризику виникнення або розвитку захворювання або порушення (тобто, є причиною відсутності розвитку, щонайменше, одного з клінічних симптомів захворювання в суб'єкта, який міг би піддаватися впливу засобу, що викликає захворювання, або схильного до захворювання до початку захворювання). Термін "профілактика" пов'язаний з терміном "запобігання" і стосується показника або методики, метою яких є скоріше запобігання, ніж лікування або виліковування захворювання. Необмежувальні приклади профілактичних заходів можуть містити в собі уведення вакцин; уведення низькомолекулярного гепарину стаціонарним пацієнтам при ризику тромбозу в зв'язку, наприклад, з іммобілізацією; і введення антималярійного засобу, такого, як хлорохін, перед відвідуванням географічного регіону, у якому малярія ендемічна або ризик зараження малярією високий. Термін "проведення лікування" або "лікування" будь-якого захворювання або порушення, відповідно до одного варіанта здійснення, стосується полегшення захворювання або порушення (тобто купірування захворювання або зниження прояву, тривалості або важкості, щонайменше, 8 UA 111767 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 одного з його клінічних симптомів). Відповідно до іншого варіанта здійснення, термін "проведення лікування" або "лікування" стосується полегшення, щонайменше, одного фізичного параметра, який може бути не очевидний для суб'єкта. Згідно з ще одним іншим варіантом здійснення, термін "проведення лікування" або "лікування" стосується модулювання захворювання або порушення, як фізично (наприклад, стабілізація очевидного симптому), фізіологічно (наприклад, стабілізація фізичного параметра), або і того, і іншого. Відповідно до іншого варіанта здійснення, термін "проведення лікування" або "лікування" стосується уповільнення прогресування захворювання. Використовуваний у даному документі термін "запальний(і) стан(и)» стосується групи станів, яка включає в себе ревматоїдний артрит, остеоартрит, ювенільний ідіопатичний артрит, васкуліт, псоріаз, подагру, алергійне захворювання дихальних шляхів (наприклад, бронхіальна астма, риніт), запальні захворювання кишечнику (наприклад, хвороба Крона, виразковий коліт) і хворобливі стани, які викликаються ендотоксином (наприклад, ускладнення після коронарного шунтування або хронічні ендотоксичні стани, що сприяють, наприклад, хронічній серцевій недостатності). Зокрема, зазначений термін стосується ревматоїдного артриту, алергійного захворювання дихальних шляхів (наприклад, бронхіальна астма) і запальних захворювань кишечнику. Використовуваний у даному документі термін "інфекційні захворювання" стосується бактеріальних інфекційних захворювань і містить у собі без обмеження такі стани, як сепсис, септицемія, ендотоксемія, синдром системної запальної реакції (SIRS), гастрит, ентерит, ентероколіт, туберкульоз і інші інфекції за участю, наприклад, штамів Yersinia, Salmonella, Chlamydia, Shigella або ентеробактерій. Використовуваний у даному документі термін "аутоімунне(і) захворювання" стосується групи захворювань, яка включає в себе обструктивне захворювання дихальних шляхів (включаючи стани, такі, як COPD (хронічна обструктивна хвороба легень)), псоріаз, бронхіальну астму (наприклад, уроджена бронхіальна астма, набута бронхіальна астма, пилова бронхіальна астма, бронхіальна астма в дітей), зокрема, хронічну або запущену бронхіальну астму (наприклад, пізня бронхіальна астма і гіперчутливість дихальних шляхів), бронхіт, включаючи бронхіальну астму, системний червоний вовчак (SLE), розсіяний склероз, цукровий діабет I типу й асоційовані з ним ускладнення, атопічну екзему (атопічний дерматит), контактний дерматит і інші екзематозні дерматити, васкуліт, запальне захворювання кишечнику (наприклад, хвороба Крона і виразковий коліт), атеросклероз і бічний аміотрофічний склероз. Зокрема, зазначений термін стосується COPD, бронхіальної астми, псоріазу, системного червоного вовчака, цукрового діабету I типу, васкуліту і запального захворювання кишечнику. Використовуваний у даному документі термін "ендокринне(і) і/або метаболічне(і) захворювання" стосується групи станів із надмірною або недостатньою продукцією деяких гормонів в організмі, тоді як метаболічні порушення впливають на здатність організму переробляти деякі поживні речовини і вітаміни. Ендокринні порушення містять у собі, серед інших, гіпотиреоз, уроджену гіперплазію надниркової залози, захворювання паращитовидної залози, цукровий діабет, захворювання надниркової залози (включаючи синдром Кушинга і хворобу Адисона) і дисфункцію яєчників (включаючи синдром полікістозних яєчників). Деякі приклади метаболічних порушень містять у собі муковісцидоз, фенілкетонурію (PKU), цукровий діабет, гіперліпідемію, подагру і рахіт. Використовуваний у даному документі термін "захворювання з порушенням функцій клітин імунної системи" містить у собі стани з такими симптомами, як рецидивуючі і затяжні вірусні і бактеріальні інфекції і повільне видужання. Іншими видимими симптомами можуть бути нездатність до знищення паразитів, дріжджів і бактеріальних патогенів у кишечнику або у всьому організмі. Використовуваний у даному документі термін "нейрозапальні стани" стосується захворювань або порушень, що характеризуються раптовими неврологічними ураженнями, асоційованими із запаленням, демієлінізацією і ушкодженням аксонів, і містить у собі без обмеження такі стани, як синдром Гійєна-Барре (GBS), розсіяний склероз, аксональну дегенерацію, аутоімунний енцефаломієліт. Мається на увазі, що "сполука(и) згідно із даним винаходом" і еквівалентні вирази містять у собі сполуки формул(и), описані в даному документі, причому вирази містить у собі фармацевтично прийнятні солі і сольвати, наприклад, гідрати, і сольвати фармацевтично прийнятних солей, якщо це дозволяє контекст. За аналогією, мається на увазі, що посилання на проміжні продукти, чи заявлені вони самі по собі, чи ні, містить у собі їхні солі і сольвати, якщо це дозволяє контекст. 9 UA 111767 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Якщо в даному описі згадані діапазони, наприклад, без обмеження, C 1-6алкіл, то вказання діапазону варто розуміти як спосіб задання кожного представника зазначеного діапазону. Інші похідні сполук згідно із даним винаходом мають активність і у формі кислоти, і у формі кислого похідного, але чуттєва до дії кислоти форма звичайно забезпечує переваги в плані розчинності, тканинної сумісності або уповільненого вивільнення в організмі ссавця (див., Bundgard, H. Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Проліки включають у себе кислі похідні, добре відомі практикам у даній галузі техніки, наприклад, такі, як складні ефіри, отримані шляхом взаємодії вихідної кислоти з придатним спиртом, або аміди, отримані шляхом взаємодії вихідної кислоти із заміщеним або незаміщеним аміном, або ангідриди кислот або змішані ангідриди. Особливо застосовними проліками є прості аліфатичні або ароматичні складні ефіри, аміди й ангідриди, отримані по бічних кислотних групах сполук згідно із даним винаходом. У деяких випадках бажане одержання проліків за типом подвійного складного ефіру, таких, як складні (ацилоксі)алкільні ефіри або складні ((алкоксикарбоніл)оксі)алкільні ефіри. Особливо застосовними проліками є складні C 1-C8алкільні і заміщені або незаміщені C6C10арильні ефіри сполук згідно із даним винаходом. Використовуваний у даному документі термін "ізотопічний варіант" стосується сполуки, яка містить невластиві пропорції ізотопів одного або декількох атомів, що складають таку сполуку. Наприклад, "ізотопічний варіант" сполуки може містити один або кілька нерадіоактивних 2 13 15 ізотопів, таких, як, наприклад, дейтерій ( H або D), вуглець-13 ( C), азот-15 ( N) або т. п. Варто розуміти, що в сполуці з такою ізотопною заміною наступні атоми, за наявності, можуть 2 варіювати, так що, наприклад, будь-який водень може являти собою H/D, будь-який вуглець 13 15 може являти собою C, або будь-який азот може являти собою N, і що наявність і заміна таких атомів може визначатися в межах рівня техніки. За аналогією, даний винахід може включати одержання ізотопічних варіантів із радіоактивними ізотопами в тому випадку, наприклад, коли отримані в результаті сполуки можуть бути використані для вивчень розподілу 3 лікарського засобу і/або субстрату в тканинах. Радіоактивні сполуки тритію, тобто H, і вуглецю14 14, тобто C, особливо застосовні в цих цілях через простоту їхнього включення до складу сполуки і готових засобів виявлення. Крім того, можуть бути отримані такі сполуки, що заміщені 11 18 15 13 позитронно-активними ізотопами, такими, як C, F, O і N, і вони будуть застосовні при позитронно-емісійних томографічних (PET) дослідженнях для визначення ступеня зайнятості рецептора субстратом. Мається на увазі, що всі ізотопічні варіанти сполук, представлених у даному документі, радіоактивні вони чи ні, охоплюються об'ємом даного винаходу. Також варто розуміти, що сполуки, які характеризуються однаковою молекулярною формулою, але відрізняються за природою або послідовністю зв'язування їхніх атомів або за розташуванням їхніх атомів у просторі, називаються "ізомерами". Ізомери, що відрізняються за розташуванням їхніх атомів у просторі, називаються "стереоізомерами". Стереоізомери, які не є дзеркальним зображенням один одного, називаються "діастереомерами", а стереоізомери, які є дзеркальними зображеннями один одного, що не співпадають, називаються "енантіомерами". Якщо сполука містить асиметричний центр, наприклад, зв'язаний з чотирма різними групами, то можлива пара енантомерів. Енантіомер може бути охарактеризований абсолютною конфігурацією свого асиметричного центра й описаний за допомогою правил R- і S-послідовностей Кана і Прелога, або способом, при якому молекула обертає площину поляризованого світла і позначається як правообертальна або лівообертальна (тобто, як (+) або (-)-ізомери відповідно). Хіральна сполука може існувати або у вигляді окремого енантіомера, або у вигляді їхньої суміші. Суміш, що містить однакові пропорції енантіомерів, називається "рацемічною сумішшю". "Таутомери" належать до сполук, які являють собою взаємозамінні форми конкретної структури сполуки і які варіюють при зміщенні атомів водню й електронів. Таким чином, дві структури можуть знаходитися в рівновазі за допомогою руху π-електронів і атома (звичайно H). Наприклад, еноли і кетони є таутомерами, оскільки вони швидко взаємно перетворюються при обробці або кислотою, або основою. Іншими прикладом таутомерії є аци- і нітроформи фенілнітрометану, які аналогічним чином утворюються при обробці кислотою або основою. Таутомерні форми можуть мати відношення до отримання сполукою, що становить інтерес, оптимальної хімічної активності і біологічної активності. Сполуки згідно із даним винаходом можуть містити один або кілька асиметричних центрів; тому такі сполуки можуть бути отримані у вигляді окремих (R)- або (S)-стереоізомерів або у вигляді їхніх сумішей. 10 UA 111767 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Якщо не зазначено інше, то мається на увазі, що опис або найменування конкретної сполуки в описі і формулі винаходу містить у собі як окремі енантіомери, так і їхні суміші, рацемічні або інші. Способи визначення стереохімії і поділу стереоізомерів добре відомі в даній галузі техніки. Варто розуміти, що сполуки згідно із даним винаходом можуть метаболізуватися з одержанням біологічно активних метаболітів. Сполуки Даний винахід стосується нових сполук, які антагоністично впливають на GPR84 і можуть бути застосовні для лікування запальних станів (наприклад, запальних захворювань кишечнику (IBD), ревматоїдного артриту, васкуліту, захворювань легень (наприклад, хронічної обструктивної хвороби легень (COPD) і інтерстиціальних захворювань легень (наприклад, ідіопатичного легеневого фіброзу (IPF))), нейрозапальних станів, інфекційних захворювань, аутоімунних захворювань, ендокринних і/або метаболічних захворювань і/або захворювань із порушенням функцій клітин імунної системи. Даний винахід також стосується способів одержання сполук згідно із даним винаходом, фармацевтичних композицій, які містять сполуки згідно із даним винаходом, і способів лікування захворювань із залученням запальних станів (наприклад, запальних захворювань кишечнику (IBD), ревматоїдного артриту, васкуліту, захворювань легень (наприклад, хронічної обструктивної хвороби легень (COPD) і інтерстиціальних захворювань легень (наприклад, ідіопатичного легеневого фіброзу (IPF))), нейрозапальних станів, інфекційних захворювань, аутоімунних захворювань, ендокринних і/або метаболічних захворювань і/або захворювань із порушенням функцій клітин імунної системи, шляхом уведення сполуки згідно із даним винаходом. Сполука згідно із даним винаходом являє собою інгібітор GPR84. Відповідно, згідно з першим аспектом даного винаходу, розкрита сполука згідно із даним винаходом, яка характеризується формулою Ia: , де 1 R являє собою H, Me або галоген; 4a L1 відсутній або являє собою -O-, -S- або -NR -; G являє собою 2 R, 2 -W-L2-R або 3 -W-L3-R ; W являє собою C1-алкілен, C2-4алкенілен, що містить один подвійний зв'язок, або C2алкінілен, що містить один потрійний зв'язок; 4 L2 відсутній або являє собою -O-; 2 R являє собою - H, - C1-8алкіл, необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з OH, галогену, CN, C1-6алкокси, C3-7циклоалкілу, 4-6-членного гетероциклоалкілу, що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з S і O, 5-6-членного гетероарилу, що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, S і O, і фенілу, - C4-7циклоалкеніл, що містить один подвійний зв'язок, 11 UA 111767 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 - 5-7-членний гетероциклоалкеніл, що містить один подвійний зв'язок і від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, O і S, 5 - C3-7циклоалкіл, необов'язково заміщений однією або декількома незалежно вибраними R групами, - 4-10-членний гетероциклоалкіл, що містить від одного до двох гетероатомів, незалежно 5 вибраних з S і O, необов'язково заміщений однією-трьома незалежно вибраними R групами, - 5-10-членний гетероарил, що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно 6 вибраних з N, S і O, необов'язково заміщений однією-трьома незалежно вибраними R групами, або 6 - C6-10арил, необов'язково заміщений однією або декількома незалежно вибраними R групами; 4b L3 являє собою -NR -; 3 R являє собою - C1-4алкіл, заміщений 7 C6-10арилом, необов'язково заміщеним однією або декількома незалежно вибраними R групами, або 5-10-членним гетероарилом, що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно 7 вибраних з N, S і O, необов'язково заміщеним однією або декількома незалежно вибраними R групами, - 5-10-членний гетероарил, що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно 7 вибраних з N, S і O, необов'язково заміщений однією або декількома незалежно вибраними R групами, або 7 - C6-10арил, необов'язково заміщений однією або декількома незалежно вибраними R групами; 4a 4b кожну R і R незалежно вибирають з H, C1-4алкілу і C3-7циклоалкілу; 5 6 R являє собою оксо або R ; 6 R являє собою - OH, - галоген, - -NO2, - C1-6алкіл, необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з галогену і OH, - C1-6алкокси, необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з галогену і OH, - C3-7циклоалкіл, 8 - -C(=O)OR , 9 10 - -C(=O)NR R , - -NHC(=O)-C1-4алкіл, - -CN, - феніл, - -O-феніл, - 4-7-членний гетероциклоалкіл, що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, O і S, або - 5-6-членний гетероарил, що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, O і S, необов'язково заміщений одним або декількома незалежно вибраними C 1-4алкілами, 11 C1-4алкокси, CN, галогенами і -C(=O)OR ; 7 R являє собою C1-4 алкіл або галоген; і 8 9 10 11 кожну з R , R , R і R незалежно вибирають з H і C1-4алкілу. Відповідно до додаткового варіанта здійснення, розкрита сполука згідно із даним винаходом, яка характеризується формулою Ib: , 12 UA 111767 C2 1 де значення R , L1 і G описані вище. Згідно з ще одним варіантом здійснення, розкрита сполука згідно із даним винаходом, яка характеризується формулою Ic: 5 10 15 , 1 де значення R , L1 і G описані вище. Відповідно до одного варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає 1 формулі Ia, Ib або Ic, де R являє собою Me, F або Cl. Відповідно до одного варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає 1 формулі Ia, Ib або Ic, де R являє собою H. Відповідно до одного варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає формулі IIa, IIb або IIc: , 2 де значення L1 і R описані вище. Відповідно до одного варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає формулі IIIa, IIIb або IIIc: , 2 де значення L1, W, L2 і R описані вище. Відповідно до одного варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає формулі IVa, IVb або IVc: , 20 13 UA 111767 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 де значення L1, W, L3 і R описані вище. Відповідно до одного варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає будь-якій із формул Ia-IVc, де L1 відсутній або являє собою -O-. Відповідно до переважного варіанта здійснення, L1 відсутній. Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає 4a 4a будь-якій із формул Ia-IVc, де L1 являє собою -NR -, де значення R описане вище. Відповідно 4a до переважного варіанта здійснення, R являє собою H, Me, Et або циклопропіл. Відповідно до 4a більш переважного варіанта здійснення, R являє собою H. Відповідно до одного варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає будь-якій із формул Ia-Ic або IIIa-IVc, де W являє собою C1-4алкілен. Відповідно до переважного варіанта здійснення, W являє собою -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH(-CH2-CH3)-, CH2-C(CH3)2- або -CH2-CH2-CH2-. Відповідно до більш переважного варіанта здійснення, W являє собою -CH2-. Відповідно до іншого більш переважного варіанта здійснення, W являє собою -CH2-CH2-. Відповідно до одного варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає будь-якій з формул Ia-Ic або IIIa-IVc, де W являє собою C2-4алкенілен, що містить один подвійний зв'язок. Відповідно до переважного варіанта здійснення, W являє собою -CH=CH-, CH2-CH=CH- або -CH=CH-CH2-. Відповідно до більш переважного варіанта здійснення, W являє собою -CH=CH-. Відповідно до іншого більш переважного варіанта здійснення, W являє собою CH2-CH=CH-. Відповідно до одного варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає будь-якій із формул Ia-Ic або IIIa-IVc, де W являє собою C2-4алкінілен, що містить один потрійний зв'язок. Відповідно до переважного варіанта здійснення, W являє собою -C≡C-, -CH2-C≡C- або C≡C-CH2-. Відповідно до більш переважного варіанта здійснення, W являє собою -C≡C-. Відповідно до іншого більш переважного варіанта здійснення, W являє собою -CH2-C≡C-. Відповідно до одного варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає будь-якій із формул Ia-Ic або IIIa-IIIc, де L2 відсутній. Відповідно до іншого варіанта здійснення, L2 являє собою -O-. Відповідно до одного варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає будь-якій із формул Ia-Ic або IIIa-IIIc, де L1 відсутній або являє собою -O-, W являє собою C12 4алкілен; і значення L2 і R описані вище. Відповідно до переважного варіанта здійснення, W являє собою -CH2-, -CH2-CH2- або -CH2-CH2-CH2-. Відповідно до більш переважного варіанта здійснення, W являє собою -CH2-. Відповідно до іншого переважного варіанта здійснення, W являє собою -CH2-CH2-. Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає будь-якій із формул Ia-Ic або IIIa-IIIc, де L1 відсутній або являє собою -O-, W являє собою C22 4алкенілен, що містить один подвійний зв'язок; і значення L 2 і R описані вище. Відповідно до переважного варіанта здійснення, W являє собою -CH=CH-, -CH2-CH=CH- або -CH=CH-CH2-. Відповідно до більш переважного варіанта здійснення, W являє собою -CH=CH-. Відповідно до іншого більш переважного варіанта здійснення, W являє собою -CH2-CH=CH-. Згідно з ще одним варіантом здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає будьякій із формул Ia-Ic або IIIa-IIIc, де L1 відсутній, W являє собою C2-4алкінілен, що містить один 2 потрійний зв'язок; і значення L2 і R описані вище. Відповідно до переважного варіанта здійснення, W являє собою -C≡C-, -CH2-C≡C- або -C≡C-CH2-. Відповідно до більш переважного варіанта здійснення, W являє собою -C≡C-. Відповідно до іншого більш переважного варіанта здійснення, W являє собою -CH2-C≡C-. Відповідно до одного варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає 2 будь-якій із формул Ia-Ic або IIIa-IIIc, де L1 і L2 відсутні, W являє собою C1-4алкілен; і значення R описане вище. Відповідно до переважного варіанта здійснення, W являє собою -CH2-, -CH2-CH2або -CH2-CH2-CH2-. Відповідно до більш переважного варіанта здійснення, W являє собою -CH2. Відповідно до іншого більш переважного варіанта здійснення, W являє собою -CH2-CH2-. Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає будь-якій із формул Ia-Ic або IIIa-IIIc, де L1 і L2 відсутні, W являє собою C2-4алкенілен, що містить 2 один подвійний зв'язок; і значення R описане вище. Відповідно до переважного варіанта здійснення, W являє собою -CH=CH-, -CH2-CH=CH- або -CH=CH-CH2-. Відповідно до більш переважного варіанта здійснення, W являє собою -CH=CH-. Відповідно до іншого більш переважного варіанта здійснення, W являє собою -CH2-CH=CH-. Згідно з ще одним варіантом здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає будьякій із формул Ia-Ic або IIIa-IIIc, де L1 і L2 відсутні, W являє собою C2-4алкінілен, що містить один 2 потрійний зв'язок; і значення R описане вище. Відповідно до переважного варіанта здійснення, 14 UA 111767 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 W являє собою -C≡C-, -CH2-C≡C- або -C≡C-CH2-. Відповідно до більш переважного варіанта здійснення, W являє собою -C≡C-. Відповідно до іншого більш переважного варіанта здійснення, W являє собою -CH2-C≡C-. Відповідно до одного варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає 2 будь-якій із формул Ia-IIIc, де R являє собою H. Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає 2 будь-якій із формул Ia-IIIc, де R являє собою C1-8алкіл. Відповідно до переважного варіанта 2 здійснення, R являє собою Me, Et, n-Pr, i-Pr, i-Bu або t-Bu. Відповідно до більш переважного 2 варіанта здійснення, R являє собою Me, Et, i-Pr або t-Bu. Відповідно до більш переважного 2 варіанта здійснення, R являє собою t-Bu. Відповідно до одного варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає 2 будь-якій із формул Ia-IIIc, де R являє собою C1-8алкіл, заміщений однією-трьома групами, вибраними з OH, галогену, CN, C1-6алкокси, C3-7циклоалкілу, 4-6-членного гетероциклоалкілу (що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з S і O), 5-6-членного гетероарилу (що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, S і O) і 2 фенілу. Відповідно до переважного варіанта здійснення, R являє собою Me, Et, n-Pr, i-Pr, i-Bu або t-Bu, заміщений однією-трьома групами, вибраними з OH, галогену, CN, C 1-6алкокси, C37циклоалкілу, 4-6-членного гетероциклоалкілу (що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з S і O), 5-6-членного гетероарилу (що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, S і O) і фенілу. Відповідно до іншого переважного варіанта здійснення, являє собою C1-8алкіл, заміщений однією-трьома групами, вибраними з OH, F, Cl, -CN, -OMe, -OEt, -Oi-Pr, циклопропілу, циклобутилу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідропіранілу, піралолілу, імідазолілу, триазолілу, оксазолілу, тіазолілу, піридинілу, 2 піримідинілу, піразинілу і фенілу. Відповідно до більш переважного варіанта здійснення, R являє собою Me, Et, n-Pr, i-Pr, i-Bu або t-Bu, заміщений однією-трьома групами, вибраними з OH, F, Cl, -CN, -OMe, -OEt, -Oi-Pr, циклопропілу, циклобутилу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідропіранілу, піралолілу, імідазолілу, триазолілу, оксазолілу, тіазолілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу і фенілу. Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає 2 будь-якій із формул Ia-IIIc, де R являє собою C1-8алкіл, заміщений однією групою, вибраною з OH, галогену, CN, C1-6алкокси, C3-7циклоалкілу, 4-6-членного гетероциклоалкілу (що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з S і O), 5-6-членного гетероарилу (що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, S і O) і фенілу. Відповідно до 2 переважного варіанта здійснення, R являє собою Me, Et, n-Pr, i-Pr, i-Bu або t-Bu, заміщений однією групою, вибраною з OH, галогену, CN, C1-6алкокси, C3-7циклоалкілу, 4-6-членного гетероциклоалкілу (що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з S і O), 5-6-членного гетероарилу (що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, S і O) і фенілу. Відповідно до іншого переважного варіанта здійснення, являє собою C 1-8алкіл, заміщений однією групою, вибраною з OH, F, Cl, -CN, -OMe, -OEt, -Oi-Pr, циклопропілу, циклобутилу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідропіранілу, піралолілу, імідазолілу, триазолілу, оксазолілу, тіазолілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу і фенілу. Відповідно до 2 більш переважного варіанта здійснення, R являє собою Me, Et, n-Pr, i-Pr, i-Bu або t-Bu, заміщений однією групою, вибраною з OH, F, Cl, CN, -OMe, -OEt, -Oi-Pr, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідропіранілу, піралолілу, імідазолілу, триазолілу, оксазолілу, тіазолілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу і 2 фенілу. Відповідно до найбільш переважного варіанта здійснення, R являє собою -CH2-OH, C(CH3)2-OH, -CH(OH)CH3, -CH(OH)-C2H5, -CH(OH)-C3H7, -C(OH)(C2H5)2, -C(OH)H-CH(CH3)2, C(OH)H-CH2-CH(CH3)2, -C(OH)H-C(CH3)3, -CH2-CN, -CH2-OCH3, -CH2-CH2-OCH3, -CH(OCH3)-CH3, C(OCH3)H-CH(CH3)2, -CH2-F, -CH2-CH2-F, -CH2-циклопропіл, -CH2-циклопентил, -CH2-оксетаніл, CH2-тетрагідрофураніл або -CH2-тетрагідропіраніл. Відповідно до одного варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає 2 будь-якій із формул Ia-IIIc, де R являє собою C4-7циклоалкеніл, що містить один подвійний 2 зв'язок. Відповідно до переважного варіанта здійснення, R являє собою циклогексеніл. Відповідно до одного варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає 2 будь-якій із формул Ia-IIIc, де R являє собою 5-7-членний гетероциклоалкеніл, що містить один подвійний зв'язок і від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, O і S. Відповідно 2 до переважного варіанта здійснення, R являє собою дигідропіраніл. Відповідно до одного варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає 2 будь-якій із формул Ia-IIIc, де R являє собою C3-7циклоалкіл. Відповідно до переважного 15 UA 111767 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 варіанта здійснення, R являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. 2 Відповідно до більш переважного варіанта здійснення, R являє собою циклопропіл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає 2 будь-якій із формул Ia-IIIc, де R являє собою C3-7циклоалкіл, заміщений однією-трьома 5 2 незалежно вибраними R групами. Відповідно до переважного варіанта здійснення, R являє 5 собою C3-7циклоалкіл, заміщений однією R групою. Відповідно до більш переважного варіанта 2 здійснення, R являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил, кожний з 5 яких заміщений однією R групою. Відповідно до іншого більш переважного варіанта здійснення, 2 5 5 6 R являє собою C3-7циклоалкіл, заміщений однією R групою, де R являє собою оксо або R , де 6 2 R вибирають з OH або C1-6алкілу. Відповідно до найбільш переважного варіанта здійснення, R являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил, кожний з яких заміщений 5 5 6 6 однією R групою, де R являє собою оксо або R , де R вибирають з OH або C1-6алкілу. 2 Відповідно до додаткового найбільш переважного варіанта здійснення, R являє собою 5 циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил, кожний з яких заміщений однією R 5 6 6 групою, де R являє собою R , і R вибирають з OH. Відповідно до одного варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає 2 будь-якій із формул Ia-IIIc, де R являє собою 4-10-членний гетероциклоалкіл, що містить від одного до двох гетероатомів, незалежно вибраних з S і O. Відповідно до переважного варіанта 2 здійснення, R являє собою оксетаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл або діоксаніл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає 2 будь-якій із формул Ia-IIIc, R являє собою 4-10-членний гетероциклоалкіл, що містить від одного до двох гетероатомів, незалежно вибраних з S і O, заміщений однією-трьома незалежно 5 2 вибраними R групами. Відповідно до переважного варіанта здійснення, R являє собою 4-10членний гетероциклоалкіл, що містить від одного до двох гетероатомів, незалежно вибраних з S 5 2 і O, заміщений однією R групою. Відповідно до більш переважного варіанта здійснення, R являє собою 4-10-членний гетероциклоалкіл, що містить від одного до двох гетероатомів, 5 5 6 6 незалежно вибраних з S і O, заміщений однією R групою, де R вибирають з оксо або R , де R 2 вибирають з OH і C1-6алкілу. Відповідно до іншого більш переважного варіанта здійснення, R являє собою оксетаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл або діоксаніл, кожний з яких 5 2 заміщений однією R групою. Відповідно до найбільш переважного варіанта здійснення, R являє собою оксетаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл або діоксаніл, кожний з яких 5 5 6 6 заміщений однією R групою, де R вибирають з оксо або R , де R вибирають з OH і C1-6алкілу. Відповідно до одного варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає 2 будь-якій із формул Ia-IIIc, R являє собою 5-10-членний гетероарил, що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, S і O. Відповідно до переважного варіанта 2 здійснення, R являє собою фураніл, тієніл, оксазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, імідазоліл, триазоліл, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, інданіл або індазоліл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає 2 будь-якій із формул Ia-IIIc, R являє собою 5-10-членний гетероарил, що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, S і O, заміщений однією-трьома незалежно 6 2 вибраними R групами. Відповідно до переважного варіанта здійснення, R являє собою 5-10членний гетероарил, що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, S і 6 O, заміщений однією-трьома незалежно вибраними R групами. Відповідно до більш 2 переважного варіанта здійснення, R являє собою фураніл, тієніл, оксазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, імідазоліл, триазоліл, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, інданіл або 6 індазоліл, заміщений однією або двома незалежно вибраними R групами. Відповідно до іншого 2 більш переважного варіанта здійснення, R являє собою 5-10-членний гетероарил, що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, S і O, заміщений однією або двома 6 6 незалежно вибраними R групами, де кожну R незалежно вибирають з OH, галогену, C 1-6алкілу, C1-6алкілу, заміщеного одним або декількома галогенами, C 1-6алкокси, -CN, C3-7циклоалкілу, 4-7членного гетероциклоалкілу, що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних 2 з N, O і S, і фенілу. Відповідно до найбільш переважного варіанта здійснення, R являє собою фураніл, тієніл, оксазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, імідазоліл, триазоліл, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, інданіл або індазоліл, кожний з яких заміщений однією або двома 6 6 незалежно вибраними R групами, де кожну R незалежно вибирають з OH, галогену, C 1-6алкілу, C1-6алкілу, заміщеного одним або декількома галогенами, C 1-6алкокси, -CN, C3-7циклоалкілу, 4-7членного гетероциклоалкілу, що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних 2 з N, O і S, і фенілу. Відповідно до іншого найбільш переважного варіанта здійснення, R являє собою 5-10-членний гетероарил, що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно 6 вибраних з N, S і O, заміщений однією або двома незалежно вибраними R групами, де кожну 16 UA 111767 C2 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R незалежно вибирають із OH, F, Cl, Me, Et, Pr, i-Pr, t-Bu, -CF3, -OMe, -OEt, Oi-Pr, -CN, циклопропілу, піролідинілу, морфолінілу, піперидинілу або фенілу. Відповідно до додаткового 2 найбільш переважного варіанта здійснення, R являє собою фураніл, тієніл, оксазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, імідазоліл, триазоліл, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, інданіл або 6 індазоліл, кожний з яких заміщений однією або двома незалежно вибраними R групами, де 6 кожну R незалежно вибирають із OH, F, Cl, Me, Et, Pr, i-Pr, t-Bu, -CF3, -OMe, -OEt, -Oi-Pr, -CN, циклопропілу, піролідинілу, морфолінілу, піперидинілу і фенілу. Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає 2 будь-якій із формул Ia-IIIc, R являє собою C6-10арил. Відповідно до переважного варіанта 2 здійснення, R являє собою феніл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає 2 будь-якій із формул Ia-IIIc, R являє собою C6-10арил, заміщений однією або декількома 6 2 незалежно вибраними R групами. Відповідно до переважного варіанта здійснення, R являє 6 собою C6-10арил, заміщений однією або двома незалежно вибраними R групами. Відповідно до 2 більш переважного варіанта здійснення, R являє собою C6-10арил, заміщений однією або двома 6 6 незалежно вибраними R групами, де кожну R групу вибирають з галогену, CN, C1-6алкілу, C16алкокси або -NHC(=O)-C1-4алкілу. Відповідно до іншого більш переважного варіанта здійснення, 2 6 R являє собою C6-10арил, заміщений однією або двома незалежно вибраними R групами, де 6 9 10 9 10 кожну R групу вибирають із -C(=O)NR R , і кожну R і R незалежно вибирають з H і C1-4алкілу. 2 Згідно з ще одним більш переважним варіантом здійснення, R являє собою феніл, заміщений 6 однією або двома незалежно вибраними R групами. Відповідно до найбільш переважного 2 варіанта здійснення, R являє собою феніл, заміщений однією або двома незалежно вибраними 6 6 R групами, де кожну R групу вибирають із галогену, CN, C1-6алкілу, C1-6алкокси і -NHC(=O)-C12 являє собою 4алкілу. Відповідно до іншого найбільш переважного варіанта здійснення, R 6 6 феніл, заміщений однією або двома незалежно вибраними R групами, де кожну R групу 9 10 9 10 вибирають з -C(=O)NR R , і кожну R і R незалежно вибирають з H і C1-4алкілу. Відповідно до 2 додаткового найбільш переважного варіанта здійснення, R являє собою феніл, заміщений 6 6 однією або двома незалежно вибраними R групами, де кожну R групу вибирають з F, Cl, CN, Me, -OMe, -OEt і -NHC(=O)Me. Відповідно до іншого додаткового найбільш переважного 2 варіанта здійснення, R являє собою феніл, заміщений однією або двома незалежно вибраними 6 6 R групами, де кожну R групу вибирають з -C(=O)NH2 і -C(=O)NHMe. Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає 4b 4b будь-якій із формул Ia-Ic, IVa, IVb або IVc, де L3 являє собою -NR -, і значення R описано 4b вище. Відповідно до переважного варіанта здійснення, R являє собою H, Me, Et або 4a циклопропіл. Відповідно до більш переважного варіанта здійснення, R являє собою H. Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає 3 будь-якій із формул Ia-Ic, IVa, IVb або IVc, де R являє собою C1-4алкіл, заміщений C6-10арилом, 7 необов'язково заміщеним однією або декількома незалежно вибраними R групами, або 5-10членним гетероарилом, що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, 7 S і O, необов'язково заміщеним однією або декількома незалежно вибраними R групами. 3 Відповідно до переважного варіанта здійснення, R являє собою Me або Et, кожний з яких заміщений C6-10арилом, необов'язково заміщеним однією або декількома незалежно вибраними 7 R групами, або 5-10-членним гетероарилом, що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, S і O, необов'язково заміщеним однією або декількома незалежно 7 3 вибраними R групами. Відповідно до іншого переважного варіанта здійснення, R являє собою C1-4алкіл, заміщений фенілом або піридилом, кожний з яких необов'язково заміщений однією 7 або декількома незалежно вибраними R групами. Відповідно до більш переважного варіанта 3 здійснення, R являє собою C1-4алкіл, заміщений фенілом або піридилом. Відповідно до більш 3 переважного варіанта здійснення, R являє собою C1-4алкіл, заміщений фенілом або піридилом, кожний з яких заміщений Me, Et, F або Cl. Відповідно до найбільш переважного варіанта 3 здійснення, R являє собою Me або Et, кожний з яких заміщений фенілом або піридилом. 3 Відповідно до більш переважного варіанта здійснення, R являє собою Me або Et, кожний з яких заміщений фенілом або піридилом, кожний з яких заміщений Me, Et, F або Cl. Відповідно до одного варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає 3 будь-якій із формул Ia-Ic, IVa, IVb або IVc, де R являє собою 5-10-членний гетероарил, що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, S і O. Відповідно до 3 переважного варіанта здійснення, R являє собою піридил. Відповідно до одного варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає 3 будь-якій із формул Ia-Ic, IVa, IVb або IVc, де R являє собою 5-10-членний гетероарил, що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, S і O, заміщений однією або 17 UA 111767 C2 7 5 10 15 20 25 30 35 40 7 декількома незалежно вибраними R групами, де значення кожної R групи описано вище. 3 Відповідно до переважного варіанта здійснення, R являє собою піридил, заміщений однією або 7 7 декількома незалежно вибраними R групами, де значення кожної R групи описано вище. 3 Відповідно до іншого переважного варіанта здійснення, R являє собою 5-10-членний гетероарил, що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, S і O, 7 7 заміщений однією або декількома незалежно вибраними R групами, де кожну R групу 3 вибирають із Me, Et, F і Cl. Відповідно до більш переважного варіанта здійснення, R являє 7 собою піридил, заміщений однією або декількома незалежно вибраними R групами, де кожну 7 3 R групу вибирають з Me, Et, F і Cl. Відповідно до найбільш переважного варіанта здійснення, R 7 являє собою піридил, заміщений однією R групою, вибраною з Me, Et, F і Cl. Відповідно до одного варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає 3 будь-якій із формул Ia-Ic, IVa, IVb або IVc, де R являє собою C6-10арил. Відповідно до 3 переважного варіанта здійснення, R являє собою феніл. Відповідно до одного варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає 3 будь-якій із формул Ia-Ic, IVa, IVb або IVc, де R являє собою C6-10арил, заміщений однією або 7 7 декількома незалежно вибраними R групами, де значення кожної R групи описано вище. 3 Відповідно до переважного варіанта здійснення, R являє собою феніл, заміщений однією або 7 7 декількома незалежно вибраними R групами, де значення кожної R групи описано вище. 3 Відповідно до іншого переважного варіанта здійснення, R являє собою C6-10арил, заміщений 7 7 однією або декількома незалежно вибраними R групами, де кожну R групу вибирають з Me, Et, 3 F і Cl. Відповідно до більш переважного варіанта здійснення, R являє собою феніл, заміщений 7 7 однією або декількома незалежно вибраними R групами, де кожну R групу вибирають з Me, Et, 3 F і Cl. Відповідно до найбільш переважного варіанта здійснення, R являє собою феніл, 7 заміщений однією R групою, вибраною з Me, Et, F і Cl. Відповідно до одного варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає формулі Va, Vb, Vc або Vd: або , 2 де значення R описано вище. Відповідно до додаткового варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом не відповідає формулі Va, Vb, Vc або Vd. Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає формулі VIa, VIb, VIc або VId: або , 2 де значення R описано вище. Відповідно до додаткового варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом не відповідає формулі VIa, VIb, VIc або VId. Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає формулі VIIa, VIIb, VIIc або VIId: або 18 UA 111767 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 , 2 де значення R описано вище. Відповідно до одного варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає 2 формулі Va, Vb, VIa, VIb, VIIa або VIIb, де R являє собою C3-7циклоалкіл. Відповідно до 2 переважного варіанта здійснення, R являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або 2 циклогексил. Відповідно до більш переважного варіанта здійснення, R являє собою циклопропіл. Відповідно до одного варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає 2 формулі Va, Vb, VIa, VIb, VIIa або VIIb, де R не є C3-7циклоалкілом. Відповідно до переважного 2 варіанта здійснення, R не є циклопропілом, циклобутилом, циклопентилом або циклогексилом. 2 Відповідно до більш переважного варіанта здійснення, R не є циклопропілом. Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає 2 формулі Va, Vb, VIa, VIb, VIIa або VIIb, де R являє собою C3-7циклоалкіл, заміщений однією5 2 трьома незалежно вибраними R групами. Відповідно до переважного варіанта здійснення, R 5 являє собою C3-7циклоалкіл, заміщений однією R групою. Відповідно до більш переважного 2 варіанта здійснення, R являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил, 5 кожний з яких заміщений однією R групою. Відповідно до іншого більш переважного варіанта 2 5 5 здійснення, R являє собою C3-7циклоалкіл, заміщений однією R групою, де R являє собою 6 6 оксо або R , де R вибирають з OH або C1-6алкілу. Відповідно до найбільш переважного 2 варіанта здійснення, R являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил, 5 5 6 6 кожний з яких заміщений однією R групою, де R являє собою оксо або R , де R вибирають з 2 OH і C1-6алкілу. Відповідно до додаткового найбільш переважного варіанта здійснення, R являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил, кожний з яких заміщений однією 5 5 R групою, де R являє собою OH. Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає 2 формулі Va, Vb, VIa, VIb, VIIa або VIIb, де R не є C3-7циклоалкілом, заміщеним однією-трьома 5 2 незалежно вибраними R групами. Відповідно до переважного варіанта здійснення, R не є C35 групою. Відповідно до більш переважного варіанта 7циклоалкілом, заміщеним однією R 2 здійснення, R не є циклопропілом, циклобутилом, циклопентилом або циклогексилом, кожний з 5 яких заміщений однією R групою. Відповідно до іншого більш переважного варіанта здійснення, 2 5 5 6 6 R не є C3-7циклоалкілом, заміщеним однією R групою, де R являє собою оксо або R , де R 2 вибирають з OH і C1-6алкілу. Відповідно до найбільш переважного варіанта здійснення, R не є циклопропілом, циклобутилом, циклопентилом або циклогексилом, кожний з яких заміщений 5 5 6 6 однією R групою, де R являє собою оксо або R , де R вибирають з OH і C1-6алкілу. Відповідно 2 до додаткового найбільш переважного варіанта здійснення, R не є циклопропілом, 5 циклобутилом, циклопентилом або циклогексилом, кожний з яких заміщений однією R групою, 5 де R являє собою OH. Відповідно до одного варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає 2 формулі Vc, Vd, VIc, VId, VIIc або VIId, де R являє собою 5-10-членний гетероарил, що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, S і O. Відповідно до переважного 2 варіанта здійснення, R являє собою фураніл, тієніл, оксазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, імідазоліл, триазоліл, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, інданіл або індазоліл. Відповідно до одного варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає 2 формулі Vc, Vd, VIc, VId, VIIc або VIId, де R не є 5-10-членним гетероарилом, що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, S і O. Відповідно до переважного 2 варіанта здійснення, R не є фуранілом, тієнілом, оксазолілом, тіазолілом, оксадіазолілом, тіадіазолілом, імідазолілом, триазолілом, піридинілом, піразинілом, піримідинілом, інданілом або індазолілом. Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає 2 формулі Vc, Vd, VIc, VId, VIIc або VIId, де R являє собою 5-10-членний гетероарил, що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, S і O, заміщений однією-трьома 19 UA 111767 C2 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2 незалежно вибраними R групами. Відповідно до переважного варіанта здійснення, R являє собою 5-10-членний гетероарил, що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно 6 вибраних з N, S і O, заміщений однією або двома незалежно вибраними R групами. Відповідно 2 до більш переважного варіанта здійснення, R являє собою фураніл, тієніл, оксазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, імідазоліл, триазоліл, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, інданіл або 6 індазоліл, заміщений однією або двома незалежно вибраними R групами. Відповідно до іншого 2 більш переважного варіанта здійснення, R являє собою 5-10-членний гетероарил, що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, S і O, заміщений однією або двома 6 6 незалежно вибраними R групами, де кожну R незалежно вибирають з OH, галогену, C 1-6алкілу, C1-6алкілу, заміщеного одним або декількома галогенами, C 1-6алкокси, -CN, C3-7циклоалкілу, 4-7членного гетероциклоалкілу, що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних 2 з N, O і S, і фенілу. Відповідно до найбільш переважного варіанта здійснення, R являє собою фураніл, тієніл, оксазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, імідазоліл, триазоліл, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, інданіл або індазоліл, кожний з яких заміщений однією або двома 6 6 незалежно вибраними R групами, де кожну R незалежно вибирають з OH, галогену, C 1-6алкілу, C1-6алкілу, заміщеного одним або декількома галогенами, C1-6алкокси, -CN, C3-7циклоалкілу, 4-7членного гетероциклоалкілу, що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних 2 з N, O і S, і фенілу. Відповідно до іншого найбільш переважного варіанта здійснення, R являє собою 5-10-членний гетероарил, що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно 6 вибраних з N, S і O, заміщений однією або двома незалежно вибраними R групами, де кожну 6 R незалежно вибирають з OH, F, Cl, Me, Et, Pr, i-Pr, t-Bu, -CF3, -OMe, -OEt, Oi-Pr, -CN, циклопропілу, піролідинілу, морфолінілу, піперидинілу і фенілу. Відповідно до додаткового 2 найбільш переважного варіанта здійснення, R являє собою фураніл, тієніл, оксазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, імідазоліл, триазоліл, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, інданіл або 6 індазоліл, кожний з яких заміщений однією або двома незалежно вибраними R групами, де 6 кожну R незалежно вибирають з OH, F, Cl, Me, Et, Pr, i-Pr, t-Bu, -CF3, -OMe, -OEt, -Oi-Pr, -CN, циклопропілу, піролідинілу, морфолінілу, піперидинілу і фенілу. Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає 2 формулі Vc, Vd, VIc, VId, VIIc або VIId, де R не є 5-10-членним гетероарилом, що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, S і O, заміщеним однією-трьома 6 2 незалежно вибраними R групами. Відповідно до переважного варіанта здійснення, R не є 5-10членним гетероарилом, що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, 6 S і O, заміщеним однією або двома незалежно вибраними R групами. Відповідно до більш 2 переважного варіанта здійснення, R не є фуранілом, тієнілом, оксазолілом, тіазолілом, оксадіазолілом, тіадіазолілом, імідазолілом, триазолілом, піридинілом, піразинілом, піримідинілом, інданілом або індазолілом, заміщеним однією або двома незалежно вибраними 6 2 R групами. Відповідно до іншого більш переважного варіанта здійснення, R не є 5-10-членним гетероарилом, що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, S і O, 6 6 заміщеним однією або двома незалежно вибраними R групами, де кожну R незалежно вибирають з OH, галогену, C1-6алкілу, C1-6алкілу, заміщеного одним або декількома галогенами, C1-6алкокси, -CN, C3-7циклоалкілу, 4-7-членного гетероциклоалкілу, що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, O і S, і фенілу. Відповідно до найбільш 2 переважного варіанта здійснення, R не є фуранілом, тієнілом, оксазолілом, тіазолілом, оксадіазолілом, тіадіазолілом, імідазолілом, триазолілом, піридинілом, піразинілом, піримідинілом, інданілом або індазолілом, кожний з яких заміщений однією або двома 6 6 незалежно вибраними R групами, де кожну R незалежно вибирають з OH, галогену, C 1-6алкілу, C1-6алкілу, заміщеного одним або декількома галогенами, C 1-6алкокси, -CN, C3-7циклоалкілу, 4-7членного гетероциклоалкілу, що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних 2 з N, O і S, і фенілу. Відповідно до іншого найбільш переважного варіанта здійснення, R не є 510-членним гетероарилом, що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з 6 6 N, S і O, заміщеним однією або двома незалежно вибраними R групами, де кожну R незалежно вибирають з OH, F, Cl, Me, Et, Pr, i-Pr, t-Bu, -CF3, -OMe, -OEt, Oi-Pr, -CN, циклопропілу, піролідинілу, морфолінілу, піперидинілу і фенілу. Відповідно до додаткового 2 найбільш переважного варіанта здійснення, R не є фуранілом, тієнілом, оксазолілом, тіазолілом, оксадіазолілом, тіадіазолілом, імідазолілом, триазолілом, піридинілом, піразинілом, піримідинілом, інданілом або індазолілом, кожний з яких заміщений однією або двома 6 6 незалежно вибраними R групами, де кожну R незалежно вибирають з OH, F, Cl, Me, Et, Pr, i-Pr, t-Bu, -CF3, -OMe, -OEt, -Oi-Pr, -CN, циклопропілу, піролідинілу, морфолінілу, піперидинілу і фенілу. 20 UA 111767 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає 2 формулі Vc, Vd, VIc, VId, VIIc або VIId, де R являє собою C6-10арил. Відповідно до переважного 2 варіанта здійснення, R являє собою феніл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає 2 формулі Vc, Vd, VIc або VId, де R не є C6-10арилом. Відповідно до переважного варіанта 2 здійснення, R не є фенілом. Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає 2 формулі Vc, Vd, VIc, VId, VIIc або VIId, де R являє собою C6-10арил, заміщений однією або 6 декількома незалежно вибраними R групами. Відповідно до переважного варіанта здійснення, 2 6 R являє собою C6-10арил, заміщений однією або двома незалежно вибраними R групами. 2 Відповідно до більш переважного варіанта здійснення, R являє собою C6-10арил, заміщений 6 6 однією або двома незалежно вибраними R групами, де кожну R групу вибирають із галогену, CN, C1-6алкілу, C1-6алкокси і -NHC(=O)-C1-4алкілу. Відповідно до іншого більш переважного 2 варіанта здійснення, R являє собою C6-10арил, заміщений однією або двома незалежно 6 6 9 10 9 10 вибраними R групами, де кожну R групу вибирають з -C(=O)NR R , і кожну R і R незалежно 2 вибирають з H і C1-4алкілу. Відповідно до іншого більш переважного варіанта здійснення, R 6 являє собою феніл, заміщений однією або двома незалежно вибраними R групами. Відповідно 2 до найбільш переважного варіанта здійснення, R являє собою феніл, заміщений однією або 6 6 двома незалежно вибраними R групами, де кожну R групу вибирають з галогену, CN, C16алкілу, C1-6алкокси і -NHC(=O)-C1-4алкілу. Відповідно до іншого найбільш переважного варіанта 2 6 здійснення, R являє собою феніл, заміщений однією або двома незалежно вибраними R 6 9 10 9 10 групами, де кожну R групу вибирають із -C(=O)NR R , і кожну R і R незалежно вибирають з H 2 і C1-4алкілу. Відповідно до додаткового найбільш переважного варіанта здійснення, R являє 6 6 собою феніл, заміщений однією або двома незалежно вибраними R групами, де кожну R групу вибирають з F, Cl, CN, Me, -OMe, -OEt, - і -NHC(=O)Me. Відповідно до додаткового найбільш 2 переважного варіанта здійснення, R являє собою феніл, заміщений однією або двома 6 6 незалежно вибраними R групами, де кожну R групу вибирають із C(=O)NH2 і -C(=O)NHMe. Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом відповідає 2 формулі Vc, Vd, VIc, VId, VIIc або VIId, де R не є C6-10арилом, заміщеним однією або декількома 6 2 незалежно вибраними R групами. Відповідно до переважного варіанта здійснення, R не є C66 10арилом, заміщеним однією або двома незалежно вибраними R групами. Відповідно до більш 2 переважного варіанта здійснення, R не є C6-10арилом, заміщеним однією або двома незалежно 6 6 вибраними R групами, де кожну R групу вибирають з галогену, CN, C1-6алкілу, C1-6алкокси і 2 NHC(=O)-C1-4алкілу. Відповідно до іншого більш переважного варіанта здійснення, R не є C66 6 10арилом, заміщеним однією або двома незалежно вибраними R групами, де кожну R групу 9 10 9 10 вибирають з -C(=O)NR R , і кожну R і R незалежно вибирають з H і C1-4алкілу. Відповідно до 2 іншого більш переважного варіанта здійснення, R не є фенілом, заміщеним однією або двома 6 2 незалежно вибраними R групами. Відповідно до найбільш переважного варіанта здійснення, R 6 6 не є фенілом, заміщеним однією або двома незалежно вибраними R групами, де кожну R групу вибирають з галогену, CN, C1-6алкілу, C1-6алкокси і -NHC(=O)-C1-4алкілу. Відповідно до 2 іншого найбільш переважного варіанта здійснення, R не є фенілом, заміщеним однією або 6 6 9 10 двома незалежно вибраними R групами, де кожну R групу вибирають з -C(=O)NR R , і кожну 9 10 R і R незалежно вибирають з H і C1-4алкілу. Відповідно до додаткового найбільш переважного 2 6 варіанта здійснення, R не є фенілом, заміщеним однією або двома незалежно вибраними R 6 групами, де кожну R групу вибирають з F, Cl, CN, Me, -OMe, -OEt, - і -NHC(=O)Me. Відповідно до 2 додаткового найбільш переважного варіанта здійснення, R не є фенілом, заміщеним однією 6 6 або двома незалежно вибраними R групами, де кожну R групу вибирають з C(=O)NH2 і C(=O)NHMe. Відповідно до одного варіанта здійснення, сполуку згідно із даним винаходом вибирають із: 9-Алілокси-2-([1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-піридин-3-іл-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-піридин-4-іл-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 2-[2-([1,4]Діоксан-2-ілметоксі)-4-оксо-6,7-дигідро-4H-піримідо[6,1-a]ізохінолін-9іл]бензонітрилу, 3-[2-([1,4]Діоксан-2-ілметоксі)-4-оксо-6,7-дигідро-4H-піримідо[6,1-a]ізохінолін-9іл]бензонітрилу, 4-[2-([1,4]Діоксан-2-ілметоксі)-4-оксо-6,7-дигідро-4H-піримідо[6,1-a]ізохінолін-9іл]бензонітрилу, [2-([1,4]Діоксан-2-ілметоксі)-4-оксо-6,7-дигідро-4H-піримідо[6,1-a]ізохінолін-9ілоксі]ацетонітрилу, 21 UA 111767 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2-([1,4]Діоксан-2-ілметоксі)-9-(оксазол-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(піридин-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4ону, 9-(3,5-Дихлорфеніл)-2-([1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 9-Бензофуран-2-іл-2-([1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 2-[2-([1,4]Діоксан-2-ілметоксі)-4-оксо-6,7-дигідро-4H-піримідо[6,1-a]ізохінолін-9-іл]індол-1карбонової кислоти складного трет-бутилового ефіру, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметоксі)-9-(1H-індол-2-іл)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(6-метоксипіридин-3-іл)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(6-трифторметилпіридин-3-іл)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(3-метил-3H-імідазол-4-ілетиніл)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 9-(5-трет-Бутил[1,2,4]оксадіазол-3-ілметокси)-2-([1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 5-[2-([1,4]Діоксан-2-ілметоксі)-4-оксо-6,7-дигідро-4H-піримідо[6,1-a]ізохінолін-9-іл]піридин-2карбонової кислоти метиламіду, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-пент-1-ініл-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(2-піридин-2-ілетил)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(2-піразин-2-ілетил)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметоксі)-9-(1H-індол-5-іл)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(2-метоксифеніл)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(5-метоксипіридин-3-іл)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметоксі)-9-(1H-індазол-5-іл)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(4-метоксифеніл)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 3-[2-([1,4]Діоксан-2-ілметоксі)-4-оксо-6,7-дигідро-4H-піримідо[6,1-a]ізохінолін-9-іл]бензаміду, 5-[2-([1,4]Діоксан-2-ілметоксі)-4-оксо-6,7-дигідро-4H-піримідо[6,1-a]ізохінолін-9-іл]-2фторбензаміду, N-{3-[2-([1,4]Діоксан-2-ілметоксі)-4-оксо-6,7-дигідро-4H-піримідо[6,1-a]ізохінолін-9іл]феніл}ацетаміду, 9-Циклопропілетиніл-2-([1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(1-гідроксициклопентилетиніл)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-піримідин-5-іл-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 9-Циклогекс-1-еніл-2-([1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(1-метил-1H-індол-5-іл)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(6-метилпіридин-3-іл)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-піридин-2-ілетиніл-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(3-метоксипроп-1-ініл)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4ону, 5-[2-([1,4]Діоксан-2-ілметоксі)-4-оксо-6,7-дигідро-4H-піримідо[6,1-a]ізохінолін-9-іл]пент-4іннітрилу, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(3-гідроксипроп-1-ініл)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(4-метоксифенілетиніл)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-піридин-3-ілетиніл-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 4-[2-([1,4]Діоксан-2-ілметоксі)-4-оксо-6,7-дигідро-4H-піримідо[6,1-a]ізохінолін-9-іл]-Nметилбензаміду, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(3-метоксифеніл)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 9-(2-Хлорфеніл)-2-([1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(4-гідроксибут-1-ініл)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 9-(1,5-Диметил-1H-піразол-3-ілметокси)-2-([1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 22 UA 111767 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(1-метил-1H-піразол-3-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-ілметокси)-6,7дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(4-морфолін-4-ілфеніл)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4ону, 3-[2-([1,4]Діоксан-2-ілметоксі)-4-оксо-6,7-дигідро-4H-піримідо[6,1-a]ізохінолін-9-іл]-4фторбензаміду, 3-[2-([1,4]Діоксан-2-ілметоксі)-4-оксо-6,7-дигідро-4H-піримідо[6,1-a]ізохінолін-9-іл]-5фторбензаміду, 9-(3,3-Диметилбут-1-ініл)-2-([1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-піридин-4-ілетиніл-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(3-метилізоксазол-5-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ініл)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(2-метоксипіридин-3-іл)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 9-(3,6-Дигідро-2H-піран-4-іл)-2-([1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін4-ону, 5-[2-([1,4]Діоксан-2-ілметоксі)-4-оксо-6,7-дигідро-4H-піримідо[6,1-a]ізохінолін-9-іл]піридин-2карбонітрилу, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметоксі)-9-(6-ізопропоксипіридин-3-іл)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметоксі)-9-(6-етоксипіридин-3-іл)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(6-морфолін-4-ілпіридин-3-іл)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 9-(2,3-Диметоксифеніл)-2-([1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4ону, 9-(3-Хлор-2-метоксипіридин-4-іл)-2-([1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(2-метилпіридин-4-іл)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4ону, 3-[2-([1,4]Діоксан-2-ілметоксі)-4-оксо-6,7-дигідро-4H-піримідо[6,1-a]ізохінолін-9іл]ізонікотинонітрилу, 9-(2,5-Диметоксифеніл)-2-([1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(3,4,5,6-тетрагідро-2H-[1,2']біпіридиніл-5'-іл)-6,7дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметоксі)-9-(2-етоксипіридин-3-іл)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4ону, 9-(2,6-Диметоксипіридин-3-іл)-2-([1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 4-[2-([1,4]Діоксан-2-ілметоксі)-4-оксо-6,7-дигідро-4H-піримідо[6,1-a]ізохінолін-9іл]нікотинонітрилу, 9-трет-Бутоксиметил-2-([1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(2-піролідин-1-ілпіридин-3-іл)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(6-піролідин-1-ілпіридин-3-іл)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(5-фенілоксазол-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 9-(5-трет-Бутилоксазол-2-ілметокси)-2-([1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 9-(5-Циклопропіл[1,2,4]оксадіазол-3-ілметокси)-2-([1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 23 UA 111767 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-([1,4]Діоксан-2-ілметоксі)-9-(5-етил[1,2,4]оксадіазол-3-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-ілметокси)-6,7дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметоксі)-9-(5-ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-3-ілметокси)-6,7дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 9-Циклопентилетиніл-2-([1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 9-Циклогексилетиніл-2-([1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(3-метилбут-1-ініл)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-гекс-1-ініл-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 9-[3-(Бензилметиламіно)проп-1-ініл]-2-([1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(3-гідрокси-5-метилгекс-1-ініл)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(3-гідроксибут-1-ініл)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 9-Циклопропіл-2-([1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(3-гідроксипент-1-ініл)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(3-гідрокси-4-метилпент-1-ініл)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметоксі)-9-(3-етил-3-гідроксипент-1-ініл)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(3-гідрокси-3-фенілбут-1-ініл)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 9-(3-Бензиламінопроп-1-ініл)-2-([1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-[(фуран-2-ілметил)аміно]-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметоксі)-9-(1-етил-1H-піразол-4-іл)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-[1-(3-метилбутил)-1H-піразол-4-іл]-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(5-метилфуран-2-іл)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(3-гідроксигекс-1-ініл)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4ону, 9-(3,5-Диметил-1H-піразол-4-іл)-2-([1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(1H-піразол-4-іл)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(1-пропіл-1H-піразол-4-іл)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін4-ону, 2-[2-((R)-1-[1,4]Діоксан-2-ілметоксі)-4-оксо-6,7-дигідро-4H-піримідо[6,1-a]ізохінолін-9іл]бензонітрилу, 2-[2-((S)-1-[1,4]Діоксан-2-ілметоксі)-4-оксо-6,7-дигідро-4H-піримідо[6,1-a]ізохінолін-9іл]бензонітрилу, 9-(5-Циклопропіл[1,2,4]оксадіазол-3-ілметокси)-2-((R)-1-[1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметоксі)-9-етиніл-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-піримідин-2-ілетиніл-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(3-феніламінопроп-1-ініл)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(3-гідрокси-3-піридин-3-ілпроп-1-ініл)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 9-Циклопентилоксиметил-2-([1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(3-метокси-4-метилпент-1-ініл)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 9-Циклопропілетиніл-2-((R)-1-[1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4ону, 2-((S)-1-[1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(3-метилбут-1-ініл)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4ону, 24 UA 111767 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2-([1,4]Діоксан-2-ілметоксі)-9-(3-імідазол-1-ілпроп-1-ініл)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін4-ону, 9-(2-Циклопропілетил)-2-((R)-1-[1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін4-ону, 9-Циклопентилоксиметил-2-((R)-1-[1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(3-гідрокси-3-піридин-3-ілпропіл)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 9-Алілокси-2-((R)-1-[1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 9-Алілокси-2-((S)-1-[1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 2-((R)-1-[1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(тетрагідропіран-4-ілоксиметил)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-{3-[(піридин-3-ілметил)аміно]проп-1-ініл}-6,7дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 2-((R)-1-[1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-пентил-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 9-Циклопропілетиніл-2-((S)-1-[1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4ону, 9-(2-Циклопропілетил)-2-((S)-1-[1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін4-ону, 2-((S)-1-[1,4]Діоксан-2-ілметоксі)-9-(оксетан-3-ілоксиметил)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 2-((S)-1-[1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(3-метилоксетан-3-ілметоксиметил)-6,7дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 9-(2,2-Диметилбутиламіно)-2-((S)-1-[1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 2-((S)-1-[1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(3-гідрокси-4-метилпентил)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 2-((S)-1-[1,4]Діоксан-2-ілметоксі)-9-(2-етилгексиламіно)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4ону, 2-((S)-1-[1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(2-метоксіетокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4ону, 2-((S)-1-[1,4]Діоксан-2-ілметоксі)-9-(2-етоксіетокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 9-Циклопропілметокси-2-((S)-1-[1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін4-ону, 2-((S)-1-[1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(2-фторетокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 2-((S)-1-[1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-[3-(2-метоксіетокси)проп-1-ініл]-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 2-((S)-1-[1,4]Діоксан-2-ілметоксі)-9-[3-(2-етоксіетокси)проп-1-ініл]-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 2-((S)-1-[1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-[3-(2-фторетокси)проп-1-ініл]-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 9-(2,2-Диметилпропоксиметил)-2-((S)-1-[1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 9-Циклогексилоксиметил-2-((S)-1-[1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 9-Циклопропілметоксиметил-2-((S)-1-[1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 2-((S)-1-[1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(тетрагідропіран-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 2-((S)-1-[1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(3-гідроксибутил)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4ону, 9-(4,4-Диметилпентилокси)-2-((S)-1-[1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 2-((S)-1-[1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(3-метокси-4-метилпентил)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 9-(3-Циклопропілпропокси)-2-((S)-1-[1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 9-Циклогексиламіно-2-((S)-1-[1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4ону, 25 UA 111767 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-((S)-1-[1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(3-гідрокси-4,4-диметилпентил)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 9-Циклопентилметоксиметил-2-((S)-1-[1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 2-((S)-1-[1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(3-метоксибутил)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4ону, 2-((S)-1-[1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(3-феніламінопропіл)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін4-ону, 2-((S)-1-[1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(4-гідроксипентил)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4ону, 2-((S)-1-[1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(4-гідроксибутил)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4ону, 9-(Циклогексилметиламіно)-2-((S)-1-[1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 9-(Циклогексилметиламіно)-2-((S)-1-[1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 2-((S)-1-[1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-[(тетрагідропіран-4-ілметил)аміно]-6,7дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 2-((S)-1-[1,4]Діоксан-2-ілметоксі)-9-(3-етил-3-гідроксипентил)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 2-((S)-1-[1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(3-гідрокси-3-метилбутил)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 2-((S)-1-[1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(3-гідроксипентил)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4ону, 9-(2,2-Диметилпропокси)-2-((S)-1-[1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 2-((S)-1-[1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(тетрагідропіран-4-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 2-((S)-1-[1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(4-гідрокси-4-метилпентил)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 2-((S)-1-[1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(тетрагідропіран-4-ілметоксиметил)-6,7дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 2-([1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-метокси-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону, 2-((S)-1-[1,4]Діоксан-2-ілметоксі)-9-(оксетан-3-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін4-ону, 9-(3-Циклопропілпропокси)-2-((R)-1-[1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 2-((S)-1-[1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(3-метоксипропіл)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4ону, 2-((S)-1-[1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-[2-(1-гідроксициклопентил)етил]-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 2-((R)-1-[1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(4-гідрокси-тетрагідропіран-4-ілетиніл)-6,7дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону. Згідно з одним варіантом здійснення сполуку згідно з даним винаходом вибирають із: 2-((R)-1-[1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(3-метоксипропіл)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4ону, 2-((R)-1-[1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-[2-(1-гідроксициклопентил)етил]-6,7-дигідропіримідо[6,1a]ізохінолін-4-ону, 2-((S)-1-[1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(2-пропоксіетокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4ону, 2-((S)-1-[1,4]Діоксан-2-ілметоксі)-9-(2-ізопропоксіетокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін4-ону, 2-((R)-1-[1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(2-пропоксіетокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4ону, 2-((R)-1-[1,4]Діоксан-2-ілметоксі)-9-(2-ізопропоксіетокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін4-ону, і 2-((S)-1-[1,4]Діоксан-2-ілметокси)-9-(4-метоксибутил)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4ону. Відповідно до одного варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом являє собою 9-циклопропілетиніл-2-((S)-1-[1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-он. 26 UA 111767 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполука згідно із даним винаходом не є 9циклопропілетиніл-2-((S)-1-[1,4]діоксан-2-ілметокси)-6,7-дигідропіримідо[6,1-a]ізохінолін-4-оном. Відповідно до одного аспекту, сполука згідно із даним винаходом не є ізотопічним варіантом. Відповідно до одного аспекту, сполука згідно із даним винаходом знаходиться у вигляді вільної основи. Відповідно до одного аспекту, сполука згідно із даним винаходом являє собою фармацевтично прийнятну сіль. Відповідно до одного аспекту, сполука згідно із даним винаходом знаходиться у вигляді вільної або основи фармацевтично прийнятної солі. Відповідно до одного аспекту, сполука згідно із даним винаходом являє собою сольват. Відповідно до одного аспекту, сполука згідно із даним винаходом являє собою сольват фармацевтично прийнятної солі сполуки. Відповідно до визначених аспектів, даний винахід стосується проліків і похідних сполуки згідно із даним винаходом, що відповідає представленій вище формулі. Проліками є похідні сполуки згідно із даним винаходом, які містять метаболічно розщеплювані групи і стають у результаті сольволізу або у фізіологічних умовах сполуками згідно із даним винаходом, які є фізіологічно активними in vivo. Такі приклади містять у собі без обмеження складноефірні похідні холіну і т. п., складноефірні похідні N-алкілморфоліну і т. п. Інші похідні сполук згідно із даним винаходом мають активність і у формі кислоти, і у формі кислого похідного, але чуттєва до дії кислоти форма звичайно забезпечує переваги в плані розчинності, тканинної сумісності або уповільненого вивільнення в організмі ссавця (див., Bundgard, H. Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Проліки включають кислі похідні, добре відомі практикам у даній галузі техніки, наприклад, такі, як складні ефіри, отримані шляхом взаємодії вихідної кислоти з придатним спиртом, або аміди, отримані шляхом взаємодії вихідної кислоти з заміщеним або незаміщеним аміном, або ангідриди кислот або змішані ангідриди. Переважни проліками є прості аліфатичні або ароматичні складні ефіри, аміди й ангідриди, отримані по бічних кислотних групах сполук згідно із даним винаходом. У деяких випадках бажане одержання проліків за типом подвійного складного ефіру, такі, як складні (ацилоксі)алкільні ефіри або складні ((алкоксикарбоніл)оксі)алкільні ефіри. Особливо застосовними є складні C1-C8алкільні, C2-C8алкенільні, арильні, заміщені C7-C12арильні і C7C12арилалкільні ефіри сполук згідно із даним винаходом. Хоча конкретно визначені для кожного варіанта здійснення групи, як правило, були перераховані вище окремо, сполука згідно із даним винаходом містить у собі сполуку, у якій декілька або кожен варіант здійснення в представленій вище формулі, а також інших представлених у даному документі формулах, вибирають з одного або декількох конкретних представників або груп, відповідно зазначених для кожного перемінного параметра. Тому мається на увазі, що даний винахід містить у собі всі комбінації таких варіантів здійснення в межах його об'єму. Хоча конкретно визначені для кожного варіанта здійснення групи, як правило, були перераховані вище окремо, сполука згідно із даним винаходом може являти собою сполуку, для якої один або кілька перемінних параметрів (наприклад, R груп) вибирають з одного або декількох варіантів здійснення, що відповідають будь-якій(им) із перерахованої(их) вище формулі(формул). Тому мається на увазі, що даний винахід містить у собі всі комбінації перемінних параметрів з будь-якого з розкритих варіантів здійснення в межах його об'єму. Як альтернатива, даним винаходом також передбачене виключення одного або декількох конкретно визначених перемінних параметрів з групи або варіанта здійснення або їхніх комбінацій. Пункти винаходу 1. Сполука відповідно до формули Ia: , 50 де 1 R являє собою H, Me або галоген; 27 UA 111767 C2 4a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 L1 відсутній або являє собою -O-, -S- або -NR -; G являє собою 2 R, 2 -W-L2-R або 3 -W-L3-R ; W являє собою C1-4алкілен, C2-4алкенілен, що містить один подвійний зв'язок, або C24алкінілен, що містить один потрійний зв'язок; L2 відсутній або являє собою -O-; 2 R являє собою - H, - C1-8алкіл, необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з OH, галогену, CN, C1-6алкокси, C3-7циклоалкілу, 4-6-членного гетероциклоалкілу, що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з S і O, 5-6-членного гетероарилу, що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, S і O, і фенілу, - C4-7циклоалкеніл, що містить один подвійний зв'язок, - 5-7-членний гетероциклоалкеніл, що містить один подвійний зв'язок і від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, O і S, 5 - C3-7циклоалкіл, необов'язково заміщений одним або декількома незалежно вибраними R групами, - 4-10-членний гетероциклоалкіл, що містить від одного до двох гетероатомів, незалежно 5 вибраних з S і O, необов'язково заміщений однією-трьома незалежно вибраними R групами, - 5-10-членний гетероарил, що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно 6 вибраних з N, S і O, необов'язково заміщений однією-трьома незалежно вибраними R групами, або 6 - C6-10арил, необов'язково заміщений однією або декількома незалежно вибраними R групами; 4b L3 являє собою -NR -; 3 R являє собою - C1-4алкіл, заміщений 7 C6-10арилом, необов'язково заміщеним однією або декількома незалежно вибраними R групами, або 5-10-членним гетероарилом, що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно 7 вибраних з N, S і O, необов'язково заміщеним однією або декількома незалежно вибраними R групами, - 5-10-членний гетероарил, що містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно 7 вибраних з N, S і O, необов'язково заміщений однією або декількома незалежно вибраними R групами, або 7 - C6-10арил, необов'язково заміщений однією або декількома незалежно вибраними R групами; 4a 4b кожну R і R незалежно вибирають з H, C1-4алкілу і C3-7циклоалкілу; 5 6 R являє собою оксо або R ; 6 R являє собою - OH, - галоген, - -NO2, - C1-6алкіл, необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з галогену і OH, - C1-6алкокси, необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з галогену і OH, - C3-7циклоалкіл, 8 - -C(=O)OR , 9 10 - -C(=O)NR R , - -NHC(=O)-C1-4алкіл, 28