Спосіб одержання 6-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло[1,2-a]-піридин-3-(n,n-диметилацетаміду) і проміжних сполук

1. Спосіб одержання 6-метил-2-(4метилфеніл)імідазоло[1,2-а]піридин-3-(N,Nдиметилацетаміду) формули: 2 (11) 1 3 74808 4 9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що як де R такий як зазначено в п. 6, а X означає галокислотний каталізатор використовують хлористий ген. водень, концентровану сірчану кислоту або п11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що толуолсульфокислоту. одержують сіль лужного металу взаємодією з гід10. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що кисроксидом лужного металу у водному, воднолоту Формули VIII перетворюють у сіль лужного спиртовому або спиртовому розчині. металу і алкілують зазначену сіль галогенідом 12. Спосіб за пп. 10 або 11, який відрізняється тим, загальної формули XV: що використовують сполуку загальної Формули RX, XV XV, де X означає хлор або бром. Винахід стосується нового покращеного способу одержання 6-метил-2-(4метилфеніл)імідазоло[1,2-а]піридин-3-(N,Nдиметилацетаміду) формули: піддають реакції з ціанідом лужного металу, утворену при цьому ацетонітрильну похідну формули: і його фармацевтично прийнятних кислотних адитивних солей, нових проміжних сполук, використовуваних у зазначеному способі, і способу одержання зазначених проміжних сполук. Сполука Формули І є чудовим седативним засобом, що продається під МНН (Міжнародною Непатентованою Назвою) Золпідем. Відомі два способи одержання сполуки Формули І. За способом, описаним в патенті ЕР 50563, відома сполука 6-метил-2-(4метилфеніл)імідазоло[1,2-а]піридин формули: перетворюють за реакцією Манніха в 3-(N,Nдиметиламінометил)-6-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло[1,2-а]піридин формули: Останню сполуку за допомогою йодистого метилу переводять у четвертинну сіль, отриману таким чином триметиламонієву похідну формули: піддають кислотному гідролізу, після чого утворену ацетамідну похідну формули: піддають лужному гідролізу. Отриману таким чином похідну оцтової кислоти формули: шляхом амідування перетворюють у необхідну сполуку Формули І. Реакцію амідування можна здійснити двома способами. Згідно з одним із спо 5 74808 собів, сполуку Формули VIII піддають реакції з хлористим тіонілом і утворений при цьому хлорангідрид кислоти формули: Похідну рмули: піддають реакції з диметиламіном. У патенті ЕР 50563 даний спосіб не пояснюється прикладами. При виконанні цього способу автори даного винаходу виявили, що продукт реакції сполуки Формули VIII і хлористого тіонілу являє собою смолу чорного кольору, яка не може бути оброблена. Таким чином, описаний вище спосіб не придатний для виробництва в промисловому масштабі. Згідно з іншим способом, похідну оцтової кислоти Формули VIII піддають реакції з карбонілдіімідазолом у присутності диметиламіну, за допомогою чого необхідну сполуку Формули І одержують через сполуку Формули: Недолік цього способу полягає в тому, що карбонілдіімідазол дорого коштує і є токсичною, алергенною і гігроскопічною сполукою, маніпуляції з якою у промисловому виробництві пов'язані з великими труднощами. Ще одним недоліком є те, що необхідна сполука Формули І забруднена продуктами розкладання карбонілдіімідазолу. Таким чином, Золпідем, що задовольняє надзвичайно строгим вимогам Фармакопеї, може бути отриманий лише за допомогою складних методів очищення. Метою патенту ЕР 251589 є усунення перерахованих вище недоліків розглянутого способу. В якості вихідної сполуки використовується 6-метил2-(4-метилфеніл)імідазоло[1,2-а]піридин формули III, яка реагує з N,N-диметил-2,2диметоксиацетамідом формули 6 -гідрокси-N,N-диметилацетаміду фо піддають реакції з хлористим тіонілом, після чого з похідної -хлор-N,N-диметилацетаміду формули: видаляють хлор шляхом реакції відновлення з боргідридом натрію з утворенням необхідної сполуки Формули І. Недолік даного способу полягає в тому, що Ν,Ν-диметил-2,2-диметоксиацетамід Формули XI не доступний у промисловому масштабі і може бути отриманий тільки за допомогою спеціального устаткування. Крім того, сполука Формули XI чутлива до слідових кількостей вологи і кислот. Складність одержання сполуки Формули XI і чутливість її до вологи і кислот утрудняють використання даного способу в промисловому масштабі. Ціль даного винаходу - усунути недоліки відомих способів, а також створити простий спосіб одержання високочистого препарату Золпідем, який застосовується у промисловому масштабі. Зазначена вище ціль досягається способом даного винаходу. Відповідно до аспекту даного винаходу, представляється спосіб одержання 6-метил-2-(4метилфеніл)імідазоло[1,2-а]піридин-3-(N,Nдиметилацетаміду) Формули І і її фармацевтично прийнятних кислотних адитивних солей, що включає взаємодію ефіру загальної формули: 7 74808 8 чину додавати ефір загальної Формули II. Реакційна суміш може бути оброблена за допомогою дуже простих прийомів. Необхідна сполука Формули І осаджується з розчину в кристалічній формі і може бути легко відокремлена фільтрацією або центрифугуванням. Згідно найкращої реалізації способу винаходу можна діяти таким чином: Після фільтрації сполуки Формули І матковий розчин насичують газоподібним диметиламіном, і в такий спосіб сполуку Формули II, що не прореагувала, перетворюють у необхідну сполуку Форму(де R- нижчий алкіл чи феніл-нижчий алкіл) з ли І. Газоподібний диметиламін абсорбують при диметиламіном у полярному протонному чи апронизькій температурі, краще при температурі від -10 тонному розчиннику і, при необхідності, перетводо +10°С. Чистота отриманої при цьому другої рення отриманої таким чином сполуки Формули І її порції сполуки Формули І ідентична чистоті першої фармацевтично прийнятної кислотної адитивної порції продукту. солі. Отримана таким чином сполука Формули І моЗгідно з ще одним аспектом даного винаходу, же бути перетворена у фармацевтично прийнятну представляються нові ефіри загальної Формули II кислотну адитивну сіль. Для утворення солі мо(де R- нижчий алкіл, за винятком етилу, чи фенілжуть бути використані фармацевтично прийнятні нижчий алкіл) і їх фармацевтично прийнятні кислонеорганічні кислоти (наприклад, хлористий водень, тні адитивні солі. бромистий водень, азотна кислота, фосфорна Згідно з ще одним аспектом даного винаходу, кислота, сірчана кислота і т.д.) і органічні кислоти представляються кристалічні сполуки загальної (наприклад, винна кислота, бурштинова кислота, Формули II і їх фармацевтично прийнятні кислотні малеїнова кислота, фумарова кислота, молочна адитивні солі (де R- нижчий алкіл чи феніл-нижчий кислота, n-толуолсульфокислота і т.д.). Утворення алкіл). солі проводять відомим per se способом, наприЗгідно з ще одним аспектом даного винаходу, клад, додаванням розчину відповідної кислоти, представляється спосіб одержання ефірів загальутвореного з органічним розчинником, до розчину ної Формули II (де R- нижчий алкіл чи фенілсполуки Формули І в органічному розчиннику. нижчий алкіл), що включає етерифікацію похідних Кращим є одержання солі винної кислоти сполуки оцтової кислоти Формули VIII. Формули І. Спосіб даного винаходу має наступні Даний винахід грунтується на визнанні того, переваги: що сполука Формули І може бути отримана в чис- спосіб може бути просто і добре виконаний; тому вигляді, без домішок, з нових сполук загаль- не потрібно ніякого дорогого чи спеціального ної Формули II, раніше не описаних, за допомогою устаткування; способу, здійснюваного також у промисловому - виключене використання вихідної сировини і масштабі. реагентів, важких для обробки і/чи токсичних; Термін "нижчий алкіл" стосується прямих чи - продукти реакції і маткових розчинів не є розгалужених алкільних груп, що містять 1-6 вугшкідливими для навколишнього середовища; лецевих атомів (наприклад, метил, етил, н-пропіл, - не потрібно теплової енергії; ізопропіл, н-бутил, вторинний бутил, третинний - необхідна сполука Формули І легко може бубутил, н-пентил чи н-гексил). Термін "фенілти виділена в чистому вигляді. нижчий алкіл" стосується нижчих алкільних груп, Більшість вихідних сполук загальної Формули визначених вище, що має в якості замісника одну II є новими. У журналі [J. Med. Chem. 40, 3109 чи більше фенільних груп (наприклад, бензил, (1997)] розкритий загальний метод одержання фенілетил, , -дифенілетил і т.д.). сполуки загальної Формули II, де R - етил. За цим Згідно з кращою реалізацією способу винахоспособом 2-аміно-5-метилпіридин піддають реакції ду, в якості вихідного матеріалу використовуються циклоконденсації з відповідним бромкетоефіром. сполуки загальної Формули II, у яких R являє соЕтил-[6-метил-2-(4-метил-феніл)імідазоло[1,2бою метил, етил, ізопропіл чи бензил. а]піридин-3-іл]ацетат одержують у вигляді масла з Реакція може проводиться в полярному провиходом 10%. Фізико-хімічні константи сполуки, тонному чи апротонному розчиннику. У якості попридатні для його ідентифікації, не приводяться. З лярного протонного розчинника краще використоіншого боку, сполука загальної Формули II, де R вувати нижчі спирти (наприклад, метанол, етанол, етил, отримана згідно із даним винаходу, є крисн-пропанол, ізопропанол чи н-бутанол). У якості талічною речовиною (див. Приклад 4). апротонного розчинника краще використовувати У способі даного винаходу краще використоацетонітрил, диметилформамід, диметилсульфоквувати наступні сполуки загальної Формули II: сид чи діамід гексаметилфосфорної кислоти. Краметил-[6-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло[1,2ще проводити реакцію в метанолі, ізопропанолі чи а]піридин-3-іл]ацетат; ацетонітрилі. етил-[6-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло[1,2Реакція може здійснюватися при 5-50°С, краа]піридин-3-іл]ацетат; ще при кімнатній температурі. ізопропіл-[6-метил-2-(4Краще насичувати використовуваний у якості метилфеніл)імідазоло[1,2-а]піридин-3-іл]ацетат; реакційного середовища розчинник реагентом бензил-[6-метил-2-(4диметиламіном, і до отриманого таким чином роз 9 74808 10 метилфеніл)імідазоло[1,2-а]піридин-3-іл]ацетат. дити реакцію отриманого таким чином розчину з Сполуки загальної Формули II можуть бути галогенідом Формули XV "in situ", тобто без видіотримані відомими per se способами. лення солі лужного металу сполуки Формули VIII. Відповідно до способу, похідну оцтової кислоРеакцію проводять при температурі від -20°С до ти Формули VIII етерифікують спиртом загальної точки кипіння розчинника, переважно при темпеФормули: ратурі кипіння. Водно-спиртове чи спиртове сереROH XIV довище може бути приготовлене з використання (де R - як описано вище). спирту С1-4 (наприклад, метанолу, етанолу, ізопроРеакція може бути переважно виконана з випанолу, бутанолу і т.д.). користанням надлишку спирту загальної Формули Реакційна маса може бути оброблена звичайXIV, відповідно до чого він діє і як реагент, і як роним методом. Краще екстрагувати реакційну масу зчинник. Реакцію проводять у присутності кислоторганічним розчинником (доцільно, галогенованим ного каталізатора, переважно, соляної кислоти, вуглеводнем, наприклад, дихлорметаном чи хлоконцентрованої сірчаної кислоти чи nроформом) з наступним промиванням і упарювантолуолсульфокислоти. Реакція може бути провеням екстракту. дена при температурі від 20°С до точки кипіння Похідна оцтової кислоти Формули VIII - відома реакційної суміші; краще працювати при темперасполука і може бути отримана, як описано в ЕР турі кипіння. В якості реакційного середовища та50563. кож може бути використаний ароматичний чи хлоСполуки загальної Формули XIV і XV є комеррований вуглеводень (наприклад, толуол чи ційно доступними продуктами. хлороформ), що не змішується з водою. У цьому Додаткові подробиці даного винаходу варто випадку вода, що утворилася в ході реакції, видашукати в наступних Прикладах необмежувального ляється разом з розчинником азеотропною відгонхарактеру. кою. Реакцію проводять у присутності кислотного Приклад 1 каталізатора. Метил-[6-метил-2-(4Сполуку загальної Формули II виділяють з реаметилфеніл)імідазоло[1,2-а]піридин-3-іл]ацетат кційної суміші відомим методом. У деяких випадДо суспензії 28г (0,1моль) [6-метил-2-(4ках сполука загальної Формули II чи її сіль, утвометилфеніл)імідазоло[1,2-а]піридин-3-іл]оцтової рена з каталізатором, осаджується з реакційної кислоти і 200мл метанолу по краплях додають маси. Тверду речовину відфільтровують і у водно6,9мл (12,8г, 0,13моль) концентрованої сірчаної му середовищі за допомогою гідрокарбонату чи кислоти. Реакційну масу нагрівають при кипінні карбонату лужного металу переводять у основу. протягом 3 годин, після чого за допомогою зовнішОснову, що у більшості випадків осаджують з рознього охолодження доводять спочатку до кімнатчину в кристалічному вигляді, відфільтровують, ної температури, а потім до 5-10°С і перемішують промивають і, при необхідності, перекристалізопри цій температурі протягом години. Кристалічвують. Основу, яка залишається в розчині, екстраний продукт, що випав в осад, (сірчанокислу сіль гують органічним розчинником, що не змішується з зазначеної сполуки) відфільтровують, промивають водою, і виділяють з екстракту випарюванням чи метанолом і сушать. Отриманий таким чином прокристалізацією. Можна також здійснювати розподукт суспендують у 500мл води, після чого додаділ реакційної маси між розчинником, що не зміванням 10%-ного розчину карбонату натрію при шується з водою, і крижаною водою для видаленінтенсивному перемішуванні доводять pH до 8. ня каталізатора, поділ шарів, сушіння і Продукт, що випав в осад, відфільтровують, двічі випарювання органічної фази і, нарешті, очищення промивають водою порціями по 70мл. Таким чипродукту шляхом перекристалізації чи хроматогном одержують 27,4г метил-[6-метил-2-(4рафії. Якщо вода, що утворюється в ході реакції, метилфеніл)імідазоло[1,2-а]піридин-3-іл]ацетату у відганяється азеотропною перегонкою, реакційну вигляді кристалічної речовини білого кольору. Вимасу розкладають крижаною водою, шари роздіхід 93,3%, ляють і обробляють, як зазначено вище. T. пл.: 133-136°С. Сполука загальної Формули II також може бути Елементний аналіз: для формули С18Н18N2O2 отримана перетворенням похідної оцтової кислоти (294,36) Формули VIII у сіль лужного металу й алкілуванобчислено: С 73,45%, Η 6,16%, Ν 9,52% ням отриманої таким чином солі лужного металу знайдено: С 73,58%, Η 6,14%, Ν 9,62% галогенідом загальної Формули: IK (KВr) 2950, 1729, 1538, 1503, 1437, 1408, RX XV 1391, 1332, 1308, 1273, 1229, 1177, 1133, 1042, (де R - як зазначено вище, а X - галоген). 994, 890, 823, 787, 753, 737, 706, 587, 553, 514, Солеутворення може бути виконане за допо417. могою гідриду лужного металу (наприклад, гідриду ΠΜΡ (CDCI3): , м.д. 7,84 (1Η, с, Н-5), 7,69 (2Н, натрію чи гідриду калію), аміду лужного металу д, J 8,0Гц, Н-2',6'), 7,56 (1Н, д, J 9,2Гц, Н-8), 7,28 (наприклад, аміду натрію чи аміду калію) чи гідро(2Н, д, J 8,0Гц, Н-3',5'), 7,06 (1Н, дд, J 1,5 і 9,2Гц, ксиду лужного металу (наприклад, гідроксиду наН-7), 4,02 (2Н, с, СН2), 3,76 (3Н, с, СН3), 2,40 (3Н, трію чи гідроксиду калію). Краще використовувати с, СН3-4'), 2,35 (3Н, с, СН3-6). гідроксид лужного металу і працювати у водному, ЯМР13С (CDCI3): , м.д. 169,9 (С=О), 144,3 (Сводно-спиртовому чи спиртовому середовищі. 8а), 143,9 (С-2), 137,5 (С-4'), 131,2 (C-1'), 129,2 (СНайкраще розчиняти похідну оцтової кислоти Фо3',5'), 128,2 (С-2',6'), 127,5 (С-7), 122,0 (С-5), 121,1 рмули VIII у водному, водно-спиртовому чи спир(С-6), 116,7 (С-8), 112,1 (С-3), 52,4 (СООСН3), 30,5 товому розчині гідроксиду лужного металу і прово(СН2), 21,2 (СН3-4'), 18,3 (СН3-6). 11 74808 12 Приклад 2 метилфеніл)-імідазоло[1,2-а]піридин-3-іл]ацетату, Метил-[6-метил-2-(4вихід 76,7%. метилФеніл)імідазоло[1,2-а]піридин-3-іл]ацетат Т. пл.: 104-105,5 °С. Діють, як описано в Прикладі 1, за винятком Елементний аналіз: для формули C20H22N2O2 того, що сірчану кислоту заміняють 10мл 20%-ного (322,41) метанольного розчину хлористого водню і реакобчислено: С 74,51%, Η 6,88%, Ν 8,69% ційну масу нагрівають при кипінні протягом 8 гознайдено: С 74,57%, Η 6,92%, Ν 8,61% дин. Метанол видаляють, до залишку додають IK (KBr) 2980, 1730, 1613, 1536, 1503, 1460, 200мл води, після чого pH доводять до 7 додаван1420, 1390, 1376, 1340, 1320, 1270, 1228, 1185, ням 10%-ного розчину гідрокарбонату натрію. Су1108, 1053, 973, 945, 901, 843, 817, 796, 757, 740, міш тричі екстрагують хлороформом порціями по 726, 704, 625, 590, 559, 514. 50мл кожна. Об'єднані органічні фази промивають ΠΜΡ (CDCI3): , м.д. 7,91 (1Η, с, Н-5), 7,74 (2Н, 50мл води, сушать над безводним сульфатом над, J 8,0Гц, Н-2',6'), 7,57 (1Н, д, J 9,0Гц, Н-8), 7,28 трію й упарюють. Кристалічний залишок перекрис(2Н, д, J 8,0Гц, Н-3',5'), 7,07 (1Н, дд, 9,0Гц, Н-7), талізовують з ацетонітрилу. Таким чином одержу5,08 (1Н, г, J 6,2Гц, СООСН(СН3)2), 3,97 (2Н, с, ють 21,0г метил-[6-метил-2-(4-метилфеніл)СН2), 2,40 (3Н, с, СН3-4'), 2,36 (3Н, с, СН3-6), 1,26 імідазоло[1,2-а]піридин-3-іл]ацетату. Вихід 71,5%. (6Н, д, J 6,2Гц, СООСH(СН3)2). Продукт у всіх відношеннях ідентичний сполуці, ЯМР13С (CDCI3): , м.д. 169,0 (С=О), 144,2 (Сотриманій відповідно до Приклада 1. 8а), 143,8 (С-2), 137,5 (С-4'), 131,1 (С-1'), 129,2 (СПриклад 3 3',5'), 128,3 (С-2',6'), 127,5 (С-7), 121,9 (С-5), 121,3 Метил-[6-метил-2-(4(С-6), 116,6 (С-8), 112,5 (С-3), 69,2 (СООСН(СН3)2), метилфеніл)імідазоло[1,2-а]піридин-3-іл]ацетат 31,1 (СН2), 21,7 (СООСН(СН3)2), 21,2 (СН3-4'), 18,3 Діють, як описано в Прикладі 1, за винятком (СН3-6). того, що метанольний розчин хлористого водню Приклад 6 заміняють 5,0г каталізатора nБензил-[6-метил-2-(4толуолсульфокислоти - і реакційну масу нагріваметилфеніл)імідазоло[1,2-а]піридин-3-іл]ацетат ють при кипінні протягом 6 годин. Кристалічний До розчину 1г (0,025моль) гідроксиду натрію в продукт перекристалізовують з ацетонітрилу. Та40мл води додають 5,6г (0,02моль) [6-метил-2-(4ким чином одержують 22,2г метил-[6-метил-2-(4метилфеніл)імідазоло[1,2-а]піридин-3-іл]оцтової метилфеніл)імідазоло[1,2-а]піридин-3-іл]ацетату, кислоти, після чого по краплях додають 2,5мл вихід 71,5%. Продукт у всіх відношеннях ідентич(3,6г, 0,021моль) бромистого бензилу. Реакційну ний сполуці, отриманій відповідно до Приклада 1. масу нагрівають при кипінні протягом півтори гоПриклад 4 дин, потім охолоджують до кімнатної температури Етил-[6-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло[1,2і двічі екстрагують дихлорметаном порціями по а]піридин-3-іл]ацетат 50мл кожна. Органічну фазу промивають 30мл Діють, як описано в Прикладі 1, за винятком 10%-ного розчину гідроксиду натрію і 50мл води, того, що метанол заміняють етанолом. Таким чисушать над безводним сульфатом натрію, фільтном одержують 24,0г етил-[6-метил-2-(4рують і упарюють. Маслянистий залишок розтираметилфеніл)імідазоло[1,2-а]піридин-3-іл]ацетату, ють з петролейним ефіром. Таким чином одержувихід 78,3%. ють 5,3г бензил-[6-метил-2-(4Т. пл.: 101-103°С. метилфеніл)імідазоло[1,2-а]піридин-3-іл]ацетату, Елементний аналіз: для формули C19H20N2O2 вихід 71,0%. (308,43) Т. пл.: 106-107°С. обчислено: С 74,00%, Η 6,54%, Ν 9,08% Елементний аналіз: для формули C24H22N2O2 знайдено: С 74,17%, Η 6,58%, Ν 8,97% (370,45) IK (KBr) 2983, 1725, 1537, 1503, 1391, 1367, обчислено: С 77,81%, Η 5,99%, Ν 7,56% 1345, 1326, 1307, 1272, 1225, 1185, 1143, 1058, знайдено: С 77,74%, Η 6,03%, Ν 7,59% 1021, 875, 824, 788, 737, 703, 584, 556, 515. IK (KBr) 3032, 2920, 1719, 1538, 1501, 1450, ΠΜΡ (CDCI3): , м.д. 7,88 (1Η, с, Н-5), 7,73 (2Н, 1409, 1378, 1346, 1319, 1304, 1266, 1247, 1180, д, J 8,0Гц, Н-2',6'), 7,57 (1Н, д, J 9,2Гц, Н-8), 7,28 1141, 1122, 1050, 1020, 998, 970, 896, 825, 812, (2Н, д, J 8,0Гц, Н-3',5'), 7,07 (1Н, дд, J 1,5 і 9,2Гц, 740, 694, 581, 504. Н-7), 4,00 (2Н, с, СН2), 4,22 (2Н, кв, J 7,2Гц, СОΠΜΡ (CDCI3): , м.д. 7,79 (1Η, с, Н-5), 7,69 (2Н, ОСН2СН3), 2,40 (3Н, с, СН3-4'), 2,36 (3Н, с, СН3-6), д, J 8,0Гц, Н-2',6'), 7,55 (1Н, д, J 9,1Гц, Н-8), ~7,3 1,28 (3Н, т, J 7,2Гц, СООСН2СН3). (5Н, м, АrН), 7,22 (2Н, д, J 7,8Гц, Н-3',5'), 7,04 (1Н, ЯМР13С (CDCI3): , м.д. 169,4 (С=О), 144,1 (Сдд, 9,1Гц, Н-7), 5,18 (2Н, с, PhCH2), 4,04 (2Н, с, 8а), 143,8 (С-2), 137,5 (С-4'), 131,0 (C-1'), 129,3 (ССН2), 2,39 (3Н, с, СН3-4'), 2,28 (3Н, с, СН3-6). 3',5'), 128,3 (С-2',6'), 127,6 (С-7), 122,0 (С-5), 121,3 ЯМР13С (CDCI3): , м.д. 169,3 (С=О), 144,3 (С(С-6), 116,6 (С-8), 112,3 (С-3), 61,5 (СООСН2СН3), 8а), 143,8 (С-2), 137,5 (С-4'), 131,0 (C-1'), 129,2 (С30,8 (СН2), 21,2 (СН3-4'), 18,4 (СН3-6), 14,0 (СО3',5'), 128,3 (С-2',6'), 127,6 (С-7), 122,0 (С-5), 121,3 ОСН2СН3). (С-6), 116,6 (С-8), 112,1 (С-3), 67,2 (PhCH2), 30,8 Приклад 5 (СН2), 21,2 (СН3-4'), 18,3 (СН3-6). Ізопропіл-[6-метил-2-(4Приклад 7 метилфеніл)імідазоло[1,2-а]піридин-3-іл]ацетат Метил-[6-метил-2-(4Діють, як описано в Прикладі 1, за винятком метилфеніл)імідазоло[1,2-а]піридин-3-іл]ацетат того, що метанол заміняють ізопропанолом. Таким До суспензії 28г (0,10моль) [6-метил-2-(4чином одержують 24,7г ізопропіл-[6-метил-2-(4метилфеніл)імідазоло[1,2-а]піридин-3-іл]оцтової 13 74808 14 кислоти, 200мл толуолу і 10мл метанолу по крапзазначеної сполуки, вихід 6,5%. Чистота цієї часлях при перемішуванні додають 1,6мл (2,9м, тини продукту ідентична чистоті основної маси. 0,03моль) концентрованої сірчаної кислоти. РеакПриклад 10 ційну масу кип'ятять зі зворотним холодильником 6-метил-2-(4-метилфеніл)iмідазоло[1,2протягом 4 годин з видаленням води, охолоджуа]піридин-3-(N,N-диметилацетамід) ють до кімнатної температури, після чого додають Діють, як описано в Прикладі 9, за винятком 100мл води і 10%-ним розчином гідрокарбонату того, що реакцію проводять у закритому апараті натрію доводять pH до 7. Шари розділяють, і водпри 40°С протягом 2 днів. Таким чином одержують ну фазу екстрагують 50мл толуолу. Об'єднані ор24,5г 6-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло[1,2ганічні фракції промивають 50мл води, сушать над а]піридин-3-(N,N-диметилацетаміду), вихід 93,8%. безводним сульфатом натрію, фільтрують і упаПродукт у всіх відношеннях ідентичний сполуці, рюють. Залишок перекристалізовують з ацетонітотриманій відповідно до Приклада 9. рилу. Таким чином одержують 24,1г метил-[6Приклад 11 метил-2-(4-метилфеніл)-імідазоло[1,2-а]піридин-36-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло[1,2іл]ацетату. Продукт у всіх відношеннях ідентичний а]піридин-3-(N,N-диметилацетамід) сполуці, отриманій відповідно до Приклада 1. Діють, як описано в Прикладі 9, за винятком Приклад 8 того, що реакційну масу перемішують при 5°С проМетил-[6-метил-2-(4тягом 10 днів. Отриману кристалічну речовину метилфеніл)імідазоло[1,2-а]піридин-3-іл]ацетат перекристалізовують з ацетонітрилу. Таким чином Діють, як описано в Прикладі 7, за винятком одержують 16,1г 6-метил-2-(4того, що концентровану сірчану кислоту заміняють метилфеніл)імідазоло[1,2-а]піридин-3-(N,N5мл концентрованої соляної кислоти і реакційну диметилацетаміду), вихід 61,7%. Продукт у всіх масу кип'ятять зі зворотним холодильником протявідношеннях ідентичний сполуці, отриманій відпогом 5 годин. Таким чином одержують 21,5г метилвідно до Приклада 9. [6-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло[1,2-а]піридинПриклад 12 3-іл]ацетату. Продукт у всіх відношеннях ідентич6-метил-2-(4-метилфеніл)iмідазоло[1,2ний сполуці, отриманій відповідно до Приклада 1. а]піридин-3-(N,N-диметилацетамід) Приклад 9 Діють, як описано в Прикладі 9, за винятком 6-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло[1,2того, що метил-[6-метил-2-(4а]піридин-3-(N,N-диметилацетамід) метилфеніл)імідазоло[1,2-а]піридин-3-іл]ацетат 30,7г (0,68моль) газоподібного диметиламіну замінюють 26,2г (0,085моль) етил-[6-метил-2-(4абсорбують у 45мл безводного метанолу при темметилфеніл)імідазоло[1,2-а]піридин-3-іл]ацетату, а пературі від -5°С до 0°С, після чого додають 25г метанол замінюють безводним етанолом. Таким (0,085моль) метил-[6-метил-2-(4чином одержують 20,7г 6-метил-2-(4метилфеніл)імідазоло[1,2-а]піридин-3-іл]ацетату. метилфеніл)імідазоло[1,2-а]піридин-3-(N,NРеакційну масу перемішують при кімнатній темпедиметилацетаміду), вихід 79,3%. Продукт у всіх ратурі протягом 7 днів. Кристалічний продукт, що відношеннях ідентичний сполуці, отриманій відповипав в осад, відфільтровують і перекристалізовідно до Приклада 9. вують з ацетонітрилу. Таким чином одержують Приклад 13 24,1г 6-мeтил-2-(4-мeтилфeнiл)iмiдaзoлo[1,26-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло[1,2a]пipидин-3-(N,N-димeтилaцeтaмiдy). Вихід 92,2%. а]піридин-3-(N,N-диметилацетамід) Т. пл.: 194-196°С; чистота, визначена за допоДіють, як описано в Прикладі 9, за винятком могою ВЕЖХ: вище 99,8%. того, що метил-[6-метил-2-(4Елементний аналіз: для формули C19H21N3O метилфеніл)імідазоло[1,2-а]піридин-3-іл]ацетат (307,40) замінюють 26,6г (0,085моль) ізопропіл-[6-метил-2обчислено: С 74,24%, Η 6,89%, Ν 13,67% (4-метилфеніл)імідазоло[1,2-а]піридин-3знайдено: С 73,78%, Η 6,85%, Ν 13,73% іл]ацетату, а метанол заміняють безводним ізопIK (KBr) 2916, 1637, 1539, 1505, 1424, 1395, ропанолом. Реакційну масу перемішують протягом 1345, 1265, 1219, 1189, 1139, 1062, 824, 795, 728, 48 годин при 50°С замість кімнатної температури. 605, 518. Таким чином одержують 13,6г 6-метил-2-(4метилфеніл)імідазоло[1,2-а]піридин-3-(N,NΠΜΡ (CDCI3): , м.д. 7,96 (1Н, д, J 0,6Гц, Н-5), диметилацетаміду), вихід 51,2%. Продукт у всіх 7,55 (2Н, д, J 8,0Гц, Н-2',6'), 7,52 (1Н, д, J 9,2Гц, Нвідношеннях ідентичний сполуці, отриманій відпо8), 7,25 (2Н, д, J 8,0Гц, Н-3',5'), 7,03 (1Н, дд, J1,5 і відно до Приклада 9. 9,2Гц, Н-7), 4,05 (2Н, с, СН2), 2,93 (3Н, с, NCH3), Приклад 14 2,87 (3Н, с, NCH3), 2,39 (3Н, с, СН3-4'), 2,32 (3Н, с, 6-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло[1,2СН3-6). а]піридин-3-(N,N-диметилацетамід) ЯМР13С (CDCI3): , м.д, 168,2 (С=О), 143,9 (СДіють, як описано в Прикладі 9, за винятком 8а), 143,5 (С-2), 137,4 (С-4'), 131,5 (C-1'), 129,3 (Стого, що метил-[6-метил-2-(43',5'), 128,4 (С-2',6'), 127,6 (С-7), 122,2 (С-5), 121,8 метилфеніл)імідазоло[1,2-а]піридин-3-іл]ацетат (С-6), 116,4 (С-8), 113,6 (С-3), 37,4 (NCH3), 33,58 замінюють 31,5г (0,085моль) бензил-[6-метил-2-(4(NCH3), 30,2 (СН2), 21,2 (СН3-4'), 18,4 (СН3-6). метилфеніл)імідазоло[1,2-а]піридин-3-іл]ацетату, а 5,0г (0,11моль) газоподібного диметиламіну метанол заміняють безводним ацетонітрилом. абсорбують у маточнику продукту, отриманого Таким чином одержують 18,1г 6-метил-2-(4відповідно до Приклада 9, при температурі від метилфеніл)імідазоло[1,2-а]пiридин-3-(N,N5°С до 0°С. Реакційну масу перемішують протягом диметилацетаміду), вихід 69,5%. Продукт у всіх 2 днів. Таким чином одержують додатково 1,7г 15 74808 16 відношеннях ідентичний сполуці, отриманій відпозадовольняє вимогам Європейської Фармакопеї відно до Приклада 9. Доповнення 1998, 525. Приклад 15 Елементний аналіз: для формули C42H48N6O8 в 6-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло[1,2(764,9) а]піридин-3-(N,N-диметилацетамід)-полутартрат обчислено: С 65,95%, Η 6,33%, Ν 10,99% 10г (0,033моль) 6-метил-2-(4знайдено: С 65,71%, Η 6,23%, Ν 10,82% метилфеніл)імідазоло[1,2-а]піридин-3-(N,NIK (KBr) 3542, 3456, 2921, 1638, 1513, 1405, диметилацетаміду) розчиняють у 40мл безводного 1264, 1199, 1124, 1072, 918, 854, 797, 683, 599, метанолу, після чого при перемішуванні додають 513. розчин 2,44г L-(+)-винної кислоти в 10мл метаноΠΜΡ (CDCI3): , м.д. 8,04 (1Η, д, J 0,6Гц, Н-5), лу. Реакційну масу перемішують при кімнатній 7,52 (2Н, д, J 8,0Гц, Н-2',6'), 7,51 (1Н, д, J 9,2Гц, Нтемпературі протягом години. Кристалічну речови8), 7,25 (2Н, д, J 8,0Гц, Н-3',5'), 7,12 (1Н, дд, J 1,6 і ну, що випала в осад, витримують протягом ночі в 9,2Гц, Н-7), 4,31 (1Н, с), 4,12 (2Н, с, СН2), 3,13 (3Н, холодильнику, відфільтровують і промивають нес, NCH3), 2,90 (3Н, с, NCH3), 2,34 (3Н, с, СН3-4'), великою кількістю етанолу. Таким чином одержу2,30 (3Н, с, СН3-6). ють 11,3г 6-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло[1,2ЯМР13С (CDCI3): , м.д. 173,4 (СООН), 168,2 а]піридин-3-(N,N-диметилацетаміду)полутартрату (С=О), 142,9 (С-8а), 142,5 (С-2), 136,7 (С-4'), 132,0 у вигляді кристалічної речовини білого кольору. (С-1'), 129,3 (С-3',5'), 127,8 (С-2',6'), 127,3 (С-7), Вихід 92,7%. 122,6 (С-5), 120,9 (С-6), 115,9 (С-8), 115,4 (С-3), Т. пл.: 195-197°С. 72,3 (СН), 37,1 (NCH3), 35,5 (NCH3), 29,1 (СН2), Чистота продукту по ВЕЖХ вище 99,8%; зага21,0 (СН3-4'), 18,0 (СН3-6). льний вміст домішок нижче 0,2%. Продукт цілком Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601