Похідні піразолу, що мають спорідненість до рецепторів канабіноїдів, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та проміжна сполука

1 Производные пиразола, обладающие сродством к рецепторам канабиноидов, формулы ал-килами или (СіСзїалкоксигруппами, амино(Сі-С4)-алкил1 в котором аминогруппа необязательно дизамещена (Сі-Сз)алкилом, (С3-Сі2)циклоалкил(СгСз)алкил, фенил, незамещенный или замещенный галогеном или (Сі~С5)алкилом, фенил(СІ-СЗ)алкил, дифенил (СгСз)алкил, пирролидинил, пиперидил, морфо- линил, гексагидроазепинил, хинуклидинил и оксабициклогептанил, причем указанный гетероцикл незамещен или замещен (Сі-Сз)алкилом или бензильной группой, пирролил, пиридил и индолил, причем указанный гетероцикл незамещен или замещен (СіС5)алкилом, 1-адамантилметил, или R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидинил, пиперидил и морфолинил, причем указанный гетероциклический радикал не будет морфолинином, когда w 2 , W3, w 4 , W5 и we, дг, дз- 94, д5 и д 6 - все представляют водород, или (и) группой R5, где R5 представляет собой фенил(Сі-Сз)алкил, где фенил замещен (СіС5)алкилом, (Сз-Сі2)Циклоалкил(Сі-Сз)алкил, или 2-норборнилметилом, или (b) X является группой -(CH2)x-N(R3)-, где R3 является водородом или (Сі-Сз)алкилом, и х представляет собой 0 или 1 и R является (і) группой -NR1R2, где R1 представляет собой водород и R2 представляет собой неа роматический (Сз-С 15) карбоци кл ический радикал или фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя галогенами, ( d С5)алкилом или (Сі-Сз)ал-кокси групп ой, или (іі) группой R2, причем R2 представляет собой неароматический (Сз-С^карбоциклический радикал, фенил, замещенный галогеном, фенил (Сі-Сз)алкил, в котором фенил замещен галогеном, антраценил, или индолил, необязательно замещенный (СіС5)алкоксигруппой, или их соли, отличающийся COCI где заместители имеют значения, указанные выше, 1} с амином формулы HNR1R2, в которой R1 и R имеют значения, указанные выше, с получением амида формулы (1а) и при необходимости преобразовывают полученное соединение в одну из его солей, при необходимости, полученный амид восстанавливают гидридом металла до промежуточного амина формулы (VI) и превращают полученный амин в амид или мочевину формул (lb),(lc) R3 РБ 9£ V—/ 27728 NH-R 4 (1С) взаимодействием с хлора н гидридом кислоты 2 формулы R COCI или, соответственно, с 2 2 изоцианатом формулы R -N=C=O, где R имеет значения, указанные выше, и при необходимости преобразовывают полученное соединение в одну из его солей, или 2) с производным дифенилфосфорилазида в щелочной среде с последующей обработкой кислотой в спиртовой среде, с получением промежуточного амина формулы (VII) 3 (Vllb) 3 где R является (Сі-Сг)алкилом, и при необходимости преобразовывают полученное соединение в одну из его солей, или 3) с органическим соединением двухвалентного 5 1 5 марганца формулы R MnX , где R имеет 1 значения, указанные выше, и X является галогеном, с получением кетона формулы (if) R4 CO-R5 и при необходимости преобразовывают полученное соединение в одну из его солей 15. Соединение формулы (II) который вводят в реакцию с хлорангидридом кислоты R2COCI или изоцианатом R2-N=C=O с получением, соответственно, амида или мочевины формул (ld),(le) я ,со.д R3 где R4 является (Сі-Сз)алкилом, и R является водородом или (Сі-Сз)алкилом, в качестве промежуточного соединения для получения производного пиразола формулы (I) 16. Фармацевтическая композиция, обладающая сродством к рецепторам канабиноидов, содержащая эффективное количество активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит производное пиразола формулы (I) X-CO-R w, где R является водородом, для получения соединений, где R3 не является водородом, первичный амин формулы (VII) предварительно превращают во вторичный амин формулы (Vllb) 27723 где g 2 , дз, ЯА, QS И де и w 2 , W3, w 4 , w 5 и w 6 одинаковое или различны и каждый независимо представляет собой водород, атом хлора или брома, (СгСз)алкил, (Сі-Сз)алкоксигруппу, трифторметил или нитрогруппу и д4 также представляет собой фенилькую группу, R4 представляет собой водород или (С-і-Сз)алхил, и (а) X означает простую связь и R является 0) группой - N R 1 ^ где R' представляет собой водород, (Сі-С6)алкил или (Сз-Сб)циклоалкил, v. R^ представляет собой (СгСб)алкил, неаромагический (С-гС-^карбоциклический радикал, необязательно замещенный одним ипи двумя (Сі-С5)ал-килами или (СіСбїалкоксигруппами, амино(Сі-С4)алшл, в котором аминогруппа необязательно дмзамещен» (Сг фенил, незамещенный или замещенный rCs/алкилом, галогеном или Сз)алкил, пиперидил, морфолинил, гексагидроазєпинил. хинуклидинил и оксабицикпогептанил, nptr-w указанный гетероцикл незамещеч или зэггещеч (Сі-Сз)алкилом или беняильной группой, пирролил, пиридил и индол ил, причем указанный гетероцикл незамещеч или замещен (С-іС=,)алкипом, 1-адамантипметил, или R1 и R2 вместе с атомом азота, с КОТОРЫМ ОНИ Настоящее изобретение относится к новым производным пиразола, способу их получения, фаомацевтичеешм композициям на их осноае и промежуточным соединениям для их синтеза. Многочисленные производные пиразола описаны в литературе, в частности, в ЕР-А-268554 и DE-A-3910243 заявлены производные пиразола, обладающие гербицидными свойстаами, в ЕР-А430186 и JP-A-03031840 заявлены производные пиразола, применяемые в фотографии, в ЕР-А418845 заявлено о пиразолах, обладающих противовоспалительным, анальгезирующим и противотромбозным действием Было найдено, что пиразолы, являющиеся объектом данного изобретения, имеют хорошее сродство к рецепторам канабиноидов, в частности, в терапевтических областях, которые как известно, включают канабизм Д^етрагидроканабинол, или ДЭТНС, наиболее активное составляющее экстра* ированное из Cannabis sativa (Tuner, 1985; in Marijuana 1984, Ed. Harvey, DY, IRL Press, Oxford). Действие кзнабииоидов обусловлено взаимодействием со специфическими рецепторами высокого сродства, присутствующими в центральной нерьной системе (Devane et a!., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605-613) и периферийной нервной системе (Nye et al., The Journal of Pharmacology и Experimental Therapeutics, 1985, 234, 784-791, Kaminski et al., 1992, Molecular Pharmacology, 42 76-742). Описание этого рецептора стало возможным из-за разработки специфических синтетических сзязамы, образуют пирролидинил, пиперидил и морфолинил, причем указанный гетероциклический радикал не будет .^орфолинііпоу, :їогда W2, W3, w4, W5 и we и дг, дз, д.; д 5 и д 6 • эсе представляют водород, или (іо іруплой R", где R5 представляет собой фенил (d-С^алкил, где фенил замещен {СіСб)алкйЛОій {Сз-Сіг)Ці'!КЛоалкил(Сі-Сз)алкил, или 2-ч-::рборнилметилом, или (ь) X ЧЙЛЯЄТСЯ группой -(CHjJx-NHR3)-, г де RJ рпл^е.ся водоосдом мпи (СгСз)алкилом, и х пг^^стааляет собой 0 или 1 и R ячляется (s) группой - N ^ R 2 , где R1 представляет собой ьэдород и R2 представляет собой и (Сз-Сі5)карбоиикпичесшй или фенил, незамещенный или „ одним ипи двумя галогенами, (Сі..,., .~.„. или {СгС5)алкокси-группой, или Іі) группой R2, причем R11 представляет собой оадикал, фекил. замещенный галогеном, ф9нмл(С:-С^)алкил, в котором фенил замещен галогеном, антрацени л, или индолил, необязательно зауещеиный (СіСъ)ал ко ^сигру п пой 17. Оарг/ацевтическая композиция по п 16, отличі.-іощгяся тем, что содержит от 0,5 до 1000 мг активного ингредиента на единичную дозу лигандов, таких как СР 55,940, агонист аналогичный ДТНС. Терапевтические показзчия канабиноидов охватывают тэкяе области, как иммунная система, центральная нервная система, кардиоваскулярнэя или эндокринная система (Hoiiisier, Pharmacological Reviews, 1986, 38, 1-20, Revn и Stnha, Progress in Drug Research, 1991, 36, 71-114, CannabinoiO receptor expression in human leucocytes, European Journal of Biochemistry, 1993, 214, 173-180Ї. В частности, соединения, обладающие сродством к канабиноидному рецептору, используют как иммуиомодуляторы и психотропные агенты, при нарушении функций зебчой железы, при вомитофобии, мйорэлакезции, различных типах нейропатии, потери памяти, дискинезии, мигрени, астме, эпилепсии и глаукоме или в противораковой терапии, ишемии, ортостатической гипотении и при сердечной недостаточности. Таким образом, одним из объектов данного изобретения являются производные пиразола, обладающие сродством к рецепторами каннабиноидов, формулы 27728 R" V—/ X-CO-R где Q2, Qo- 9л, g i и ge и w 2 , w3, w«, w 5 и We одинаковые или различны и каждый независимо поедставляет собой водород, атом хлора или брома, (Сі-Сз)алкип, (Сі-С3)алкоксигруппу, трифторметйл или нитрогруппу и д4 также представляет собой фенипьную группу, Ял представляет собой водород или (Сі-Сз)алкил и (а) X означает простую связь и R является (і) группой -NR'R2, где R1 представляет собой водород. (Сі-Сб)алкил или (Сз-Сб)Циклоалкил и R2 представляет собой (Сі-Ср)алкил, неаро^атическмй (Сз-Сі5)кзр5оцикличес*ий радикал, необязательно замещенный одним или двумя (Сі-Сз)ая-килами или (СіС5)алшксигруппамм, змино(Сі-С*)апкил в котором аминогруппа необязательно дизамещена ( С г фе'іл, ГЗЛ&ГЄН0М незамещенный ИПИ или (С6 ]гептан-3-иламин получают в соответствии с G, Muller et al., Chem. Вег, 1965.98, 10Э7; (5) эндо-трицикло[5.2.1.02,6]декан-8-амин получают в соответствии с G. Buchbauer et at.. Arch. Pharm, 1990,323, 367; (14) М-мегил-экзо-бицикло[2.2.1]гептак-2-иламин получают в соответствии с W.G. Kabalka et al,, Synth. Commun., 1991,20, 231; CH, NH(6) эндо-1,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-иламин получают в соответствии с Ingersoll et al., J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 3360 ; CH, Амины R3NH2 являются коммерческими продуктами или могут быть получены известными методами. Хлорангидриды R2COCI являются коммерческими продуктами или могут быть получены известными методами из соответствующих кислот. Изоцианаты R2-N=C=O также являются коммерческими продуктами или могут быть получены известными методами из соответствующих аминов (реакция с фосгеном) или кислот (перегруппировка Курциуса) Соединения данного изобретения подвергались биохимическим тестам. Соединения формулы (I) и их соли, при необходимости, показали хорошее сродство in vitro к каннабиноидным рецепторам в опытах проводимых в условиях, описанных в Devane et al., Molecular Pharmacology, 1988, 34. 605-613. Соединения данного изобретения также обладают сродством к каннабиноидным рецепторам присутствующим в препаратах при электрической стимуляции изолированных органов. Эти испытания проводились на подвздошной кишке гвинейской свинки и на vas deferens мыши в соответствии с Roselt et al., Acta Physiologica, Scandinavia, 1975, 94,142-144, и соответственно Nicoulau et al.. Arch. Int. Pharmacodyn., 1978, 236,131-136. Результаты теста представлены в таблице ниже. (7) 3-метилциклогексиламин получают в соответствии с Smith et al., J. Org. Chem., 1952,17, 294 ; j* CHj (8) 2,6-ди метил циклопе ксил амин получают в соответствии с Cornubert et al.. Bull. Soc- Chim. Fr., 1945, 12,367; (9) 2-метоксициклогексиламин получают в соответствии с Noyce et al., J. Am. Soc, 1954, 76, 768 ; ОСНд (10) 4-этилциклогексиламин получают в соответ 16 27728 Пример № ICso (ПМ) Пример № ICso (Щ) 1 2 2 500 41 99 42 67 3 100 43 25 . 4 ЗО 44 4 5 6 45 5 6 20 46 7 7 140 47 36 6 >100 48 400 9 200 49 22 10 26 50 25 11 4 12 3 51 22 52 69 13 47 53 600 14 28 54 ЗО 15 2 55 16 16 8 56 400 17 23 18 7 57 180 19 36 58 280 20 18 59 33 21 500 60 28 22 30D 61 9 23 20 62 300 24 100 63 43 25 260 64 18 26 8 65 35 27 4 66 170 28 4 67 150 29 19 68 11 ЗО 9 69 600 31 35 70 60 32 5 71 2.4 33 55 72 280 34 14 73 230 35 13 74 600 36 14 75 70 37 60 7В 55 38 38 77 130 39 25 78 16 40 360 79 50 17 27728 Пример № ICso (цм) Пример № 80 99 ІС 5 0 (тім) 81 120 14 110 121 62 180 83 6 10 122 80 84 123 10 124 85 20 150 51 125 8Є 12 14 12S 87 230 7 127 88 380 8 128 89 98 14 129 90 21 24 91 130 10 1100 92 131 10 1000 93 132 13 100 133 94 10 110 134 95 36 3 96 135 5 95 97 136 3 50 98 137 8 5 138 99 3 100 19 101 102 76 139 140 141 103 104 142 143 140 200 5 105 144 3 490 106 250 145 4 107 56 146 100 108 147 зо 10 148 100 149 10 150 46 151 4 152 100 153 2 154 5 155 4 156 2 157 4 158 159 5 7їо 112 Ті? ТЇТ Ті? Ттє" ТЇ7 "її? I Із" 140 23 Іео 280~ 18 , 14 100 55 160 9 400 27728 Пример № 1С 50 (пМ) Пример № ІС 50 (пм) 160 12 178 38 161 58 179 36 162 13 180 150 163 300 181 68 164 19 182 320 165 32 183 96 166 7 184 960 167 300 185 62 168 8 186 680 169 98 187 96 170 46 108 57 171 200 189 37 172 3 190 87 173 13 191 35 174 66 192 1000 175 24 193 200 176 35 194 150 177 8 Когда готовят твердую композицию в виде таблеток, активный ингредиент смешивают с фармацевтическими наполнителями, такими как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, аравийская камедь и т.п. Таблетки могут быть покрыты сахарозой или другими подходящими веществами, или обработаны так, что имеют пролонгированное действие, непрерывно высвобождают определенное количество активного ингредиента. Препараты в виде желатиновых капсул получают путем смешивания активного ингредиента с разбавителем и вливали полученную смесь в мягкую или твердую желатиновую капсулу. Препараты в виде сиропа или эликсира может содержать активный ингредиент вместе с подслащивающими агентами, предпочтительно некалорийными, метил па рабеном и пропилпарабеном в качестве антисептика, и соответствующих красителей и обонятельных агентов. Водорастворимые порошки или гранулы могут содержать активную основу, смешанную с диспергаторами и суспендирующими агентами, такими как поливинил пиррол идон, и подслащивающими агентами или корректорами вкуса. Ректальное введение осуществляется с помощью суппозиториев, приготовленных из связующих, плавящихся при ректальной температуре, например, масло-какао или попиэтиленгликоли. Параэнтеральное, интрзназальное или внутриглазное введение осуществляется с помощью водных суспензий, изотонических солевых растворов или стерильных инъекционных растворов, которые содержат фармацевтически приемлемые диспергаторы и/или смачивающие вещества, например пропиленгликоль или бутилен гликоль. Соединения данного изобретения, в основном, назначаются в единичных дозах. Указанные единичные дозы предпочтительно формируются в фармацевтических композициях, в которых активная основа смешивается с фармацевтически приемлемым наполнителем. Таким образом, следующим объектом данного изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента соединения формулы (I) или их соли. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в ежедневных дозах от 0,01 до 100 мг на килограмм веса тела млекопитающего, предпочтительно 0,150 мг/кг. Для человека предпочтительная доза 0,54000 мг в день, наиболее предпочтительная 2,51000 мг, в зависимости от возраста и типа лечения: профилактического или лечебного. В фармацевтических композициях данного изобретения для орального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, трансдермального, локального или ректального приема активные основы могут введены животным и человеку в единичной дозе, в смеси с обычными фармацевтическими носителями. Соответствующие формы приема предполагают для орального таблетки, желатиновые капсулы, порошки, гранулы, растворы суспензии, как для орального, так и для подъязычного, подкожного и т.п. 6 фармацевтических композициях данного изобретения активный ингредиент в общем формируют как единичную дозу, содержащую от 0,5 до 1000 мг, предпочтительно от 1 до 200 мг указанного активного ингредиента на единичную дозу'• ':, v ^ І 19 27728 пил-р-циклодекстрином или метил-р-циклодекстрином. Соединение формулы (I), приготовленное таким образом может использоваться для лечения иммуномодуляции, мигрени, астмы, эпилепсии, глаукомы, болезни Паркинсона, нейропатии, нарушений памяти и нарушений, связанных с зобной железой, рвоты, ишемии, раздражения, ортостарической гипотензии и сердечной недостаточности. Примеры фармацевтических композиций в соответствии с изобретением {в форме желатиновых капсул) указаны ниже Введение путем ингаляции осуществляется с помощью аэрозолей, содержащих, например, триолеат сорбита или олеиновую кислоту вместе с трифторхлорметаном, дихлортетрафторэтаном или любым другим биологически совместимым газом. Активный ингредиент может быть приготовлен в виде микрокапсул, если необходимо, с одним или более носителями или добавками Активная основа может быть также приготовлена в виде комплекса с циклодекстрином, например, а-, р- или у-циклодекстрином, 2-гидроксипро Соединение формулы (1) 1 мг 10 мг 30мг Кукурузный крохмал 51 мг 51 мг 51 мг Моногидрат лактозы 103,50 мг 94,50 мг 74,50 мг Поливидон 4,30 мг 4,30 мг 4,30 мг Карбоксиметил целлюлоза натрия с перекрестным соединением Очищенная вода 8,50 мг 8,50мг 8,50 мг Стеарат магния Сколько Потребуется 1,70мг Сколько Потребуется 1,70 мг Сколько потребуется 1,70мг Заполнения капсул 170мг 170мг 170мг (^,28-эндо)-(+)-бицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновую кислоту получили в соответствии с Tetrahedron Letters, 1989, 30, 5595, и затем превратили в соответствующий (1S, 2R-3HAo)-(-)-aMHH, как описано выше. е.е>95% (определено как выше, 6(CF3)=6.62 мд). 4. (1S, 23-экзо)-(+)-бицикло[2.2.1]гептан-2-иламин (1R, 23-эндо)-(+)-кислоту, приготовленную в предыдущем примере, превращают в ее (1S, 2Sэндо)-(+)- изомер в соответствии с J. Am. Chem. Soc, 1983, 105, 950, и затем превращают в соответствующий (1S, 2S-3K30)-(+)-aMHH, как описано выше. е.е.>94% (определено, как выше, 5(CF3)=6.91 мд). 5.Экзо-3-хлорбицикло[3.2.1]окт-3-енил-2-амин 0.4 г РЮг добавили к раствору 6.1 г экзо-3хлор-2-азидобицикло[3.2.1]окт-3-ена, полученного в соответствии с J. Chem. Perkin Trans, li, 1984, 119, в 600 мл этанола и 60 мл СНСІз и гидрировали при 4 барах в аппарате Парра при комнатной температуре до исчезновения азидных групп. После фильтрования на целите, реакционную смесь перекристаллизовали из смеси этанол/СНС1з и получили 0,49 г гидрохлорида ожидаемого амина. Тпл.>240°С 6. М-этил-экзо-бицикло{2.2.1]гептан-2-иламин 6.1. М-ацетил-экзо-бицикло[2.2.1 ]гептан-2-иламин Раствор 3.50 мл ацетилхлорида в 10 мл дихлорметана добавили по каплям к раствору 5.00 г экзо-бицикло[2.2.1]гептан-2-иламина и 6.90 мл триэтиламина в 50 мл дихлорметана, при охлаждении до 0°С. После перемешивания в течении 16 часов при комнатной температуре, реакционную смесь вылили в 100 мл ледяной воды и органическую фазу отделили и промыли 5% раствором соляной кислоты, затем водой и насыщенным Примеры, приведенные ниже, иллюстрируют изобретение без ограничения ими. Точки плавления или разложения продуктов, Тпл, измерялись в капилляре с помощью устройства Тоттоли. Энантиомерный избыток, е.е., оптически активных аминов определяли путем 19Р-ЯМР после реакции с хлорангидридом 3-(+)-кислоты Мошера в соответствии с J. Org. Chem., 1969, 34, 2543. Показатель оптического вращения, [CC]D20, измерялась при с=1 в этаноле. ПРИМЕРЫ А. Амины NHR1R2 1.(1R, 23-эндо)-{+)-бицикло[2.2.1]гептан-2-иламин. (1Р,23-эндо)-(-)-бицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновую кислоту получили в соответствии с Tetrahedron Letters, 1985, 26, 3095. С помощью реакции Курциуса, проводимой в соответствии с J. Org. Chem., 1961, 26, 3511, она превращается в соответствующий амин (1R, 2Sэндо)-(+). [a] D -+13,4°(с=1,ЕЮН) е.е.>95%, 5(CF3)=6.67 мд относится к CF3CO2H. 2. (1R, 2Р-экзо)-(-)-бицикло[2.2.1]гептан-2-иламин. (1R, 23-эндо)-(-)-бицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновую кислоту, приготовленную в предыдущем примере, превращают в ее (1R, 2R-3K30)-(-) изомер в соответствии с J. Am. Chem. Soc, 1983,105, 950. и затем превращают в соответствующий (1R, 2Р-экзо)-(-)-амин,как описано в предыдущем примере. ta] D 2 °= : -17/ o (c=1,EtOH) е.е.>94% (определено как выше, 5(CF3)=6.81 мд). 3. {1S, 2R-3Hflo)-(-)-6H4HKno[2.2.1]renTaH-2-Hnaмин 20 27728 Ы-(2-Адамантил)-1-(2 4-дихлорфенил)-5-(4хлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид 4 (I): w2, w4=CI; g4=CI; R =H; раствором хлорида натрия. После высушивания над MgSC>4 и упаривания растворителя, получили 5.80 г ожидаемого ацетамида. Тпл.=128°С 6.2. 1Ч-этил-экзо-бицикло[2.2.1]гептан-2-иламин Раствор 5.10 г описанного выше производного в 30 мл ТГФ по каплям добавили к суспензии 2.18 г LiAIH4 в 30 мл ТГФ, при охлаждении до 0°С, и затем смесь кипятили 8 часов Затем гидролизовали при 0°С 2.2 мл воды, затем 2.2 мл 15% раствора NaOH и затем 7 5 мл воды. После перемешивания в течение 15 минут, осадок отфильтровали и промыли ТГФ, фильтрат упарили и остаток перенесли в 50 мл этилацетата. Этот эфирный раствор экстрагировали 5% раствором соляной кислоты; полученную водную фазу нейтрализовали 30% NaOH и затем экстрагировали этиловым эфиром. После промывания насыщенным раствором хлорида натрия, высушили над MgSO4 и упарили, получили 3.82 г бледно-желтой жидкости. Растворением в этиловом эфире и обработкой раствором газообразного HCI в безводном этиловом эфире получили белый осадок, который отфильтровали, промыли этиловым эфиром и высушили в вакууме с получением 4.16 г гидрохлорида ожидаемого эфира. -X-CO-R = -CO-NHват A) Натриевая соль метил-4-хлорбензоиллиру 12 г натрия растворили в 250 мл безводного метанола. Затем добавили смесь 64.4 мл 4хлорацетофенона и 67.1 мл диэтилоксалата в 600 мл в метаноле, температуру поддерживали ниже 10°С. Реакционную смесь после этого перемешивали при комнатной температуре 3 часа, после этого добавили 1 л сухого эфира. Продолжали перемешивать в течение 20 минут, смесь отфильтровали и осадок промыли эфиром и высушили под вакуумом с получением 74.6 г ожидаемой натриевой соли. B) Метил 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3 -карбоксилат Суспензию 26.3 г натриевой соли, полученной выше, и 23,5 г гидрохлорида 2,4-дихлорфенилгидразина в 250 мл уксусной кислоты кипятили в течении 4 часов. После охлаждения вылили в 250 мл льда и полученные кристаллы отфильтровали, промыли водой и высушили под вакуумом, получили 26.3 г эфира. Тпл.=167°С. C) 1 -(2,4-дихлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1 Нпиразол-3-карбоновая кислота Раствор 3 70 г КОН в 35 мл воды добавили к раствору 10.0 г эфира, полученного выше, в 35 мл метанола. Смесь кипятили в течении 4 часов, охладили до комнатной температуры, вылили в 100 мл воды и затем нейтрализовали 5% раствором хлороводорода. Полученные кристаллы отфильтровали, промыли водой, а затем пентаном и высушили под вакуумом, получили 9.50 г кислоты. Тпл=183°С. D) Хлорангидрид 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4хлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты 5.8 мл тионилхлорида добавили к суспензии 9.50 г кислоты, полученной выше, в 100 мл толуола и смесь кипятили в течении 3 часов. Растворитель упарили, остаток перенесли в 50 мл толуола и растворитель упарили снова (процедуру повторили дважды), получили 8.28 г хлорангидрида кислоты. E) М-(2-Адамантил)-1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4хлорфенил)-1Й-пиразол-3-карбоксамид Раствор 0.50 г хлорангидрида кислоты, полученной выше, в 10 мл дихлорметаиа добавили по каплям к раствору 0.30 г гидрохлорида адамантан2-амина и 0.41 мл триэтиламина в 10 мл дихлорметана, охладили до 0°С смесь перемешивали при комнатной температуре в течении 16 часов и затем вылили в 30 мл ледяной воды. Смесь экстрагировали д«хлорметаном и органическую фазу тщательно промыли 5% раствором хлороводорода, водой, 5% раствором МагСОз и затем насыщенным раствором хлорида натрия. После высушивания над сульфатом магния и упаривания растворителя сырой продукт кристаллизовали из Тпл =145°С (разложение) 7. М-(н-пропил)-экзо-бицикпо[2.2.1]гептан-2иламин 7.1. М-пропионил-экзо-бицикло[2.2.1]гептан-2иламин Этот амид получили тем же путем, что и Nацетильный аналог, описанный выше в примере 6, используя пропионилхлорид вместо ацетилхлорида 7.2. М-(н-лропил)-экзо-бицикпо[2.2 1]гептан-2иламин Этот амин получили из описанного выше амида тем же путем, что и N-этильный аналог, описанный в предыдущем примере. Образование соли с НСІ/ЕігО в смеси Et2O/i-Pr2O дает гидрохлорид ожидаемого амина. Тпл.=230°С (разложение). 8. Бицикло[3.3.1]нонан-9-иламин 8.1. Оксим бицикло[3.3.1]нонан-9-она Раствор 1.83 г гидрохлорида гидроксиламина и 2.95 г ацетата натрия в 22 мл воды добавили к раствору 2.43 г бицикло[3.3 1]нонан-9-она в 9 мл метанола и смесь кипятили 24 часа. После охлаждения ее экстрагировали этиловым эфиром и органическую фазу промыли насыщеным раствором хлорида натрия, затем 5% раствором ЫагСОз и затем водой, высушили над MgSO4 и упарили с получением 3.00 г оксима. Тпл.=151вС 8.2. Бицикло[3.3.1]нонан-9-иламин 0.20 г РЮг добавили к раствору 1.00 г оксима в 250 мл этанола и гидрировали при 6 барах в аппарате Парра при комнатной температуре в течении 18 часов. После фильтрации на целите, растворитель упарили и остаток перекристаллизовали из смеси этанол/гептан с получением 0.55 г гидрохлорида ожидаемого амина. Тпл. >240°С. ПРИМЕР 1 21 27728 хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид Раствор 0,6 г хлорангидрида кислоты, приготовленного ранее в примере 1D), в 10 мл дихлорметана добавили по каплям к раствору 0 35 гтранс-4-триметилсилилоксициклогексиламина и 0 32 мл триэтиламина в 1Q мл дихлорметана, охладили до 0°С после перемешивания при комнатной температуре в течении 16 часов, смесь вылили в 30 мл ледяной воды и экстрагировали дихлорметаном Органическую фазу тщательно промыли 5% HCI и насыщенным раствором хлорида натрия и затем высушили над сульфатом натрия и упарили Сырой продукт растворили в 15 мл ТГФ, 15 мл 5% HCI добавили к к раствору и смесь перемешивали 1 час Затем экстрагировали эфиром и экстракт промыли водой и затем высушили над сульфатом натрия, упарили и кристаллизовали из метанола, получили 0 20 г ожидаемого пиразола горячего бензола с получением 0 32 г белых кристаллов Тпл=203°С ПРИМЕР 2 Ы-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-(2,4дихлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3карбоксамид (!) w2,w4=Cl,g4=Cl,R 4 =H ОН -X-CO-R = -CO-NH транс А)транс-4-Триметилсилилоксициклогексиламин Раствор 1 85 мл хлортриметилсилана в 10 мл дихлорметана добавили по каплям к раствору 2 0 г гидрохлорида транс^-гидроксициклогексиламина в 20 мл дихлорметана, охладили до 0°С после перемешивания в течении 16 часов при комнатной температуре, смесь гидролизовали водой и экстрагировали Органическую фазу тщательно промыли водой, 5% раствором №гСОз и насыщенным раствором хлорида натрия После высушивания над сульфатом магния и упаривания растворителей, получили 1 43 г амина (бесцветная жидкость) В) Ы-{транс-4-гидроксициклогексил)-1-(2,4-ди Тпл =209°С Соединения, описанные ниже в таблицах от I до XII, были получены способом по примеру 1, исходя, например, из производных кислоты или эфира, описанных ниже в таблице А Таблица А w3 w4 w5 W6 д2 д4 Тпл,°С Z=H Тпл,°С Z=CH3 СІ н СНз СІ СІ СІ 185 162 98 147 СІ СІ СІ н н н н н н н СІ н н н СІ 188 232 214 145 132 179 СІ СІ СНз 214 101 н н н СІ 188 224 102 118 СІ н н н н н н н СНз СНз CF3 СІ н w2 H н н СІ н н СНз СІ ОСНз СІ а н н н н н н н н н н н н СІ СІ н н н н СІ н СІ СІ 168 СІ 255 214 115 138 СІ н н н СІ н н н Вг 188 177 н NO2 н н н СНз 106 166 22 1 27728 Таблица C-N' (la) а R, Пример № 3 -NH4CH 2 ) 2 -CH 3 Тпл,°С 20 [аЪ 100 H 4 102 5 60 6 •NH- *"i ; — C H 3 trans 208 сн3 сн3 22 -NH—/ V—і z—сн3 ^s_ 81 і" • l l 23 122 24 188 24 Соль 27728 R Пример № Тпл; °С N 25 NH г _rz. i n 26 1 20 [Сф саек» (+,-) 194 190 NH 27 cndo(+) 183 +14,1' NH 28 182 -14,1' NH 29 н сн cndo 178 NH 30 31 191 -NH 185 +10,2" 184 -10,6' 32 «ОН NH33 170 схо 34 198 25 Соль 27728 R Пример № Тпл; °С 20 No N cndo 35 182 HN1 HN 36 188 a 37 GXO to 141 HN 38 197 39 209 40 164 KN 41 184 cndc О 42 txo 180 IH 43 44 233 NH 26 220 • Соль 27728 Пример № Тпл, °С tab 20 сн 45 156 + 11,7" HN сн 46 н 47 168 48 108 C 49 151 -61,6* H 2 S -NH-CH2-/ у 50 161 154 а 51 112 - 52 53 159 -NH-CH2-/Q 149 54 125 55 220 56 118 57 158 сн 27 Соль 27728 R Пример № Тпл,°С Mo 20 234 58 Соль HCI N 59 96 N Н CR. 60 -N-CH 2 95 N H 61 62 63 64 179 I СН: 172 215(dec) -NH-N -NH-N \ 65 66 О 67 68 184 195 ( d i e ) -NH- N 158 147 нк 186 28 неї HCI 27728 R Пример № Тлл, °С г і 20 205 HN 70 -N Г Соль HCI 136 V 71 208 72 162 73 139 (1) Спектр ЯМР соединения по примеру 8, (200 МГц, flMCO-d6) 0,74 (ЗН, т, J=5I~L4, СНЗ), 0,91 (ЗН, т, J=5I~L|, СНз), 1,41-1,69 (12Н, м, 6СН2), 3,43 (2Н, т,0 NCH2), 3,66 (2Н, с, NCHa), 7,06 (1Н, с, Н пиразола), 7,29(2Н, д, J=8 Гц, Н ар ), 7,49 (2Н, д, J=8 Гц, Н арил ), 7,62-7,77 (2Н, м, Н арил ), 7,92(1 Н, д, и=2Гц, Н ар ) 29 27728 Таблица II (la) Пример № Тпл,°С У 95 -NH-(CH2)2-CH3 74 сн3 —NH-CH 75 114 1 сн 3 58 76 с5нп 77 2 і. 175 N^ [ [ н 78 я 79 і 0 178 175 сн 3 1г 80 147 -N ЗО