Спосіб перетворення лоракарбефу

1. Способ преобразования лоракарбефа формулы (I): C2 (54) СПОСIБ П ЕРЕТВОРЕННЯ ЛОРАКАРБЕФУ В.Ш. является сильнодействующим антибиотиком, активным при оральном применении, известным как лоракарбеф. Э тот анти биотик описан, например, J. Hashimoto, et al., в патенте США № 4335211, с датой публикации 15 июня 1982 г. Указанное соединение получают в различных фор мах, включая форму кристаллического моногидрата, которая описана в Европейской патентной публикации № 0311366, с датой публикации 12 апреля 1989 г. Кристаллическая дигидратная форма этого соединения описана в Европейской патентной публикации № 369686 с датой (19) Данное изобретение относится к способу получения кристаллической моногидратной формы карбоцефалоспорина. b -лактамовый антибиотик формулы (I) UA ____________________ 34440 ду около 90оС и около 100оС. Другим аспектом изобретения является получение рассмотренных выше кристаллических форм путем осаждения бис (ДМФ) сольватной формы соединения формулы (I) в соответствующим растворите ле. Для выбора способа получения кристаллического моногидрата с желаемыми характеристиками, дигидрат лоракарбефа осаждался в воде и нагревался до 50оС без добавления кислоты или основания. В течение нескольких минут пластинки дигидрата, которые присутствовали первоначально, превратились в мелкие волосоподобные кристаллы, характерные для моногидрата. Рентгенографи ческие данные подтвердили, что этим путем был получен действительно моногидрат. Чтобы посмотреть, насколько общий характер может иметь это преобразование, кристаллы бис (ДМФ) сольвата лоракарбефа бы ли осаждены в воде при 50оС, и они также преобразованы в моногидрат. Однако, проблема остаточного ДМФ по-прежнему существует, так как ДМФ имеет относительно высокую температуру кипения (153оС). Эта проблема была обойдена повторным осаждением дисольвата лоракарбефа в этаноле, который имеет намного меньшую температуру кипения (79,5оС), и кото рый эффективно вытесняет диметилформамид из кристалла и образует этаноловую кристаллическую форму лоракарбефа. Э то явилось ключом к преобразованию бис (ДМФ) сольвата в моногидрат с хорошим выходом продукта приемлемого качества. Было определено, что и ацетон также способен вытеснить диметилформамид. Эксперименты показали, что этот путь способен дать хорошие выходы приемлемого продукта. Другие органические растворители, та кие как мета нол, изопропанол, пропанол, этилацетат, метиленхлорид и ацетонитрил также могут быть использованы для замены растворителя. Важными свойствами для растворите ля являются их относительная летучесть (Т. кип. 100оС) и способность к смеши ванию с системой. Кристаллические раство римые формы лоракарбефа образуют п утем осаждения кристаллического бис (ДМФ) сольвата соединения формулы (I), без необхо димости использования кислоты или основания. Количество использованного растворителя должно быть от около 50 мл до 100 мл на 7 г растворяемого ДМФ. Бы ло определено, что этанол и ацетон могут вы теснять ДМФ, в принципе, без потери выхо да продукта. Необхо димо учесть, однако, что при повторном осаждении или преобразова нии на пару, применяемом к промежуточным формам, содержащим растворители, такие как диметилформамид (ДМФ) преимуществом было бы отсутствие кислот или оснований при получении кристаллического моногидрата. Следовательно, все формы лоракарбефа могут использоваться в этих способах, с предпочти тельным использованием форм с низкокипящим растворителем. Все формы лоракарбефа, когда они осаждены в воде при температуре между около 30оС и около 60оС, и предпочтительно при температуре между около 40оС и 50оС, преобразуются в приемлемый кристалл моногидрата лоракарбефа, без необходимости добавления кислоты или публикации 23 мая 1990 г. Другие известные сольватные формы этого соединения описаны Eckrich et al., патент США № 4977257. Как указано, в патенте Eckrich et al., кристаллическая моногидратная форма лоракарбефа может являться производной формой от лоракарбеф бис (ДМФ) сольвата. Способ такого преобразования включает растворение лоракарбеф бис (ДМФ) сольвата в воде, добавление соляной кислоты и затем триэтиламина. После этого моногидрат отфильтровывают из смеси. Осуществление этого особого способа затруднено ввиду неэффективности уда ления оста точного ди метилформамида, присутствующе го в промежуточном лоракарбеф бис (ДМФ) сольвате, и триэти ламина, используемого при кристаллизации моногидрата лоракарбефа, при медленной фильтрации кристаллов и из-за трудностей отмывки. Было установлено, что кристаллический моногидрат лоракарбефа, который представляет собой тонкий "волосоподобный" кристалл, обычно образует слой осадка на фильтре, который делает невозможным или уменьшает возможность удаления закупоренных растворите ля и основания. Для получения приемлемых уровней ДМФ и триэти ламина было необхо димо отмывать кристаллы водой один или несколько раз. Поскольку моногидрат лоракарбефа умеренно растворим в воде (примерно 10 мг/мл), результатом являются значительные поте ри продукта, если такие отмывки необхо димы. К этому нужно добавить вообще медленную фильтруемость моногидрата. В свете указанных сложностей необхо дим способ, который дает возможность избежать не только применения кислот и оснований для производства моногидрата, но и также избежать необхо димости фильтрации, и требующий только сухо го осаждения для получения моногидрата. Изобретение включает способ получения кристаллической моногидратной формы соединения формулы который включает ста дию смешивания лоракарбефа в форме, отличной от кристаллической моногидратной, такой как этаноловой кристаллической, ацетоновой кристаллической, дигидратной кристаллической, ацетонитриловой кристаллической, метаноловой кристаллической, пропаноловой кристаллической, этилацетатной кристаллической, метиленхлоридной кристаллической, и кристаллической бис или моно (ДМФ) форме соединения (I), в воде при температуре между 30оС и 60оС, а предпочти тельно при температуре между 40оС и 50оС. Преобразования можно также осуществлять выдерживанием формы лоракарбефа в на сыщенном паре при температуре меж 2 34440 основания. Также преобразование может сопровождаться очисткой насыщенным паром при температуре между около 90оС и 100оС через какуюлибо форму лоракарбефа. путем осаждения. Эксперименты, в которых используется преобразование путем осаждения при 50оС, представлены в табице. В этих экспериментах дигидрат, этаноловые кристаллы, полученные из ДМФ дисольвата, и ацетоновые кристаллы, полученные из ДМФ дисольвата, были преобразованы в кристаллы моногидрата. Остаток ДМФ в моногидрате слегка превышал желаемый предел, хо тя последующие эксперименты дали возможность достигнуть уровней, намного меньших, чем предельный. Поскольку дигидрат может быть более эффективно промыт водой, чем моногидрат, промежуточный дигидрат может быть кристаллизован для облегчения удаления диметилформамида и триэтиламина (или другого основания), с последующим преобразованием в моногидрат Выход Соединение Отн. в безводном вещества ДМФ Н2О KF % Дигидрат % % % % 79,2 98,8 0,11 0,22 4,6 85,0 98,5 0,16 0,41 4,3 81,3 98,7 0,16 0,22 4,6 95–105