4-аміно-2-(4-метилпіперазин-1-іл)-5-(2,3,5-трихлорфеніл)піримідин, що має інгібуючу активність вивільнення глутамату, спосіб його одержання та фармацевтична композиція на його основі

1. 4-аміно-2-(4-метилпіперазин-1-іл)-5-(2,3,5трихлорфеніл)піримідин та його солі приєднання кислоти, що має інгібуючу активність вивільнення глутамату. 2. Сполука за п. 1, що являє собою фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти 4-аміно-2(4-метилпіперазин-1-іл)-5-(2,3,5-трихлорфеніл)піримідину. 3. Сполука за п. 2, що являє собою сіль, що утворена хлороводневою, бромоводневою, сірчаною, лимонною, винною, фосфорною, молочною, піровиноградною, оцтовою, бурштиновою, фумаровою, малеїновою, щавлевооцтовою кислотами, метансульфокислотою, етансульфокислотою, пара-толуолсульфокислотою, бензолсульфокислотою або ізатиновою кислотою. 4. Сполука за п. 2, що являє собою мезилат 4аміно-2-(4-метилпіперазин-1-іл)-5-(2,3,5-трихлорфеніл)піримідин. 5. Спосіб одержання 4-аміно-2-(4-метилпіперазин1-іл)-5-(2,3,5-трихлорфеніл)піримідину або його солі приєднання кислоти, який відрізняється тим, що включає взаємодію сполуки формули (І): 42885 14. Фармацевтична композиція за п. 13, яка відрізняється тим, що вона має форму таблетки або упакована в капсули. 15. Фармацевтична композиція по п. 12, яка відрізняється тим, що вона має форму, зручну для парентерального введення. 16. Фармацевтична композиція за п. 12, яка відрізняється тим, що вона зроблена у формі одиничної дози, упакованої у контейнер. Даний винахід відноситься до класу сполук піримідина, які придатні для лікування захворювань та розладів центральної нервової системи (ЦНС), наприклад, для запобігання церебральних ішемічних уражень, до фармацевтичних композицій, що їх містять, до їх застосування при лікуванні таких розладів та до способів їх отримання. Глутамат є збуджуючою амінокислотою, яка діє як нейротрансміттер. Проте, якщо його позаклітинна концентрація достатньо висока, глутамат діє як сильний нейротоксин, що здатний убивати нейрони в центральній нервовій системі (Rothman and Olney (1968) Prog. Brain. Res., 63, 69). Нейротична дія глутамата включена до ряду захворювань та розладів центральної нервової системи, включаючи церебральне ішемічне ураження, епілепсію та такі хронічні нейродегенеративні розлади як хвороба Алцмейера, розлади рухальної системи та хорея Хантінгтона (Meldrum Clinical Science (1985, 68, 113-122). Окрім того, глутамат був включений до інших нейрологічних розладів, такі як маніакальна депресія, депресія, шизофренія, неврологічний синдром високого тиску, хронічний біль, тригемінальна невралгія та мігрень. В Європейській патентній заявці № 21121 розрита група 3,5-диаміно-6-(заміщений феніл)-1,2,4триазинів, які активні при лікуванні ЦНС захворювань, наприклад, при лікуванні епілепсії. Одна зі сполук, що описані у цій заявці, 3,5-диаміно-6-(2,3дихлорфеніл)-1,2,4-триазин-(ламотригин) як було показано, інгібує вивільнення збуджуючих амінокислот, глутамата та аспартата (Zeach et.aI., Epilepsia, 27, 490-497, 1986, A.A. Miller et al., New anticonvulsant drugs. Ed. meldrum and Porter 1965177, 1987). Автори даного винаходу винайшли, що ряд заміщених сполук піримідина, як визначено у формулі І, є потенційними інгібіторами вивільнення глутамата; ці сполуки корисні при лікуванні вищевказаних раніше захворювань та розладів центральної нервової системи. Сполуки піримідина формули І також є інгібіторами вивільнення аспартата. Таким чином, в першому аспекті даного винаходу запропоновано використання сполуки формули І або його солі приєднання кислоти при виготовленні медикаментів для лікування або запобігання захворювань або розладів ЦНС у ссавців, де R3 R4 R5 R1 і R2 однакові або різні та вибрані з водню, галоіда гідрокси, алкокси алкіла, алкілтіо та групи NRIRII, де RI і RII однакові або різні та вибрані з водню, алкіла, арила та аралкіла або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють циклічне кільце, що необов'язково заміщене однією або більше алкільними групами та необов'язково містить інші гетероатоми; R3 є воднем, алкілом, що необов'язково заміщений одним або більше алкільними радикалами, або є аміно, алкіламіно, диалкіламіно, ціано, нітро, галоіди, карбамоіл, гідрокси, карбокси, алкокси, алкілтіо, алкілтіоалкіл, S(O)nалкіл, ди(алкілокси)алкіл, -C(R):NOH або -COR або -СО2R, де R є воднем або алкілом, або групою СН2Х, де Х є гідрокси, алкокси, арилокси, арилалкокси, галоід, ціано, -NRIRII, де RI і RII мають вказані раніше значення, S(О)n-алкіл, де n дорівнює 1 або 2, або SO2NRIRII; кожний з RI до R8 однакові або різні та кожний вибирають з водню, галоіда, алкіла, пергалоідалкіла, ціано, карбамоіл-карбокси, COR, нітро, аміно, алкілсульфоніламіно, алокси, S(О)n-алкіла, де n дорівнює 1 або 2, або SO2NRIRII або R4 та R5, або R5 і R6 разом є групою -СН=СН СН=СН - або групою -СН2-СН2-СН2-СН2-, та в цьому випадку обидва R7 та R8 є воднем; та необов'язково один з атомів азоту в піримідиновому кільці може бути N-алкільованим або необов'язково може бути N-оксидом; причому вищевказані алкільні групи або фрагменти алкілвмісних груп мають від 1 до 6 атомів вуглецю, а арильні групи або арильні фрагменти арилвмісних груп мають 6 або 10 атомів вуглецю. Деякі сполуки формули І є хіральними, та слід враховувати, що у цих випадках формула І включає як рацемічну суміш, так і індивідуальні енантіомери таких сполук. Слід вважати, що якщо один або більше з RI, R2 і R3 є гідрокси, вони можуть також існувати в їх таутомерних формах. Переважним класом сполук формули І, які є потенційними інгібіторами глутамата, є ті, в яких один з RI і R2 є аміно, а інший вибирають з аміно, гідрокси, галоід, морфоліно, піперазиніл, N-алкілпіперазиніл, N,N-диалкіламіно, N-алкіламіно або алкілтіо; R3 є алкілом, що необов'язково заміщений одним або більше з галоідних радикалів, або є алкілом, алкілтіо, воднем, гідрокси, алкокси, галоідом, карбокси, карбамоілом або групою СН2Х, де Х є гідрокси, фенокси, бензилокси, алкокси або алкілтіо; один з R4 і R5 є галоідом, а інший вибирають з галоіда або водню; R6 є галоідом, воднем, нітро або аміногрупою; R7 є воднем, галоідом, ціано, алкілтіо, SO2NRIRIIалкілом, нітро або аміно або метансульфонамідо; та R8 є воднем або галоідом. N R1 R6 N R2 R8 R7 (I) в формі І 2 42885 У даному винаході RI переважно є гідрокси, аміно, N-алкіламіно, N,N-диалкіламіно, морфоліно, піперазинілом, Nалкілпіперазинілом; R2 переважно є хлором, аміном, N,Nдиалкіламіном або піперидином; R3 переважно є воднем, алкілом, метоксиметилом, трифторметилом, бензилоксиметилом, феноксиметилом або метилтіометилом; R4 до R8 переважно вибирають з водню та хлору. Переважно, щоб алкільний фрагмент містив від 1 до 4 атомів вуглецю. Вигідно, щоб у формулі І, принаймні, один з RI і R2 був аміном, а інший був аміном, піперазинілом, або N-метилпіперазинілом, N-алкіламіно, N,N-диалкіламіном, та R3 є воднем, метилом, трифторметилом або метоксиметилом. Переважною особливістю формули І є те, що два з R4, R5 і R7 є хлором, зокрема, переважно, щоб всі R4, R5 і R7 були хлором. Такі сполуки є високо потенційними інгібіторами вивільнення глутамата. Переважні приклади груп NRIRII є аміно, Nметиламіно, N-етиламіно, N,N-диметиламіно, піперазинілом, N-метилпіперазинілом, піперидинілом та морфоліном. Найбільш переважним класом сполук формули І є ті, в яких RI вибирають з аміно, піперазиніла, N-метилпіперазиніла, N-морфоліно, N,N-диметиламіно та N-етиламіно; R2 є аміногрупою; R3 вибирають з трифторметила, водню, метилу, бензилоксиметила, метоксиметила та метилтіометила; R4 є хлором; та принаймні, один з R5, R6 і R7 є хлором, а інші вибирають з водню, хлору та нітрогрупи; та R8 є воднем або R4 і R8 обидва є воднем, R5 і R7 обидва є хлором, a R6 вибирають з водню, хлору та нітрогрупи. У даному винаході запропоновано також підклас сполук формули І, які хоча і є потенційними інгібіторами вивільнення глутамата, демонструють лише слабкі (тобто ІЧ50 менше 20 мкм) або незначні інгібуючі ефекти на фермент дигідрофолатредуктазу. Відповідно, у переважному варіанті даного винаходу запропоновані сполуки формули І, в яких RІ до R8 мають вказані раніше значення, за умови, що якщо R7 є галоїдом, тоді R3 є воднем, пергалоідалкілом, метилом або метоксиметилом і/або R6 є нітрогрупою і/або RI є N-алкілпіперазинілом, морфоліно, N,N-диметиламіно, піперазиніл або N-етиламіногрупою; або за умови, що якщо R6 є хлором, тоді R4 є галоідом, та R3 є воднем, пергалоідалкілом, метокисметилом, метилом або галоідом і/або RI є N-метилпіперазинілом, піперазинілом, морфоліно або N,N-диметиламіно або ІІ-етиламіногрупою. Сполуки формули І можна використовувати при лікуванні або профілактиці гострих та хронічних порушень центральної нервової системи ссавців. Гострі стани включають церебральну ішемію, яка може з'являтись і різних причин з різних випадків, включаючи удари, зупинку серця, післяопераційні стани, неонатальну гіпоксію та гіпоглікемію; а також фізичні ураження або травми хребта або мозку. Хронічні нейродегенеративні розлади, які можна лікувати, включають хворобу Алцмейера, хорею Хантінгтона, оливопонтоцеребральну атропію, розлади рухальної системи. Інші неврологічні стани, які можна лікувати сполуками формули І, включають депресії, маніакальні депресії, шизофренію, хронічний біль, епілепсію, тригемінальну невралгію та мігрені. У подальшому аспекті даний винахід забезпечує спосіб лікування або запобігнення розладів або захворювань ЦНС у ссавців, включаючи людину, при якому вводять ссавцю нетоксичну ефективну кількість сполуки формули І або його солі приєднання кислоти. Зокрема, у даному винаході запропонований спосіб лікування ссавців, що передумовлені до або мають нейротоксичні рівні позаклітинного глутамату у центральній нервовій системі, що включає введення ссавцям нетоксичної ефективної кількості сполуки формули І або його солі приєднання кислоти. Деякі заміщені фенілпіримідини даного винаходу відомі спеціалістам як ті, що мають протималярійну активність; див. наприклад, Brit. J. Pharmacol, 6, 185-200 (1951); j ACS 73, 3763-70 (1951). Інші фенілпіримідини відомі з Chem. Biol. Peridines 463-468 (1982) і Pharmacotherap. Budesinsky p. 129-141 (1963), eo. Oldrich Hanc. Тим паче, деякі сполуки даного винаходу є новими, та, відповідно, у даному винаході запропоновані сполуки формули І або їх солі приєднання кислот, у яких RI до R8 мають вказані раніше значення, за умови, що принаймні, один з R4-R8 відрізняється від водню, та далі, за умови, що якщо RI і R2 обидва є аміногрупою, або якщо RI є гідрокси, та R2 є аміногрупою, а R3 є алкілом або воднем, a R7 є воднем, тоді R4 та R5 обидва є аміногрупою. Іншими новими сполуками даного винаходу є сполуки, у яких RІ до R3 та R8 мають вказані раніше значення, а один з R4 або R5 відрізняється від водню, та R7 є галоідом, алкілом, пергалоідалкілом, ціано, нітро, аміно, алкілтіо, S(О)n-алкілом або SO2NRIRII. Третім класом нових сполук даного винаходу є ті сполуки формули І, в яких RI є морфоліно, піперазиніл, N-алкілпіперазиніл, N,N-диалкіламіно, Nалкіламіно або алкілтіо, а R2-R8 мають вказані раніше значення. Четвертим класом нових сполук даного винаходу є сполуки формули І, в яких RI та R2 мають вказані раніше значення, а R3 є алкокси, алкілтіо або алкілом, що заміщений одним або більше алкільними радикалами або є групою СН2Х, де Х є алкілтіо, арилокси, арилалкілокси, алкілокси або гідрокси; R4-R8 однакові або відмінні та кожний вибраний з водню, галоіда, пергалоідалкіла, ціано, нітро, аміно або алкілтіо; R7 є галоідом, алкілом, пергалоідалкілом, ціано, нітро, аміно або група SO2N(RIII)2, де RІІІ є алкілом; a R8 є воднем або галоідом. П'ятим класом нових сполук даного винаходу є сполуки формули І, у яких RI та R2 та R4-R8 мають 3 42885 вказані раніше значення, а R3 є алкокси, арилокси, арилалкілокси або алкілтіо. Переважні нові сполуки даного винаходу включають нижченаведені, причому номери відповідають номерам прикладів, у яких вони з'являються: Приклад №: 1. 4-аміно-2-(4-метилпіперазин-1-іл)-5-(2,3,5трихлорфеніл)-6-трифторметилпіримідин. 2. 2,4-диаміно-5-(2,3,5-трихлорфенлі)-6-метоксиметилпіримідин. 3. 4-аміно-2-(4-метилпіперазин-1-іл)-5-(2,3,5трихлорфеніл)-піримідин. 4. 2,4-диаміно-5-(2,3,5-трихлорфеніл)-6-трифторметилпіримідин. 5. 2,4-диаміно-5(4-нітро-2,3,5-трихлорфеніл)піримідин. 6. 2,4-диаміно-5-(2,3,5-трихлорфеніл)-6-метилпіримідин. 7. 4-аміно-2-N-морфоліно-5-(2,3,5-трихлорфеніл)-6-трифторметилпіримідин. 8. 4-аміно-2-N,N-диметиламіно-5-(2,3,5-трихлорфеніл)-6-трифторметилпіримідин. 9. 4-аміно-2-N-морфоліно-5-(2,3,5-трихлорфеніл)-піримідин. 10. 4-аміно-6-метил-2-(4-метилпіперазин-1-іл)5-(2,3,5-трихлорфеніл)піримідин. 11. 4-аміно-6-метил-2-(4-метилпіперазин-1-іл)5-(2,3,5-трихлорфеніл)піримідин. 14. 2,4-диаміно-5-(2,3-дихлорфеніл)-6-трифторметилпіримідин. 15. 2,4-диаміно-5-(2,3,-дихлорфеніл)-6-метидпіримідин. 16. 2,4-диаміно-5-(2,3-дихлорфеніл)-6-метиоксиметилпіримідин. 25. 2,4-диаміно-5-(2,4-дихлорфеніл)-6-трифторметилпіримідин. 26. 6-бензилоксиметил-2,4-диаміно-5-(2,4-дихлорфеніл)піримідин. 27. 2-(метилпіперазин-1-іл)-4-аміно-5-(2,4-дихлорфеніл)піримідин. 28. 2,4-диаміно-5-(2,5-дихлорфеніл)-6-трифторметилпіримідин. 29. 2,4-диаміно-5-(2,3,5-трихлорфеніл)піримідин. 36. 4-аміно-5-(3,5-дихлорфеніл)-6-метил-2-(4метилпіперазин-1-іл)піримідин. 58. 4-аміно-2-N-етиламіно-5-(2,3,5-трихлорфеніл)піримідин. 79. 4-аміно-2-N-метиламіно-5-(2,3,5-трихлорфеніл)піримідин або їх солі приєднання кислоти. Солі приєднання кислот сполук формули І, що підходять, включають ті, які утворюються як з органічними, так і з неорганічними кислотами. Звичайно такі солі приєднання кислот фармацевтично придатні. Так, переважні солі включають ті, які отримані з соляної, бромистоводневої, сірчаної, лимонної, винної, фосфорної, молочної, піровиноградної, оцтової, фумарової, щавелевої, буршталевої, малеїнової, оксалооцтової, метансульфоксилоти, етансуотфоксилоти, пара-толуолсульфокислоти, бензолсульфокислоти та ізетіонової кислот. Ці солі можна отримати при взаємодії сполук у вигляді вільних основ з відповідними кислотами. Хоча сполуки формули І можна вводити у вигляді чистих хімічних сполук, переважно включати їх у фармацевтичні композиції. Композиції даного винаходу включають нові сполуки формули І, що визначена раніше, або їх фармацевтично придатні солі разом з одним або більше носіями, та необов'язково іншими терапевтичними інгредієнтами. Носій (носії) повинні бути "придатні" у тому змісті, що вони повинні бути сумісні з іншими інгредієнтами композиції та не повинні завдавати шкоди тому, хто їх приймає. Ці композиції включають такі, які придатні для орального, парентерального (включаючи підшкірні, внутрішньом'язові та внутрішньовенні ін'єкції), ректального та поверхневого (включаючи нанесення на шкіру, через ніс або під язик) введення, хоча найбільш підходящий спосіб буде залежати від виду, стану та ступеня захворювання пацієнта. Композиції звичайно можна виготовити в одиничній дозованій формі, та їх можна отримати любими способами, що відомі фармацевтам. Всі способи включають стадію сполуки формули І або його фармацевтично придатної солі приєднання кислоти ("активного інгредієнта") з носієм, який складається з одного або більше допоміжних інгредієнтів. Звичайно композиції готують ретельно перемішуючи активний інгредієнт з рідкими носіями, або тонко подрібненими твердими носіями, або обома, а потім, при необхідності надаючи композиції потрібну форму. Композиції даного винаходу придатні для орального введення можуть бути представлені у дискретному вигляді, наприклад, у вигляді капсул, пластів або таблеток, причому кожна містить певну кількість активного інгредієнта, у вигляді порошку або гранул; у вигляді розчину або суспензії у водному розчиннику або у неводній рідині; або у вигляді рідкої емульсії типу олії у воді, або вода в олії; активний інгредієнт може бути також представлений у вигляді шариків, електуарія або пасти. Таблетки можна виготовляти пресуванням або з розплаву, необов'язково з одними або більше з допоміжних інгредієнтів. Пресовані таблетки можна отримати пресуванням у підходящому пристрої активного інгредієнта у формі, що вільно пересипається, наприклад, у вигляді порошку або гранул, що необов'язково у суміші з агентом, що пов'язує, змащує інертним розчинником, поверхневоактивним або диспергуючим агентом. Таблетки з розплаву можна отримати, розплавляючи у відповідному пристрої суміш порошкоподібної сполуки, що змочена інертним рідким розчинником. Таблетки можуть бути необов'язково з нанесеним покриттям, а композиції можуть бути такими, щоб забезпечити повільне та контрольоване вивільнення з нього активного інгредієнта. Композиції для парентерального введення включають водні та неводні стерильні розчини для ін'єкцій, які можуть містити антиоксиданти, агенти, що буферують, бактеріостати та розчинені речовини; які надають композиціям ізотонічності з кров'ю пацієнта; та водні і неводні стерильні суспензії, які можуть включати агенти, що суспендують та загущують. Такі композиції можуть існувати у вигляді одиничних доз або в упаковках для багатьох доз, наприклад, у запаяних ампулах та пробірках, та можуть зберігатися у ліофілізованих станах, які потребують тільки додавання стерильного рідкого носія, наприклад, води для ін'єкцій, безпосередньо перед використанням. 4 42885 Довільні розчини для ін'єкцій та суспензії можна приготувати зі стерильних порошків, гранул та таблеток типів, що описані раніше. Композиції для ректального введення можна приготувати у вигляді супозиторіїв з такими звичайними носіями як олія з какао або поліетиленгліколь. Композиції для поверхневого нанесення, наприклад, у рот або під язик, включають пластівці, що містять активний інгредієнт з такими смаковими добавками, як сахароза та акація або трагакант, та пастилки, що містять активний інгредієнт на базі желатина та гліцерину або сахарози та акації. Переважні композиції одиничних доз, містять ефективну дозу, як буде вказано далі, або ту, що відповідає її частині, активного інгредієнта. Слід враховувати, що у доповненні до вказаних конкретно раніше інгредієнтів, композиції даного винаходу можуть включати й інші агенти звичайно для практики та стосовно типу композиції, що роздивляється, наприклад, композиції для орального введення можуть включати смакові агенти або віддушки. Таблетки або інші форми, що запропоновані у дискретному вигляді, можуть містити такі кількості сполуки формули І, які ефективні у таких дозах або у кратних їм дозах, так наприклад, одиничні дози можуть складати від 5 до 500 мг, та звичайно від 10 до 250 мг. Сполуки формули І переважно використовують для лікування розладів та захворювань ЦНС шляхом орального прийому або шляхом ін'єкцій (інтрапарентеральних або підшкірних). Точні кількості сполуки, що вводиться, залежать від лікаря, що лікує. Проте, доза, що прописується, повинна залежати від ряду факторів, включаючи вік та стать пацієнта, точний діагноз та ступінь захворювання, що підлягає лікуванню. Так, наприклад, при лікуванні хворого епілепсією інтервал доз повинен бути, вірогідно, істотно нижче, ніж при лікуванні пацієнта після удару для зняття церебральних ішемічних уражень. Точно також та спосіб введення, вірогідно, повинен залежати від стану та його важкості. Сполуки формули І можна вводити орально або шляхом ін'єкцій у дозах від 0,1 до 30 мг/кг на добу. Інтервал доз для дорослих звичайно від 8 до 2400 мг/добу та переважно від 35 до 1050 мг/добу. Деякі сполуки формули І є сполуками тривалої дії, та можуть виявитись важливим прийняти у перший день початкову дозу від 70 до 2400 мг, а потім знизити дозу у наступні дні до 20-1200 мг. Прикладами таких сполук тривалої дії є: 2,4-диаміно-5-(2,3,5-трихлорфеніл)-6-трифторметилпіримідин 4-аміно-2-(4-метилпіперазин-1-іл)-5-(2,3,5-трихлорфеніл)-6-трифторметилпіримідин; та 4-аміно-2-(4-метилпіперазин-1-іл)-5-(2,3,5-трихлорфеніл)-піримідин. Сполуки з тривалою дією особливо важливі клінічно, оскільки з ними легше працювати. При хронічних ситуаціях їх можна вводити без вливання, та таким чином звести до мінімуму медичне втручання; також і в гострих станах заспокоїти хворого, знижуючи добову дозу. Напроти, такі швидкодіючі сполуки як 2,4-диаміно-5-(2,3,5 трихлофеніл)-6-метокисметилпіримідин дозволяють забезпечити клінічний контроль за фармакологічною дією сполуки з високою точністю, оскільки такі сполуки видаляються з центральної нервової системи швидко. Сполуки даного винаходу можна отримати любим способом, що відомий для аналогічних сполук (див. Y ACS, vol. 73 (1951) 3763-70). У даному винаході запропонований також спосіб отримання сполуки формули І або його солі приєдання кислоти, який включає здійснення сполуки формули II: R6 R5 R7 R4 R8 R3 Y L , (ІІ) де R3 і R8 мають вказані раніше значення, L є групою, що відщеплюється, a Y є ціано або карбокси, карбоніл, або алкілоксикарбонільною групою, зі сполукою формули III або її сіллю: NH H2N C R1 , (ІІІ) де RI має вказані раніше значення, та виділяючи сполуку формули І у вигляді вільної основи або її солі приєднання кислоти, та необо'язково перетворюючи основу у його сіль приєдання кислоти або в іншу сіль приєднання кислоти, або в інше сполуку формули І або його сіль приєдання кислоти. Слід враховувати, що деякі сполуки формули III, наприклад, тобто у яких RІ означає гідрокси, можуть існувати у відповідних таутомерних формах (наприклад, сечовина). У якості прикладів взаємоперетворення сполук формули І, якщо у продукті описаного вище способу один з RI, R2 або R3 є гідрокси, сполуку можна галоідувати, наприклад, використовуючи реагент Vilsmeier Haack або оксихлорид фосфору (РОСІ3), до відповідної галоідної сполуки. Цю сполуку можна далі перетворювати у сполуку формули І, де RI, R2 або R3 є алкілтіогрупою, шляхом взаємодії з відповідним алкілтіолатом, або у відповідну аміносполуку (RI, R2 або R3 є при цьому NRIRІІ) при взаємодії з відповідною сполукою у такому підходящому розчиннику як алканол, наприклад, етанол, або перетворюючи у сполуку, де RI, R2 або R3 є алкоксигрупою, при взаємодії з відповідним алкоксидом. Якщо необхідно отримати сполуку формули І, у якій R4-R8 є нітрогрупою, її можна отримати з відповідної сполуки формули І, де один з R4-R8 є воднем, використовуючи стандартні умови нітрування, наприклад, сірчану кислоту та нітрат калію, а потім перетворюючи далі стандартним відновленням у відповідні аміносполуки, наприклад, використовуючи РтО2, АсОН, Н2. 5 42885 Слід враховувати, що аміно або галоїд сполуки можна далі перетворювати в R4-R8, як визначено раніше, стандартним взаємоперетворенням, наприклад, через діазонові солі. Якщо R3 є алкілом, його можна перетворити у пергалоідалкіл або галоідований алкільний фрагмент при взаємодії з відповідним галоідом або - N-галоідсукцинімідом (NXS) у такому підходящоме розчиннику, як оцтова кислота. Сполуки, у яких R3 є СН(ОЕт)2 можна перетворити у відповідні альдегіди гідролізом розчиненою кислотою (кислотами) та після цього відновити до відповідного спирту стандартним агентом, що відновлює (наприклад, боргідридом натрію NaBН4), або їх перетворюють у відповідний оксим (гідрохлоридгідроксиламіна в етанолі), який, у свою чергу, можна перетворити у відповідну ціаносполуку, використовуючи, наприклад, трифтороцтовий ангідрид (TFAA), а потім у відповідну аміносполуку, використовуючи концентровану сірчану кислоту. В іншому варіанті, альдегід можна окислити КМnО4 (перманганатом калію) до отримання відповідної кислоти, яку можна, в свою чергу, піддати взаємодії зі спиртом до отримання відповідного складного ефіру. Якщо у продукті вищевказаного процесу R3 є групою CH2OR, де R є алкілом або арилалкілом, цей продукт можна перетворити в СН2Х при взаємодії з НХ (X = галоід), у, наприклад, оцтовій кислоті, та його далі перетворюють у відповідну ціаносполуку, наприклад, в результаті обробки ціанідом натрію та ДМФ, або у фторметил в результаті обробки, наприклад, фторидом цезію (CSF), або в групу СН2NRIRІІ при взаємодії з відповідним аміном. В іншому варіанті, групу СН2ОР можна деалкілувати до отримання відповідного спирту, наприклад, Ме3SіІ, а його далі перетворити до фторметила за допомогою трифторида диетиламіносірки (DAST). Якщо R3-R8 містять алкілтіофрагмент, його можна окислити до відповідного сульфоксида та сульфона, використовуючи, наприклад, МСРВА (метахлорпербензойну кислоту). Слід враховувати, що можна провести й інші взаємоперетворення, як ясно спеціалістам, у відповідності зі стандартною методологією. Приклади підходящих груп, що відщеплюються (L), включають С1-4-алкокси, галоід, NRIRІІ як визначено раніше, наприклад, аніліно, морфоліно, С1-4-алкіламіно, бензиламіно або алкілтіо. Переважно, щоб у формулі III RІ був гідрокси, алкокси, алкілтіо або групою NRIRІІ як визначено раніше. Вигідно, щоб RI був аміно, алкіламіно, диалкіламіно, піперазиніл або II-метилпіперазинілгрупою. Переважно реакцію сполуки формули І та II вести в неводних розчинниках, наприклад, в алканолі, наприклад, в етанолі при підвищених температурах (наприклад, між 50 та 110°C) в основі, переважно, алконоксиді. В іншому варіанті сполука формули І, або його сіль прєднання кислоти можна також отримати при взаємодії сполуки формули II зі сполукою формули IV R6 R5 R7 R4 R8 R3 Y O , (IV) де R3-R8 і Y мають раніше вказані значення. Реакцію звичайно ведуть у неводному розчиннику, наприклад, в алканолах, таких як етанол, та при підвищених температурах, переважно при кип'ятінні з холодильником. Сполуки формули IV можна отримати засобами, які відомі спеціалістам (JACS, 1951, 73, 37633770). Сполуки формули II можна отримати засобами, які відомі спеціалістам (JACS, див. вище), наприклад, при взаємодії сполуки формули IV з діазометаном або з алкілортоефіром (JACS, 1952, 74, 1310-1313) чи при конденсації з аміном. В формулі III, якщо RІ являється піперазинілом або алкілпіперазинілом, їх можна отримати стандартними засобами, наприклад, при взаємодії відомої сполуки формули III, де RІ є алкілтіо, з відповідним аміном, наприклад, N-метилпіперазином. Ця реакція протікає переважно при кімнатній температурі у воді. Сполучення формули І можна також отримати при взаємодії сполуки формули V R6 R5 R7 R4 R8 R3 O O R10 R11 Y , (V) де V та R3 мають величини, що зазначені вище, a R10 та R11 являються алкілом, або разом утворюють групу (CR2)n, де n має значення від 2 до 4, a R являється Н або алкілом, зі сполукою формули III. Бажано, щоб R1 був аміно, піперазиніл або метилпіперазиніл групою. Бажано, щоб реакцію проводили в неводному розчиннику, наприклад, етанолі при кип'ятінні зі зворотнім холодильником, використовуючи в якості основи етилат натрію. Сполуки формули І можна також отримати з відповідних дигідропіримідинів, використовуючи стандартні умови дегідрування (наприклад, JCS 1956, 1019). Такі дигідропіримідини можна отримати при взаємодії сполуки формули II, де R3-R8 мають значення, що вказані вище, a L являється воднем, зі сполукою формули III. В прикладах, які будуть наводитись далі, цього винаходу, скорочення та позначення хімічних спо 6 42885 До розчину 2,3,5-трихлорбензальдегіду (AIdrich, 50 г) в етанолі (1,0 л) при кімнатній температурі додають NaBН4 (7 г) і отриману суміш перемішують напротязі 3,5 годин. Реакцію гасять водою і розчинник випаровують у вакуумі перед тим, як розділити залишок між CHCl3 і насиченим розчином NаНСО3. Органічну фазу промивають розсолом, сушать над MgSО4, фільтрують і розчинник випаровують у вакуумі до отримання твердої частини. Отримують 43,0 г. Т.пл. 90-93°C. 3. Отримання 2,3,5-трихлорбензилброміду До розчину спирту в бензолі (400 мл) в атмосфері азоту додають РВr3 (126,58 г), і отриману суміш перемішують при 55-60°С напротязі 3,5 годин. Після охолодження суміш виливають на подрібнений лід (2 л) і виділяють бензольний шар. Водну фазу промивають бензолом (´3) та з'єднані бензольні екстракти промивають насиченим NаНСО3 розчином у воді, сушать над MgSО4, фільтрують і розчинник випаровують до отримання коричневатої рідини, яка твердіє при стоянні, 37,5 г, т.пл. 4042°С. 4. Отримання 2,3,5-трихлорфенілацетонітрилу Бромід суспендують в ДМF (130 мл) (вода (86,67 мл) при 0°С і порціями додають KCN (12,99 г). Після перемішування при 30-35°С напротязі 3 годин суспензію розбавляють водою, і екстрагують Et2O. З'єднані ефірні екстракти промивають водою, сушать над MgSО4, фільтрують і розчинник випаровують у вакуумі. Після хроматографічної обробки на сілікагелі, використовуючи в якості елюєнта гексан до 20% ефір-гексан, отримують цільовий продукт у вигляді білої твердої речовини, 18,52 г. Т.пл. 60-61°С. 5. Отримання 2(2,3,5-трихлорфеніл)-4,4,4,трифтор-3-оксобутиронітрилу До розчину NaOEt (із 1,04 г Na) в EtOH (60 мл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту додають 8,40 г нітрилу, потім 6,57 г етилтрифтороацетату, і отриману суміш перемішують при кип'ятінні зі зворотнім холодильником напротязі 5 годин. Після охолодження розчинник видаляють у вакуумі, а залишок розчиняють у воді. Водну фазу промивають Et2O (відпрацьованим) підкислюють H2SО4 та екстрагують Et2O. З'єднані екстракти Et2О промивають водою, сушать над MgSО4, фільтрують і розчинник випаровують у вакуумі до масла. Його ретельно розтирають з петролейним ефіром, і тверду частину відфільтровують і сушать. Тверду частину азеотропно переганяють з толуолом (´5). Отримують 4,89 г, т.пл. 160-163°С. 6. Отримання 2-(2,3,5-трихлорфеніл)-4,4,4трифтор-3-метоксибут-2-енонітрилу До розчину трифторметилкетону в Et2О (39,62 мл) при кімнатній температурі додають діазометан (із 8,55 г Diazald) в 79,62 мл Et2O, і отриману суміш витримують при кімнатній температурі впродовж ночі. Надлишок діазометану видаляють у вакуумі в АсОН, і залишок розчиняють в Еt2О, сушать над MgSО4, фільтрують, і розчинник випаровують у вакуумі до отримання коричневого олії, 5,20 г. 7. Отримання 4-аміно-2-(4-метилпіперазин-1іл(-5-)2,3,5-трихлорфеніл)-6-трифторметилпіримідину До розчину NaOEt (із 0,144 г NIa) в ЕtOН (12,5 мл) додають N-метилпиперазиноформідин лук відповідають загальноприйнятим серед спеціалістів, та мають такі значення: NaBН4 боргідрид натрію CPCl3 хлороформ NаНСО3 бікарбонат натрію MgSО4 сульфат магнію РВr3 трибромід фосфору ДМF диметилформамід KCN цианід калію Ет2О диетиловий ефір NаОЕт етилат натрію ЕтОН етанол H2SO4 сірчана кислота АсОН оцтова кислота МеОН метанол N2 азот НСl соляна кислота NaOH гідроксид натрію SiO2 двоокис кремнію ДМSO диметилсульфоксид Na натрій ДМЕ диметоксиетан МеI метиліодид (йодметан) ЕтОАс етилацетат СН2Сl2 дихлорметан Ет3N триетиламін MeNH2 метиламін NН4ОН гідроксид амонію SOCl2 тіонілхлорид THF тетрагідрофуран NaH гідрид натрію ССl чотирихлористий вуглець DHFR дигідрофолатредуктаза PtO2 окись платини (каталізатор Адамса) NX N-галоідсукцинимід Х2 галоід TFAA трифтороцетний ангідрид CsF фторид цезію Ме3Sіl триметилсиліліодид DAST трифтори диетиламіносірки МСРВА метахлорпербензойна кислота AIBN a,a'-азоізобутиронітрил (2,2'-азобіс/-2-метилпропіонітрил). Приклад 1 Отримання 4-аміно-2-(4-метилпіперазин-1-іл(5-(2,3,5,-трихлорфеніл)-6-трифторметилпіримідина 1. Отримання гідроіодида N-метилпіперазинформамідину 10,8 г тіосечевини, розчиняють в ацетоні (250 мл) при 50°С. Додають 10 мл іодметану, і реакційну суміш перемішують при 50°С напротязі 4 годин. Після охолодження розчин розбавляють ефіром (1 л) і відфільтровують сіль метиліодиду, промивають ефіром та висушують у вакуумі, отримують 29,2 г, т.пл. 113-115°C. 5 г солі метиліодиду розчиняють у воді, додають 30 мл N-метилпіперазину. Отриманий розчин перемішують, барботуючи азот при кімнатній температурі напротязі 24 годин. Розчин концентрують у вакуумі. Залишок перемішують з етанолом, фільтрують та сушать у вакуумі. Отримують 4,98 г, т.пл. 230-242°С. 2. Отримання 2,3,5-трихлорбензилового спирту 7 42885 гідроіодид (1,39 г). Після перемішування напротязі 10 хвилин при кімнатній температурі, розчин вищезазначеної проміжної сполуки (0,85 г) в ЕtОН (2,5 мл) додають, і отриману суміш перемішують при кип'ятінні зі зворотнім холодильником напротязі 4,5 годин. Після охолодження суспензію фільтрують, отриманий фільтрат випаровують досуха у вакуумі. В результаті хроматографічної обробки на сілікагелі при елююванні сумішшю СНСІ3 - 4% МеОН/СНСІ3, отримують цільний продукт, який ретельно розтирають з петролейним ефіром (т.кипіння 40-60°С) і сушать у вакуумі, отримують 0,56 г. Т.пл. 127-129°С. 8. 4-аміно-2-(4-метилпіперазин-1-іл(-5-(2,3,5трихлорфеніл)-6-трифторметилпіримідин метансульфонат 9,6 г основи фенілпіримідину розчиняють в абсолютованому етанолі, охолоджують при 0°С, додають метансульфокислоту (2,14 г, 1,62 мл). Після перемішування при кімнатній температурі напротязі 2 годин, отриманий розчин випаровують досуха і залишок ретельно розтирають з Et2O, фільтрують і сушать у вакуумі, отримуючи твердий продукт бежевого кольору. Його розчиняють у воді (500 мл) і сушать виморожуванням, отримуючи 10,7 г твердого продукту жовто-коричневого кольору. Метансульфонатну сіль можна далі очистити ретельно розтираючи з ТВuОН (30 мл), фільтруючи, розчиняючи у воді і знову висушуючи виморожуванням досуха, отримуючи сполуку, що зазначена в заголовку, у вигляді брудно-білого твердого продукту, 8,33 г. Т.пл. 145-7°С. Приклад 2 Отримання 2,4-диаміно-5-(2,3,5-трихлорфеніл)-6-метоксиметил-піримідину А. 2-(2,3,5-трихлорфеніл)-4-метокси-3-оксо-бутиронітрил До розчину етоксиду натрію (із 1,38 г натрію), що перемішують при кип'ятінні зі зворотнім холодильником, в 25 мл етанолу додають за 5 хвилин суміш 2,3,5-трихлорфенілацетонітрилу (11 г) і 8,85 г етилметокси-ацетату в сухому ДMF (25 мл). Через 4 години отриману суміш охолоджують на кризі і підкислюють по краплинам оцтовою кислотою (приблизно 6 мл), розбавляють крижаною водою (150 мл) і екстрагують дихлорметаном (2´100 мл). Екстракт дихлорметану сушать над сульфатом магнію та концентрують, отримуючи тверду речовину жовтого кольору, яку ретельно розтирають з невеликою кількістю ефіру і фільтрують. Отримують 8,6 г гомогенного за даними ТСХ (19:1 СН2Сl2:МеОН). В. Отримання 2,4-диаміно-5-(2,3,5-трихлорфеніл)-6-метоксиметилпіримідину Суспензію неочищеного ацетонітрилу (8,5 г) в 100 мл ефіру охолоджену на кризі обробляють надлишком розчину діазометану в ефірі (0,35 М), що не має спирту. Через годину ТСХ (19:1 СН2СІ2:МеОН) вказує на відсутність вихідної речовини. Отриманий розчин концентрують до отримання коричневої воскоподібної речовини, яку використовують без подальшого очищення. До розчину етоксиду натрію (із 0,76 г натрію) в етанолі (30 мл) додають гуанідингідрохлорид (2,9 г). Через 15 хвилин додають розчин неочищеного енолу в етанолі (25 мл), і отриману суміш кип'ятять зі зворотнім холодильником напротязі 4 го дин, охолоджують і концентрують. Залишок струшують з 2М NaOH (150 мл) і темний твердий продукт відфільтровують, промивають водою, сушать на повітрі і перекристалізовують з етанолу (150 мл). 5 г. Т.пл. 214-216°С Тех (1:9 МеОН:СН3Сl3) Rs приблизно 0,35. С. 2,4-диаміно-5-(2,3,5-трихлорменіл)-6-метиоксиметил-пиримідинетансульфат До суспензії, що перемішується, фенілпіримідину (2 г) в 75 мл етанолу додають по краплинам етансульфокислоту (0,67 г) в етанолі (10 мл). Приблизно через 30 хвилин розчин мутніє. Перемішування продовжують ще 1,5 години, після чого розчин концентрують приблизно до 20 мл. Додають ефір, тверду частину відфільтровують і промивають Et2O перед сушкою у вакуумі, отримують 2,17 г, т.пл. 265-268°С. Приклад 3 Отримання 4-аміно-2-(метилпіперазин-1-іл(-5(2,3,5-трихлорфеніл)пиримідинмезилату 1. Отримання 2-(2,3,5-трихлорфеніл)-3-оксопропіонітрилу, натрієвої солі До розчину NaOEt (з 0,803 г натрію) в етанолі (55 мл), що охолоджений кригою в атмосфері азоту додають 1,3,5-трихлорфенілацетонітрил (див. приклад 1.4). Додають етилформат (5,1 мл) і отриману суміш перемішують при кімнатній температурі напротязі ночі. Після перемішування ще напротязі 2,5 годин при 50°С отриману суміш охолоджують і фільтрують. Отриманий фільтрат випаровують та ретельно розтирають з диетиловим ефіром і сушать (6,82 г). 2. Отримання 2-(-2,3,5-трихлорфеніл)-3-метокси-акрілонітрилу Вищевказаний твердий продукт розчиняють в ДМF (36 мл) і додають 2 мл метиліодиду. Реактор герметизують перед тим як його вміст перемішують напротязі 3 годин при 40°С. Потім розчинник випаровують. Залишок розділяють між водою і етилацетатом. Органічну фазу промивають водою, сушать над сульфатом магнію і розчинник випаровують до отримання неочищеного продукту у вигляді червоно-коричневої олії, яка твердіє при стоянні (5,04 г). 2. Отримання 4-аміно-2-(метилпіперазин-1-іл(5-(2,3,5-трихлорфеніл)піримідину До розчину NaOEt (з 0,21 г натрію) в етанолі (20 мл) додають N-метилпіперазинформамідину гідроіодид (2,06 г) (див. приклад 1, 1). Після перемішування напротязі ще 10 хвилин додають сполуку прикладу 3.2 (1 г), і отриману суміш перемішують при кип'ятінні зі зворотнім холодильником напротязі 4 годин. Отриману суміш залишають вистоятися при кімнатній температурі напротязі ночі, потім фільтрують. Отриманий фільтрат концентрують, а залишок очищують хроматографічно на SіO2, еліюючи СНСІ3 до 4% МеОН/СНСІ3 до отримання вказаної в заголовку сполуки у вигляді вільної основи. 0,89 г, т.пл. 162-164°С. Потім 0,805 г вільної основи розчиняють в етанолі (35 мл) і охолоджують на крижаній бані. Додають метансульфокислоту (0,21 г), і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі напротязі 2 годин. Потім розчинник випаровують, а залишок ретельно розтирають з диетиловим ефіром, фільтрують, розчиняють у холодній воді і сушать виморожуванням до отримання вказаної в 8 42885 заголовку солі у вигляді твердого продукту блідозеленого кольору, 0,98 г, т.пл. 143-146°С. Приклад 4 Синтез 2,4-диаміно-5-(2,3,5-трихлорфеніл)-6трифторметилпіримідину До розчину NaOEt (з 0,88 г Na) в ЕtOН (82 мл) додають 2,89 г гуанідингідрохлориду. Отриману білу суспензію перемішують при кімнатній температурі напротязі 10 хвилин. Додають розчин єнольного ефіру (приклад 1, 6) в 27 мл етанолу, і отриману суміш перемішують при кип'ятінні зі зворотнім холодильником напротязі 4,25 годин. Після охолодження суспензію фільтрують, і отриманий фільтрат випаровують досуха у вакуумі. Хроматографія на силікагелі при елююванні СНСІ3 до МеОН:СНСl3 дає цільовий продукт, який ретельно розтирають з ЕtO і сушать у вакуумі, отримують 1,78 г, т.пл. 226-227°С. Приклад 5 Отримання 2,4-диаміно-5-(4-нітро-2,3,5-трихлорфеніл)-піримідину Сполуку прикладу 29 розчиняють в концентрованій сірчаній кислоті (2,5 мл), додають нітрат калію (25,8 мг), і отриманий розчин перемішують напротязі 3 годин. Потім розчин виливають на кригу і підкислюють 10н NaOH. Отриманий продукт екстрагують етилацетатом (´3), сушать над MgSО4, фільтрують і розчинник випаровують. Після хроматографування на силікагелі при елююванні етилацетатом доотримують цільовий продукт, 40,7 мг, т.пл. 293-295°С. Приклад 6 Отримання 2,4-диаміно-5-(2,3,5-трихлорфеніл)-6-метилпіримідину 1. Отримання 2-(2,3,5-трихлорфеніл)-3-оксобутиронітрилу До розчину NaOEt (із 0,68 г натрію) в етанолі (20 мл) додають 2,3,5-трихлорфенілацетонітрил (5 г) і етилоацетат - (4,43 мл). Отриману суміш нагрівають при кип'ятінні зі зворотнім холодильником в атмосфері азоту на протязі 2,5 годин. Отриману суміш залишають вистоюватись при кімнатній температурі на протязі ночі. Потім отриману суміш концентрують, а залишок розчиняють у воді. Водну фазу промивають ефіром, підкислюють концентрованою сірчаною кислотою та екстрагують ефіром. Отримані екстракти змішують, сушать над сульфатом магнію та випарюють, отримують 2,59 г. Т.пл. 134-135°С. 2. Отримання 2-(2,3,5-трихлорфеніл)-3-метоксибут-2-енонітрила До розчину кетона в ефірі (100 мл) при кімнатній температурі додають діазометан (з 5,43 г, Diazald) в ефірі (50 мл) та отриману суміш залишають вистоюватись при кімнатній температурі на протязі ночі. Потім отриманий ефір відгоняють, отримують цільовий продукт, 2,45 г. 3. Отримання 2,4-диаміно-5-(2,3,5-трихлорфеніл)-6-метилпіримідина Гуанідингідрохлорид (3,87 г) додають до розчину етоксида натрію (з 1,01 г натрію) в етанолі (80 мл). Отриману білу суспензію перемішують при кімнатній температурі на протязі 10 хвилин, а потім додають до розчину енольного ефіру (приклад 6,2), (5,60 г) в етанолі (20 мл). Отриману суміш перемішують при кип'ятінні зі зворотнім холодильником на протязі 8 годин в атмосфері азоту. Після охолодження суспензію фільтрують, та отриманий фільтрат випарюють досуха у вакуумі. При хроматографуванні на силікагелі, еліюючи СНСІ3 до 2% МеОН-СНСІ3 отримують цільовий продукт, який ретельно розтирають з ефіром та сушать у вакуумі. Вихід 1,70 г, т.пл.236-238°С. Приклад 7 Отримання 4-аміно-2-N-морфоліно-5-(2,3,5трихлорфеніл)-6-трифторметилпіримідина До розчину NaOEt (з 0,144 г Na) в 12,5 мл ЕtOН додають морфоліноформамідингідробромід (1,08 г) Синтез ланкастера. Отриману білу суспензію перемішують при кімнатній температурі на протязі 10 хвилин. Додають розчин енольного ефіру (0,85 г) (приклад 1,6) у 2,5 мл ЕtОН, та отриману суміш перемішують при кип'ятінні зі зворотнім холодильником на протязі 4,5 годин. Після охолодження суспензію фільтрують, та отриманий фільтрат випарюють досуха. Після хроматографування на силікагелі і еліюванням СНСІ3 отримують цільовий продукт, який ретельно розтирають і петролейним ефіром (т. кипіння 40-60°С) та сушать у вакуумі, 0,47 г. т. плавлення 177-181°С. Приклад 8 Отримання 4-аміно-2N,N-диметиламіно-5(2,3,5-трихлорфеніл)-6-трифторметилпіримідина До розчину NaOEt (з 0,144 г Na) в ЕtOН (12,5 мл) додають 1,4 г 1,1-диметилгуанідинсульфату (Aldrich). Отриману білу суспензію перемішують при кімнатній температурі на протязі 10 хвилин. Додають розчин 2-(2,3,5-трихлорфеніл)-4,4,4-трифтор-3-метоксибут-2-енонітрила (див. приклад 1.6) (0,85 г) в ЕtOН (2,5 мл), та отриману суміш перемішують при кип'ятінні зі зворотнім холодильником на протязі 4,5 годин. Після охолодження суспензію фільтрують, та отриманий фільтрат випарюють досуха у вакуумі. Після хроматографування на силікагелі при еліюванні СНСІ3 отримують цільовий продукт, 0,61 г, т.пл. 124126°C. Приклад 9 Синтез 4-аміно-2N-морфоліно-5-(2,3,5-трихлорфеніл)піримідина До розчину NaOEt (з 0,21 г натрію) в 20 мл етанола додають морфоліноформамідингідробромід (1,6 г), та отриману суміш перемішують при кип'ятінні зі зворотнім холодильником на протязі 4 годин. Отриману суміш залишають вистоюватись при кімнатній температурі на протязі ночі, а потім фільтрують. Отриманий фільтрат концентрують, та отриманий залишок очищують хроматографічно на сілікагелі, еліюючи СНСІ3 до отримання цільового продукту, 0,73 г, т.пл.168-170°С. Приклад 10 Отримання 4-аміно-2-N,N-диметиламіно-5(2,3,5-трихлорфеніл)-піримідина До розчину NaOEt (з 0,21 г натрію) в етанолі (20 мл) додають 1,1-диметилгуанідинсульфат (2,07 г). Після перемішування на протязі 10 хвилин додають аддукт прикладу 3.2 (1 г), та отриману суміш перемішують при кип'ятінні зі зворотнім холодильником на протязі 4 годин. Цю суміш залишають вистоюватись при кімнатній температурі на протязі ночі, а потім фільтрують. Отриманий фільтрат концентрують, та отриманий залишок очищують хроматографічно на силікагелі, еліюючи СНСІ3 9 42885 до отримання цільового продукту, 0,69 г, т.пл. 145147°С. Приклад 11 Отримання 4-аміно-6-метил-2-(4-амінопіперазиніл-1-іл)-5-(2,3,5-трихлорфеніл)піримідина До розчина NaOEt (з 0,16 г натрію) в етанолі (15 мл) додають 1,6 г N-метилпіперазинформамідингідрохлорида. Після перемішування на протязі 10 хвилин додають енольний ефір прикладу 6,2 (0,82 г) в етанолі (5 мл), та отриману суміш перемішують при кип'ятінні зі зворотнім холодильником на протязі 5 годин. Отриману суміш залишають вистоюватись при кімнатній температурі на протязі ночі, а потім фільтрують. Отриманий фільтрат концентрують, та залишок очищують хроматографічно на силікагелі, еліюючи СНСІ3 до 4% МеОН/СНСІ3 до отримання цільового продукту, 0,31 г, т.пл. 156-159°С. Приклад 12 Отримання 2,4-диаміно-6-метил-5-(2,3,5-трихлор-4-нітрофеніл)-піримідина 2,4-диаміно-6-метил-5-(2,3,5-трихлорфеніл)піримідина (0,152 г) (приклад 6) розчиняють у концентрованій сірчаній кислоті та додають нітрат калію (50 мл). Отриманий розчин перемішують при кімнатній температурі на протязі ночі, а потім виливають на кригу та підкисляють 0,880 аміаку. Цей продукт екстрагують етилацетатом, висипають, сушать над сульфатом магнію та випарюють. Отриманий залишок оброблюють хроматографічно на силікагелі EtOAc до 8% MeOH/EtOAc до отримання цільового продукту, 0,13 г, т.пл. 313-315°С. Приклад 13 Отримання 4-аміно-2-(N,N-диметиламіно)-6метил-5-(2,3,5-трихлорфеніл)-піримідина До розчину NaOEt (з 0,16 г натрію) в 15 мл етанолу додають 1,1-диметилгуанідинсульфат (1,6 г). Після перемішування на протязі 10 хвилин додають енольний ефір прикладу 6.2 (0,82 г) в 5 мл етанолу, та отриману суміш перемішують при кип'ятінні зі зворотнім холодильником на протязі 5 годин. Отриману суміш залишають вистоюватись при кімнатній температурі на протязі ночі, а потім фільтрують. Отриманий фільтрат концентрують, та залишок очищують хроматографічно на силікагелі, еліюючи СНСl3 до отримання цільового продукту, 54 мг, т.пл. 151-153°С. Приклад 14 Отримання 2,4-диаміно-5-(2,3-дихлорфеніл)-6трифторметилпіримідина 1. Отримання 2,3-дихлорбензилового спирту До розчину 2,3-дихлорбензальдегіда (Aldrich: 50 г) в 800 мл спирту при кімнатній температурі додають NaBН4 (8,54 г), та отриману суміш перемішують на протязі 1,5 годин. Реакцію гасять водою, а розчинник випарюють у вакуумі до розділення залишка між СНСІ3 та насиченим розчином NаНСО3. Органічну фазу промивають розсолом, сушать над сульфатом магнію, фільтрують, та розчинник випарюють у вакуумі до отримання білого твердого продукту, 48,38 г, т.пл. 87-87,5°С. 2. Отримання 2,3-дихлорбензилброміда До розчину спирту в бензолі (500 мл) в атмосфері азоту додають РВr3 (167,8 г) та отриману суміш перемішують при 55-60°С на протязі 3,5 годин. Після охолодження отриману суміш виливають на подрібнену кригу (2 л), та виділяють бензольний шар. Водну фазу промивають бензолом (´3) та об'єднані бензольні екстракти промивають насиченим NаНСО3 розчином у воді, сушать MgSО4 фільтрують та розчинник випарюють, залишаючи коричневату рідину, яка затверджується при стоянні. Отримують 37,53 г, т.пл. 31-32°С. 3. Отримання 2,3-дихлорфенілацетонітрила Бромід суспензують в ДМСО (155 мл) (вода (105 мл) при 0°С та KCN (20,24 г) додають порціями. Після перемішування при 30-35°С на протязі 2 годин, суспензію розчиняють водою та екстрагують Et2O. Об'єднані ефірні екстракти промивають водою, сушать над сульфатом магнію, фільтрують, та розчинник випарюють у вакуумі до отримання твердого продукту білого кольору, 27,52 г, т.пл. 64-67°С. 4. Отримання 2-(2,3-дихлорфеніл)-4,4,4-трифтор-3-оксобутиронітрила До розчину NaOEt (з 1,48 г Na) в EtOH (25 мл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту додають 10,0 г нітрилу, а потім 9,3 г етилтрифторацетата, та отриману суміш перемішують при кип'ятінні зі зворотнім холодильником на протязі 5 годин. Після охолодження розчинник видаляють у вакуумі, а залишок розчинять у воді. Водну фазу промивають Et2O, зливають, підкислюють сірчаною кислотою та екстрагують Et2O. Об'єднані екстракти Et2O промивають водою, сушать над сульфатом магнію, фільтрують, та розчинник випарюють у вакуумі до отримання олії. Його ретельно розтирають з петролейним ефіром, відфільтровують тверду частину та сушать. Отримують 9,56 г, т.пл. 74-75°С. 5. Отримання 2-(2,3-дихлорфеніл)-4,4,4-трифтор-3-метоксибут-2-енонітрила До розчину трифторметилкетона в Et2O (90 мл) при кімнатній температурі додають діазометан (з 19,35 г Diazald) в Et2O (180 мл), та отриману суміш залишають вистоюватись при кімнатній температурі на протязі ночі. Потім надлишок діазометана видаляють у вакуумі в АсОН, та залишок розчиняють в EtO2, сушать над сульфатом магнію, та фільтрують, та розчинник випарюють у вакуумі до отримання коричнуватої твердої речовини, 6,44 г. 6. Отримання 2,4-диаміно-5-(2,3-дихлорфеніл)-6-трифторметилпіримідина До розчину вищевказаного енольного ефіру в етанолі (37 мл) додають гуанідингідрохлорид (1,92 г), а потім розчин NaOEt (з 540 мг Na) в ЕtOН (90 мл), та отриману суміш перемішують при кип'ятінні зі зворотнім холодильником на протязі 3 годин. Після охолодження суспензію фільтрують, та отриманий фільтрат випарюють досуха у вакуумі. Після хроматографування на силікагелі при еліюванні СНСІ3 до 2% Ме-ОН-СНСl3 отримують цільовий продукт, який ретельно розтирають з Et2O та сушать у вакуумі до отримання 673 мг, т.пл. 218-219°С. 7. 2,4-диаміно-5-(2,3-дихлорфеніл)-6-трифторметилпіримідинметансульфонат До суспензії вільної основи (100 мг) в етанолі додають метансульфокислоту (30 мг), та отриманий прозорий розчин перемішують при кімнатній температурі на протязі 2 годин. Цей розчин випарюють досуха, а тверду частину, що відстоялась, 10 42885 ретельно розтирають з ефіром, фільтрують та сушать у вакуумі, 107 мг, т.пл. 253-256°С. 8. 2,4-диаміно-5-(2,3-дихлорфеніл)-6-трифторметилпіримідингідрохлорид До розчину вільної основи (150 мг) в метанолі додають ефірний розчин хлористого водню. Після перемішування, розчинник випарюють досуха, та отриманий твердий продукт ретельно розтирають з ефіром, фільтрують та сушать у вакуумі, 160 мг, т.пл. 233-236°С. Приклад 15 Отримання 2,4-диаміно-5-(2,3-дихлорфеніл)-6метилпіримідина Цю сполуку отримують аналогічно сполуці прикладу 6 з 2,3-дихлорфенілацетонітрила, т.пл. 245-247°С. Приклад 16 Отримання 2,4-диаміно-5-(2,3-дихлорфеніл)-6метоксиметилпіримідина 1. Отримання 2-(2,3-дихлорфеніл)-4-метокси3-оксобутиронітрила До розчину NaOEt (з 1,38 г Na) в ЕtOН (25 мл), що перемішується та кипить зі зворотнім холодильником, додають суміш етилметоксиацетата (8,85 г) та 2,3-дихлорфенілацетонітрил (приклад 14.3) (9,3 г) розчинений у 20 мл ДМЕ за 5 хвилин. Через 5 годин з'являється осад (натрієва сіль продукту). Отриману суміш охолоджують та фільтрують, отриманий фільтрат випарюють досуха у вакуумі, та залишок розділяють між ефіром та водою (ефірну фазу зливають). Водний залишок підкислюють 2н Н2SО4 та екстрагують ефіром (´2). Об'єднані екстракти Et2O промивають водою, сушать над сульфатом магнію, фільтрують та випарюють у вакуумі до отримання жовтої твердої речовини (а). Вищевказану натрієву сіль розчиняють у воді, та розчин екстрагують ефіром та зливають. Водний розчин підкисляють 2н Н2SО4 та екстрагують ефіром. Ефірні розчини промивають водою, сушать над сульфатом магнію, фільтрують та випарюють у вакуумі до отримання твердого продукту білого кольору (в). Вищевказані продукти (а) та (в) об'єднують до отримання 10,4 г, які використовують без подальшої очистки. На ТСХ одна пляма (19:1 СН2Сl2:MeOH) Rf 0,35. 2. Отримання 2-(2,3-дихлорфеніл)-3,4-диметоксибут-2-енонітрила До розчину вищевказаного нітрилу (9,4 г), що перемішується, в ефірі, додають порціями діазометан (0,4-0,45 М) в ефірі. Спочатку спостерігається інтенсивне спінення, та після додаткового додавання негайної реакції не відбувається. Отриману суміш залишають вистоюватись при перемішуванні при кімнатній температурі на протязі 3 годин, та випарюють у вакуумі в АсОН до отримання енольного ефіру. 3. Отримання 2,4-диаміно-5-(2,3-дихлорфеніл)-6-метоксиметилпіримідина До розчину NaOEt (з 0,92 г Na) в ЕtOН (40 мл) додають гуанідингідрохлорид (3,44 г). Додають вищевказаний розчин енольного ефіру в ЕtOН (30 мл), та отриману суміш кип'ятять зі зворотнім холодильником приблизно 3 години. Після охолодження розчинник випарюють у вакуумі та залишок оброблюють 5н NaOH (приблизно 50 мл). Червоний розчин фільтрують, розчиняють в АсОН (приблизно 20 мл), розбавляють 40 мл води, оброблюють деревним вугіллям та фільтрують. Отриманий фільтрат (жовтий розчин) підлужують 2н NaOH та білий осад відфільтровують, сушать та перекристалізовують з ЕtOН, отримують 4,39 г, т.пл. 237-240°С. Приклад 17 Отримання 2,4-диаміно-5-(1-нафтіл)піримідина До розчину NaOEt (з 1,45 г Na) в етанолі (60 мл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту додають 1-нафтилацетонітрил (Aldrich, 10,02 г). Після перемішування на протязі 10 хвилин додають етилформат (8,88 г), та отриману суміш перемішують при кип'ятінні зі зворотнім холодильником на протязі 5 годин. Отриману суміш охолоджують, розчинник випарюють, а залишок ретельно розтирають з Et2O перед тим, як фільтрують та сушать тверду частину у вакуумі (6,86 г). Отриману тверду частину розчиняють в ДМФ (45 мл), додають метиліодид, та реактор герметизують перед перемішуванням вмісту при 40°С на протязі 4 годин. Потім розчинник видаляють у вакуумі, а залишок розділяють між ЕtOАс та водою. Органічну фазу промивають водою, сушать над сульфатом магнію, та розчинник випарюють у вакуумі до отримання неочищеного продукту у вигляді в'язкої червонуватої олії (5,4 г). До розчину NaOEt (з 1,19 г Na) в етанолі (80 мл) додають гуанідингідрохлорид (4,94 г). Після перемішування на протязі ще 5 хвилин, вищевказану проміжну сполуку в етанолі додають, та отриману реакційну суміш перемішують при кип'ятінні зі зворотнім холодильником на протязі 3,5 годин. Після охолодження розчинник видаляють у вакуумі, та отриманий залишок розділяють між СНСІ3 та водою. Органічну фазу промивають водою, сушать над сульфатом магнію, фільтрують та розчинник випарюють до отримання твердого продукту блідо-жовтого кольору. Після хроматографування на силікагелі при еліюванні СНСІ3 до 4% СНСl3:МеОН, з наступною перекристалізацією з етанолу отримують цільовий продукт у вигляді білої твердої речовини, 2,82 г, т.пл. 171-173°С. Приклад 18 Отримання 2,4-диаміно-5-(2,3-дихлорфеніл)-6фторметилпіримідина 1. 2,4-диаміно-5-(2,3-дихлорфеніл)-6-(диетоксиметил)-піримідин До розчину NaOEt (з 1,38 г натрію), що перемішується при кипінні зі зворотнім холодильником, в 25 мл етанолу додають за 5 хвилин суміш етилдиетоксиацетата (13; 21 г, 75 ммолей) та (приклад 14,3) 2,3-дихлорфенілацетонітрил (9,3 г, 50 ммолей) у сухому диметоксиетані (20 мл). Через 4 години охолоджують та випарюють у вакуумі. Залишок розділяють між содою (100 мл) та ефіром (100 мл) та ефірну фазу зливають, а водний залишок підкислюють Ін сірчаною кислотою. Після екстрагування СН2Сl2 отримують ацилацетонітрил (13,47 г), який використовують без подальшої очистки. До розчину вищевказаного ацетонітрила, що перемішується, в ефірі (100 мл), що охолоджений на кризі додають порціями розчин діазометана (приблизно 3 г) в ефірі. Через 2 години цей розчин випарюють у вакуумі до отримання цільового ено 11 42885 (9,3 г) та етилфеноксиацетат (13,5 г) у сухому диметоксиетані (50 мл). Після перемішування при кип'ятінні зі зворотнім холодильником на протязі 3 годин отриману суміш охолоджують, фільтрують та розчинник випарюють у вакуумі. Залишок розчиняють у воді, промивають ефіром (зливають), підкислюють 2н соляною кислотою та екстрагують дихлорметаном. Об'єднані екстракти промивають розсолом, сушать над сульфатом магнію та випарюють у вакуумі, отримуючи жовто-коричневий твердий продукт (8 г), який використовують без подальшої очистки. До суспензії неочищеного ацилацетонітрила (8 г) в 150 мл ефіри додають порціями надлишок розчину діазометана в ефірі. Після перемішування на протязі 1 години при кімнатній температурі розчин концентрують у вакуумі до отримання енольного ефіру, який використовують без подальшої очистки. До розчину етоксида натрію (з 0,63 г натрію) в етанолі (25 мл) при кімнатній температурі додають гуанідингідрохлорид (2,39 г). Через 15 хвилин додають розчин вищевказаного енольного ефіру в етанолі (25 мл), та отриману суміш перемішують при кип'ятінні зі зворотнім холодильником на протязі 4 годин. Після охолодження розчинник випарюють у вакуумі. Залишок суспендують в 2н NaOH (75 мл), фільтрують, промивають водою. сушать на повітрі та перекристалізовують з етанолу до отримання цільового продукту у вигляді безкольорового твердого продукту. 3,82 г, т.пл. 211-213°С. Приклад 20 2,4-диаміно-5-(2,3-дихлорфеніл)-6-метилтіометилпіримідин До розчину NaOEt, що перемішується, (з 1,38 г натрію) в 25 мл етанолу при кип'ятінні зі зворотнім холодильником додають за 5 хвилин суміш 2,3дихлорфенілацетонітрила (9,3 г) та 10,07 етилметилтіоацетата в 20 мл сухого диметоксиетана. Після перемішування при кип'ятінні зі зворотнім холодильником на протязі 5 годин суміш охолоджують на кризі, підкислюють оцтовою кислотою (5 мл), виливають у холодну воду та екстрагують дихлорметаном. Об'єднані екстракти промивають водою, сушать над сульфатом магнію та концентрують до отримання жовтої олії, яку використовують без подальшої очистки. Неочищений ацилацетонітрил нагрівають в атмосфері азоту з триетилортоформатом (40 мл) при 140-150°С на протязі 4 годин, відгоняють легкокиплячу частину. Після охолодження отриману суміш концентрують у вакуумі до отримання темної олії (15,2 г). Цю олію розчиняють в етанолі (20 мл) та додають до суміші гуанідингідрохлорида (4,8 г) та етокисда натрію (з 1,38 г натрію) в 50 мл етанолу. Після перемішування при кип'ятінні зі зворотнім холодильником на протязі 4 годин отриману суміш охолоджують та концентрують у вакуумі. Залишок встряхують з 5М NaOH до отримання темної олії, яку екстрагують дихлорметаном, промивають водою, сушать над сульфатом магнію. Концентрують у вакуумі, та отримують темну смолу. Цільовий продукт кристалізують з етанолу (20 мл) у вигляді світло-коричневого твердого продукту, 0,57 г, т.пл. 205-207°С. льного ефіру у вигляді олії, який використовують без подальшої очистки. До розчину NaOEt (з 1,4 г натрію) в етанолі (50 мл) додають гуанідингідрохлорид (4,8 г, 50 ммолей). Додають розчин вищевказаного енольного ефіру в етанолі (20 мл) та отриману суміш кип'ятять зі зворотнім холодильником на протязі 4 годин, охолоджують, та концентрують у вакуумі до приблизно 30 мл, та розчиняють водою до отримання темно-пурпурової твердої речовини, яку фільтрують, розчиняють в СН2СІ2, промивають водою, сушать над сульфатом магнію та випарюють у вакуумі. Залишок ретельно розтирають з 50 мл етанолу та відфільтровують, отримуючи цільовий продукт (8,4 г), який використовують без подальшої очистки (т.пл. 214-217°С). 2. 2,4-диаміно-5-(2,3-дихлорфеніл)піримідин-6карбоксальдегід Суміш вищевказаного ацеталя (7 г) та 0,4 М НСІ (150 мл) кип'ятять зі зворотнім холодильником при перемішуванні на протязі 1 години, охолоджують на кризі та нейтралізують 2М NaOH. Отриману суміш фільтрують, промивають водою та сушать на повітрі до отримання цільового продукту (6,2 г), який використовують без подальшої очистки. 3. 2,4-диаміно-5-(2,3-дихлорфеніл)-6-гідроксиметилпіримідин До розчину вищевказаного альдегіду (2,8 г, 10 ммолей), що перемішується, у суміші диметоксиетана (15 мл) та етанолу (15 мл) додають порціями боргідрид натрію (110 мг, 3 ммоля). Через 30 хвилин розчин оброблюють водою (50 мл) та додають декілька краплин оцтової кислоти для руйнування залишків боргідрида. Після екстрагування дихлорметаном (2´50 мл), промивають водою та екстракт сушать над сульфатом магнію. Після випарювання розчинника отримують тверду речовину рожевого кольору, яку ретельно розтирають з ефіром, фільтрують та сушать (1,6 г). Після перекристалізації з метанолу (50 мл) отримують цільовий продукт у вигляді тонких безкольорових кристалів; 0,65 г. Т.пл. 173-176°C. 4. 2,4-диаміно-5-(2,3-дихлорфеніл)-6-фторметилпіримідин До суспензії 2,4-диаміно-5-(2,3-дихлорфеніл)6-гідроксиметилпіримідина, що перемішується, (185 мг, 1 ммоль) у сухому дихлорметані (25 мл) в атмосфері азоту при -70°С, додають по краплинам трифторид диетиламіносірки (263 мкл, 2 ммоля). Отриманій суміші дають нагрітись до 0°С, та підтримують цю температуру на протязі 4 годин. Після охолодження до -70°С суміш гасять водним бікарбонатом натрію, екстрагують дихлорметаном (2´50 мл), промивають насиченим розсолом та сушать над сульфатом магнію. Після концентрування отримують безкольорову смолу (0,2 г). Після хроматографування на силікагелі при еліюванні 0,01:1:19 Et3N:МеОН:СН2СІ2 отримують цільовий продукт, який ретельно розтирають з ССІ4 та сушать у вакуумі; отримують 111 мг, т. плавлення 224-226°С. Приклад 19 2,4-диаміно-5-(2,3-дихлорфеніл)-6-феноксиметилпіримідин До розчину NaOEt (з 1,38 г натрію) в етанолі (70 мл) при кипінні зі зворотнім холодильником додають за 10 хвилин 2,3-дихлорфенілацетонітрила 12 42885 Приклад 21А Отримання 2,4-диаміно-5-(2,3-дихлорфеніл)піримідина а. 2-(2,3-дихлорфеніл)-3-оксо-пропіонітрил До розчину NaOEt (з 3,63 г Na) в 500 мл етанолу додають 2,3-дихлорфенілацетонітрил (приклад 14,3) в 150 мл етанолу. Додають етилформат (16,67 г), та отриману суміш перемішують при 80°С на протязі 45 хвилин, перед додаванням додаткової порції етилформата (2,78 г). Після перемішування при 80°С на протязі ще 1,5 годин осад відфільтровують та сушать у вакуумі. Твердий продукт розчиняють у воді, фільтрують, підкисляють концентрованою соляною кислотою та осад відфільтровують та сушать у вакуумі. 14,3 г, 45% вихід. b. розчин вищевказаного продукту, 9,19 г етиленгліколю та 8,9 г паратолуолсульфокислоти в 100 мл толуолу перемішують при кип'ятінні зворотнім холодильником, причому воду збирають у ловушку Діна-Старка. Після охолодження розчин промивають водою, 1н NaOH та водою перед сушкою над сульфатом магнію. Після випарювання розчинника отримують олію (20,17 г), яку розчиняють в EtOh (70 мл). Після вистоювання на протязі 1 години кремоподібний осад відфільтровують та сушать у вакуумі. Отримують 10,44 г. с. До розчину NaOMe (5,1 г) в етанолі (75 мл) додають 8,2 г гуанідингідрохлорида. Після перемішування на протязі 30 хвилин NaCI відфільтровують, додають вищевказаний ацеталь, та отриману суміш перемішують при кип'ятінні зі зворотнім холодильником на протязі 1 години. Потім розчинник концентрують, а отриманий продукт відфільтровують. Після перекристалізації з етанолу отримують продукт у вигляді білого твердого продукту, 7,67 г вихід, т.плавлення 212,5-214°С. Диамінопіримідин (6,12 г) розчиняють в етанолі (250 мл), додають концентровану соляну кислоту (2,07 мл) та суспензію охолоджують на протязі 2 годин. Осад відфільтровують та сушать до отримання гідрохлоридної солі, 5,52 г. Приклад 21 В а. 2,3-дихлорфенілоцтова кислота 100 мл концентрованої соляної кислоти виливають на подрібнену кригу, цей розчин додають до 2,3-дихлорфенілацетонітрилу (30,6 г), та отриману суміш кип'ятять зі зворотнім холодильником на протязі 3 годин. Після охолодження суміш розбавляють водою (500 мл), екстрагують ЕtOАс (600 мл), та органічну фазу промивають розсолом перед тим, як сушать над сульфатом магнію. Після випарювання розчинника отримують білий твердий продукт, 31,3 г. b. Етил-2,3-дихлорфенілацетат До суспензії кислоти в етанолі (200 мл) додають концентровану сірчану кислоту (1 мл), та отриману суміш перемішують при кипінні зі зворотнім холодильником на протязі 3 годин. Після охолодження розчинник випарюють, а залишок оброблюють концентрованою NН4OH (3 мл) в 50 мл води. Органічну фазу екстрагують в СН2СІ2, сушать над сульфатом магнію, та розчинник випарюють, отримуючи прозору рідину, 19,88 г. с. Етил-2-(2,3-дихлорфеніл)-3-N-морфолінакрилат До суміші складного ефіру, морфоліна (40,7 г) та етилортоформата (69,24 г) додають оцтовий ангідрид (0,5 мл), та отриманий блідо-жовтий розчин перемішують при кип'ятінні зі зворотнім холодильником на протязі 3 годин. Після охолодження суміш концентрують у вакуумі. Починає утворюватись білий осад, та його відфільтровують перед подальшим концентруванням фільтрату до отримання коричневої прозорої олії. Після вистоювання у вакуумі на протязі ночі отримують жовтий твердий продукт, 34,34 г. d. 5-(2,3-дихлорфеніл)ізоцитозин До вищевказаного складного ефіру додають гуанідингідрохлорид (26,6 г), що суспендований у 2-метоксиетоксиді натрію (з 6,6 г Na) в 2-метоксиетанолі (150 мл), та отриману суміш перемішують при кип'ятінні зі зворотнім холодильником на протязі ночі. Після охолодження отриману суміш концентрують у вакуумі, розчиняють водою (100 мл), а потім промивають Et2O (200 мл). Водну фазу підкислюють АсОН, та осад фільтрують та промивають ЕtOН, а потім Et2O перед сушкою у вакуумі. Отримують 13,48 г. е. NІ-(4-хлор-5-(2,3-дихлорфеніл-піримідиніл)N2,N2-диметилформамідин До суміші вказаного ізоцитозина (14,4 г) в СН2СІ2 (200 мл) додають по краплинам за 30 хвилин свіжий реагент Вілсмайера-Хаака (з 2,75 еквівалентів SOСl2 та 2,58 еквівалентів DMF), а потім отриману суміш кип'ятять зі зворотнім холодильником на протязі 6 годин. Після охолодження повільно додають 1н NaOH (250 мл). Водну фазу промивають СН2СІ2 та об'єднані органічні екстракти промивають розсолом перед тим, як їх сушать над сульфатом магнію. Після випарювання розчинника та хроматографічної обробки на силікагелі при еліюванні ЕtOАс отримують 13,6 г, т.пл. 113-115°C. f. 2-аміно-4-хлор-5-(2,3-дихлорфеніл)піримідин До формамідину в EtOH (50 мл) додають етанольний MeNH4 (8 еквівалентів) в EtOH (50 мл) та отриману суміш герметизують в реакторі Парра перед тим як перемішують при кімнатній температурі на протязі 5 годин. Потім реакційну суміш концентрують у вакуумі, залишок змішують з 1н NaOH (75 мл), фільтрують, промивають водою та сушать у вакуумі. Отримують 11,2 г, т.пл. 228-230°C. g. 2,4-диаміно-5-(2,3-дихлорфеніл)піримідин До 2-аміно-4-хлор-5-(2,3-дихлорфеніл)піримідину (6,73 г) додають етанольний аміак (30 екв. в 50 мл EtOH) та отриману суміш герметизують в реакторі Парра та нагрівають до 125°С на протязі 38 годин. Після охолодження суміш концентрують у вакуумі, а залишок змішують з 1н NaOH (75 мл), фільтрують, промивають водою та сушать у вакуумі. 6,14 г. Т.пл. 208-211°С. Приклад 22 Отримання 2,4-диаміно-5-(2-хлорфеніл)-6-метилпіримідина Цю сполуку отримують за способом j ACS (1951), 73, 3763-70, т.пл. 225°C. Приклад 23 Отримання 2,4-диаміно-5-(2-хлорфеніл)піримідина Цю сполуку отримують за способом j ACS (1951), 73, 3763-70, т.пл. 125-128°C. 13 42885 Приклад 24 Отримання 2,4-диаміно-5-(2-хлорфеніл)-6етилпіримідина Отримують за способом прикладу 22, за виключенням того, що етилпропіоант заміняють на етилацетат. Т.пл. 197-8°С. Приклад 25 Отримання 2,4-диаміно-5-(2,4-дихлорфеніл)-6трифторметилпіримідина Цю сполуку отримують способом, що аналогічний отриманню сполуки прикладу 14 з 2,4-дихлорфенілацетонітрила (Aldrich), т.пл. 220,5-221°С. Приклад 26 Отримання 6-бензилоксиметил-2,4-диаміно-5(2,4-дихлорфеніл)-піримідина Цю сполуку отримують способом, що аналогічний отриманню сполуки прикладу 16 з 2,4-дихлорфенілацетонітрила та етиленбензилоксиацетата, 3,77 г, т.пл. 171-172°С. Приклад 27 2-(4-метилпіперазин-1-іл)-4-аміно-5-(2,4дихлорфеніл)піримідин А) Розчин 55,7 г (0,4 екв.) сульфата S-метилізотіосечовини в 280 мл води готують та обережно нагрівають на паровій бані при перемішуванні. Потім повільно докапують 40 г (0,4 моля) N-метилпіперазина до розчину, продуваючи колбу азотом. Гази, що виділяються, збирають у декілька порцій розчину 132 г хлориду ртуті в 400 мл етанолу, який змушує метилмеркаптан осаджуватись у вигляді хлориду метилртуті. Після завершення додавання N-метилпіперазина реакцію продовжують до тих пір, поки не закінчиться осадження хлориду метилртуті. Потім реакційну суміш концентрують у вакуумі та охолоджують, що призводить до кристалізації N-метил-N'-амінопіперазинсульфата, отримують 50,79 г. B) Суміш 76,3 г (0,356 моля) a-форміл-2,4дихлорфенілацетонітрила, 63,7 г ізоамілового спирту, 0,36 г пара-толуолсульфокислоти, 895 мл толуолу та 10 краплин концентрованої сірчаної кислоти нагрівають при кип'ятінні зі зворотнім холодильником на протязі 20 годин у присутності пастки Діна-Старка для видалення води, що утворюється у процесі реакції. Потім додають рівну порцію ізоамілового спирту та декілька краплин сірчаної кислоти, та реакційну суміш нагрівають ще 20 годин до тих пір, поки не зберуть теоретичну кількість води. Розчин охолоджують. C) Порцію 8,2 г натрію розчиняють в 500 мл абсолютованого етанолу, додають 50 г N-метилN'-амінопіперазинсульфата. Отриману суміш перемішують ще 10 хвилин. Додають розчин В. Суміш кип'ятять при перемішуванні ще 6 годин, залишають вистоюватись на протязі ночі, та розчинник видаляють у вакуумі. Залишок екстрагують розбавленою соляною кислотою, яка розчиняє більшу частину продукту. Розчин тричі екстрагують ефіром, потім нейтралізують водну фракцію, яка осідає у вигляді смоли, яка затверджується при стоянні на протязі ночі; вага 30 г. Продукт повторно кристалізують з 50% етанолу з деревинним вугіллям, що знебарвлює. Для того, щоб пройшла кристалізація необхідно дуже повільне охолодження; т.пл. 137°С. Розраховано для C15H17CI2N5: С 58,27 Н 5,07 N 20,71 Знайдено: С 53,58 Н 5,14 N 20,40. Приклад 28 Отримання 2,4-диаміно-5-(2,5-дихлорфеніл)-6трифторметилпіримідина Цю сполуку отримують за способом для сполучення прикладу 14 з 2,5-дихлорфензилового спирту (Синтез Ланкастера, 48,26 г) до отримання вказаної у заголовку сполуки у кількості 3,85 г. Т.плавлення 215-217°С. Приклад 29 Отримання 2,4-диаміно-5-(2,3,5-трихлорфеніл)піримідина 3,20 г гуанідинхлорида додають до розчину етоксида натрію (з 848 мг натрію) в 52 мл етанолу. Отриману білу суспензію перемішують при кімнатній температурі на протязі 10 хвилин. Додають енольний ефір з прикладу 3,2 (4,40 г), та отриману суміш перемішують при кип'ятінні зі зворотнім холодильником на протязі 3,5 годин. Після охолодження суспензію фільтрують, та отриманий фільтрат випарюють досуха у вакуумі. Після хроматографічної обробки на силікагелі при еліюванні СНСl3 до 3% МеОН-СНСl3 отримують цільовий продукт, який ретельно розтирають з ефіром та сушать у вакуумі. Вихід 2,10 г. Т.плавлення 246249°С. Приклад 30 Отримання 4-аміно-5-(3-бромфеніл)-6-метил2-(4-метилпіперазин-1-іл)піримідина До розчину NaOEt (з 0,92 г натрію) в 75 мл етанолу додають 3-бромфенілацетонітрил (Aldrich, 7,85 г) та етилацетат (3,52 г). Отриману суміш нагрівають при кип'ятінні зі зворотнім холодильником на протязі 6 годин. Після охолодження суміш концентрують та залишок розчиняють у воді. Водну фазу промивають ефіром, підкислюють 2н НСІ та екстрагують ефіром. Отримані екстракти зливають, сушать над сульфатом магнію та випарюють. 3,6 г. Т. плавлення 97-103°С. Отриманий кетон (3,7 г), етиленгліколь (5 мл) та паратолуолсульфокислоту (100 мг) нагрівають при кип'ятінні зі зворотнім холодильником в толуолі (100 мл) в апараті Діна-Старка на протязі 3,5 годин. Отриману суміш охолоджують, концентрують та до залишку додають воду. Отриманий продукт екстрагують ефіром, та отримані екстракти зливають, сушать над сульфатом магнію та випарюють, 4,03 г, т.пл. 68-75°С. До розчину NaOEt (з 0,28 г натрію) в етанолі (30 мл) додають N-метилпіперазиноформамідингідроіодид (2,7 г). Після перемішування на протязі 10 хвилин додають кеталь (1,41 г), та отриману суміш перемішують при кип'ятінні зі зворотнім холодильником на протязі 4 годин. Після охолодження суспензії її фільтрують, та отриманий фільтрат концентрують. Залишок очищають хроматографічно на силікагелі, еліюють 10% МеОН/СНСІ3 до отримання цільового продукту, 0,48 г. Т. плавлення 120-121°С. Приклад 31 Отримання 2,4-диаміно-5-(1-нафтил)-6-трифторметилпіримідина Цю сполуку отримують способом, що аналогічний отриманню сполуки 14 з 1-нафтилацтонітрила (Aldrich, 10 г), до отримання вказаної у заголовку сполуки з виходом 0,69 г, т.пл. 224-226°С. 14 42885 Приклад 32 Отримання 2-аміно-5-(2,4-дихлорфеніл)-4,6дихлорпіримідина 1. Етил-2,4-дихлорфенілацетат 2,4-дихлорфенілацетонітрил (27,9 г, 150 ммоля) суспендують в 2н NaOH (400 мл), та отриману суміш кип'ятять зі зворотнім холодильником на протязі 4 годин. Охолоджену реакційну суміш екстрагують ефіром (2´200 мл), підкислюють до рН 3, та твердий продукт фільтрують та сушать (22 г, 70%). 20 г продукту розчиняють в EtOH (300 мл) та концентровану сірчану кислоту (5 мл) обережно додають. Отриману суміш кип'ятять зі зворотнім холодильником на протязі 7 годин. Охолоджену реакційну суміш випарюють при пониженому тиску, та залишок розділяють між СН2СІ2 та водою (по 30 мл кожного). Органічний шар екстрагують насиченим розчином бікарбоната натрію (200 мл), промивають водою (100 мл), сушать та випарюють у вакуумі до отримання етил-2,4-дихлорфенілацетата у вигляді олії (22,2 г, 89,5%). 2. Диетил-2,4-дихлорфенілмалонат Натрій (1,86 г, 0,081 М) додають порціями в абсолютований етанол (150 мл) при перемішуванні. Після того, як весь натрій розчиниться, докапують розчин етил-2,4-дихлорфенілацетата (20 г) в диетилкарбонаті (50 мл). Реакційну суміш нагрівають до тих пір, поки не відгониться EtOH. Швидкість додавання контролюють таким чином, щоб швидкість розгонки була рівномірною. Після завершення додавання реакційну суміш нагрівають та перегоняють ще 4 години. Охолоджену реакційну суміш розділяють між водою (300 мл) та EtOAc (300 мл) та органічний шар сушать та випарюють у вакуумі до отримання олії жовтого кольору (21 г, 85%). 3. 2-аміно-5-(2,4-дихлорфеніл)-4,6-дігідроксипіримідин Натрій (4,52 г, 0,196 М) додають порціями до етанолу (150 мл). Після того, як розчиняється весь натрій, додають гуанідингідрохлорид (12,44 г, 0,13 М), а потім диетил-2,4"-дихлорфенілмалонат (20 г, 0,655 М). Отриману суміш кип'ятять зі зворотнім холодильником на протязі 6 годин, EtOH видаляють при пониженому тиску, а залишок розділяють між 2н NaOH (400 мл) та EtOАс (400 мл). Водний шар підкислюють концентрованою соляною кислотою при охолодженні та осад відфільтровують та сушать (11 г, 62%). 4. 2-аміно-5-(2,4-дихлорфеніл)-4,6-дихлорфенілпіримідин Суміш 2-аміно-5-(2,4-дихлорфеніл)-4,6-дигідроксипіримідина (10 г), фосфорилхлорида (100 мл) та диметиланіліна (1,5 мл) кип'ятять зі зворотнім холодильником на протязі 6 годин. Охолоджену реакційну суміш обережно додають до подрібненої криги та нерозчинну тверду частину фільтрують та промивають 2н НСІ, а потім водою. Тверду частину повторно суспендують у воді, нейтралізують (0,88 NН4OH) при охолодженні, та отриману суміш залишають на ніч при кімнатній температурі. Нерозчинну частину відфільтровують, сушать та очищають за допомогою хроматографії і миттєвим випаренням до отримання сполуки, що вказана у заголовку (2,5 г, 22%), Т. плавлення 211-213°С. Результати мікроаналізу: Розраховано: С 38,83 Н 1,6 N 13,59 Знайдено: С 38,59 Н 1,53 N 13,40 Приклад 33 Отримання 2,4-диаміно-6-хлор-5-(2,4-дихлорфеніл)-піримідина Суміш 2-аміно-5-(2,4-дихлорфеніл)-4,6-дихлорпіримідина (0,5 г) (приклад 32) EtOH насиченого аміаком (20 мл) та порошку міді (0,05 г) нагрівають в автоклаві при 180°С на протязі 18 годин. Охолоджену реакційну суміш фільтрують, випарюють та залишок очищують на хроматографічній колонці з миттєвим випаренням до отримання сполуки, що вказана у заголовку (0,12 г, 25%). Т. плавлення 219°С. Мікроаналіз: Розраховано: С 40,82 Н 2,55 N 19,05 Знайдено: С 41,27 Н 2,46 N 18,74 Приклад 34 Отримання 2-аміно-4-хлор-5-(2,4-дихлорфеніл)-6-метилтіопіримідина Суміш 2-аміно-5-(2,4-дихлорфеніл)-4,6-дихлорпіримідина (0,5 г) (приклад 32), THF (15 мл), натрієвої солі метантіола (0,113 г), порошку міді (0,05 г) та трис-(2-(2-метоксиетокси)-етил)аміна (0,1 г) нагрівають в автоклаві пори 180°С на протязі 18 годин. Охолоджену реакційну суміш фільтрують, випарюють та залишок очищають хроматографічно з миттєвим випарюванням до отримання сполук, що вказана у заголовку (0,262 г, 5%). Т. плавлення 201-202°С (пом'якшується при 196°С). Мікроаналіз: Розраховано: С 41,19 Н 2,50 N 13,10 Знайдено: С 41,10 Н 2,52 N 12,77 Приклад 35 Отримання 2,4-диаміно-5-(2,4-дихлорфеніл)-6метилтіопіримідина Суміш 2-аміно-4-хлор-5-(2,4-дихлорфеніл)-6метилтіопіримідина (0,5 г) (приклад 32) EtOH насичений аміаком (20 мл), порошку міді (0,05 г) та трис(2-(2-метоксиетокси(етил)аміна (0,01 г) нагрівають в автоклаві при 180°С на протязі 18 годин. Охолоджену реакційну суміш фільтрують, випарюють і а залишок очищають хроматографічно з миттєвим випарюванням до отримання сполуки, що вказана у заголовку (0,11 г, 20,5%), Т. плавлення 191-192°С. Мікроаналіз: Розраховано для 0,2 гідрата: С 43,33 H 3,41 N 18,38Знайдено: С 43,37 H 3,23 N 18,33 Приклад 36 2-аміно-5-(3,5-дихлорфеніл)-6-метил-2-(4метилпіперазин-1-іл)-піримідин а. 3,5-дихлорфенілацетонітрил Суміш 3,5-дихлорбензилового спирту (Aldrich, 25 г), тіонілхлорида (100 мл) та DMF (0,5 мл) перемішують та кип'ятять зі зворотнім холодильником на протязі 4 годин. Після охолодження суміш концентрують у вакуумі, залишок поміщають в ефір, промивають насиченим водним NаНСО3 та розсолом, сушать над сульфатом магнію та концентрують у вакуумі до отримання 3,5-дихлорбензилхлорида у вигляді світло-жовтої твердої речовини, яку використовують без подальшої очистки, 28 г, т.пл. 32-36°С. До розчину 3,5-дихлорбензилхлорида (28 г), що інтенсивно перемішується, в 150 мл дихлорметана додають суміш KCN (27,5 г) та кислого суль 15 42885 фату тетрабутиламонія (2,38 г) у воді (110 мл). Після перемішування при кімнатній температурі на протязі 22 годин суміш розчиняють дихлорметаном, органічну фазу промивають водою та концентрують у вакуумі до отримання олії. Після фільтрування через силікагель з толуолом, концентрування та ретельного розтирання з гексаном отримують цільовий продукт у вигляді безкольорової твердої речовини, 15,8 г, Т. плавлення 31-32°С. b. 4-аміно-5-(3,5-дихлорфеніл)-6-метил-2-(4метилпіперазин-1-іл)піримідин До розчину NaOEt (з 0,69 г натрію), що перемішується, в етанолі (25 мл) при кип'ятінні зі зворотнім холодильником, додають за 5 хвилин суміш 3,5-дихлорфенілацетонітрила (9,3 г) та етилацетата (3,3 г) у сухому диметоксиметані (10 мл). Після перемішування при кип'ятінні зі зворотнім холодильником на протязі 4 годин, отриману суміш охолоджують на кризі, підкисляють оцтовою кислотою, виливають у холодну воду та екстрагують дихлорметаном. Об'єднані екстракти промивають водою та концентрують до отримання олії. Після ретельного розтирання з гексаном отримують 2-(3,5дихлорфеніл)-3-оксобутиронітрил у вигляді безкольорового твердого продукту (4,15 г). До розчину ацилацетонітрила (4,1 г) в 100 мл ефіру додають порціями надлишок розчину діазометана в ефірі. Після перемішування на протязі 2 годин при кімнатній температурі розчин концентрують у вакуумі до отримання енольного ефіру. До розчину NaOEt (з 0,72 г натрію) в етанолі (25 мл) додають N-метилпіперазиноформамідингідроіодид (7,29 г). Через 10 хвилин додають розчин вищевказаного енольного ефіру в етанолі (25 мл) та потім перемішують при кип'ятінні зі зворотнім холодильником на протязі 4,5 годин. Після охолодження розчинник випарюють у вакуумі, а залишок встряхують з 2н NaOH (50 мл). Тверду частину фільтрують, промивають водою, сушать на повітрі та оброблюють хроматографічно (двоокис кремнію 1:9 МеОН:СНСІ3) до отримання цільового продукту у вигляді безкольорового твердого продукту, 1,6 г. Т. плавлення 164-166°С. Приклад 37 Отримання 2,4-диаміно-5-(2,5-дихлорфеніл)-6метилпіримідина Цю сполуку отримують способом, що аналогічний способу отримання прикладу 6 з 2,5 дихлорбензилового спирту (синтез Ланкастера). Т. плавлення 226-228°C. TCX (SiО2: CHCl3/MeOH, 9:1) Rf=0,24. Приклад 38 Отримання 2,4-диаміно-5-(3,4-дихлорфеніл)-6трифторметилпіримідина Цю сполуку отримують способом, що аналогічний способу отримання сполуки приклада 4, з 3,4дихлорфенілацетонітрила (Aldrich), т. плавлення 252-254°С: ТСХ (SiО2; метанол/хлороформ, 1:9) Rf=0,38. Приклад 39 Отримання 2,4-диаміно-5-(2,3-дихлорфеніл-4нітрофеніл)піримідина Цю сполуку отримують способом, що аналогічний способу отримання сполуки прикладу 5 з 2,4диаміно-5-(2,3-дихлорфеніл)піримідина (приклад 21). В результаті реакції отримують суміш 4нітро та 5-нітропохідних, з яких виділяють сполуку, що вказана у заголовку, на хроматографічній колонці (SiО2, EtOAc), т.пл. 237-239°С. Таким же чином виділяють 2,4-диаміно-5-(2,3-дихлор-5-нітрофеніл)-піримідин, Т. плавлення 264-6°С. Приклад 40 Отримання 2,4-диаміно-5-(2,4-дихлорфеніл)-6(диетоксиметил)-піримідина Цю сполуку отримують способом, що аналогічний способу отримання 2,4-диаміно-5-(2,3-дихлорфеніл)-6-(диетоксиметил)-піримідина (приклад 18.1) з 2,4-дихлорфенілацетонітрила, т. плавлення 225°С. Приклад 41 Отримання 2,4-диаміно-5-(3,5-дихлорфеніл)-6метилпіримідина Цю сполуку отримують способом, що аналогічний способу отримання сполуки прикладу 6 з 3,5дихлорфенілацетонітрила (Aldrich), т. плавлення 242-244°С. Приклад 42 Отримання 2,4-диаміно-5-(2,3-дихлорфеніл)-6трифторметилпіримідин-N-оксида Цю сполуку отримують зі сполуки прикладу 14 при взаємодії з МСРВА в СНСІ3 при кімнатній температурі. Т. плавлення 275-278°С. Приклад 43 Отримання 2,4-диаміно-5-(2,3-дихлорфеніл)-6трибромметилпіримідина Цю сполуку отримують зі сполуки прикладу 15 при взаємодії і надлишком брому та ацетату натрію в оцтовій кислоті при кип'ятінні і зворотнім холодильником. Сполуку, що вказана у заголовку, виділяють із суміші зі сполукою прикладу 15 на хроматографічній колонці. Т. плавлення 210°C (з розкл.). Приклад 44 Отримання 2,4-диаміно-5-(2,4-дихлорфеніл)-6метоксиметилпіримідина Цю сполуку отримують способом, що аналогічний способу прикладу 2, з 2,4-дихлорфенілацетонітрила, т. плавлення 183-185°С. На ТСХ одна пляма. Приклад 45 Отримання 2,4-диаміно-5-(2,6-дихлорфеніл)-6метилпіримідина Цю сполуку отримують за способом, що аналогічний способу прикладу 6 з 2,6-дихлорфенілацетонітрила (Aldrich). Т. плавлення 250°С. Приклад 46 Отримання 2,4-диаміно-5-(2,4-дихлорфеніл)піримідин-6-карбоксальдегіда Цю сполуку отримують зі сполуки прикладу 40 способом, що аналогічний способу прикладу 18.2. Т. плавлення більше 350°С. Приклад 47 Отримання 2,4-диаміно-5-(2,3-дихлор-4-нітрофеніл)-6-метилпіримідина Цю сполуку отримують зі сполуки прикладу 15 способом, що аналогічний способу отримання сполуки 39, т. плавлення 265°С. Також в результаті реакції отримують 2,4-диаміно-5-(2,3-дихлор-5нітрофеніл)-6-метил-піримідин. Приклад 48 Отримання 2,4-диаміно-5-(2,4-дихлорфеніл)-6гідроксиімінометил піримідина 16 42885 Цю сполуку отримують зі сполуки прикладу 46 при взаємодії гідроксиламінгідрохлоридом в етанолі, т. плавлення 260-265°С. Приклад 49 Отримання 2,4-диаміно-5-(2,4-дихлорфеніл)-6гідроксиметилпіримідина Цю сполуку отримують зі сполуки прикладу 46 способом, що аналогічний способу отримання сполуки у прикладі 18.3, т.пл. 169-171°С. Приклад 50 Отримання 2,4-диаміно-5-(2,3,4-трихлорфеніл)-6-метилпіримідина Цю сполуку отримують зі сполуки прикладу 47 при відновленні аміну (РtO2, Н2, АсОН), отримання діазонієвої солі (NaNO2, H2SО4) та взаємодії її ССІ (як у прикладі 57). Сублімується при 275°С. За даними ТСХ гомогенно (метанол)хлороформ, 1:9) Rf=0,36. Приклад 51 2,4-диаміно-5-(2,6-дихлорфеніл)-6-метоксиметилпіримідин Цю сполуку отримують способом, що аналогічний способу отримання сполуки прикладу 2 з 2,6дихлорфенілацетонітрила (Aldrich), т.пл 204207°С. Приклад 52 Отримання 2,4-диаміно-5-(2,3,5-трихлорфеніл)-6-трихлорметилпіримідина Цю сполуку отримують зі сполуки прикладу 6 при взаємодії з NCS в АсОН при 100°С (каталізатора AIBN), Т. плавлення 226-227°С. Приклад 53 2,4-диаміно-5-(2,4-дихлорфеніл)-6-фторметилпіримідин 1. 2,4-диаміно-6-бромметил-5-(2,4-дихлорфеніл)піримідин 2,4-диаміно-6-бромметил-5-(2,4-дихлорфеніл)піримідин (приклад 26) (6,5 г) розчиняють в 47% розчині бромисто-водневої кислоти в оцтовій кислоті (75 мл) та отриману суміш перемішують при 100°С на протязі 6 годин. Після вистоювання при кімнатній температурі на протязі ночі дигідробромідну сіль відфільтровують, промивають ефіром та сушать у вакуумі, 6 г. До розчину дигідробромідної солі (0,43 г), що перемішується, в диметилсульфоксиді (4 мл) докапують розчин бікарбонату натрію (0,84 г) в 10 мл води. Через 30 хвилин осад відфільтровують, промивають водою, потім ефіром та сушать у вакуумі, 0,26 г, т.пл. більше 270°С (з розкладанням). 2. 2,4-диаміно-5-(2,4-дихлорфеніл)-6-фторметилпіримідин До розчину 2,4-диаміно-6-бромметил-5-(2,4дихлорфеніл)-піримідина (1,04 г) в тетраметилсульфоні (4,5 мл) додають фторид цезію (1 г). Отриману суміш перемішують та нагрівають при 100°C на протязі 4 годин, розчиняють водою та екстрагують хлороформом. Об'єднані екстракти промивають водою, сушать над сульфатом магнію та концентрують у вакуумі. Залишок оброблюють хроматографічно (двоокис кремнію 19:1,0,1 дихлорметан/метанол/триетиламін) до отримання сполуки, що вказана у заголовку, яку перекристалізовують з етанолу 0,19 г, т. плавлення 210-211°С. Приклад 54 Отримання 2,4-диаміно-5-(2-хлор-5-(N,N-диметилсульфамоіл)-феніл)-6-метилпіримідина 1. 2,4-диаміно-5-(2-хлор-5-нітрофеніл)-6-метилпіримідин До розчину 2,4-диаміно-5-(2-хлорфеніл)-6метилпіримідина (11,84 г) (приклад 22) в концентрованій сірчаній кислоті (100 мл), додають нітрат калію (5,1 г). Після перемішування при кімнатній температурі на протязі 90 хвилин розчин виливають на кригу та підлужують 10н NaOH. Отриманий продукт екстрагують етилацетатом, зливають, сушать над сульфатом магнію та випарюють, 13,9 г, 236-240°С. 2. 2,4-диаміно-5-(5-аміно-2-хлорфеніл)-6-метилпіримідин Розчин 2,4-диаміно-5-(2-хлор-5-нітрофеніл)-6метилпіримідина (13,9 г) в оцтовій кислоті (500 мл) відновлюють в атмосфері водню в присутності PtO2 (0,28 г). Отриману суміш фільтрують через hyflo, та отриманий фільтрат концентрують. Залишок нейтралізують насиченим розчином бікарбоната натрію та отриманий продукт екстрагують етилацетатом, зливають, сушать над сульфатом магнію та випарюють. Після хроматографування на силікагелі при елююванні СНСІ3 до 40% МеОН/СНСІ3 отримують цільовий продукт. К г, т.пл. 117-121°С. 3. 2,4-диаміно-5-(2-хлор-5-N,N-диметилсульфамоілфеніл)-6-метилпіримідин 2,4-диаміно-5-(5-аміно-2-хлорфеніл)-6-метилпіримідинт (0,25 г) розчиняють у воді (0,8 мл) та концентрованою НСІ (0,5 мл). До охолодженого розчину (нижче 10°С) додають розчин нітриті натрію (0,07 г) у воді (0,5 мл). Після перемішування при кімнатній температурі на протязі 2 годин, розчин охолоджують до 5°С. Додають хлорид міді (0,05 г) та 5,14 M О2 в оцтовій кислоті (0,97 мл) та реакційну суміш перемішують при 5°С на протязі ночі. Суміш фільтрують та промивають водою до отримання сульфонілхлорида, 0,23 г. Отриманий сульфонілхлорид (0,16 г) розчиняють в THF (2 мл), додають 2 мл диетиламіна. Після перемішування на протязі ночі розчин розчиняють водою, екстрагують етилацетатом, зливають, сушать над сульфатом магнію та випарюють. Після хроматографування на силікагелі при еліюванні 2% МеОН/СНСІ3 отримують цільовий продукт 0,047 г, т. плавлення 283-285°С. Приклад 55 Отримання 2,4-диаміно-5-(3,5-дихлорфеніл)-6гідроксипіримідина 1. Етил-2-ціано-2-(2,3-дихлорфеніл)-ацетат 1,2 г натрію порціями додають до 50 мл етанолу при перемішуванні. Після розчинення натрію докапують розчин 2,3-дихлорфенілацетонітрила (9,4 г) в 25 мл диетилкарбоната. Реакційну суміш нагрівають до тих пір, поки не відгоняється EtOH. Швидкість додавання регулюють таким чином, щоб вона дорівнювала швидкості відгонки. Після завершення додавання реакційну суміш нагрівають та відгоняють ще на протязі 4 годин. Холодну реакційну суміш розділяють між водою та EtOАс (300 мл кожного). Органічний шар сушать та випарюють у вакуумі, а залишок очищають хроматографічно і миттєвим випарюванням до отримання сполуки, що вказана у заголовку (5 г, 39%). 2. 2,4-диаміно-5-(2,3-дихлорфеніл)-6-гідроксипіримідин 17 42885 Натрій (1,2 г, 0,052 моля) додають порціями до 50 мл абсолютованого етанолу при перемішування. Після того, як натрій розчиняється, додають гуанідингідрохлорид (3,69 г, 0,039 моля), а потім етил-2-ціано-2(2,3-дихлорфеніл)ацетат (5 г, 0,195 моля). Отриману суміш кип'ятять зі зворотнім холодильником на протязі 8 годин, EtOH видаляють при пониженому тиску, а залишок розділяють між EtOAc та водою. EtOАс шар екстрагують 2н NaOH, та отриманий екстракт нейтралізують 2н НСІ при охолодженні. Твердий осад відфільтровують та сушать до отримання сполуки, що вказана у заголовку (0,22 г). Т. плавлення 275°С (з розкладанням). Мікроаналіз: Розраховано для 0,25 гідрату; С 43,56 Н 3,09 N 20,33 Знайдено: С 43,76 Н 3,09 N 20,03 Приклад 57 Отримання 2,4-диаміно-5-(2,4-трихлорфеніл)6-метилтримідина а. Отримання 2-(2,4-дихлорфеніл)-3-оксобутиронітрила Розчин 2,4-дихлорфенілацетонітрила (30,0 г, 161 ммоля) (Aldricb) у сухому етилацетаті (36 мл) докапують до етанольного розчину етоксида натрію, що отриманий in situ з металічного натрію (4,90 г, 213 ммоля) та сухого етанолу (60 мл). Цю реакційну суміш кип'ятять зі зворотнім холодильником на протязі двох годин, залишають вистоюватись на протязі ночі при кімнатній температурі та етанол випарюють. Отриману тверду речовину розчиняють у воді, а отриманий розчин екстрагують двічі ефіром. Водяний шар охолоджують та підкислюють соляною кислотою. Неочищений продукт екстрагують ефіром до отримання 23,31 г білого твердого продукту. b. Отримання 2,4-диаміно-5-(2,4-дихлорфеніл)-6-метилпіримідина Розчин неочищеного 2-(2,4-дихлорфеніл)-3оксо-бутиронітрила (23,24 г) у сухому толуолі (400 мл) кип'ятять зі зворотнім холодильником і етиленгліколем (280 мл) та паратолуолсульфокислотою (8,00 г, 42 ммоля) на протязі чотирьох годин з використанням пастки Діна-Старка. Після охолодження органічну фазу промивають насиченим розчином NaHCО3, сушать над сульфатом магнію, та розчинник випарюють до отримання твердого продукту (24,0 г). Тонкоподрібнений гуанідингідрохлорид (19,1 г, 200 ммолей) додають до етанольного розчину етоксида натрію, що отриманий in situ з металічного натрію (5,0 г, 218 ммолей) у сухому етанолі (500 мл). До розчину гуанідина додають розчин кеталя (25,0 г, 92 ммоля) у сухому етанолі (10 мл). Отриману суміш кип'ятять зі зворотнім холодильником на протязі двох годин та залишають вистоюватись на протязі ночі при кімнатній температурі. Етанол випарюють, а неочищений продукт перекристалізовують з гарячого ацетону до отримання 17,23 г продукту, Т. плавлення 222-222,5°C. с. Отримання 2,4-диаміно-5-(2,4-дихлор-5нітрофеніл)-6-метилпіримідина Тонкоподрібнений нітрат калію (6,5 г, 64 ммоля) додають до розчину 2,4-диаміно-5-(2,4-дихлорфеніл)-6-метилпіримідина (17,23 г, 64 ммоля) в концентрованій сірчаній кислоті (150 мл). Отриману суміш перемішують при кімнатній температурі на протязі 90 хвилин. Реакційну суміш додають потім до бікарбонату натрію та криги. Отриманий продукт екстрагують етилацетатом. Після видалення етилацетату отримують жовтий твердий продукт (30,85 г). Частину цього неочищеного продукту (7,0 г) пропускають через хроматографічну колонку з силікагелем з миттєвим випарюванням та еліюючи етилацетатом отримують неочищений продукт (4,81 г). d. Отримання 2,4-диаміно-5-(5-аміно-2,4дихлорфеніл)-6-метилпіримідина 2,4-диаміно-5-(2,4-дихлор-5-нітрофеніл)-6-метилпіримідин (4,80 г, 15 ммолей) розчиняють у крижаній оцтовій кислоті (18 мл). Цей розчин та 10 мг каталізатора Адамса перемішують в атмосфері водню при кімнатній температурі на протязі 4 годин. Каталізатор відфільтровують, та оцтову кислоту випарюють. Отримують безкольорову рідину, яку розчиняють в етилацетаті та промивають тричі водою. Після випарювання етилацетату отримують твердий білий продукт (2,64 г, 9 ммолей). е. Отримання 2,4-диаміно-5-(2,4,5-трихлорфеніл)-6-метилпіримідина 2,4-диаміно-5-(5-аміно-2,4-дихлорфеніл)-6-метилпіримідин (1,95 г, 7 ммолей) розчиняють у суміші концентрованої соляної кислоти (3,6 мл) та води (6 мл). Температуру знижують до 10°С, отриману суміш перемішують при кімнатній температурі на протязі 2 годин, потім охолоджують перед докапуванням холодного розчину хлориду міді (1,7 г, 17 ммолей) в концентрованій соляній кислоті (50 мл). Утворюється сірий осад, який відфільтровують та сушать. Неочищений продукт (2,30 г) розчиняють в етилацетаті та двічі промивають розчином гідроксиду амонію та один раз розсолом. Після випарювання етилацетату отримують бруднобілу речовину (2,04 г). Після перекристалізації з 10% метанолу у хлороформ отримують чистий продукт (0,55 г, 2 ммоля), т. плавлення 262°С (з розкладанням). Приклад 58 Отримання 4-аміно-2-N-етиламіно-5-(2,3,5-трихлорфеніл)-піримідина До розчину NaOEt (з 0,1 г натрію) в 10 мл етанолу додають етилгуанідинсульфат (1 г) (Aldrich). Після перемішування на протязі 10 хвилин, енольний ефір (приклад 3.2) (0,486 г) додають, та отриману суміш перемішують при кип'ятінні зі зворотнім холодильником на протязі 4 годин. Реакційну суміш залишають вистоюватись при кімнатній температурі на ніч, а потім фільтрують. Отриманий фільтрат концентрують, а залишок очищують на хроматографічній колонці з силікагелем, еліюючи СНСІ3 до отримання цільового продукту, 0,11 г, т. плавлення 149-152°С. Приклад 59 2,4-диаміно-5-(2,4-дихлорфеніл)-6-ціанометилпіримідин Цю сполуку отримують з 2,4-диаміно-5-(2,4-дихлорфеніл)-6-бромметилпіримідина (приклад 53) при взаємодії з ціанідом натрію в DMF при кімнатній температурі, т. плавлення 249-251°С. Приклад 60 2,4-диаміно-5-(2,4-дихлорфеніл)-6-диметиламінометилпіримідин Цю сполуку отримують з 2,4-диаміно-5-(2,4-дихлорфеніл)-6-бромметилпіримідина (приклад 53) 18 42885 при взаємодії з диметиламіном в етанолі при кімнатній температурі, т. плавлення 170-172°С. Приклад 61 2,4-диаміно-5-(2,4-дихлорфеніл)-6-ціанопіримідин Цю сполуку отримують зі сполуки прикладу 48 при взаємодії і трифтороцтовим ангідридом в піридині, т. плавлення 249°С. Приклад 62 2,4-диаміно-5-(2-хлор-4-фторфеніл)-6-метилпіримідин Цю сполуку отримують способом, що аналогічний способу приклада 15 з 2-хлор-4-фторфенілацетонітрила, який сам отримують з 2-хлор-4фтортолуола (Aldrich), т. плавлення 238°С. Приклад 63 2,4-диаміно-5-(3,4-дихлорфеніл)-6-метоксиметилпіримідин Цю сполуку отримують способом, що аналогічний способу отримання приклада 2 з 3,4дихлорфенілацетонітрила (Aldrich), т. плавлення 204-206°С. Приклад 64 2,4-диаміно-5-(2,3-дихлорфеніл)-6-етилпіримідин Цю сполуку отримують способом, що аналогічний способу отримання приклада 15 з етилпропіоната, т. плавлення 228-230°С. Приклад 65 2,4-диаміно-5-(2,4-дифторфеніл)-6-метилпіримідин Цю сполуку отримують способом, що аналогічний способу отримання сполуки приклада 6 з 2,4дифторфенілацетонітрила (Aldrich), т. плавлення 291-296°С. Приклад 66 2,4-диаміно-5-(2-нафтил)-6-метиліпримідин Цю сполуку отримують способом, що аналогічний способу отримання сполуки приклада 6 з 2нафтилацетонітрила (Aldrich). T. плавлення 221222°C. Приклад 67 2,4-диаміно-5-(1-нафтил)-6-метилпіримідин Цю сполуку отримують способом отримання сполуки прикладу 6 з 1-нафтилацетонітрила (Aldrich). Т. плавлення 224-225°С. Приклад 68 2-гідрокси-4-аміно-5-(2,3-дихлорфеніл)піримідин Цю сполуку отримують зі сполуки прикладу 21 при взаємодії з нітритом натрію в 1н H2SО4 при кип'ятінні зі зворотнім холодильником до отримання суміші сполуки, що вказана у заголовку, та сполуки приклада 21B.d. Сполуку, що вказана у заголовку, виділяють на хроматографічній колонці. T. плавлення 330-334°С. Приклад 69 2-аміно-4-етокси-5-(2,4-дихлорфеніл)-6-метилтіопіримідин Цю сполуку отримують зі сполуки прикладу 32.4 при взаємодії з натрієвою сіллю метантіола в етанолі. Т. плавлення 123-124°С. Приклад 70 2,4-диаміно-5-(2,3,5-трихлорфеніл)-6-гідроксиметилпіримідин Цю сполуку отримують зі сполуки прикладу 2 при взаємодії з триметилсиліліодидом в сульфанолі при 80°С. Т. плавлення 101-105°С. Приклад71 2,4-диаміно-5-(2,3,5-трихлорфеніл)-6-фторметилпіримідин Цю сполуку отримують способом, що аналогічний способу отримання сполуки приклада 18 з 2,4диаміно-5-(2,3,5-трихлорфеніл)-6-гідроксиметилпіримідина. Т. плавлення 215-217°С. Приклад 72 2,4-диаміно-5-(2,4-дихлорфеніл)-6-карбамоілпіримідин Цю сполуку отримують зі сполуки прикладу 61 при взаємодії з концентрованою сірчаною кислотою при кімнатній температурі. Т. плавлення 298299°С. Приклад 73 2,4-диаміно-5-(2,4-дихлорфеніл)піримідин-6карбонова кислота Цю сполуку отримують зі сполуки прикладу 46 при взаємодії з перманганатом калію, т. плавлення 227°С. Приклад 74 Етил-2,4-диаміно-5-(2,4-дихлорфеніл)піримідин-6-карбоксилат Цю сполуку отримують зі сполуки прикладу 73 при кип'ятінні зі зворотнім холодильником у присутності концентрованої сірчаної кислоти. Т. плавлення 177,5°С. Приклад 75 2,4-диаміно-5-(2,3-дихлорфеніл)-6-дибромметилпіримідин Цю сполуку отримують зі сполуки приклада 15 при взаємодії з 2н еквівалентами NBS в ССІ4, a AІBN в якості ініціатора. Сполуку, що вказана у заголовку, виділяють із суміші сполуки приклада 43 на хроматографічній колонці. Т. плавлення 270°С (з розкладанням). Приклад 76 2-диметиламіно-4-аміно-5-(2,4-дихлорфеніл)піримідин Цю сполуку отримують способом, що аналогічний способу отримання сполуки приклада 10 з 2,4дихлорфенілацетонітрила (Aldrich). Т. плавлення 151°С. Приклад 77 2-диметиламіно-4-аміно-5-(3,4-дихлорфеніл)6-метилпіримідин Цю сполуку отримують способом, що аналогічний способу отримання сполуки приклада 13 з 3,4дихлорфенілацетонітрила. Приклад 78 2-N-піперидил-4-аміно-5-(2,4-дихлорфеніл)піримідин Цю сполуку отримують способом, що аналогічний способу отримання сполуки 76 з 1-піперидинілкарбоксамідинсульфата (Bader), т. плавлення 169°С. Приклад 79 2-метиламіно-4-аміно-5-(2,3,5-трихлорфеніл)піримідин Цю сполуку отримують способом, що аналогічний способу отримання сполуки приклада 58 з 1метилгуанідингідрохлорида (Aidrich), т. плавлення 155-157°С. 19 42885 Приклад 80 2,4-диаміно-5-(2-хлор-5-бромфеніл)-6-метилпіримідин Цю сполуку отримують способом, що аналогічний способу отримання сполуки приклада 54 при взаємодії діазонієвої солі з бромідом міді. Т. плавлення 212-216°С. Приклад 81 2,4-диаміно-5-(2-хлор-5-іодофеніл)-6-метилпіримідин Цю сполуку отримують способом, що аналогічний способу отримання сполуки приклада 54 при взаємодії діазонієвої солі з іодидом калію, т. плавлення 232-234°С. Приклад 82 2,4-диаміно-5-(2-хлор-5-ціанофеніл)-6-метилпіримідин Цю сполуку отримують способом, що аналогічний способу отримання сполуки приклада 54 при взаємодії діазонієвої солі з ціанідом міді, т. плавлення 239-241°С. Приклад 83 2,4-диаміно-5-(2-хлор-5-фторфеніл)-6-метилпіримідин Цю сполуку отримують способом, що аналогічний способу отримання сполуки приклада 54 через діазонієву сіль тетрафторбората, т. плавлення 196-197°С. Приклад 84 2,4-диаміно-5-(2-хлор-5-метилтіофеніл)-6метилпіримідин Цю сполуку отримують способом, що аналогічний способу отримання сполуки приклада 54 при взаємодії діазонієвої солі з метантіолом в присутності порошку міді, т. плавлення 194-198°С. Приклад 85 2-аміно-4,6-ди(метилтіо)-5-(2,4-дихлорфеніл)піримідин Цю сполуку отримують зі сполуки приклада 32.4 при взаємодії ї натрієвою сіллю метантіола в метанолі в присутності трис(2-(2-метоксиетил)етил)аміна та порошку міді, т. плавлення 164165'С. Приклад 86 2,4-диаміно-5-(2-хлор-5-метансульфоніламінофеніл)-6-метилпіримідин Цю сполуку отримують з 2,4-диаміно-5-(2хлор-5-амінофеніл)-6-метилпіримідина з приклада 54 при взаємодії з метансульфонілхлоридом в піридині, т. плавлення 234-240°С. Приклад 87 2,4-диаміно-5-(2,3-дихлорфеніл)-1-метилпіримідиній іодид Цю сполуку отримують зі сполуки приклада 21 та метиліодида, т. плавлення 280-284°С. Приклад 88 2-аміно-4-метиламіно-5-(2,3-дихлорфеніл)піримідин Цю сполуку отримують способом, що аналогічний способу отримання сполуки приклада 21В.g, при взаємодії з метиламіном в етанолі, т. плавлення 233-237°С. Приклад 89 2-аміно-4-диметиламіно-5-(2,3-дихлорфеніл)піримідингідрохлорид Цю сполуку отримують способом, що аналогічний способу отримання сполуки приклада 21B.g, при взаємодії з диметиламіном в етанолі і наступним перетворенням в хлористоводневу сіль, т. плавлення 295-300°С. Приклад 90 2-аміно-4-хлор-5-(2,4-дихлорфеніл)піримідин Цю сполуку отримують способом, що аналогічний способу отримання сполуки приклада 21BJ. з 5-(2,4-дихлорфеніл)ізоцитозина, т. плавлення 215216°С. Приклад 91 2-аміно-4-метиламіно-5-(2,4-дихлорфеніл)піримідин Цю сполуку отримують зі сполуки приклада 90 при взаємодії з метиламіном в етанолі, т. плавлення 189-190°С. Приклад 92 2-аміно-4-диметиламіно-5-(2,4-дихлорфеніл)піримідин гідрохлорид Цю сполуку отримують зі сполуки приклада 90 привзаємодії з диметиламіном в етанолі та послідовному перетворенні в гідрохлоридну сіль, т. плавлення 297-301°С. Приклад 93 2-аміно-4-піперидино-5-(2,4-дихлорфеніл)піримідингідрохлорид Цю сполуку отримують зі сполуки приклада 90 при взаємодії з піперидином в етанолі та наступному перетворенні в гідрохлоридну сіль, т. плавлення 303°С (з розкладанням). Переважними серед сполук формули (І) є піримідини вищенаведених прикладів 1, 2, 3, 4, 14 та 16 поруч з їх солями (зокрема, фармацевтично придатними солями). Ці сполуки мають наступну двомірну структуру: Приклад 1 Приклад 2 Приклад 3 Приклад 4 20 42885 Приклад 14 Приклад 16 Таблиця даних 1Н ЯМР (d) 21 42885 У вищенаведеній таблиці скорочення мають наступні значення: S = синглет (с), d = дублет (д), dd = дублет дублетів (дд), t = триплет (т), q = квадруплет (кв), br.s 22 42885 = шир. синглет (шир.с), m = мультиплет (м). br.t = широкий триплет (шир.т.) Фармакологічні активності Інгібування вивільнення глутамата та інгібування DHFR печінки пацюків Сполуки формули (І) тестували на предмет їх ефективності на вивільнення глутамата зі зрізів мозку пацюків, що викликане вератрином, за протоколом, який описаний в Epilepsia 27|5:490-497, 1986. Протокол для тестування інгібування активності DHFR є модифікацією способа, що описаний в Pharmacology, vol. 20, pp. 561-574, 1971. Отримані результати наведені в таблиці, причому ІС50 є концентрацією сполуки, що викликає 50% інгібування (а), що викликане вератрином вивільнення глутамата, та (о) активності ферменту DHFR. Таблиця Кукурудзяний крохмаль Полівінілпіролідон Стеарат магнію 50 мг 4 мг 4 мг (Вміст на таблетку) Препарат змішують з лактозою та крохмалем та гранулюють з розчином полівінілпіролідона у воді. Отримані гранули сушать, змішують зі стеаратом магнію та пресують до отримання таблеток. В. Ін'єкції (І) Сіль сполуки формули І розчиняють у стерильній воді для ін'єкцій. Композиція для внутрішньовенних ін'єкцій (II) Активний інгредієнт 0,20 г Стерильний безпірогенний фосфатний буфер (рН 0) до 10 мл Приклад на токсичність Сполуки приклада 1 вводять внутрішньовенно групі з 6 самців та 6 самок пацюків штаму Вістар раз на добу при рівні доз майже до 15 мг/кг/добу. Дозою, при якій не спостерігалось ефекту була 2,5 мг/кг/добу. Сполуку прикладу 2 тестували як на пацюках, так і на собаках. Для пацюків дозою, при якій не спостерігався ефект, була доза 2,5 мг/кг/добу, а для собак вона складала 14 мг/кг/добу. Приклад фармацевтичної композиції Таблетки Інгредієнти А. Сполука приклада І 150 мг Лактоза 200 мг 23 42885 Сполуку формули І у вигляді солі розчиняють у великій частині фосфатного буфера при 35-40°С, потім доводять до потрібного об'єму, та фільтрують через стерильний мікропористий фільтр у стерильні 10 мл скляні ампули (тип І), які закривають стерильними пробками та герметизують. У нижченаведених прикладах у якості активної сполуки можна використовувати любу сполуку формули (І) або її фармацевтичної солі С: Композиції для капсул Композиція для капсул А Композицію для капсул А можна отримати, змішуючи інгредієнти та заповнюючи тверді желатинові капсули, що складаються з двох частин, отриманою сумішшю. мг/капсулу (а) активний інгредієнт 250 (b) Лактоза В.Р. 143 (с) натрійкрохмальгліколят 25 (d) Стеарат магнію 2 420 __________________________________________________________ ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2002 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид. арк. Тираж 50 прим. Зам._______ ____________________________________________________________ УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22 ___________________________________________________________ 24